KR20060036058A - 결장직장암의 치료를 위한 혈관 손상 활성을 갖는 5ｆｕ,ｃｐｔ-11 또는 5-ｆｕ 및 ｃｐｔ-11과 함께 ｚｄ6126을포함하는 조성물 - Google Patents

결장직장암의 치료를 위한 혈관 손상 활성을 갖는 5ｆｕ,ｃｐｔ-11 또는 5-ｆｕ 및 ｃｐｔ-11과 함께 ｚｄ6126을포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

선택적으로 전리 방사선으로 치료받고 있는 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생산 방법, 구체적으로는 5-FU와 조합된 ZD6126의 투여; CPT-11과 조합된 ZD6126의 투여; 및 5-FU 및 CPT-11과 조합된 ZD6126의 투여 중 하나를 포함하는, 결장직장 암과 같은 고형 종양에 관련된 암의 치료 방법이 제공된다. 또한, ZD6126과 5-FU; ZD6126과 CPT-11; 및 ZD6126과 5-FU 및 CPT-11 중 하나를 포함하는 약학 조성물 및 키트; 및 선택적으로 전리 방사선으로 치료받고 있는 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서, ZD6126과 5-FU; ZD6126과 CPT-11; 및 ZD6126과 5-FU 및 CPT-11 중 하나의 용도에 관한 것이다.
병용 치료, ZD6126

Description

결장직장암의 치료를 위한 혈관 손상 활성을 갖는 5ＦＵ, ＣＰＴ-11 또는 5-ＦＵ 및 ＣＰＴ-11과 함께 ＺＤ6126을 포함하는 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING ZD6126 TOGETHER WITH 5-FU, CPT-11 OR 5-FU AND CPT-11 HAVING VASCULAR DAMAGING ACTIVITY FOR TREATING E.G. COLORECTAL CANCER}
본 발명은 선택적으로 전리 방사선으로 치료받고 있는 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생산 방법, 구체적으로는 5-FU와 조합된 ZD6126의 투여; CPT-11과 조합된 ZD6126의 투여; 및 5-FU 및 CPT-11과 조합된 ZD6126의 투여 중 하나를 포함하는, 고형 종양에 관련된 암의 치료 방법: ZD6126과 5-FU; ZD6126과 CPT-11; 및 ZD6126과 5-FU 및 CPT-11 중 하나를 포함하는 약학 조성물; 치료에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126과 5-FU; ZD6126과 CPT-11; 및 ZD6126과 5-FU 및 CPT-11 중 하나를 포함하는 조합 생성물; ZD6126과 5-FU; ZD6126과 CPT-11; 및 ZD6126과 5-FU 및 CPT-11 중 하나를 포함하는 키트; 선택적으로 전리 방사선으로 치료받고 있는 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서, ZD6126과 5-FU; ZD6126과 CPT-11; 및 ZD6126과 5-FU 및 CPT-11 중 하나의 용도에 관한 것이다.
미국에서, 1999년에, 129400건의 새로운 CRC(결장직장 암) 케이스가 발생하 여 모든 새로운 암 케이스의 11%를 차지한 것으로 추정되었다(Landis SH et al. CA Cancer J Clin 1999:49:8-31). CRC는 폐암 및 전립선암에 이어 남성에서 세번째로 흔한 암이며, 약 27900명의 사망을 일으켰으며, 여성에서는 폐암 및 유방암에 이어 세번째로 흔하며 1998년에 약 28600명의 사망을 야기한 것으로 추정되었다.
CRC 환자의 예후는 진단시 질병 상태에 의존한다. 수술을 이용한 치료 후 결과 대 진단시 질병 상태를 연구한 Sinicrope et al.(Gastroenterology 1995, 109:984-993)에 의한 연구 결과는 초기에 진단된 환자에 비하여 병이 진전된 상태에서 진단된 환자에서 생존율이 크게 감소함을 입증하였다. 국소적 질병을 가진 환자의 5-년 생존율은 간 및 폐와 같은 떨어져 있는 전이를 가진 환자의 10% 미만의 생존율에 비해 약 90%였다(Landis SH et al. CA Cancer J Clin 1998, 48:6-29).
수술은 진행된 CRC를 위한 주요 치료이며 분리된 절제성 일차 종양 및 전이를 특징으로 하는 진행된 질병을 가진 환자에서 특히 성공적이다. 방사선요법은 또한 단독으로는 드물게 사용되지만, CRC를 치료하기 위해 일부 경우에 이용될 수 있다. 수술할 수 없는 진행된 질병을 가진 대부분의 환자에서는, 완화성 화학요법이 가장 적절한 치료 선택이다. 지난 10년은 이전의 40년에 비하여 진행된 CRC를 위한 치료 선택에 많은 진전이 있었다. 1950년대에는, 유일한 이용가능한 선택이 삶의 질을 개선하고 장 폐색을 방지하기 위한 완화성 수술이었다. 1957년에는, Heidelberger et al(Nature 1957; 179:663-666)은 처음으로 설치류에서 5-FU의 항종양 효과를 입증하였다. 다양한 종양 환자에서 5-FU의 사용에 대한 Ansfield et al(JAMA 1962; 181-295-299)에 의해 발표된 5-년 연구는 결장 및 직장의 암을 가진 환자에서 그 효과를 입증하였다. 1980년대에는, 류코보린과 같은 조절제가 5-FU의 활성을 강화하는 것으로 나타나 널리 사용되었다(Machover D et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:1803-1807).
이리노테칸(CPT-11, CamptoTM, CamptosarTM), 토포아이소머라제 억제제(Bleiberg H.Anti-Cancer Drugs 1998; 9:18-28)을 비롯한 몇몇 새로운 제제가 1990년 대 후반에 진행된 CRC의 치료를 위해 도입되었다. 최근에는, 카페시타빈(XelodaTM) 및 우라실/테가푸르(UFT)를 비롯한 새로운 경구 5-FU가 개발되었다. 하지만, CRC와 같은 암을 위한 대안 치료가 필요하다.
정상적인 혈관생성은 배 발생, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 몇 성분을 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 못하거나 병리학적인 혈관생성은 당뇨성 망막증, 건선, 암, 류마티스 관절염, 아테롬, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련된다(Fan et al. 1995, Trends Pharmacol.Sci.16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). 혈관생성에 의한 새로운 혈관구조의 형성은 몇몇 질병의 핵심적인 병리학적 특징이다(J.Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763(1995)). 예를 들어, 고형 종양이 성장하기 위해서는 산소 및 영양소의 제공을 위해 의존하는 그 자신의 혈액 공급을 개발해야하며; 만일 이 혈액 공급이 기계적으로 차단되면 종양은 괴사하게 된다. 신생혈관증식은 또한 건선의 피부 병변, 류마티스 관절염 환자의 연골의 침입성 판누스 및 죽상경화증 플라크의 임상적 특징이다. 망막 신생혈관증식은 황반변성 및 당뇨성 망 막증의 병리학이다.
새로 형성된 혈관 내피를 손상시켜 신생혈관증식을 역전시키는 것은 유익한 치료 효과를 가질 것으로 예상된다. 국제 특허 출원 공개 제 WO99/02166호는 숙주 종의 정상적인 확립된 혈관 내피에 비하여 새로 형성된 혈관구조에 대하여 선택적인 손상 효과를 갖는 트리시클릭 화합물을 개시한다. 이것은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시육종, 혈관종, 림프부종, 급성 및 만성 신장병증, 아테롬, 동맥 재발협착, 자가면역 질병, 급성 염증, 과다 흉터 형성 및 부착, 자궁내막증, 기능장애성 자궁 출혈 및 황반변성을 비롯한 망막 혈관 증식을 갖는 안구 질병과 같은 혈관생성과 관련된 질병 상태의 치료에서 가치있는 특성이다.
새로 형성된 혈관구조를 손상시키는 화합물은 혈관 표적화 제제(VTA)이며 또한 혈관 손상 제제(VDA)로 알려져 있다.
국제 특허 출원 공개 제 WO99/02166호에 개시된 한가지 그러한 화합물은 N-아세틸콜치놀-O-포스페이트((5S)-5-(아세틸아미노)-9,10,11-트리메톡시-6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]시클로펜텐-3-일 디하이드로젠 포스페이트로도 알려짐; WO99/02166호의 실시예 1)이며 여기서는 ZD6126으로 불린다:
Figure 112005073806812-PCT00001
본 발명에 한정되지는 않지만, ZD6126은 새로 형성된 혈관구조, 예를 들어 종양의 혈관구조를 손상시켜, 혈관생성의 과정을 효과적으로 역전시키는 것으로 생각된다. ZD6126은 종양 혈관구조를 선택적으로 파괴하여 혈관 폐색 및 확장성 종양 괴사를 이끄는 것으로 보고되었다(Davis PD, Hill SA, Galbraith SM, et al. Proc.Am.Assoc.Cancer Res. 2000; 41:329).
WO99/02166호에서는, "본 발명의 화합물은 단독 치료로서 또는 다른 치료와 함께 투여될 수 있다. 고형 종양의 치료의 경우, 본 발명의 화합물은 방사선치료와 함께 또는 다른 항-종양 물질, 예를 들어, 유사분열 억제제, 예를 들어, 빈블라스틴, 파크리탁셀 및 도세탁셀; 알킬화제제, 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴 및 시클로포스파미드, 항대사물질, 예, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아; 인터킬레이팅 제제, 예를 들어, 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어, 아스파라기나제; 토포아이소머라제 억제제, 예를 들어, 에토포시드, 토포테칸 및 이리노테칸; 티미딜레이트 신타제 억제제, 예를 들어, 랄티트렉세 드; 생물 반응 변형제, 예를 들어, 인터페론; 항체, 예를 들어, 에드레콜로맙, 및 항 호르몬, 예를 들어, 타목시펜으로부터 선택되는 것들과 함께 투여될 수도 있다. 그러한 병용 치료는 치료의 개별 성분의 동시 또는 순차적 인가에 관여할 수도 있다."
WO99/02166호 어디에도 ZD6126과 5-FU; ZD6126과 CPT-11; 및 ZD6126과 5-FU 및 CPT-11의 구체적인 조합 중 어느 것이 제안되지 않았다.
WO99/02166호 어디에도 다른 치료와 함께 본 발명의 임의의 화합물의 사용이 놀랍게도 유익한 효과를 생산할 것임을 진술하고 있지 않다.
예상치않게 그리고 놀랍게도 본 발명자들은 이제 병용 치료의 구체적인 선택과 함께, 즉 5-FU; CPT-11; 및 5-FU 및 CPT-11 중 하나와 함께 사용된 특정 화합물 ZD6126이 단독으로 사용된 ZD6126; 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11의 어느 것보다 훨씬 우수한 혈관 손상 효과를 생산함을 발견하였다. 본 발명의 한 태양에 따라, 5-FU; CPT-11 및 5-FU 및 CPT-11 중 하나와 함께 사용된 ZD6126은 단독으로 사용된 ZD6126; 5-FU; CPT-11; 및 5-FU 및 CPT-11중의 어느 것보다도 훨씬 우수한 항암 효과를 생산한다. 본 발명의 한 태양에 따라, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU 및 CPT-11중의 어느 하나와 함께 사용된 ZD6126은 단독으로 사용된 ZD6126; 5-FU; CPT-11; 및 5-FU 및 CPT-11중의 어느 것보다도 훨씬 우수한 효과를 고형 종양에 대해 생산한다. 본 발명의 한 태양에 따라, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU 및 CPT-11중의 어느 하나와 함께 사용된 ZD6126은 단독으로 사용된 ZD6126; 5-FU; CPT-11; 및 5-FU 및 CPT-11중의 어느 것보다도 훨씬 우수한 효과를 결장직장 암에서 생산한다.
본 발명의 치료 방법의 항암 효과는 항종양 효과, 반응 속도, 질병 진행에 대한 시간 및 생존율을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효과는 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴행, 종양의 수축, 치료 중단시 종양의 재성장까지의 시간 증가, 질병 진행의 늦춤을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 치료 방법이 고형 종양이 있거나 없는, 암 치료를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에 투여될 때, 상기 치료 방법은 예를 들어, 항종양 효과의 정도, 반응 속도, 질병 진행에 대한 시간 및 생존율 중 하나 이상에 의해 측정할 때 효과를 생성할 것임이 예상된다.
본 발명에 따라 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생산 방법이 제공되며, 이 방법은 a) 5-FU; b) CPT-11; 및 c) 5-FU와 CPT-11 중 하나의 유효량 전에, 이후에 또는 동시에, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을 상기 동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나의 유효량 전에, 이후에 또는 동시에, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과를 생산하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나의 유효량 전에, 이후에 또는 동시에, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생산하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나의 유효량 전에, 이후에 또는 동시에, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련되는 암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나의 유효량 전에, 이후에 또는 동시에, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 직장결장암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나의 유효량 전에, 이후에 또는 동시에, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126, 5-FU 및 CPT-11은 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수도 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생산하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나의 유효량 전에, 이후에 또는 동시에, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126, 5-FU 및 CPT-11은 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수도 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련되는 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나의 유효량 전에, 이후에 또는 동시에, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126, 5-FU 및 CPT-11은 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수도 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 직장결장 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염, 및 5-FU를 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염, 및 CPT-11을 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염, 및 5-FU와 CPT-11을 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 치료에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU를 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 치료에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 CPT-11를 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 치료에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU와 CPT-11을 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 항종양 효과를 제공하기 위해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU를 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 항종양 효과를 제공하기 위해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 CPT-11을 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 항종양 효과를 제공하기 위해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU 및 CPT-11을 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 항암 효과를 제공하기 위해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU를 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 항암 효과를 제공하기 위해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 CPT-11을 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 항암 효과를 제공하기 위해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU 및 CPT-11을 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련된 암(예, 결장직장 암)의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU를 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련된 암(예, 결장직장 암)의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 CPT-11을 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련된 암(예, 결장직장 암)의 치료 방법에 사용하기 위한, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU와 CPT-11을 포함하는 조합 제품이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 CPT-11을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU 및 CPT-11을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라 a) 제 1 단위 제형내의 ZD6126 또는 그 약학적 허용염; b) 제 2 단위 제형내의 5-FU; 및 c) 제 1 및 제 2 제형을 함유하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라 a) 제 1 단위 제형내의 ZD6126 또는 그 약학적 허용염; b) 제 2 단위 제형내의 CPT-11; 및 c) 제 1 및 제 2 제형을 함유하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라 a) 제 1 단위 제형내의 ZD6126 또는 그 약학적 허용염; b) 제 2 단위 제형내의 5-FU; c) 제 3 제형내의 CPT-11; 및 d) 제 1, 제 2 및 제 3 제형을 함유하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라 a) 제 1 단위 제형내의 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 약학적 허용 부형제 또는 담체; b) 제 2 단위 제형내의 5-FU 및 약학적 허용 부형제 또는 담체; 및 c) 제 1 및 제 2 제형을 함유하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라 a) 제 1 단위 제형내의 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 약학적 허용 부형제 또는 담체; b) 제 2 단위 제형내의 CPT-11 및 약학적 허용 부형제 또는 담체; 및 c) 제 1 및 제 2 제형을 함유하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라 a) 제 1 단위 제형내의 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 약학적 허용 부형제 또는 담체; b) 제 2 단위 제형내의 5-FU 및 약학적 허용 부형제 또는 담체; c) 제 3 제형내의 CPT-11 및 약학적 허용 부형제 또는 담체; 및 d) 제 1, 제 2 및 제 3 제형을 함유하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서 전술한 키트는 ZD6126 및 5-FU 및/또는 CPT-11의 별도의, 순차적인 또는 동시 투여를 위해 적응된다. 적합하게는 이 구체예에서 키트는 ZD6126과 5-FU 및/또는 CPT-11의 순차적 또는 동시 투여를 위해 적응된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 a) 5-FU; b) CPT-11; 및 c) 5-FU와 CPT-11 중 하나의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 a) 5-FU; b) CPT-11; 및 c) 5-FU와 CPT-11 중 하나의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 사람과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 a) 5-FU; b) CPT-11; 및 c) 5-FU와 CPT-11 중 하나의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련된 암(예, 결장직장 암)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 a) 5-FU; b) CPT-11; 및 c) 5-FU와 CPT-11 중 하나의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 사람과 같은 온혈 동물에서 암이 직장결장암인 경우 항암 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 a) 5-FU; b) CPT-11; 및 c) 5-FU와 CPT-11 중 하나의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 치료적 처리를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에게의, 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용염의 투여, 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11중 하나의 유효량의 동시, 순차, 또는 별도 투여를 포함하는 치료적 조합 처리가 제공된다.
그러한 치료적 처리는 혈관 손상 효과, 항암 효과 및 항종양 효과를 포함한다.
여기서 정의된 본 발명의 병용 치료는 상기 치료의 개별 성분의 동시, 순차 또는 별도 투여를 통해 이루어질 수 있다. 여기서 정의된 병용 치료는 단독 치료로 적용되거나 본 발명의 병용 치료에 더하여 수술 또는 방사선치료 또는 추가의 화학요법제에 관련될 수도 있다. 수술은 여기서 개시된 ZD6126과의 병용 치료의 투여 전, 그 동안, 또는 그 후에 부분적 또는 완전한 종양 절제의 단계를 포함할 수도 있다.
본 발명의 병용 치료와 선택적으로 이용하기 위한 다른 화학요법제는 참고로 본원에 포함된 WO99/02166호에 개시된 것을 포함한다. 그러한 화학요법은 치료제의 다섯 가지 주요 카테고리 (i) 혈관 표적화 제제를 비롯한 다른 항혈관생성 제제; (ii) 세포증식 억제제; (iii) 생물 반응 변형제(예, 인터페론); (iv) 항체(예, 에드레콜로맙); 및 (v) 의학 종양학에 사용되는 대로, 항증식/항종양 약물 및 그 조합을 커버할 수 있으며; 제제의 다른 카테고리는 (vi) 안티센스 요법; (vii) 유전자 치료 방법; 및 (ix) 면역요법 접근이다.
ZD6126, 5-FU 및 전리 방사선 또는 ZD6126, CPT-11 및 전리 방사선 또는 ZD6126, 5-FU, CPT-11 및 전리 방사선의 다중 조합의 투여는 단독으로 사용된 ZD6126, 5-FU, CPT-11 및 전리 방사선 중 어느 것으로 얻어진 것보다 큰 항종양 효과와 같은 효과를 생산할 수도 있다. ZD6126, 5-FU 및 전리 방사선 또는 ZD6126, CPT-11 및 전리 방사선 또는 ZD6126, 5-FU, CPT-11 및 전리 방사선의 다중 조합의 투여는 ZD6126과 5-FU의 조합에서 얻어진 것보다 큰, ZD6126과 CPT-11의 조합으로 얻어진 것보다 큰, 그리고 ZD6126, 5-FU 및 CPT-11의 조합으로 얻어진 것보다 큰, 항종양 효과와 같은 효과를 생산할 수 있다. ZD6126, 5-FU 및 전리 방사선 또는 ZD6126, CPT-11 및 전리 방사선 또는 ZD6126, 5-FU, CPT-11 및 전리 방사선의 다중 조합의 투여는 ZD6126과 전리 방사선의 조합에서 얻어진 것보다 큰, 5-FU와 전리 방사선의 조합으로 얻어진 것보다 큰, 그리고 CPT-11과 전리 방사선의 조합으로 얻어진 것보다 큰, 그리고 5-FU 및 CPT-11 및 전리 방사선의 조합으로 얻어진 것보다 큰, 항종양 효과와 같은 효과를 생산할 수 있다.
본 발명에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생산하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생산하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생산하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련된 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련된 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련된 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126 및 5-FU는 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생산하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126 및 CPT-11은 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생산하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126, 5-FU 및 CPT-11은 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생산하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126 및 5-FU는 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126 및 CPT-11은 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126, 5-FU 및 CPT-11은 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126 및 5-FU는 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련된 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126 및 CPT-11은 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양과 관련된 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염을, 유효량의 5-FU 이전, 그 이후 또는 동시에, 유효량의 CPT-11 이전, 그 이후 또는 동시에 그리고 유효량의 전리 방사선 이전, 그 후 또는 동시에 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하며, 이때 ZD6126, 5-FU 및 CPT-11은 각각 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있는, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양과 관련된 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 전리 방사선으로 치료중인 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 5-FU의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 전리 방사선으로 치료중인 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 CPT-11의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 전리 방사선으로 치료중인 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 5-FU 및 CPT-11의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 전리 방사선으로 치료중인 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 5-FU의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 전리 방사선으로 치료중인 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 CPT-11의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 전리 방사선으로 치료중인 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 5-FU 및 CPT-11의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 전리 방사선으로 치료중인 사람과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 5-FU의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 전리 방사선으로 치료중인 사람과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 CPT-11의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 전리 방사선으로 치료중인 사람과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용염 및 5-FU 및 CPT-11의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 치료적 처리를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에게의, 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용염의 투여, 및 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 5-FU의 투여 및 유효량의 전리 방사선의 투여를 포함하며 이때 ZD6126, 5-FU 및 전리 방사선은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 그리고 임의 순서로 투여될 수 있는, 치료적 병용 치료가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 치료적 처리를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에게의, 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용염의 투여, 및 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 CPT-11의 투여 및 유효량의 전리 방사선의 투여를 포함하며 이때 ZD6126, CPT-11 및 전리 방사선은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 그리고 임의 순서로 투여될 수 있는, 치료적 병용 치료가 제공된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 치료적 처리를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에게의, 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 ZD6126 또는 그 약학적 허용염의 투여, 및 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 5-FU의 투여, 및 선택적으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 CPT-11의 투여 및 유효량의 전리 방사선의 투여를 포함하며 이때 ZD6126, 5-FU, CPT-11 및 전리 방사선은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 그리고 임의 순서로 투여될 수 있는, 치료적 병용 치료가 제공된다.
전리 방사선으로 치료중인 사람과 같은 온혈 동물은 ZD6126 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나를 포함하는 의약 또는 병용 치료의 투여 전, 투여 후 또는 투여와 동시에 전리 방사선으로 치료되는 사람과 같은 온혈 동물을 의미한다. 예를 들어, 상기 전리 방사선은 ZD6126 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나를 포함하는 의약 또는 병용 치료의 투여 전 1주일 내지 투여 후 1주일의 기간내에 사람과 같은 온혈 동물에 주어질 수 있다. 이것은 ZD6126, 5-FU, CPT-11 및 전리 방사선이 임의 순서로 별도로 또는 순차적으로 투여되거나 또는 동시에 투여될 수 있음을 의미한다. 온혈 동물은 ZD6126, 5-FU, CPT-11 및 방사선의 각각의 효과를 동시에 경험할 수도 있다.
본 발명의 한 태양에 따라, 전리 방사선은 ZD6126 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나 중 하나 이전에, 또는 ZD6126 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나 중 하나 이후에 투여된다.
본 발명의 한 태양에 따라 전리 방사선은 ZD6126 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나 중 어느 것 이전에, 또는 ZD6126 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나의 전부 이후에 투여된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, ZD6126은 병용 치료의 다른 요소 이후에 주어진다.
전술한 대로 여기서 정의된 본 발명의 병용 치료, 용도, 조성물 및 키트는 그들의 혈관 손상 효과에 대해 관심을 갖는다. 용어 "혈관 손상 효과"는 부적절한 혈관생성(즉, 병리학적 혈관생성)의 결과 형성된 신생혈관구조에 대한 손실을 말한다. 그러한 신생혈관구조에 대한 손상은 신생혈관구조의 구조 손실, 신생혈관구조를 통한 혈류 감소, 또는 신생혈관구조로부터의 혈액의 누수를 야기할 수 있다. 따라서, 종양에서 혈관 표적화제의 혈관 손상 효과는 종양에 혈액을 공급하는 신생혈관구조에 있다. 예를 들어, 종양에 대한 혈관 손상 효과는 종양에의 혈류의 감소 및/또는 종양 괴사 정도 및/또는 종양 크기의 감소를 포함한다. 혈관 손상 제제에 의해 생성된 혈관 손상의 정도는 공지의 기법, 예를 들어, CT 스캐닝 또는 MRI(Dowlati et al., Cancer Research 62, 3408-3416, June 2002), 또는 PET(Anderson et al., Journal of Clinical Oncology 21, 2823-2830, August 2003)과 같은 공지의 영상화 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 병용 치료, 용도, 조성물 및 키트는 암(백혈병, 다발성 골수종 및 림프종 포함), 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 아테롬, 동맥 재발협착, 자가면역 질병, 급성 염증, 자궁내막증, 기능장애성 자궁출혈 및 연령-관련 황반 변성을 비롯한 망막 혈관 증식을 갖는 안구 질병을 비롯하여 부적절한 혈관생성이 발생하는 광범위한 질병 상태의 예방 및 치료에서 유용할 것으로 예상된다. 특히 본 발명의 그러한 병용 치료는 예를 들어, 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 일차 및 재발성 고형 종양의 성장을 유익하게 늦출 것으로 기대된다.
본 발명의 한 태양에 따라, 본 발명의 그러한 병용 치료, 용도, 조성물 및 키트는 결장직장 암에서 일차 및 이차(재발) 종양의 성장을 유익하게 늦출 것으로 예상된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명의 치료 방법 또는 용도의 효과는 단독으로 사용된 상기 치료의 각 성분, 즉, 단독으로 사용된 ZD6126, CPT-11, 5-FU 및 전리 방사선의 각각의 효과의 합과 적어도 등가일 것으로 예상된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명의 치료 방법 또는 용도의 효과는 단독으로 사용된 상기 치료의 각 성분, 즉, 단독으로 사용된 ZD6126, CPT-11, 5-FU 및 전리 방사선의 각각의 효과의 합보다 클 것으로 예상된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명의 치료 방법 또는 용도의 효과는 상승적 효과일 것으로 예상된다.
본 발명에 따라, 본 발명의 병용 치료 또는 용도는 만일 그 효과가 예를 들어, 반응의 정도, 반응 속도, 질병 진전에의 시간 또는 생존 기간의 정도에 의해 측정할 때, 병용 치료의 성분 중 하나 또는 다른 것을 통상적인 투여량으로 투여시 얻어지는 것보다 치료적으로 우수하다면, 상승적 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 병용 치료의 효과는 만일 효과가 단독으로 사용된 ZD6126, 5-FU, CPT-11, 5-FU 및 CPT-11, 또는 전리 방사선으로 얻을 수 있는 효과보다 치료적으로 우수하다면 상승적이다. 또한, 병용 치료의 효과는 만일 단독으로 사용된 ZD6126, 5-FU, CPT-11, 5-FU 및 CPT-11, 또는 전리 방사선에 반응하지 않는(또는 빈약하게 반응하는) 환자 집단에서 유익한 효과가 얻어진다면 상승적이다. 또한, 병용 치료의 효과는 만일 성분 중 하나가 그 종래의 투여량으로 투여되고 다른 성분은 감소된 투여량으로 투여되며 예를 들어, 반응의 정도, 반응 속도, 질병 진전에의 시간 또는 생존 기간에 의해 측정할 때 치료 효과가 병용 치료의 성분의 종래의 양을 투여시에 얻어지는 것과 동등하다면 상승 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 특히, 만일 ZD6126, 5-FU, CPT-11, 5-FU 및 CPT-11, 또는 전리 방사선의 종래 투여량이 반응 정도, 반응 속도, 질병 진전 시간 및 생존 데이터 중 하나 이상에 대한 유해함없이, 특히 반응 지속에 대한 유해함없이, 그러나 각 성분의 종래 투여량이 사용될 때 발생하는 것보다 작거나 및/또는 적은 문제성 부작용을 가지고 감소될 수 있다면, 상승은 존재하는 것으로 간주된다.
본 발명에 따른 방법, 용도 및 키트에 사용된 ZD6126, 5-FU 및 CPT-11은 전술한 개별 성분의 동시, 순차 또는 별도 투여에 의해 투여될 수 있다. 여기서 이용될 때 용어 "동시 투여"는 본 발명의 하나 이상의 성분을 대략 동일한 시간에 환자에게 투여하는 것을 말한다. 예를 들어, ZD6126은 5-FU의 정맥 투여와 동시에 정맥 투여될 수 있다. 용어 "순차적 투여"는 치료의 한 성분을 투여한 후 곧 나머지 성분 중 하나 이상을 투여하는 것을 말한다. 예를 들어, ZD6126을 정맥 투여하고, 잠시 후 이어서 5-FU 및/또는 CPT-11을 정맥 주사할 수 있다. 적합하게는 치료의 두번째 성분은 치료의 첫번째 성분의 투여 후 4시간 이내에, 바람직하게는 3시간 이내에, 더욱 바람직하게는 1시간 이내에 투여된다. 용어 "별도 투여"는 다른 성분의 투여 후 치료의 한 성분을 투여하는 것이다. 이해되는 바와 같이, 별도 투여를 이용할 경우, 치료의 두번째 성분은 첫번째 성분의 치료 효과, 예를 들어, 항종양 효과가 손실되기 전에 투여되어야 한다. 예를 들어, ZD6126을 치료의 첫번째 성분으로 투여할 경우, 5-FU와 같은 두번째 성분은 ZD6126의 항-종양 효과(예, 종양 괴사, 종양 수축 또는 종양 성장의 억제와 같은 전술한 항종양 효과)가 손실되기 전에 투여되어야 한다. 따라서, 별도 투여의 경우, 각 성분의 투여 사이의 시간은 일반적으로 2개월 미만, 더욱 구체적으로는 1개월 미만, 더욱 더 구체적으로는 2주 미만, 예를 들어 1주 미만일 것이다. 예를 들어, 각 성분의 투여 사이의 시간은 4시간 내지 1개월, 구체적으로는, 6시간 내지 2주, 더욱 구체적으로는 12시간 내지 1주일 수 있으며, 또는 24시간 내지 1주가 치료 성분의 별도 투여에 적합하다. 전술한 대로, 조합의 각 성분은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 투여 경로는 이하에서 개시하는 치료의 각 성분에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 각 성분은 정맥 투여에 의해서와 같이 비경구로 투여될 수 있으며, 또는 한 성분은 경구로 그리고 한 성분은 비경구로 투여될 수 있다.
여기서 개시된 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐, 비경구 주사에 적합한 형태(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 예를 들어, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 연고 또는 크림, 직장 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 좌약일 수 있으며, 또는 투여 경로는 종양내로의 직접 주사에 의해 또는 지역 전달에 의해 또는 국소 전달에 의해서일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서 병용 치료의 ZD6126은 내시경에 의해, 기관내로, 병변내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 복강내로 또는 종양내로 전달될 수도 있다. 바람직하게는 ZD6126은 정맥내로 투여된다. 일반적으로 여기서 개시된 조성물은 종래의 부형제를 이용하여 종래 방식으로 제조될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 단위 제형으로 유익하게 제공된다.
ZD6126은 정상적으로는 동물의 신체 면적 제곱 미터 당 10-500 mg 범위내의 단위 투여량으로 온혈 동물에 투여될 것이며, 예를 들어 사람에서는 약 0.3-15 mg/kg으로 투여된다. 예를 들어, 0.3-15 mg/kg, 바람직하게는 0.5-5 mg/kg 범위의 단위 투여량이 예상되며 이것은 일반적으로 치료 유효량이다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 대개 예를 들어 25-250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 바람직하게는 0.5-5 mg/kg 범위의 일일 투여량을 이용한다.
국제 특허 출원 공개 WO01/74369호에서는, 주어진 투여량의 ZD6126의 효과가 그것을 분할 투여량으로 투여함으로써 증가될 수 있음을 보고하였다. 분배 투여량으로도 불리는, 분할 투여량은 임의의 하루 기간동안(예를 들어, 자정에서 자정까지의 하나의 24시간 기간) 사람과 같은 온혈 동물에 투여될 전체 투여량이 전체 투여량의 둘 이상의 분획으로(예, 2,3,4, 또는 5 투여량) 나누어지며 이들 분획은 약 0시간 초과 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 6시간, 더욱 바람직하게는 약 2시간 내지 약 4시간의 각 분획 사이의 기간으로 투여됨을 의미한다. 전체 투여량의 분획은 대략 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.
예를 들어, 전체 투여량은 2시간 이상이고 6시간 이하인 투여사이의 시간 간격, 더욱 구체적으로는 2시간 이상이고 4시간 이하인 투여사이의 시간 간격으로 대략 동일할 수 있는 두 부분으로 나누어질 수 있다.
ZD6126은 하기 중 하나와 조합되어 사용될 때 분할 투여량으로 투여될 수 있다: 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11; 및 선택적으로 전리 방사선.
CPT-11은 또한 이리노테칸으로도 알려져 있다. CPT-11은 임의의 공지의 투여 경로 및 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, CPT-11은 3주마다 30 내지 90분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 350 mg/m2으로 투여될 수도 있다.
5-FU는 5-플루오로우라실이다. 5-FU는 공지의 투여 경로 및 투여량에 따라 투여될 수 있다.
예를 들어, 5-FU는 정맥내 주입에 의해 주어지는 5% 덱스트로즈 용액 500 ml 또는 0.9% 염화나트륨 용액 500 ml에 희석된 15 mg/kg의 정맥내 매일 주입으로 주어질 수도 있다: 4시간에 걸쳐 분당 40 방울의 속도로; 또는 30 내지 60분에 걸쳐 주입; 또는 24시간에 걸쳐 매일 연속 주입. 5-FU의 일일 투여량은 1 g을 초과하지 않는 것이 추천된다. 5-FU는 대개 12-15 g이 주어질 때까지 이들 방식 중 하나로 매일 주어지며 이것이 5-FU의 한 과정을 구성한다. 5-FU의 과정 사이에 4-6주를 두는 것이 일반적인 관례이다. 다르게는 5-FU는 3일 연속하여 12 mg/kg의 투여량으로 정맥내 주사에 의해 투여되고, 이어서 5,7, 및 9일에, 즉 2일에 한번씩 세번 6 mg/kg 주사로 투여하고, 이어서 1주일에 한번씩 정맥내 주사에 의해 5-15 mg/kg의 투여량을 유지한다. 다르게는 5-FU는 환자의 치료 지속동안 일주일에 한번씩 15 mg/kg의 투여량으로 정맥내 주사에 의해 주어질 수 있다. 5-FU는 또한 24시간 연속 주입에 의해 5-7.5 mg/kg으로 지역 관류로서 동맥내로 투여될 수도 있다. 5-FU는 또한 일주일에 한번씩 15 mg/kg의 투여량으로 경구 투여되거나 또는 6일 연속하여 15 mg/kg의 투여량으로 투여되고 이어서 일주일에 한번 15 mg/kg 투여될 수도 있다.
5-FU는 류코보린과 함께 일반적으로 투여된다. 의심을 피하기 위하여, 본 발명의 병용 치료는 류코보린과 함께 또는 류코보린없이 주어질 때 5-FU의 용도를 포함한다.
류코보린은 임의의 공지 투여 경로 및 투여량에 따라 투여될 수 있다. 5-FU와 함께 사용될 때, 류코보린(폴린산)은 칼슘 류코보린으로서 편리하게 투여되며 정맥내로 제공된다. 예를 들어, 칼슘 류코보린은 느린 정맥내 주사에 의해 200 mg/m2의 투여량으로 주어지고, 이어서 정맥내 주사에 의해 370 mg/m2의 초기 투여량의 5-FU가 즉시 주어진다. 류코보린의 주사는 용액의 칼슘 함량때문에 3-5분에 걸쳐서보다 더 신속하게 제공되어서는 안된다. 이 치료는 5일 연속하여 매일 반복된다. 후속 과정은 21-28일의 무치료 간격 후에 주어질 수 있다.
다르게는 하기 요법을 이용할 수도 있다: 6주 기간에 걸쳐 중간에 정맥내 환괴로서 주어지는 5-FU 500 mg/m2과 6주동안 매주 2시간 주입에 의해 주어지는 류코보린 500 mg/m2.
다르게는 하기 요법을 이용할 수 있다: 2시간 정맥내 주입에 의해 주어지는 류코보린 200 mg/m2 및 이어서 5-FU 400 mg/m2 정맥내 환괴 및 이어서 2일 연속하여 반복되는 정맥내 22시간 주입에 의해 주어지는 5-FU 600 mg/m2. 이 사이클을 매 2주마다 반복한다.
다르게는 5-FU는 카페시타빈(XelodaTM), 테가푸르(특히 우라실과 함께), 또는 TS-1으로서 경구 투여될 수 있다. 카페시타빈은 5-FU의 경구 투여된 전구체로 기능하는 상대적으로 비세포독성인 플루오로피리미딘 카바메이트이다. 카페시타빈은 임의의 공지의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 14일동안 1250 mg/m2의 투여량이 하루 두번 경구로 주어지고(2500 mg/m2의 일일 투여량에 해당) 이어서 7일의 휴지기가 따른다.
본 발명의 병용 치료는 임의 형태로 주어질 때(전신성으로 또는 종양내에서 5-FU로 전환되는 프로드러그 및 전구체를 포함), 임의 경로를 통해 그리고 류코보린과 함께 또는 류코보린 없이 주어질 때 5-FU의 용도를 포함한다.
방사선요법은 임상적 방사선요법에서의 공지 프랙티스에 따라 투여될 수 있다. 전리 방사선의 투여량은 임상적 방사선요법에 사용하는 것으로 알려진 것일 것이다. 사용된 방사선요법은 예를 들어, γ-선, X-선, 및/또는 방사성동위원소로부터 방사선의 직접 전달의 사용을 포함할 것이다. 마이크로웨이브 및 UV-조사와 같은 DNA 손상 인자의 다른 형태는 또한 본 발명에 포함된다. 예를 들어, X-선은 1.8-2.0 Gy의 일일투여량으로 5-6주동안 매주 5일동안 투여될 수 있다. 정상적으로는 전체 분획된 투여량은 45-60 Gy 범위내일 것이다. 하나의 더 큰 투여량, 예를 들어 5-10 Gy가 방사선요법의 과정의 일부로서 투여될 수 있다. 단일 투여는 수술중에 투여될 수도 있다. 과분획된 방사선요법을 이용하여 작은 투여량의 X-선을 일정 기간동안 정규적으로 투여할 수 있으며, 예를 들어 몇일에 걸쳐 0.1 Gy/시간을 투여할 수 있다. 방사성동위원소의 투여량 범위는 넓게 변화며, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도 및 타입 및 세포에 의한 흡수에 의존한다.
전술한 대로 특정 질병 상태의 치료적 또는 예방적 치료에 필요한 각 요법의 투여량의 크기는 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료될 질병의 심각성에 따라 변할 것이다. 따라서 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 실무자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 독성을 감소시키기 위하여 병용 치료의 성분의 전술한 투여량을 감소시키는 것이 필요하거나 바람직할 수도 있다.
본 발명의 병용 치료는 ZD6126 및 5-FU; ZD6126과 CPT-11; ZD6126, 5-FU 및 CPT-11; ZD6126, 5-FU 및 전리 방사선; ZD6126, CPT-11 및 전리 방사선; ZD6126, 5-FU, CPT-11 및 전리 방사선을 포함한다. 그안의 제제는 임의의 순서로 별도로 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 동시에 투여될 수 있다. 전술한 대로, 각 병용 치료를 위하여 5-FU는 류코보린과 함께 또는 류코보린없이 투여될 수 있다. 이용될 경우, 전리 방사선은 또한 임의 순서로 별도로 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 ZD6126, 5-FU 및/또는 CPT-11과 동시에 투여될 수 있다.
본 발명은 5-FU; CPT-11; 5-FU와 CPT-11 중 하나와 ZD6126 또는 그 염의 조합에 관련된다. 약학 조성물에 사용하기 위한 ZD6126의 염은 약학적으로 허용가능한 염일 것이지만, 다른 염이 ZD6126과 그 약학적 허용염의 생산에 유용할 수도 있다. 그러한 염은 약학적 허용 양이온을 생산하는 무기 또는 유기 염기로 형성될 수도 있다. 무기 또는 유기 염기를 가진 그러한 염은 예를 들어, 나트륨 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알카리 토금속염, 암모늄염 또는 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민을 가진 염을 포함한다.
WO99/02166호에 따라, ZD6126은 하기 과정에 따라 만들어질 수 있다.
N-아세틸콜치놀(30.0 g, 83.9 mmol)을 불활성 대기하에서 아세토니트릴에 용해시키고 1,2,3-트리아졸(14.67 g, 212.4 mmol)을 시린지를 통해 첨가한다. 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미디트(37.7 g, 151.4 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 약 20 ℃에서 교반하여 중간체 포스파이트 에스테르의 형성을 완결한다. 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(24.4 g, 159.2 mmol)을 약 10 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 산화가 완결될 때까지 교반한다. 부틸 아세테이트(50 ml)와 소듐 하이드록사이드 용액(1M 250 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 수성상을 버린다. 유기 용액을 수산화나트륨 용액(2 x 1M 250 ml)으로 세척하고 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 트리플루오로아세트산(95.3 g, 836 mmol)을 약 15 ℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 대기압에서 증류하고, ZD6126을 결정화시키고 주위 온도에서 분리한다.
하기 시험을 이용하여 5-FU 및 CPT-11과 조합된 ZD6126의 활성을 입증한다.
누드 마우스에서 사람 LS -174T 결장 종양 이종이식편
1 X 107 LS-174T 사람 결장직장 종양 세포를 RPMI 배지 0.2 ml내에서 누드 마우스의 오른쪽 옆구리내로 피하로 접종하였다.
평균 종양 부피가 약 400 mm3에 도달했을 때(1일) 치료를 시작하였다. 마우스를 그룹 당 15-18마우스의 6 그룹으로 임의화시켰다. 치료 스케쥴은 표 1에 요약된다.
그룹 1- 대조구
그룹 2 - 1, 8, 및 15일에 200 mg/kg의 ZD6126의 복강내(IP) 주사를 주1회씩 3주동안 받았다.
그룹 3 - 1, 8, 및 15일에 75 mg/kg의 5-FU의 정맥내(IV) 주사를 주1회씩 3주동안 받았다.
그룹 4 - 1, 8, 및 15일에 25 mg/kg의 CPT-11 단독의 정맥내 주사를 주1회씩 3주동안 받았다.
그룹 5 - 1, 8, 및 15일에 200 mg/kg의 ZD6126의 복강내(IP) 주사를 주1회씩 3주동안 그리고 1, 8, 및 15일에 75 mg/kg의 5-FU의 정맥내(IV) 주사를 주1회씩 3주 동안 받았다.
그룹 6 - 1, 8, 및 15일에 200 mg/kg의 ZD6126의 복강내(IP) 주사를 주1회씩 3주동안 그리고 1, 8, 및 15일에 25 mg/kg의 CPT-11의 정맥내 주사를 주1회씩 3주동안 받았다.
그룹 5 및 6에서, 동물에게 동일자에 ZD6126과 CPT-11 또는 5-FU가 주어질 경우, ZD6126은 CPT-11 또는 5-FU 후에 2시간째에 투여되었다.
그룹 마우스 수 치료 투여량(mg/kg) 경로 치료간의 간격 일수
1 18 ZD6126의 비히클 NA IP 주1회 x 3
5-FU 및 CPT-11의 비히클 NA IV 주1회 x 3
2 18 ZD6126 200.0 IP 주1회 x 3
3 15 5-FU 75.0 IV 주1회 x 3
4 15 CPT-11 25.0 IV 주1회 x 3
5 18 ZD6126 200 IP 주1회 x 3
5-FU 75 IV 주1회 x 3
6 18 ZD6126 200 IP 주1회 x 3
CPT-11 25 IV 주1회 x 3
NA = 적용불가능
모든 동물의 경우, 종양 크기는 캘리퍼로 일주일에 두번 측정하였으며, 종양 부피(mm3)는 식 {[(길이 x 폭의 제곱근) x (길이 x 폭)] x 0.5236}에 따라 추정하였다. 종양이 체중의 10%를 초과하여 성장할 때 마우스를 죽였다.
치료 효능은 비히클-처리된 마우스에 비하여 치료된 마우스의 종양 부피에 대한 효과의 면으로 평가하고 성장 지연으로 나타냈다. 성장 지연(T-C)은 치료군(T)과 비히클 대조군(C)이 2 cm3의 종양 크기에 도달하는 중앙값 성장 시간의 차이로 계산하였다.
결과
ZD6126 단독 또는 5-FU 또는 CPT-11과 조합하여 치료된 누드 마우스에 이종이식된 SC LS-174T 종양의 성장에 대한 치료의 효과
그룹 치료 투여량(mg/kg) 경로 2 cm3의 종양 크기에 도달하는 중앙값 시간(일수) T-C(일)
1 ZD6126의 비히클 0.0 IP 9 NA
5-FU 및 CPT-11의 비히클 IV
2 ZD6126 200.0 IP 17 8
3 5-FU 75.0 IV 14 5
4 쳇-11 25.0 IV 17 8
5 ZD6126 200 IP 22 13
5-FU 7.5 IV
6 ZD6126 200 IP 22 13
CPT-11 2.5 IV
ZD6126, 5-FU 또는 CPT-11을 이용한 치료는 대조구 종양과 비교할 때, 각각 8일, 5일 및 8일의 종양 성장 지연(T-C)을 유도하였다. ZD6126과 5-FU의 조합은 13일의 종양 성장 지연(T-C)을 유도하였으며, 이는 ZD6126 또는 5-FU 단독에 의해 유도된 성장 지연보다 크다. ZD6126과 CPT-11의 조합은 13일의 종양 성장 지연(T-C)을 유도하였으며, 이것은 CPT-11 또는 ZD6126 단독에 의해 유도된 성장 지연보다 크다.
사람 결장 직장 암의 LS174T 마우스 이종이식편 모델에서, 5-FU 또는 CPT-11과 조합된 ZD6126은 단일 제제 단독보다 큰 종양 성장 지연을 유도한다.
유사한 실험을 이용하여 ZD6126, CPT-11 및 5-FU의 조합을 이 동물 모델에서 관찰할 수 있다.

Claims (26)

  1. 온혈 동물에서 혈관 손상 효과의 생산에 사용하기 위한 의약의 제조에서 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및, a) 5-FU; b) CPT-11; 및 c) 5-FU 및 CPT-11중 하나의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 온혈 동물에서 항종양 효과의 생산에 사용하기 위한 용도.
  3. 제1항에 있어서, 온혈 동물에서 항암 효과의 생산에 사용하기 위한 용도.
  4. 제1항에 있어서, 온혈 동물에서 고형 종양에 관련된 암의 치료에 사용하기 위한 용도.
  5. 제4항에 있어서, 암이 결장직장 암인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염이 5-FU와 함께 사용되는 용도.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염이 CPT-11과 함께 사용되는 용도.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염이 5-FU 및 CPT-11과 함께 사용되는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물이 전리 방사선으로 치료중인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염이 분할 투여량으로 온혈 동물에게 투여되는 용도.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 5-FU가 5-FU의 프로드러그 형태로 온혈 동물에게 투여되는 용도.
  12. 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU를 포함하는 약학 조성물.
  13. 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 CPT-11을 포함하는 약학 조성물.
  14. 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5- FU 및 CPT-11을 포함하는 약학 조성물.
  15. ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU를 포함하는 키트.
  16. ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 CPT-11을 포함하는 키트.
  17. ZD6126 또는 그 약학적 허용 염 및 5-FU 및 CPT-11을 포함하는 키트.
  18. a) 5-FU; b) CPT-11; 및 c) 5-FU 및 CPT-11중 하나의 유효량 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 방법.
  19. a) 5-FU; b) CPT-11; 및 c) 5-FU 및 CPT-11중 하나의 유효량 이전, 이후 또는 동시에, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양에 관련된 암을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 암이 결장직장 암인 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염이 유효량의 5-FU 이전에, 이후에 또는 동시에 투여되는 방법.
  22. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염이 유효량의 CPT-11 이전에, 이후에 또는 동시에 투여되는 방법.
  23. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염이 유효량의 5-FU 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 CPT-11 이전에, 이후에 또는 동시에 투여되는 방법.
  24. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 전리 방사선을 온혈 동물에 투여하는 것을 추가로 포함하며, 이때 ZD6126, 전리 방사선, 5-FU 및/또는 CPT-11은 동시에, 순차적으로 또는 임의 순서로 별도로 투여되는 방법.
  25. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, ZD6126 또는 그 약학적 허용 염이 분할 투여량으로 온혈 동물에 투여되는 방법.
  26. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 5-FU가 5-FU의 프로드러그 형태로 온혈 동물에 투여되는 방법.
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