KR20030014425A - 혈관 손상제인 콜치놀 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환체가 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 콜치놀 유도체, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물의 약학적 조성물 및 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

혈관 손상제인 콜치놀 유도체{COLCHINOL DERIVATIVES AS VASCULAR DAMAGING AGENTS}
본 발명은 혈관 손상제, 인간 등의 온혈 동물에서 항혈관형성 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물, 신생 혈관 형성에 관계된 질병들의 치료 방법 및 이러한 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
정상 신생 혈관 형성은 배아 발달, 상처 치료 및 여성의 생식 기능의 수개의 요소들을 비롯한 각종 방법에서 중요한 역할을 수행한다. 바람직하지 않거나 병리학적인 신생 혈관 형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티즘성 관절염, 아테롬, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련이 있다(Fan외 다수, 1995,Trends Pharmacol. Sci. 16: 57~66; Folkman, 1995,Nature Medicine1: 27~31). 신생 혈관 형성에 의한 새로운 혈관 구조의 형성은 수개의 질병들의 중요한 병리학적 특징이다(J. Folkman,New England Journal of Medicine333, 1757-1763(1995)). 예를 들면, 고형 종양이 성장되기 위해서는 혈관의 산소 및 영양소의 공급을 크게 좌우하는 혈액 공급을 발달시켜야만하며; 이 혈액 공급이 물리적으로 차단된 경우, 종양은 괴저성 사멸한다. 또한, 신혈관 형성은 건선에서 피부 손상,류마티즘성 관절염 환자의 관절에서 침습 판누스 및 죽상경화증 플라크의 임상 특징이다. 망막 신혈관 형성은 황반변성 및 당뇨성 망막증의 병변이다.
새로 형성된 혈관 내피를 손상시켜서 신혈관 형성을 반전시키는 것은 이로운 치료 효과를 갖을 것으로 기대된다. 본 발명은 숙주의 정상적으로 형성된 혈관 내피에 영향을 주지 않고도 놀랍게도 새로 형성된 혈관 구조에 특이적으로 손상을 입히는 삼중환 화합물의 발견을 기초하는 것으로서, 이 특성은 암, 당뇨병, 건선, 류마티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증, 자궁 내막증, 기능장애 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식을 갖는 안질환 등의 신생 혈관 형성과 관련된 질병 상태의 치료에 있어서 중요하다.
본 발명의 화합물은 콜치놀 유도체이다. N-아세틸-콜치놀 등의 콜치놀 유도체는 공지되어 있다. 항종양 효과는 동물 모델에서 주목된다(예를 들면 문헌[-Jnl. Natl. Cancer Inst. 1952, 13, 379-392]을 참조). 그러나, 연구 결과는 심한 손상(출혈, 연화 및 괴사)에 관한 것이고, 신생 혈관의 파괴에 의한 부적절한 신생 혈관 형성의 치료를 시사하지 않는다.
본 발명을 제한하려는 것은 아니나, 본 발명의 화합물의 용도는 새롭게 형성된 신생 혈관, 예를 들면 종양의 혈관 구조를 손상시키므로, 일단 혈관 구조가 형성된 경우, 그 효능이 적게 되는 경향이 있는 기존의 항-신생 혈관 형성제에 비하여 신생 혈관 과정을 효율적으로 전환시키는 것으로 믿어지고 있다.
본 발명의 한 예에 따라서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다.
상기 화학식에서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 히드록시, 포스포릴옥시(-OPO3H2), C1-C4알콕시 또는 히드록시의 생체내 가수분해성 에스테르이나, 단 R1, R2및 R3중 2 개 이상이 C1-C4알콕시이며;
R4및 R6는 각각 독립적으로 수소, 니트로, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, 플루오로, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬에서 선택되고;
R5는 하기 1)~4)의 기중 하나에서 선택되고,
1) 화학식 -A-X1-Y1-B
{여기서, A는 C1-C4알킬렌 또는 -(CH2)p-Q-(여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Q는 페닐렌 또는 트리에틸렌임)이고;
X1은 -O-, -CO-, -C(O)O-, -CON(R10)-, -N(R10)-, -N(R10)CO-, N(R10)C(O)O-, -N(R10)CON(R11)-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R10)- 또는 OC(O)N(R10)-(여기서, R10은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고;
Y1은 C1-C3알킬렌이고;
B는 카르복시, 설포, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-(C1-C4알킬)아미노, N,N-디-(C1-C3알킬)아미노(여기서, 알킬화된 아미노기내에 있는 C1-C4알킬기는 히드록시 또는 아미노로 치환될 수 있음), -R12또는 -NHC(R13)COOH(여기서, R12는 1 또는 2 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이고, 이 헤테로원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되며, 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일, N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노C1-C3알킬, 카르바모일C1-C3알킬, 카르복시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, N,N-디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬 및 R14[여기서, R14는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를통하여 결합됨)이고, 이 헤테로원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬에서 선택됨]에서 선택되고;
R13은 아미노산 측쇄임)임};
2) 화학식
[여기서, 페닐 고리는 3- 또는 4-위치에서 -X2-R15로 치환되고,
X2는 -CO- 또는 화학식 -(CH2)r-(여기서, r은 0, 1, 2 또는 3임)이고,
R15는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기이고, 이 헤테로원자는 O, S 및 N에서 선택되며, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일, N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노C1-C3알킬, 카르바모일C1-C3알킬, 카르복시C1-C4알킬, C1-C4아미노알킬, N,N-디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬 및 R14(여기서, R14는 전술된 바와 같음)에서 선택되고;
단, 헤테로시클릭기(R15)는 1 개 이상의 치환체로 치환되며, 이 치환체는 C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택됨];
3) -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15
[여기서, a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; Y2는 직접 결합, -O-, -C(O)-, -N(R16)-, -N(R16)C(O)- 또는 -C(O)N(R16)-(여기서, R16은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, 여기서 (CH2)a기 또는 (CH2)b기 중 1 또는 2 개는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 히드록시 및 아미노에서 선택되고, R15는 전술된 바와 같고; 단 a가 0인 경우, Y2는 단일 직접 결합임];
4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬-
(여기서, 알킬기는 독립적으로 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, 카르복시, 설포 및 포스포릴옥시에서 선택됨);
단,
a) A가 C1-C4알킬렌이고 X1이 화학식 -CO-, -N(R10)-, -N(R10)CO- 또는 -CON(R10)-이면, B가 R12인 경우에, R12는 R15에 대해 전술된 정의와 같고;
b) A가 C1-C4알킬렌이고 X1이 화학식 -N(R10)CO-, -CON(R10)- 또는 -C(O)O-이면, B는 카르복시가 아니고;
c) A가 C1-C4알킬렌이고 X1이 -CONH- 또는 -NHCO-이면, B는 카르복시, 히드록시, 포스포릴옥시, 아미노, N-C1-C4알킬아미노 또는 N,N-디-C1-C4알킬아미노가 아니고;
R8은 기 -Y3R17[여기서, Y3은 직접 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R18)-, -C(O)N(R18)-, -SO2- 또는 -SO2NR18-(여기서, R18은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고 R17은 하기 1) 내지 4)의 4 개의 군중의 하나에서 선택되고;
1) 수소, C1-C4알킬, 페닐, C1-C4알킬Y4C1-C4알킬(여기서, Y4는 -C(O)-, -NR19C(O)- 또는 -C(O)NR19-(여기서, R19는 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬)임);
[여기서, 알킬, 알킬Y4알킬 또는 페닐기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 할로게노, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, 카르복시, -CON(R23)R24(여기서, R23및 R24는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 및 C1-C3알콕시C2-C3알킬에서 선택됨), C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알카노일, 설포, 포스포릴옥시, R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같음), 기 -Y5R20[여기서, Y5는 -NR21C(O)- 또는 -OC(O)-(여기서, R21은 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R20은 C1-C4알킬 또는 기 R22(여기서, R22는 1~4(1 및 4 포함)의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 방향족 헤테로시클릭기이고, 이 고리 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S에서 선택되며, 방향족 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, N-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, N,N-디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 카르복시, -CONR25R26및 -NR25COR27(여기서,R25및 R26은 동일하거나 다를 수 있으며, 이것은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬, 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬이고 R27은 C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임))]에서 선택됨];
2) R22(여기서, R22는 상기 정의된 바와 같음);
3) R22-C1-C4알킬-(여기서, R22는 상기 정의된 바와 같음); 또는
4) R12Y7C1-C4알킬-(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고, Y7은 -C(O)-, -NR23C(O)-, -NR23C(O)C1-C4알킬-, -C(O)NR23- 또는 -C(O)NR23C1-C4알킬-(여기서, R23은 상기 정의된 바와 같음))]이고;
R9는 수소 또는 C1-C3알킬이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
이 명세서에서, "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 그러나, "프로필" 등의 개개의 알킬기에 관한 언급은 직쇄 형태만을 나타내고, "이소프로필" 등의 개개의 알킬기에 관한 언급은 분지쇄 형태만 나타낸다. 유사한 방식을 다른 총칭에 적용한다.
R13은 아미노산 측쇄이다. 이것은 천연 또는 비천연 아미노산으로부터의 측쇄를 포함하고, 아미노산 프롤린에서 고리를 형성하도록 R12가 NH기에 연결될 가능성을 포함한다. 이것은 α-아미노산, β-아미노산 및 γ-아미노산을 포함한다. 또한, 아미노산은 L-이성질체 또는 D-이성질체일 수 있지만, 바람직하게는 L-이성질체이다. 바람직한 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라기닌, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, β-알라닌 및 오르니틴일 수 있다. 보다 바람직한 아미노산은 글루탐산, 세린, 트레오닌, 아르기닌, 글리신, 알라닌, β-알라닌 및 리신을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 아미노산은 글루탐산, 세린, 트레오닌, 아르기닌, 알라닌 및 β-알라닌을 포함한다. R12의 구체예는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 티오C1-C4알킬, 페닐C1-C4알킬(히드록시로 치환될 수 있음), 구아니디노C1-C4알킬, 카르복시C1-C4알킬, 카르바모일C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 이미다졸릴C1-C4알킬을 포함하고, NH기를 지닌 피롤리디닐 고리를 형성하는 R12를 포함한다. R13의 바람직한 예는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 티오C1-C4알킬, 구아니디노C1-C4알킬, 카르복시C1-C4알킬, 카르바모일C1-C4알킬 및 아미노C1-C4알킬을 포함한다.
본 명세서에서, 헤테로아릴은 완전 포화된 헤테로시클릭 고리를 나타내는 데에 사용된다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리의 예로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 퓨릴 및 옥사졸릴을 포함한다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 특정 화합물이 1 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명의 정의내에서 혈관성 손상 활성을 갖는 이러한 임의의 광학 활성 또는 라세미 형태를 포함할 수 있다. 광학 활성 형태의 합성은 이 분야에서 공지된 유기 화학의 표준 기법, 예를 들면 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해를 통해서 수행될 수 있다. 유사하게도, 상술된 활성은 이후에 언급되는 표준 실험실 기법을 사용하여 평가할 수 있다.
상기 언급되는 라디칼의 적절한 예는 하기에 시작되는 것들을 포함한다. 본 발명의 범위내에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 호변이성체 현상을 나타낼 수 있고, 이 명세서내에서 화학식은 가능한 호변이성체 토토머 형태중 하나만을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 혈관성 손상 활성을 갖는 임의의 호변이성체 형태를 포함하고, 화학식에서 이용되는 임의의 한 호변이성체 형태로만 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물 및 이의 염은 예를 들면 수화된 형태 등의 용매화되거나 비용매화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 혈관성 손상 활성을 갖는 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 이하에서 정의된 바와 같이 화학식 I의 특정 화합물 뿐 아니라 이의 염에 관한 것이다. 약학적 조성물에 사용하는 염은 약학적 허용염일 것이지만, 기타의 염들은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 허용염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적 허용염은 예를 들면 이하에 정의된 바와 같이 충분히 염기성이어서 이러한 염들을 형성하는 화학식 I의 화합물의 산 부가염들을 포함할 수 있다. 이러한 산 부가염들은 예를 들면 할로겐화수소(특히 염산 또는 브롬산, 이중 염산이 특히 바람직함), 또는 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산 등의 약학적 허용가능한 음이온을 제공하는 무기산 또는 유기산을 지닌 염을 포함한다. 적절한 염들은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 황산수소염, 알킬설포네이트염, 아릴설포네이트염, 아세트산염, 벤조산염, 구연산염, 말레산염, 퓨마르산염, 숙신산염, 유산염 및 타르타르산염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적 허용염은 약학적 허용가능한 양이온을 제공하는 무기산 또는 유기산으로 형성될 수 있다. 무기산 또는 유기산을 지닌 이러한 염들은 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염 또는 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 포함한다.
각종 유형의 프로드러그들은 이 분야에서 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예는
a) H. Bundgaard에 의해 출판된 문헌[Design of Prodrugs(Elsevier, 1985)]및 Widder외 다수에 의해 출판된 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396(Academic Press, 1985)];
b) Krogsgaard-Larsen 및 H.Bundgaard에 의해 출판된 문헌[A Textbook of Drug Design and Development], H.Bundgaard에 의해 출판된 문헌[5장 "Design and Application of Prodrugs" p. 113-191(1991)];
c) H.Bundgaard에 의해 출판된 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H.Bundgaard외 다수에 의해 출판된 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988); 및
e) N. Kakeya외 다수에 의해 출판된 문헌[Chem. Pharm. Bull., 32, 692(1984)]에 나타나 있다.
이러한 프로드러그의 예들은 화학식 I의 화합물의 생체내 분해 가능한 에스테르를 형성하는 데에 사용될 수 있다. 카르복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 분해 가능한 에스테르는 예를 들면 인체 또는 동물체내에서 분해되어 모산을 생성하는 약학적 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 대해 적절한 약학적 허용가능한 에스테르는 메톡시메틸 등의 C1-C6알콕시메틸 에스테르; 피발로일옥시메틸 등의 C1-C6알카노일옥시메틸 에스테르; 프탈리딜 에스테르; 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 등의 C3-C8시클로알콕시카르보닐옥시C1-C6알킬 에스테르; 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸 등의 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르; 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 등의 C1-C6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함하고; 카르복시기에서 본 발명의 화합물의 형태로 형성될 수 있다.
R1~R10또는 R16의 적절한 예 또는 D, R12, R14또는 R15상의 각종 치환체의 적절한 예는
할로게노의 경우:플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
C1-C3알킬의 경우:메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필;
C1-C4알킬의 경우:메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸;
N-C1-C4알킬아미노의 경우:메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
이소프로필아미노 및 부틸아미노;
N,N-디-(C1-C4알킬)아미노의 경우: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메
틸아미노 및 디이소프로필아미노;
C2-C4알카노일의 경우:아세틸 및 프로피오닐;
C2-C4알카노일아미노의 경우:아세트아미도 및 프로피온아미도;
C1-C4알콕시의 경우:메톡시 및 에톡시;
C1-C3알콕시C2-C3알킬:메톡시에틸 및 에톡시프로필;
시아노C1-C4알킬의 경우:시아노메틸 및 2-시아노에틸;
N-C1-C4알킬카르바모일의 경우:N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-
프로필카르바모일;
N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일의 경우: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메
틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
C1-C4알킬설포닐알킬의 경우:메틸설포닐메틸 및 에틸설포닐메틸;
히드록시C1-C4알킬의 경우:적절하게는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸,
1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
히드록시C2-C3알킬의 경우:적절하게는 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸
및 3-히드록시프로필;
C1-C4알콕시C1-C4알킬의 경우:적절하게는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡
시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-
메톡시프로필;
아미노C1-C4알킬의 경우:적절하게는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아
미노에틸 및 3-아미노프로필;
아미노C2-C3알킬의 경우:적절하게는 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및
3-아미노프로필;
N-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬의 경우: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메
틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아
미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
N,N-디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬의 경우: 적절하게는 디메틸아미노메틸,
디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-
디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
카르복시C1-C4알킬의 경우:카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시
에틸, 3-카르복시프로필 및 4-카르복시부틸;
C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬의 경우: 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐
메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르
보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시
카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메
톡시카르보닐프로필 및 3-에톡시카르보닐프
로필;
C1-C4알콕시카르보닐아미노의 경우: 메톡시카르보닐아미노 및 에톡시카르보닐
아미노;
카르바모일C1-C4알킬의 경우:카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르
바모일에틸 및 3-카르바모일프로필.
5- 또는 6- 원 포화 헤테로시클릭 고리의 고리계의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다. R1, R2및 R3중 2 개 이상의 것은 메톡시인 것이 바람직하다.
R1, R2및 R3는 모두 C1-C4알콕시인 것이 바람직하다.
R1, R2및 R3는 모두 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
A는 에틸렌, 프로필렌, 벤질렌 또는 페닐렌인 것이 바람직하다. A는 에틸렌 또는 페닐렌인 것이 더욱 바람직하다.
A는 페닐렌인 것이 더욱 바람직하다.
A는 1,4-페닐렌인 것이 가장 바람직하다.
X1은 -CO-, -CON(R10)-, -N(R10)-, -N(R10)CO- 또는 -OC(O)N(R10)-인 것이 바람직하다.
X1은 -CO- 또는 -N(R10)CO-인 것이 가장 바람직하다.
R10은 수소 또는 메틸인 것이 바람직하고, R10은 수소인 것이 가장 바람직하다.
Y1은 프로필렌 또는 에틸렌인 것이 바람직하다.
Y1은 에틸렌인 것이 더욱 바람직하다.
B는 카르복시 설포, 포스포릴옥시 또는 화학식 R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같음)인 것이 바람직하다.
B는 포스포릴옥시 또는 -R12인 것이 보다 더욱 바람직하고, B는 R12인 것이 가장 바람직하다.
R12는 1 또는 2 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 포화 헤테로시클릭 고리인 것이 바람직하고, 이 고리 헤테로원자는 N 및 O에서 선택된다.
R12는 1 또는 2 고리 헤테로원자를 포함하는 6 원 포화 헤테로시클릭 고리인 것이 바람직하고, 이 고리 헤테로원자는 N 및 O에서 선택된다.
R12는 1 이상의 질소 원자를 포함하는 것이 바람직하다.
-R12는 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리딜 또는 피페리디닐인 것이 바람직하고, 이것들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 R12에 대해 상술된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있다.
-R12는 고리 질소 원자를 통하여 결합되는 것이 바람직하다.
-R12는 피페라지노 또는 모르폴리노인 것이 더욱 바람직하고, 각 고리는 -R12에 대해 상술된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있다.
포화된 헤테로시클릭 고리는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자상에서 치환될 수 있으나, 단 이로인해 사차화(quternisation)가 일어나지는 않는다.
포화 헤테로시클릭 고리는 고리 질소 원자를 포함하며, 이 고리 질소 원자는Y1에 결합되지 않고, 바람직하게는 이 고리 질소 원자가 치환된다.
R12에서의 포화 헤테로시클릭 고리에 대한 바람직한 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬을 포함한다.
R12에서의 포화 헤테로시클릭 고리에 대한 더욱 바람직한 치환체는 C1-C3알킬, C2-C3알카노일, 카르바모일 및 히드록시C2-C3알킬을 포함한다.
R12에서의 포화 헤테로시클릭 고리에 대한 보다 더욱 바람직한 치환체는 메틸, 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 카르바모일 및 2-히드록시에틸을 포함한다.
포화 헤테로시클릭 고리에 대한 가장 바람직한 치환체는 메틸, 아세틸 및 카르바모일을 포함한다.
-R12에서의 포화 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 1 개의 치환체로 치환되는 것이 바람직하다.
-R12에서의 포화 헤테로시클릭 고리가 모르폴리노인 경우, 이 고리는 비치환되는 것이 바람직하다. -R12에서의 포화 헤테로시클릭 고리가 피페라지노인 경우, 이 고리는 비치환되거나 고리 질소 원자상에서 1 치환체로 치환되는 것이 바람직하다.
R12는 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일 또느 4-아세틸피페라진-1-일인 것이 가장 바람직하다.
X2는 -(CH2)r-인 것이 바람직하다.
r은 0, 1 및 2인 것이 바람직하다.
r은 1인 것이 가장 바람직하다.
또다른 구체예에서, r은 0이다.
한 구체예에서, -X2-R15치환체는 R5에서의 페닐 고리의 3-위치에 있다.
또다른 구체예에서, -X2-R15치환체는 R5에서의 페닐 고리의 4-위치에 있다.
R15는 R12에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 것이 바람직하고, 이것은 1 개 이상의 치환체로 치환되며, 이 치환체는 C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된다.
R15는 R12에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환되고 1 개 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 고리 탄소 또는 질소 원자로 결합된 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 것이 더욱 바람직하며, 이 치환체는 C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된다.
더욱 바람직하게, R15는 모르폴리노 또는 피페라지노이고, 각 고리는 1 치환체로 치환되며, 이 치환체는 C2-C3알카노일, 카르바모일, N-C1-C3알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C3알킬)카르바모일에서 선택된다.
R15는 피페라지닐-1-일인 것이 보다 더욱 바람직하고, 이것은 4-위치에서 1 개의 치환체로 치환되며, 이 치환체는 아세틸, 카르바모일, N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일에서 선택된다.
-X2-R15는 4-카르바모일피페라진-1-일메틸 또는 4-아세틸피페라진-1-일메틸인 것이 바람직하다.
a는 0, 1, 2 또는 3인 것이 바람직하다.
a는 2 또는 3인 것이 더욱 바람직하다.
a는 2인 것이 가장 바람직하다.
b는 0, 1 또는 2인 것이 바람직하다.
b는 0 또는 1인 것이 더욱 바람직하다.
b는 0인 것이 가장 바람직하다.
Y2는 -C(O)-, -N(R16)C(O)- 또는 -C(O)N(R16)-인 것이 바람직하다.
Y2는 -C(O)- 또는 -N(R16)C(O)-인 것이 보다 바람직하다.
Y2는 -C(O)-인 것이 가장 바람직하다.
R16은 수소인 것이 바람직하다.
R5내에 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬에서의 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 것이 바람직하며, 이 치환체는 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 카르복시, 설포 및 포스포릴옥시에서 선택된다.
R5내에 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬에서의 알킬기는 치환체들로 치환될 수 있는 것이 보다 바람직하며, 이 치환체는 아미노, 히드록시 및 포스포릴옥시에서 선택된다.
N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬에서의 알킬기는 1 개의 히드록시 치환체로 치환될 수 있는 것이 보다 더욱 바람직하다.
한 구체예에서, R5는 기 1)에서 선택된다.
또다른 구체예에서, R5는 기 2)에서 선택된다.
또다른 구체예에서, R5는 기 3)에서 선택된다.
또다른 구체예에서, R5는 기 4)에서 선택된다.
R5가 기 1)에서 선택된 경우, 이것은 4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸카르보닐아미노]페닐, 4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸카르보닐아미노]페닐, 4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)메틸카르보닐아미노]페닐 또는 4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)메틸카르보닐아미노]페닐인 것이 바람직하다.
R5가 기 2)에서 선택된 경우, 이것은 4-(4-아세틸피페라진-1-일메틸)페닐 또는 3-(4-아세틸피페라진-1-일메틸)페닐인 것이 바람직하다.
R5는 기 3)에서 선택된 경우, 이것은 2-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)에틸 또는 3-(4-아세틸피페라진-1-일카르보닐)프로필인 것이 바람직하다.
R5가 기 4)에서 선택된 경우, 이것은 N,N-디-(2-히드록시에틸)카르바모일C1-C4알킬인 것이 바람직하다.
R5가 기 4)에서 선택된 경우, 이것은 2-[N,N-디-(2-히드록시에틸)카르바모일]에틸 또는 3-[N,N-디-(2-히드록시에틸)카르바모일]프로필인 것이 가장 바람직하다.
Y3은 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)N(R18)-인 것이 바람직하다. Y3은 -C(O)- 또는 -C(O)O-인 것이 더욱 바람직하다.
Y3는 -C(O)-인 것이 가장 바람직하다.
R18은 수소, 메틸, 2-히드록시에틸 또는 2-아미노에틸인 것이 바람직하다.
R18은 수소인 것이 가장 바람직하다.
R19는 수소 도는 메틸인 것이 바람직하다. R19는 수소인 것이 가장 바람직하다.
Y4는 -NHCO- 또는 -CONH-인 것이 바람직하다.
R17내에 알킬, 알킬Y4알킬 및 페닐 기의 바람직한 임의의 치환체는 할로게노, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알카노일, 포스포릴옥시, R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같음), -Y5R20[여기서, Y5는 -NHCO-이고, R20은 C1-C4알킬 또는 R22(여기서, R22는 상기 정의된 바와 같음)임]을 포함한다.
알킬, 알킬Y4알킬 및 페닐기의 보다 바람직한 임의의 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 메톡시, 메톡시카르보닐아미노, 아세틸, 포스포릴옥시, R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같음), -Y5R20[여기서, Y5는 -NHCO-이고, R20은 메틸, 에틸 또는 R22(여기서, R22는 상기 및 하기 정의된 바와 같음)임]을 포함한다.
R17내에 알킬, 알킬Y4알킬 및 페닐기의 임의의 치환체는 플루오로, 클로로 및 브로모를 포함하는 것이 보다 더욱 바람직하다. R17내에 알킬 및 알킬Y4알킬기는 비치환된 것이 가장 바람직하다.
R21은 수소인 것이 바람직하다.
R22는 임의로 치환된 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴 또는 피라지닐인 것이 바람직하다.
R22는 임의로 치환된 이미다졸릴인 것이 더욱 바람직하다.
R22에서의 방향족 헤테로시클릭기에 대한 바람직한 임의의 치환체는 C1-C4알킬이다.
R22에서의 방향족 헤테로시클릭기에 대한 바람직한 임의의 치환체는 메틸이다.
R22에서의 방향족 헤테로시클릭기는 비치환될 수 있다.
R23및 R24는 독립적으로 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다.
R23및 R24는 수소인 것이 더욱 바람직하다.
R25및 R26은 독립적으로 수소 및 메틸에서 선택되는 것이 바람직하다.
R25및 R26은 수소인 것이 더욱 바람직하다.
R27은 C1-C3알킬인 것이 바람직하다.
R27은 메틸인 것이 더욱 바람직하다.
R8의 기 3)내에 R22-C1-C3알킬은 R22-메틸렌, R22-프로필렌인 것이 바람직하다.
R22-C1-C4알킬은 R22-에틸렌인 것이 더욱 바람직하다.
Y7은 -N(R23)C(O)- 또는 -CON(R23)-인 것이 바람직하다.
Y7은 -N(R23)C(O)- 또는 -CON(R23)-인 것이 더욱 바람직하다.
Y7은 -NHC(O)- 또는 -CONH-인 것이 더욱 바람직하다.
R17은 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 것이 바람직하다.
R17은 메틸인 것이 더욱 바람직하다.
R8은 아세틸인 것이 가장 바람직하다.
R9는 수소인 것이 가장 바람직하다.
화합물의 바람직한 부류는,
R1, R2및 R3는 모두 C1-C4알콕시이고;
R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C3알킬에서 선택되고;
R5는 하기의 1)~4)의 기중 하나에서 선택되고;
1) 화학식 -A-X1-Y1-B
[여기서, A는 에틸렌 또는 페닐렌이고;
Y1은 C1-C3알킬렌이고;
X1은 -CO-, -CON(R10)-, -N(R10)-, -N(R10)CO- 또는 -OC(O)N(R10)-이고;
B는 카르복시 설포, 포스포릴옥시 또는 화학식 -R12(여기서, R12는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 이것들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨)임];
2) 화학식
[여기서,
X2-R15a치환체는 페닐 고리의 3 또는 4-위치에 있고;
X2는 -(CH2)r-이고;
r은 0, 1 및 2이고; 그리고
R15a는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐임];
3) 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15b
[여기서, a는 2 또는 3이고;
b는 0, 1 또는 2이고; 그리고
Y2는 단일 직접 결합, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고; 그리고
R15b는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고 C2-C4알카닐, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐임]; 또는
4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬-
[여기서 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 카르복시, 설포 및 포스포릴옥시에서 선택됨]; 그리고
R8은 기 -Y3R17[여기서, Y3은 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)NH-이고;
그리고 R17은 하기 1) 내지 4)의 4 개의 군중 하나에서 선택되고:
1) 수소, C1-C4알킬, 페닐 또는 C1-C4알킬Y4C1-C4알킬(여기서, Y4는 -NHCO- 또는 -CONH-);[여기서 알킬, 알킬Y4알킬 또는 페닐기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 할로게노, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알카노일, 포스포릴옥시, R12a(여기서, R12a는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 이들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬로부터 선택됨), -Y5-R20[여기서 Y5는 -NHCO-이고; 그리고 R20은 C1-C4알킬 또는 R22a(여기서, R22a는 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴 또는 피라지닐이며, 이들 각각은 C1-C4알킬로 치환될 수 있음)임]에서 선택됨];
2) R22a(여기서, R22a는 상기 정의된 바와 같음);
3) R22a-C1-C4알킬-(여기서, R22a는 상기 정의된 바와 같음); 또는
4) R12aY7C1-C4알킬-(여기서, R12a는 상기 정의된 바와 같고, Y7은 -NHC(O)- 또는 -CONH-임)]이고,
그리고, R9는 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
화합물의 또하나의 바람직한 부류는,
R1, R2및 R3는 모두 메톡시이고;
R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 및 메틸에서 선택되고;
R5는 하기 1)~4)의 기중 하나에서 선택되고;
1) 화학식 -A-X1-Y1-B
[여기서, A는 에틸렌 또는 페닐렌이고;
Y1은 C1-C3알킬렌이고;
X1은 -CO-, -CON(R10)-, -N(R10)-, -N(R10)CO- 또는 -OC(O)N(R10)-이고;
B는 카르복시 설포, 포스포릴옥시 또는 화학식 -R12(여기서, R12는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨)임];
2) 화학식
[여기서, -X2-R15c치환체는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있고;
X2는 -(CH2)r-이고;
r은 0, 1 및 2이고; 그리고
R15c는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고; C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐임];
3) 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15d
[여기서, a는 2 또는 3이고;
b는 0 또는 1이고; 그리고
Y2는 단일 직접 결합, -C(O)- 또는 -NHC(O)-이고; 그리고
R15d는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고 C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있음]; 또는
4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬-,
[여기서, 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 카르복시, 설포 및 포스포릴옥시에서 선택됨]; 그리고
R8은 기 -Y3R17[여기서, Y3는 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; R17은 하기 1) 내지 4)의 4 개의 군 중에서 선택되고;
1) C1-C4알킬(여기서, 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택됨);
2) R22b(여기서, R22b는 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 C1-C4알킬로 치환될 수 있음);
3) R22b-C1-C4알킬-(여기서, R22b는 상기 정의된 바와 같음); 또는
4)R12bY7C1-C4알킬-(여기서, R12b는 메틸, 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 카르바모일 또는 2-히드록시에틸로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고; Y7은 -NHC(O)- 또는 -CONH-임)]이고;
R9는 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
상기 화학식에서 R5및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
화합물의 또하나의 바람직한 부류는 화학식 하기 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
상기 화학식에서, R5는 하기 1)~4)의 기중 하나에서 선택된다.
1) 화학식 -A-X1-Y1-B,
[여기서, A는 에틸렌 또는 페닐렌이고;,
Y1은 C1-C3알킬렌이고;
X1은 -CO-, -CONH-, -NH-, -NHCO- 또는 -OC(O)NH-이고;
B는 카르복시 설포, 포스포릴옥시 또는 화학식 -R12(여기서, R12는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨)임];
2) 화학식
[여기서, -X2-R15치환체는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있고;
X2는 -(CH2)r-이고;
r은 0, 1 및 2이고; 그리고
R15는 R12에 대해 바로 앞에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 그리고 C2-C4알카닐, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐임];
3) 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15
[여기서, a는 2 또는 3이고;
b는 0, 1 또는 2이고; 그리고
Y2는 단일 직접 결합, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-임]; 또는
4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬-
[여기서, 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 카르복시, 설포 및포스포릴옥시에서 선택됨].
화합물의 또하나의 바람직한 부류는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서, 여기서,
R5가
1) 화학식 -A-X1-Y1-B-[여기서
A는 에틸렌 또는 페닐렌이고;
Y1은 C1-C3알킬렌이고;
X1은 -CO-, -NHCO-이고;
B는 카르복시 설포, 포스포릴옥시 또는 화학식 R12(여기서, R12는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨)임];
2) 화학식
[여기서,
-X2-R15a치환체는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있고;
X2는 -(CH2)r-이고;
r은 1 및 2이고; 그리고
R15a는 상기 정의된 바와 같음];
3) 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15[여기서
a는 2 또는 3이고;
b는 0이고; 그리고
Y2는 단일 직접 결합, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고; R15b는 전술한 바와 같음] 또는
4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬-, 여기서 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 아미노, 히드록시 및 포스포릴옥시에서 선택됨]중 하나에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
화합물의 또하나의 바람직한 부류는,
R5가
1) 화학식 -A-X1-Y1-B,
[여기서, A는 페닐렌이고;
X1은 -CO-, -NHCO-이고;
Y1은 메틸렌 또는 에틸렌이고;
B는 고리 질소 원자를 통하여 결합된 피페라지노 또는 모르폴리닐이고, 각 고리는 1 개의 메틸 또는 아세틸기로 치환될 수 있음];
2) 화학식
[여기서,
-X2-R15e치환체는 페닐고리의 3- 또는 4-위치에 있고,
X2는 -(CH2)r-이고;
r은 1이고; 그리고
R15e는 고리 질소 원자를 통하여 결합된 피페라지노 또는 모르폴리닐이고 각 고리는 1 개의 메틸 또는 아세틸기로 치환될 수 있음];
3) 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15f
[여기서, a는 2 또는 3이고;
b는 0이고; 그리고
Y2는 -C(O)-이고;
R15f는 고리 질소 원자를 통하여 결합된 피페라지노 또는 모르폴리닐이고 각 고리는 1 개의 메틸 또는 아세틸기로 치환될 수 있음]; 또는
4) 2-[N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일]에틸- 또는 3-[N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일]프로필-
[여기서, C1-C4알킬기는 1 개의 히드록시기로 치환될 수 있음]중 하나에서 선택된 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
화합물의 보다 바람직한 또하나의 부류는,
R5가 2-[N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일]에틸- 또는 3-(N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일]프로필-이고, 이 때 C1-C4알킬기는 1 개의 히드록시기로 치환될 수 있는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
본 발명의 특정 화합물은
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노에이트;
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소부타노에이트;
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-(4-아세틸피페라진-1-일메틸)벤조에이트;
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오닐아미노]벤조에이트;
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-(4-카르바모일피페라진-1-일메틸)벤조에이트;
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 N-아세틸피페리딘-1-일카르복실레이트;
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-[N,N-디-(2-히드록시에틸)카르바모일]프로파노에이트; 및
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 4-[N,N-디(2-히드록시에틸)카르바모일]부타노에이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 일반적으로 상술된 바와 같이 다수의 방법을 통해 제조할 수 있고, 이 방법은 이후에 실시예에서 더욱 구체적으로 예시한다. 화학식 I의 신규한 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되고, 이것은 이후에 기재된 바와 같다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해서 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 첨부한 비제한적 실시예내에서 기재된다. 또한, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상 기술내에서 예시되는 것과 유사한 절차에 의해서 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 화학식 I의 화합물은 1 개 이상의 작용기를 보호한 화학식 I의 화합물을 탈보호하여 형성할 수 있다. 예를 들면, 아미노기, 히드록시기, 카르복시기 또는 포스포릴옥시기는 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 사용되는 반응의 진행동안 보호될 수 있다.
일반적으로, 보호기는 기의 보호에 적절한 것으로 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 기로부터 선택될 수 있고, 통상의 방법에 의해서 도입될 수 있다.
보호기는 보호기의 제거에 적절한 것으로 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 통상의 방법에 의해서 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자내의 임의의 장소에서 기의 최소 교란을 갖는 보호기를 제거하도록 선택한다.
히드록시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들면, 아릴메틸기(특히 벤질), 트리C1-C4알키실릴기(특히 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴), 아릴디-C1-C4알킬실릴기(특히 디메틸페닐실릴), 디아릴C1-C4알킬실릴기(특히 t-부틸디페닐실릴), C1-C4알킬기(특히 메틸), C2-C4알케닐기(특히 알릴), C1-C4알콕시메틸기(특히 메톡시메틸) 또는 테트라히드로피라닐기(특히 테트라히드로피란-2-일)이다. 물론, 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라서 변할 것이다. 따라서, 예를 들면 벤질기 등의 아릴메틸기는 예를 들면 목탄상 팔라듐 등의 촉매중의 수소화에 의해서 제거할 수 있다. 선택적으로, t-부틸디메틸실릴기 또는 디메틸페닐실릴기 등의 트리알킬실릴기 또는 아릴디알킬실릴기는 예를 들면 염산, 황산, 인산 또는 삼불화아세트산 등의 적합한 산 또는 불화나트륨 등의 알칼리 금속 또는 불화암모늄, 바람직하게는 불화테트라부틸암모늄으로 처리하여 제거할 수 있다. 선택적으로, 알킬기는 예를 들면 나트륨 티오에톡시드 등의 알칼리 금속 C1-C4알킬설피드로의 처리 또는 예를 들면 리튬 디페닐포스피드 등의 알칼리 금속 디아릴포스피드로의 처리 또는 예를 들면 삼브롬화붕소 등의 붕소 또는 알루미늄 트리할로겐화물로의 처리에 의해서 제거할 수 있다. 선택적으로 C1-C4알콕시메틸기 또는 테트라히드로피라닐기는 예를 들면 염산 또는 삼불화아세트산 등의 적합한 산으로의 처리에 의하여 제거할 수 있다.
선택적으로, 히드록시기에 대해 적합한 보호기는 예를 들면 아실기, C2-C4알카노일기(특히 아세틸) 또는 아로일기(특히 벤조일)이다. 물론, 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라서 변할 것이다. 따라서, 예를 들면 알카노일 또는 아로일기 등의 아실기는 알칼리 금속 수산화물 등의 적합한 염기, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의해서 제거할 수 있다.
아미노, 이미노 또는 알킬아미노기에 대해 적합한 보호기는 예를 들면 아실기, 예컨대 C2-C4알카노일기(특히 아세틸), C1-C4알콕시카르보닐기(특히 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐), 아릴메톡시카르보닐기(특히 벤질옥시카르보닐) 또는 아로일기(특히 벤조일)이다. 물론, 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라서 변할 것이다. 따라서, 아실기, 예를 들면 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 아로일기 등은 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 적합한 염기를 사용하여 가수분해시켜서 제거할 수 있다. 선택적으로 t-부톡시카르보닐기 등의 아실기는 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 또는 삼불화아세트산 등의 적합한 산으로의 처리에 의해서 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들면 목탄상 팔라듐 등의 촉매중의 수소화에 의해서 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들면 에스테르화기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 등의 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해서 제거될 수 있는 C1-C4알킬기(특히 메틸 또는 에틸); 또는 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 삼불화아세트산 등의 적합한 산을 사용한 처리에 의해서 제거될 수 있는 t-부틸기이다.
하기 방법 기재에서, 기호 R1~R7, A, B, D, Ra, Rb, a 및 b는 특별한 언급이 없으면 화학식 I, II 및 III과 관련하여 전술한 기들을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물, 또는 1 개 이상의 작용기가 보호된 화학식 I의 화합물은,
(a) 하기 화학식 X의 화합물을 화학식 R5-COOH의 화합물 또는 이의 활성화된 유도체와 반응시키는 단계;
(b) R5가 화학식인 경우, 하기 화학식 XI의 화합물을 R15와 반응시키는 단계;
(c) R12또는 R15내에 고리 질소 원자에 치환체를 도입하는 단계;
(d) 화학식 I의 하나의 화합물을 화학식 I의 또하나의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
(e) 포스포릴옥시기가 바람직한 경우, 해당 히드록시 화합물을 포스포르아미디트와 반응시키는 단계중 한 가지를 사용하여 제조할 수 있으며, 여기서 임의의 작용기는 보호될 수 있으며,
그리고, 이후에 필요한 경우
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또하나의 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
ii) 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화학식에서, L1은 이탈기이다.
화학식 X의 화합물과 화학식 R5-COOH의 화합물 또는 이의 활성화된 유도체의 반응은 표준 커플링 조건하에서 편리하게 수행된다. 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 등의 커플링제와 트리에틸아민 또는 DMAP 등의 유기 염기와 같은 임의의 염기의 존재하에서 수행된다. 반응은 비양성자 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매, 또는 트리클로로메탄 또는 디클로로메탄 등의 염소화된 용매내에서, 온도는 약 -30℃~약 60℃에서 수행되는 것이 편리하다. 상온 또는 상온 주위에서 실시하는 것이 편리하다.
X2가 -(CH2)r-인 경우, 화학식 XI의 화합물 및 R15의 반응은 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매내에서, 온도는 0℃~60℃의 온도에서, 일반적으로는 상온에서 수행되는 것이 편리하다. 적합한 이탈기(L1)는 할로게노, 메실옥시 및 토실옥시를 포함한다. 할로게노가 바람직하고, 특히 클로로 또는 요오도가 바람직하다.
X2가 -CO-인 경우, 보통 L1은 클로로이고, 반응은 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매내에서 수행되는 것이 일반적이다. 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재중에, 온도는 0~60℃의 온도에서, 보통 대략 상온에서 수행된다.
치환체, 예컨대 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일 및 알킬화된 카르바모일기는 아미노기의 알킬화 및 아실화에 대해 공지된 표준 조건을 사용하여, R12또는 R15내에 고리 질소 원자상에 도입될 수 있다. 일반적으로, 알킬화는 R12또는 R15를 포함하는 고리-질소와 적절한 알킬화제, 예컨대 알킬 할리드, 알킬 톨루엔설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 또는 알킬 트리플레이트와 반응시켜서 수행된다. 알킬화 반응은 염기, 예를 들면 탄산염(예, 탄산세슘 또는 탄산칼륨) 등의 무기 염기, 수소화나트륨과 같은 수소화물 또는 칼륨 t-부톡시드와 같은 알콕시드의 염기 존재하에서 디메틸포름아미드와 같은 비양성자 용매 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르 용매 등의 적합한 용매내에서 -10℃~80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
R12또는 R15내에 고리 질소 원자의 아실화는 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 4차 아민 염기의 존재하에서, 디클로로메탄과 같은 탄화수소 용매 등의 용매내에서, -30℃~-120℃의 온도, 편리하게는 상온 또는 상온 주위에서, 포화 헤테로시클릭 고리와 아실 할리드 또는 아실 무수물 등의 아실화제의 반응에 의해서 수행된다.
카르바모일기는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매내에서 포화 헤테로시클릭 고리와 트리(알킬)실릴 이소시아네이트를 반응시켜서 도입할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 또하나의 화학식 I의 화합물로부터 화학 변형시켜서 제조할 수 있다. 이러한 화학 변형의 예로는 표준 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 설포닐화, 포스포릴화, 방향족 할로겐화 및 커플링 반응을 포함한다. 이러한 반응들은 새로운 치환체를 첨가하거나 존재하는 치환체를 변형하는 데에 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물내에 존재하는 치환체들을 산화, 환원, 제거, 가수분해 또는 다른 분해 반응에 의해서 변형시켜서 화학식 I의 다른 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들면, 치환체는 고리 질소의 알킬화 또는 아실화에 대해 상술된 것과 유사한 방법을 사용하여 R12내에 고리 질소 원자에 도입될 수 있다.
또다른 일반예에서, 알콕시기는 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매 등의 용매내에서 -78℃와 같은 저온 주위에서 붕소 트리브로마이드와의 반응에 의해서 해당 히드록시키로 분해될 수 있다.
아미노기는 R12또는 R15내에 고리 질소 원자의 알킬화 또는 아실화에 대해 상술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, 알킬화 또는 아실화시킬 수 있다.
히드록시기를 포함하는 화합물은 테트라졸과 같은 적절한 촉매의 존재하에서 디-t-부틸 디이소프로필포르아미디트 또는 디-t-부틸 디에틸포스포르아미디트로 처리하여 해당 포스포릴옥시 화합물로 전환시킬 수 있다. 테트라히드로퓨란과 같은에테르 용매 등의 용매는 -40℃~40℃의 온도, 편리하게는 상온 또는 상온 주위에서 사용한 후, 3-클로로퍼옥시 벤조산과 같은 산화제로 처리할 수 있다. 반응은 -78℃~40℃, 바람직하게는 -40℃~10℃에서 수행된다. 생성된 중간체 포스페이트 트리에스테르는 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매 등의 용매내에서, -30℃~40℃, 편리하게는 0℃ 또는 0℃ 주위에서, 삼불화아세트산과 같은 산으로 처리하여 포스포릴옥시 화합물을 얻었다.
중간체의 합성
화학식 X의 화합물은 이 분야에서 공지될 수 있거나, 또는
(f) 하기 화학식 XII의 화합물을 화학식 L2-R8(여기서, L2는 이탈기임)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
하기 화학식 XII의 화합물과 화학식 L2-R8의 화합물의 반응은 표준 아실화 또는 설포닐화 조건하에서 수행되는 것이 편리하다. L1은 일반적으로 클로로 또는 브로모 등의 할로게노, 히드록시, 메실옥시 또는 토실옥시 또는 '활성화된' 히드록시기이다. 정확한 조건은 R8의 특성에 크게 좌우된다.
상기 화학식에서, P2는 히드록시-보호기이다.
예를 들면, Y3가 -CO-인 경우, L2는 히드록시일 수 있고, 반응은 일반적으로 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 등의 커플링제의 존재하에서 수행된다. 임의로, 염기는 트리에틸아민과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. 적합한 용매는 일반적으로 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매, 또는 트리클로로메탄 또는 디클로로메탄 등의 염소화된 용매이다. 온도는 일반적으로 약 -30℃~약 60℃, 편리하게는 상온 또는 상온 주위에서의 온도이다.
예를 들면, Y3가 -C(O)O-인 경우, 일반적으로 L2는 '활성화된' 히드록시기이다. 이것은 히드록시와 동일한 방식으로 이탈기로서 작용하는 기이지만, 히드록시기보다 불안정하다. 이것은 동일계에서 생성될 수 있다. 예를 들어, 활성화된 히드록시기는 4-니트로펜옥시이며, 이 경우에 화합물 R8-L2는 히드록시기(R17-OH)와 4-니트로페닐클로로포르메이트의 반응에 의해서 생성될 수 있다. 반응은 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란 등의 유기 용매내에서 약 -20℃에서부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서 수행되는 것이 일반적이다. 또한, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기는 존재하는 것이 일반적이다. 선택적으로, 화학식 XII의 화합물은 4-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시킬 수 있고, 생성된 중간체는 화학식 XII의 화합물과 화학식 R8-L2의 화합물(여기서, L2는 4-니트로펜옥시)의반응에 대한 상기 개시된 것과 유사한 조건하에서 R17-OH와 반응시킬 수 있다.
Y3가 -CON(R18)-인 경우, L2는 할로게노, 특히 클로로인 것이 바람직하다, 선택적으로, -A-가 -CONH-인 경우, 화학식 XII의 화합물은 화학식 C≡N-R17의 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다. 이러한 반응들은 염기, 특히 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기의 존재하에서, 테트라히드로퓨란과 같은 에테르 용매 등의 용매내에서 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매내에서 약 -20℃에서 용매의 환류 온도까지의 온도에서 수행되는 것이 편리하다. 선택적으로, 화학식 XII의 화합물은 4-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시킬 수 있고, 생성된 중간체는 화학식 XII의 화합물과 화학식 R8-L2(여기서, L2는 4-니트로펜옥시임)의 반응에 대한 상기 조건과 유사한 조건하에서 R17-NH2와 반응시킬 수 있다.
-X1-가 화학식 -SO2-N(R8)-인 경우, L2는 클로로 등의 할로게노인 것이 바람직하다. 반응은 디메틸아닐린과 같은 염기의 존재하에서, 트리클로로메탄과 같은 염소화된 용매내에서 약 -20℃~약 60℃에서 수행되는 것이 편리하다. 피리딘내에서 약 -20℃~약 60℃의 온도에서 수행되는 것이 더욱 바람직하다. 화학식 XI의 화합물은, 화학식 X의 화합물을 시작으로 화학식 I의 화합물을 형성하는 상술된 조건들과 유사한 조건을 사용하여, 화학식 X의 화합물과 L1-X2-페닐-COOH(여기서 L1은 보호되거나 L1의 전구체가 사용됨)의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.
L1은 탈보호되거나, 화학식 X의 화합물과 커플링시킨 후에 전구체는 L1으로 전환될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 I의 화합물을 형성하는 상술된 조건과 유사한 조건을 사용하여, 화학식 X 또는 XI(여기서, R8은 수소임)의 화합물을 시작으로 형성될 수 있다.
화학식 R5-COOH의 화합물은 이 분야에서 공지될 수 있거나, 또는 이 분야에서 공지된 방법이나, 특정예에서 설명한 것과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 하기 기재하는 것은 화학식 R5-COOH의 몇몇 화합물을 제조하는 몇가지 일반적인 방법을 나타낸다.
R5가 화학식 -A-X1Y1-B이고, X1이 -N(R10)CO- 또는 -CON(R10)-이면, 화학식 R5-COOH의 화합물은 표준 아민 형성 조건 하에서, 화학식 P1OOC-A-NHR19(여기서, P1은 카르복시-보호기임)을 화학식 HOOC-Y1-B의 화합물과 반응시키거나, 화학식 P1OOC-A-COOH을 화학식 NH(R10)-Y1-B와 반응시켜서 형성시킬 수 있다. 유사하게, X1이 화학식 -N(R10)SO2- 또는 SO2N(R10)인 경우, 화학식 R5-COOH의 화합물은 설폰아미드의 생성을 위한 공지된 조건하에서 적절한 아민 및 설포닐 클로라이드의 반응에 의해서 생성할 수 있다. 유사하게 화학식 R5-COOH의 화합물(여기서, X1은 -C(O)O-임)은 적절한 카르복실산 및 알콜과 함께 반응시켜서 생성할 수 있고, X1가 -N(R10)C(O)O-인 경우, 적절한 아민 및 ROC(O)OR 화합물과 함께 반응시켜서 생성할 수 있다.
R5가 화학식 R15-X2-페닐인 경우, 화학식 R5-COOH의 화합물은 화학식 XI의 화합물과 R15의 반응에 대해 상술된 것과 유사한 조건하에서, 적절한 L1-(CH2)r- 또는 L1-CO- 치환된 벤조산(여기서, 벤조산내에 카르복실기는 반응 진행 동안 보호됨)과 함께 반응시켜서 생성할 수 있다.
R5가 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b 및 -R15이고, a가 2 또는 3이며, b는 0인 경우, 화학식 R5-COOH의 화합물은 R15를 적절하게는 숙신산 무수물 또는 글루타르산 무수물과 반응시켜서 생성할 수 있다. 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매내에서 0℃~60℃, 일반적으로 상온 주위에서 수행되는 것이 일반적이다.
R5가 N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬이고 C1-C4알킬이 에틸 또는 프로필인 경우, 화학식 R5-COOH의 화합물은 HN(C1-C4알킬)2화합물과 적절하게는 숙신산 무수물 또는 글루타르산 무수물을 반응시켜서 생성할 수 있다. 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매내에서 0℃~60℃, 일반적으로는 상온에서 수행되는 것이 일반적이다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 약 1 당량의 약학적 허용가능한 산으로 유리 염기 I의 용액 또는 현탁액을 처리하여 통상적인 방법으로 제조된다. 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 화학식 I의 화합물의 염들은 약 1 당량의 약학적 허용가능한 유기 또는 무기 염기로 유리 염기 I의 용액 또는 현탁액을 처리하여 통상적인 방법으로 제조된다. 선택적으로, 산 부가염과 염기들로부터 유도된 염들 모두는 표준 방법으로 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 모화합물을 처리하여 제조할 수 있다. 통상의 농축 및 재결정 기법은 염을 분리하는데에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 종양 혈관과 같이 새롭게 형성된 혈관은 파괴할 수 있지만, 비침범된 정상의 성숙 혈관은 유지할 수 있다. 선택적으로 그리고 바람직하게는 새롭게 형성된 혈관을 강력하게 손상시키는 화합물의 동정은 바람직하며, 본 발명의 대상이다. 이런 방식으로 작용하는 화합물의 효능은 1 개 이상의 하기 절차를 사용하여 평가할 수 있다.
(a) 방사성 추적자에 의해 측정되는 종양 혈관 구조에 대한 활성
이 분석은 선택적으로 종양 혈관 구조를 손상시키는 화합물의 효능을 예시한다.
피하 CaNT 종양은 12~16 주령의 마우스들의 등에 있는 피부하에 0.05 ml의 미정제 종양 세포 현탁액, 대략 106세포를 주입하여 개시하였다. 이들의 종양이 기하학적 평균 직경이 5.5~6.5 mm가 될 경우, 약 3~4 주후에 처리하기 위하여 동물을선택하였다. 화합물은 멸균 염수에 용해시키고, 체중 10 g당 0.1 ml의 부피로 복강내 주사하였다. 종양 관류는86RbCl 추출 기법(Sapirstein, Amer. Jnl. Physiol., 1958, 193, 161-168)으로 종양, 신장, 간, 피부, 근육, 장 및 뇌에 복강내 투여한 후 6 시간에 측정하였다.86RbCl의 정맥내 주사후 1 분에 측정한 조직 방사성은 심박출량의 비율로서 상대적 혈류를 계산하는 데에 사용하였다(Hill and Denekamp, Brit. Jnl. Radiol., 1982, 55, 905-913). 5 가지의 동물들을 대조군 및 처리군으로 사용하였다. 결과를 비이클 처리 동물내에 해당 조직에서의 혈류의 비율(%)로서 표현하였다.
(b) 형광 염료에 의해서 측정되는 종양 혈관 구조에 대한 활성
이 분석은 종양 혈관 구조를 손상시키는 화합물의 효능을 예시한다.
CaNT 종양 포함 마우스내에서의 종양 작용 혈관 부피는 Smith외 다수(Brit. Jnl. Cancer 1988, 57, 247-253)의 방법에 따라 형광 염료 Hoechst 33342를 사용하여 측정하였다. 5 개의 동물들을 대조군 및 처리군으로 사용하였다. 형광 염료를 6.25 mg/ml로 염수에 용해시키고, 복강내 약제 처리후에 24 시간 동안 10 mg/kg으로 정맥내 주사하였다. 1 분 후에, 동물을 죽이고, 종양을 절개하여 냉동시켰다; 10 ㎛ 절편을 3 개의 다른 레벨에서 자르고, UV 조명하에서 에피플루오레센스가 장착된 Olympus 현미경을 사용하여 관찰하였다. 혈관은 형광 외형으로 확인하고, 혈관 부피는 Chalkley(Jnl. Natl. Cancer Inst., 1943, 4, 47-53)에 의해 개시된 것을 기초한 포인트 스코어링 시스템을 사용하여 측정하였다. 모든 평가는 3 개의 다른 레벨에서 절단된 절편에서의 최소 100 필드 단위를 기초로 한다.
포유동물의 튜블린에 화합물이 결합되는 효능은 문헌에 기재된 다수의 방법, 예를 들면 화합물의 부재 및 존재시의 혼탁도에 의해 튜블린 중합 반응을 개시하는 온도에 의하여 평가할 수 있다(예를 들면 O.Boye외 다수, Med. Chem. Res., 1991, 1, 142-150).
종양 혈관 구조에 대한 N-[3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드의 활성(V. Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63-72)을 상술된 형광 염료 방법에 의하여 측정하였다. 이 화합물을 50 mg/kg으로 복강내 투여한 경우, 관류된 혈관 부피를 제어한 경우에 비하여 88%로 감소시켰다. 튜블린 중합 반응 평가에서 이 화합물의 IC50은 58 μmol이다(O.Boye외 다수, Med. Chem. Res., 1991, 1, 142-150).
(c) HUVEC 분리 평가
이 평가는 조직 배양 플라스틱웨어로의 HUVEC의 접착에 관한 화합물의 효과를 검사하였다.
HUVEC들을 0.2% 젤라틴 코팅된 12 웰 조직 배양 평판에 1 ml TCS 배지내에서 웰당 3×104세포의 농도로 배양하였다. 24 시간 후에, 세포가 ~30% 합류성(confluency)인 경우, 세포에 37℃, 5% CO2에서 40 분 동안 화합물을 투여하였다. 이 배양후에, 약제를 포함하는 배지를 피펫으로 제거한 다음, 세포를 부드럽게 2 ml의 HBSS(행크스 균형 염 용액, 영국 페이슬리에 소재하는 라이프 테크놀로지즈 시판; 카타로그 # 24020-083)로 부드럽게 세척하여서 분리된 임의의 세포들을 제거하였다. 그 다음, 세척액을 제거하고, 점착성의 세포 잔류물은 상온에서 2 시간 동안 300 ㎕의 1×트립신-EDTA 용액(영국 페이슬리에 소재하는 라이프 테크놀로지스 시판; 카다로그 # 43500-43019)을 사용하여 트립신 처리하였다. 이후에 트립신 처리된 세포를 TCS 생물학적 제제 배지로 1 ml로 만든 후, 2 분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. 그 후, 세포 펠릿을 TCS 생물학적 제제 배지 50 ㎕ 부피에 재현탁시켰다. 세포수를 계수하여 총 세포 계수를 얻었다. 처리후 부착된 세포 잔류물의 수와 비투여된 대조군 웰에서의 수를 비교하여 세포 분리의 양을 계산하였다.
(d) Hras5 괴저 모델
Harvey ras, 클론 5 (Hras5 세포)로 감염된 NIH 3T3 섬유아세포를 7.5% 이산화탄소 및 92.5% 산소로 채워진 습윤 배양기내에서 37℃에서 10% 태아 소 혈청(FBS) 및 1% 글루타민을 함유하는 둘베코 개질 이글 배지(DMEM)에 연속 통과로 유지하였다. 마우스당 2×105세포의 접종량으로 숫컷 누드 마우스(8~10 주령)의 왼쪽 옆구리에 세포를 피하 이식하였다. 종양은 캘리퍼를 사용하여 측정하고, 이식한 후 9~14 일 동안 2~4 마리의 마우스들을 무작위화 하였다. 마우스에 화합물을 정맥내 또는 복강내로 무작위화 일에 1일 투여하였고, 투여후 24 시간내에 도태시켰다. 화합물을 pH7에서 생리적 염수중의 20% 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린에 용해하고, 체중 10 g당 0.1 ml의 부피로 투여하였다. 종양을 절개하고, 무게를 측정하고, 완충된 포르말린에 넣었다. 개개의 종양의 괴저 부위는 병리학자에 의해 해마톡실린/에오신 염색된 슬라이드로부터 평가하고, 특별한 변화가 없는 것은 0, 91~100%의 괴저는 10까지 점수로 등급을 매겼다. 종양 혈관 구조에 대한 실시예 5 및 7(후술됨)의 활성을 상술된 형광 염료 방법으로 측정하였다. 실시예 1은 25 mg/kg에서 6.6이었다.
본 발명의 추가의 구체예에 따라서, 약학적 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 상술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 제공하였다.
조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적합한 형태, 분말 또는 용액과 같은 비측 투여 또는 흡입 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 연고 또는 크림과 같은 국소 투여용 또는 좌제와 같은 직장 투여용의 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 일반적인 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 제형으로 존재하는 것이 이롭다. 화합물은 동물의 체표면적 ㎡당 5~5000 mg의 범위내에서, 즉 약 0.1~100 mg/kg으로 온혈 동물에 투여하는 것이 일반적이다. 단위 투여량은 1~100 mg/kg, 바람직하게는 1~50 mg/kg의 범위에서 파악하고, 이것은 치료학적 유효량을 제공하는 것이 일반적이다. 정제 또는 캡슐 등의 단위 투여 형태는 1~250 mg의 활성 성분을 포함하는 것이 일반적일 것이다.
상술된 바와 같이, 특정 질병의 치료 또는 예방 처치에 필요한 투여량의 크기는 처치되는 숙주, 투여의 경로 및 처치하고자 하는 있는 병의 경중도에 따라 변화될 필요가 있다. 일일 투여량은 1~50 mg/kg의 범위에서 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 일일 투여량은 처치되는 숙주, 투여의 경로 및 처치되고 있는 병의 경중도에 따라 변화될 필요가 있다. 따라서, 최적 투여량은 특히 임의의 환자를 치료중인 주치의에 의해서 결정될 수 있다.
본 발명의 추가예에 따라서, 치료에 의한 인체 또는 동물의 치료 방법에서 사용하는 상술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가예는 약제로서 사용하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그, 이롭게는 인간 등의 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 약제로서 사용하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 추가예에 따라서, 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 상술된 바와 같이 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 인간 등의 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 것인, 이러한 치료를 필요로 하는 상기 동물에서의 혈관 손상 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 단일 투여 하는 경우보다 분할 투여(분리 투여로도 알려짐) 하는 경우에 항종양 효과가 더 큰 화학식 I의 화합물 또는 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태를 제공한다.
본 발명의 처리 방법의 항종양 효과는 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴화, 종양의 수축, 치료 중단시 종양 재성장 시간의 증가, 질병 진행의 지연을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법을 고형 종양을 포함하는 암에 대한 치료를 필요로 하는 인간 등의 온혈 동물에 실시하는 경우, 상기 치료 방법은 예를 들면 항종양 효과의 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 시간 및 생존율중 1 개 이상에 의해 측정되는 바와 같은 효과를 나타낼 것이다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인간 등의 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 분할 투여량으로, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 혈관 손상 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인간 등의 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 분할 투여량으로, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인체 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위해 분할 투여량으로 투여하기 위한 총 일일 투여량 이하로 함께 첨가되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 2 분획 이상을 포함하는 약제, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태인 약제를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 분할 투여를 위한 총 일일 투여량 이하로 함께 첨가되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 2 분획 이상, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태인 키트를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서,
a) 총 일일 투여량 이하로 함께 첨가하는, 분할 투여 형태로 투여하기 위한 단위 투여 제형의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 2 분획 이상의 투여량,
b) 상기 투여 제형을 수용하기 위한 용기 장치를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서,
a) 약학적 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께, 총 일일 투여량이하로 함께 첨가하는 단위 투여 형태인 2 분획 이상의 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그,
b) 상기 투여 형태를 수용하기 위한 용기 장치를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인간 등의 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 데에 사용하는 분할 투여량으로 투여하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인간 등의 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데에 사용하는 분할 투여량으로 투여하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인간 등의 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데에 사용하는 분할 투여량으로 투여하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
또한, 분리 투여로 불리는 분할 투여는 하루동안 인간 등의 온혈 동물에 투여하는 총 투여량을 총 투여량의 2 분획 이상으로 분할하고, 이 분획들을 약 0 시간~약 10 시간, 바람직하게는 약 1 시간~약 6 시간, 더욱 바람직하게는 약 2 시간~약 4 시간 이상의 각 분획 사이의 시간내로 투여하는 것을 의미한다. 총 투여량의 분획들은 대략 동일하거나 상이할 수 있다.
총 투여량은 동일하거나 상이할 수 있게 2 분획으로 분할하는 것이 바람직하다.
투여 사이의 시간 간격은 예를 들면 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간 및 약 6 시간에서 선택할 수 있다.
투여 사이의 시간 간격은 0~600 분, 바람직하게는 45~375 분의 임의의 수(정수가 아닌 것도 포함함)일 수 있다. 2 회 이상의 투여량을 투여하는 경우, 각 투여 사이의 시간 간격은 동일하거나 상이할 수 있다.
2 회 투여량은 1 시간 이상 및 6 시간 미만 사이의 시간 간격으로 투여하는 것이 바람직하다.
2 회 투여량은 2 시간 이상 및 5 시간 미만 사이의 시간 간격으로 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
2 회 투여량은 2 시간 이상 및 4 시간 미만 사이의 시간 간격으로 투여하는것이 보다 더욱 바람직하다.
특히, 총 투여량은 2 시간 이상 및 4 시간 이하의 시간 간격과 동일하거나 상이할 수 있는 2 부로 분할할 수 있다.
더욱 특히, 총 투여량은 2 시간 이상 및 4 시간 이하의 시간 간격과 동일한 2 부로 분할할 수 있다.
보다 구체적으로, 시간대의 표현인 '약'은 ±15분을 의미하며, 따라서 예를 들면 약 1 시간은 45~75 분, 약 1.5 시간은 75~105 분이다. 여하튼, '약'은 통상의 사전적 의미이다.
상술된 항신생 혈관 형성 처리는 오직 치료하는 데에 사용할 수 있고, 본 발명의 화합물 뿐 아니라, 1 이상의 기타의 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 병합 치료는 치료의 개개 성분을 동시, 순차 또는 별도로 투여하여 수행될 수 있다. 의학 종양학의 영역에서, 개개의 암환자를 처치하는 기타의 치료 형태를 조합하여 사용하는 것이 일반적이다. 의학 종양학에서, 상술된 항신생 혈관 형성 치료 뿐 아니라, 이러한 병합 치료의 기타의 요소(들)은 수술, 방사선 치료 또는 화학치료일 수 있다. 이러한 화학치료는 하기 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다.
(i) 상술된 것에서부터 기타의 기전에 의해서 작용하는 기타의 항신생 혈관 형성제(예를 들면, 리노미드, 인테그린 αvβ3 작용 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 래족신, 탈리도미드)로서, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 티로신 키나제 억제제(RTKIs)(예를 들면, 본 명세서에서 참고로 첨부된 국제 특허 출원 공보 Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것)를 포함하는기타의 항신생 혈관 형성제;
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 이그제메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예를 들면 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 및 길항제(예를 들면 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로환원효소의 억제제(예를 들면 피나스테리드), 항침습제(예를 들면 마리마스타트 등의 메탈로프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노겐 활성체 수용 작용의 억제제) 및 성장 인자 작용 억제제[이러한 성장 인자들은 예를 들면 상피 성장 인자(EGF), 혈소판 유도 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하고, 이러한 억제제들은 성장인자 항체, 성장 인자 수용 항체, 키로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함];
(iii) 생물 반응 조절제(예를 들면, 인터페론);
(iv) 항체(예를 들면, 에드레콜로맵); 및
(v) 의약 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식/항신생 약제 및 이의 조합물, 예컨대 항대사산물(예를 들면, 메토트렉세이트 등의 안티폴레이트, 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사물 등의 플루오로피리미딘, 시토신 아라비노시드); 항종양 항생제(안트라시클린, 예를 들면, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 세포분열 저지제(예를 들면, 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드 및 탁솔, 탁소테레 등의 탁소이드); 효소(예를 들면, 아스파라기나제); 티미딜레이트 합성 억제제(예를 들면, 랄티트렉시드); 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드 등의 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸).
상술된 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 혈관 손상 효과에 대해 중요하다. 이러한 본 발명의 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재발협창증, 자가면역 질환, 급성염증, 자궁 내막증, 기능장애 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식의 안질환을 비롯한, 부적절한 신생 혈관 형성이 일어나는 다양한 질환들의 예방 및 치료에서 유용할 것으로 기대된다. 특히, 이러한 본 발명의 화합물은 예를 들면 결장, 유방, 전립선 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 이롭게 늦출 것으로 기대된다.
치료 약제에서 이들의 용도 뿐 아니라, 또한, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그는 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 쥐 및 마우스 등의 실험 동물에서 혈관 손상제의 효과를 측정하는 시험관 및 생체내 테스트 시스템의 발달 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하고, 새로운 치료제를 찾는 부분에서 유용할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "에테르"는 디에틸 에테르를 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 다른 언급이 없는 경우에 하기 비제한하는 실시예에서 예시될 것이다.
(i) 증발은 진공하에서 회전 증발로 수행되며, 워크-업 절차는 건조제 등의 잔류 고형물을 여과하여 제거한 후 수행한다;
(ii) 조작은 18~25℃의 범위의 상온에서, 그리고 아르곤 또는 질소 등의 불활성 기체의 대기하에서 수행한다;
(iii) 수율은 단지 예시일 뿐이고, 필수적으로 얻을 수 있는 최대량은 아니다;
(iv) 화학식 I의 최종 산물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 분광 기법을 통하여 확인하였다; 양성자 자기 공명 화학 이동값은 δ단위로 측정하고, 피이크 다중도는 하기에 나타내었다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 넓음; q, 사중선; quin, 오중선;
(v) 중간체들은 일반적으로 완전 특정화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석을 통하여 측정하였다.
약어
4-디메틸아미노피리딘DMAP
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
히드로클로라이드EDCI
디메틸 설폭시드DMSO
트리플루오로아세트산TFA
실시예 1
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일]-5-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노에이트
디클로로메탄(30 ml)내에 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-옥소펜탄산(0.308 g; 1.27 mmol), EDCI(0.244 g; 1.27 mmol), DMAP(0.036 g; 0.29 mmol)의 용액을 30 분 동안 아르곤 대기하에서 교반하였다. 이후에 N-아세틸 콜치놀[국제 특허 출원 PCT/GB98/01977호](0.350 g; 0.98 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(95/5)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 적절한 분액을 증발시키고, 에테르/펜탄내에 분쇄시킨 후, 표제 화합물을 얻었다.
수율: 82%
1H NMR (DMSO-d6); 1.45-1.50 (m, 1H); 1.51-1.75 (m, 1H); 1.87 (s, 3H); 1.79-1.94 (m, 1H); 1.94-2.11 (m, 2H); 2.02 (s, 3H); 2.10-2.24 (m, 1H); 2.52-2.62 (m, 1H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 2.74-2.85 (m, 1H); 2.88-2.98 (m, 1H); 3.14-3.24 (m, 1H); 3.28-3.33 (m, 1H); 3.51 (s, 3H);3.78 (s, 3H); 3.78-3.89 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.24-4.33 (m, 1H); 4.49-4.59 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.07 (s, 1H); 7.09 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 3.39 (d, 1H).
MS-ESI: 582 [MH]+
C31H39N308ㆍ0.8 H20의 원소 분석
실측치C 62.54 H 6.92 N 6.93
이론치C 62.47 H 6.87 N 7.05
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(20 ml)중의 글루타르산 무수물(1.6 g; 14 mmol) 및 N-아세틸피페라진(1.5 g; 12 mmol)의 용액을 밤새도록 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여서 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-옥소펜탄산을 흰색 고체로서 얻었다.
수율: 83%
1H NMR (CDCl3): 1.98 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.46 (m, 4H); 3.47 (m, 4H); 3.64 (m, 4H).
실시예 2
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소부타노에이트
5-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-옥소펜탄산 대신에 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소부탄산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물을 제조하였다.
수율: 67%
1H NMR (DMSO-d6): 1.81-1.93(m, 1H); 1.86 (s, 3H); 1.98-2.10 (m, 1H); 2.02 (d, 3H); 2.11-2.23 (m, 1H); 2.52-2.59 (m, 1H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해진 신호); 2.71-2.85 (m, 4H); 3.27-3.54 (m, 8H); 3.51 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.47-4.58 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.04 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 8.41 (d, 1H).
MS-ESI: 568 [MH]+
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(40 ml)중의 숙신산 무수물(1.72 g, 17 mmol) 및 N-아세틸 피페라진(2 g; 15.6 mmol)의 용액을 밤새도록 교반하였다. 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 에테르/펜탄내에서 분쇄시켜서 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소부탄산을 고체로서 얻었다.
수율: 95%
1H NMR (CDCl3): 2.13 (s, 3H); 2.70 (m, 4H); 3.48 (m, 4H); 3.66 (m, 4H).
실시예 3
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-(4-아세틸피페라진-1-일메틸)벤조에이트
아세토니트릴(6 ml)중의 (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-클로로메틸벤조에이트(0.408 g; 0.8 mmol), N-아세틸피페라진(0.144 g; 1.12 mmol) 및 요오드화나트륨(0.06 g; 0.4 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 대기하에서 밤새도록 교반하였다. 무수 상태로 증발시킨 후, 혼합물은 디클로로메탄/에탄올(92/8)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 흰색 고체로서 얻었다.
수율: 69%.
1H NMR (DMSO-d6): 1.81-1.97 (m, 1H); 1.87 (s, 3H); 1.99 (s, 3H); 2.04-2.28 (m, 2H); 2.28-2.38 (m, 2H); 2.39-2.48 (m, 2H); 2.48-2.55 (m, 1H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 3.42-3.51 (m, 4H); 3.56 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.54-4.67 (m, 1H); 6.84 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.40 (d, 1H).
MS-ESI: 602 [MH]+
C34H39N3O7ㆍ0.3 H2O의 원소 분석
실측치C 67.00 H 6.76 N 6.81
이론치C 67.27 H 6.57 N 6.92
실시예 4
(5S)-5-아세틸아미노-9,1O,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오닐아미노]벤조에이트
5-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-옥소펜탄산을 4-{3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오닐아미노]벤조산으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1에 것과 유사한 방법을사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율: 55%
1H NMR (DMSO-d6): 1.78-2.75 (m, 14H); 1.88 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.64 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.51-4.65 (m, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.19-7.24 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.82 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 8.39 (d, 1H); 10.53 (s, 1H).
MS-ESI: 631 [MH]+
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(20 ml)중의 메틸 4-아미노벤조에이트(0.76 g; 5 mmol), EDCI(1.25 g; 6.5 mmol), DMAP(0.13 g; 1 mmol), 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산(1.49 g; 7.5 mmol) 및 트리에틸아민(1.05 g; 7.5 mmol)을 아르곤 대기하에서 2 일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 증발시키고, 디클로로메탄/메탄올로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 메틸 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오닐아미노]벤조에이트를 얻었다.
수율: 46 %
1H NMR (DMSO-d6): 2.14 (s, 3H); 2.07-2.70 (m, 10H); 2.62 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 7.71 (d, 2H); 7.91 (d, 2H); 10.41 (s, 1H).
MS-ESI: 306 [MH]+
메탄올(10 ml)중의 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오닐아미노]벤조에이트(0.69 g; 2.26 mmol)의 용액을 60℃에서 6 시간 동안 2 N의 수산화나트륨 용액(1.25 ml; 2.48 mmol)으로 처리하였다. 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물은 아세톤에서 분쇄하였다. 불용성 물질을 물에 붓고, 2 N의 HCl을 사용하여 pH를 6.5로 조절하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 아세톤으로 분쇄하여서, 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오닐아미노]벤조산을 고체로서 얻었다.
수율: 98%
1H NMR (DMSO-d6): 2.17 (s, 3H), 2.10-2.70 (m, 10H); 2.64 (t, 2H); 7.69 (d, 2H); 7.88 (d, 2H).
실시예 5
(5S)-5-아세틸아미노-9,1O,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일] 3-(4-카르바모일피페라진-1-일메틸)벤조에이트
디클로로메탄(3 ml)중의 (5S)-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-(피페라진-1-일메틸)벤조에이트(0.2 g; 0.357 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.290 ml; 2.14 mmol)의 용액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물은 디클로로메탄/에탄올(85/15)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 얻었다.
수율 87%
1H NMR (DMSO-d6): 1.80-1.96 (m, 1H); 1.88 (s, 3H); 2.00-2.28 (m, 2H); 2.35 (m, 4H); 2.52-2.59 (m, 1H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 3.30 (m, 4H); 3.56 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.55-4.54 (m, 1H); 5.94 (s, 2H); 6.82 (s, 1H); 7.23 (s, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.39 (d, 1H).
MS-ESI: 603 [MH]+
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다.
디클로로메탄(20 ml)중의 (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-클로로메틸벤조에이트(0.714 g; 1.4 mmol), N-t-부톡시카르보닐 피페라진(0.417 g; 2.24 mmol) 및 요오드화나트륨(0.21 g; 1.4 mmol)의 용액을 45℃, 아르곤 대기하에서 24 시간 동안 교반하였다. 무수 상태로 증발 시킨 후, 잔류물은 디클로로메탄/에탄올(95/5)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일메틸)벤조에이트를 얻었다.
수율: 55%
1H NMR (DMSO-d6): 1.39 (s, 9H); 1.81-1.96 (m, 1H); 1.86 (s, 3H); 2.02-2.26 (m, 2H); 2.36 (t, 4H); 2.53-2.60 (m, 1H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 3.34 (m, 8H); 3.54 (s, 3H); 3.61 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.53-4.64 (m, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.23 (s, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.38 (d, 1H).
MS-ESI: 660 [MH]+
디클로로메탄(15 ml)중의 (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일메틸)벤조에이트(0.711 g; 1.07 mmol)의 용액을 상온에서 1 시간 동안 2.5 N HCl/에테르(3.5 ml)로 처리하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 물에 담그고, 2 N의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 5로 조절하고, 40~50% 메탄올/탄산암모늄 완충 용액(2 g/l pH7)의 구배로 용출하면서 역상 실리카상에서 용액을 정제하여 (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-(피페라진-1-일메틸)벤조에이트를 얻었다.
수율: 55%
1H NMR (DMSO-d6): 1.82-1.97 (m, 1H); 1.88 (s, 3H); 2.02-2.26 (m, 2H); 2.33 (bs, 4H); 2.51-2.60 (m, 1H); 2.71 (m, 4H); 3.56 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.54-4.64 (m, 1H); 6.84 (s, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.69 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.38 (d, 1H).
MS-ESI: 560 [MH]+
실시예 6
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,cl시클로헵텐-3-일 N-아세틸피페리딘-1-일카르복실레이트
4-아세틸피페리딘-1-일카르복실산을 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-옥소펜탄산 대신에 사용한 것을 제외하고 실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율: 79%.
1H NMR (DMSO-d6): 1.45-1.60 (m, 1H); 1.61-1.75 (m, 1H); 1.88-1.93 (m, 2H); 1.87 (s, 3H); 1.94-2.09 (m, 2H); 2.02 (s, 3H); 2.10-2.24 (m, 1H); 2.53-2.60 (m, 1H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 2.75-2.85 (m, 1H); 2.88-2.98 (m, 1H); 3.14-3.25 (m, 1H); 3.26 (bs, 1H); 3.50 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.81 (bs, 1H); 3.84 (s, 3H); 4.23-4.33 (m, 1H); 4.49-4.59 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.06 (s, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 8.39 (d, 1H).
MS-ESI: 511 [MH]+
C28H33N2O7ㆍ0.5 H2O의 원소 분석
실측치C 64.65 H 6.85 N 5.43
이론치C 64.85 H 6.61 N 5.40
실시예 7
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a.c]시클로헵텐-3-일 3-[N,N-디-(2-히드록시에틸)카르바모일]프로파노에이트
메탄올(4 ml)중의 2.4 N의 황산 용액을 3℃, 아르곤 대기하에서 메탄올(15 ml)중의 (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-{N,N-디-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]카르바모일}프로파노에이트(0.7 g; 0.906 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3℃에서 45 분 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(100 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(75 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 디클로로메탄/메탄올(92/8)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 얻었다.
수율: 66%
1H NMR (DMSO-d6): 1.81-1.96 (m, 1H); 1.89 (s, 3H); 1.98-2.56 (m, 2H); 2.55-2.65 (m, 1H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 2.80 (bs, 4H); 4.37-4.63 (m, 8H); 3.53 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.49-4.60 (m, 1H); 4.69 (t, 1H); 4.88 (t, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.02-7.07 (m, 2H); 7.34 (d, 1H); 8.40 (d, 1H).
MS-ESI: 545 [MH]+
C28H36N2O9ㆍ1.2 H2O의 원소 분석
실측치C 59.27 H 6.62 N 4.89
이론치C 59.40 H 6.84 N 4.95
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
숙신산 무수물(2.64 g; 0.026 mol)을 아르곤 대기하에서 디클로로메탄중의 N,N-디-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아미노[Synthesis(1997), 6, 643-648](8 g; 0.024 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 녹지 않는 물질을 여과한 후, 여과물을 증발시키고 건조하여서 3-{N,N-디[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]카르바모일}프로판산을 얻었다.
수율: 96%
1H NMR(CDCl3): 0.04 (s, 6H); 0.05 (s, 6H); 0.87 (s, 9H); 0.88 (s, 9H); 2.62-2.69 (m, 2H); 2.83-2.90 (m, 2H); 3.52 (t, 2H); 3.58 (t, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.78 (t, 2H).
디클로로메탄(30 ml)중의 3-{N,N-디[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]카르바모일}프로판산(0.552 g; 1.27 mmol), EDCI(0.244 g; 1.27 mmol), DMAP(0.036 g; 0.294 mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 30 분 동안 교반하였다. N-아세틸 콜치놀(0.35 g; 0.98 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(70/30)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-{N,N-디[2-(t-부틸-디메틸실릴옥시]에틸}카르바모일}프로파노에이트를 얻었다.
수율: 74%
1H NMR (DMSO-d6): 0.03 (s, 6H); 0.04 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 0.87 (s, 9H); 1.83-1.94 (m, 1H); 1.80 (s, 3H); 2.00-2.11 (m, 1H); 2.12-2.24 (m, 1H); 2.53-2.60 (m, 1H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 2.72-2.78 (m, 2H); 2.78-2.86 (m, 2H); 3.42 (t, 2H); 3.52 (s, 3H); 3.53 (t, 2H); 3.57 (t, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.50-4.60 (m, 1H); 6.81 (s, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 8.41 (d, 1H).
실시예 8
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 4-[N,N-디(2-히드록시에틸)카르바모일]부타노에이트
(5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-{N,N-디[2-(t-부틸-디메틸실릴옥시)에틸]카르바모일}프로파노에이트 대신에 (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 4-N,N-디[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]카르바모일}부타노에이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 7에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율: 37%
1H NMR (DMSO-d6): 1.83-1.92 (m, 2H); 1.87 (s, 3H); 1.98-2.10 (m, 1H); 2.11-2.22 (m, 1H); 2.48 (t, 2H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 2.52-2.56 (m, 1H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 2.63 (t, 2H); 3.35 (t, 2H); 3.41 (t, 2H); 3.44-3.50 (m, 2H); 3.50-3.57 (m, 2H); 3.51 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.50-4.60 (m, 1H); 4.67 (t, 1H); 4.85 (t, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.07 (s, 1H); 7.09 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).
MS-ESI: 581 [MNa]+
C29H38N2O9ㆍ0.5 H2O의 원소 분석
실측치C 61.22 H 7.21 N 4.89
이론치C 61.36 H 6.93 N 4.94
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다.
디클로로메탄(40 ml)중의 글루타르산 무수물(0.753 g; 6.6 mmol) 및 N,N-디{2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아미노(2 g; 6.6 mmol)의 용액을 밤새도록 교반하였다. 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 펜탄하에서 분쇄하고 여과하여서 고체를 얻었다. 여과액을 증발시켜서 4-{N,N-디[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]카르바모일}부탄산을 오일로서 얻었다.
수율: 95%
1H NMR (DMSO-d6): 0.03 (s, 6H); 0.04 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 0.87 (s, 9H); 1.70 (m, 2H); 2.23 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 3.38 (t, 2H); 3.46 (t, 2H); 3.65 (t, 2H); 3.70 (t, 2H).
3-{N,N-디[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]카르바모일}프로판산 대신에 4-{N,N-디[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]카르바모일}부탄산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 7에 개시된 것과 유사한 조건을 사용하여 4-{N,N-디[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]카르바모일}부탄산을 N-아세틸 콜치놀과 반응시켰다.
수율: 92%.
1H NMR (DMSO-d6): 0.04 (s, 12H); 0.86 (s, 9H); 0.87 (s, 9H); 1.83-1.94 (m, 2H); 1.88 (s, 3H); 2.00-2.11 (m, 1H); 2.12-2.24 (m, 1H); 2.48 (t, 2H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 2.51-2.54 (m, 1H, DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 신호); 2.65 (t, 2H); 3.41 (t, 2H); 3.50 (t, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.64-3.76 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.51-4.61 (m, 1H); 6.81 (s, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.40 (d, 1H).

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
    화학식 I
    상기 화학식에서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 히드록시, 포스포릴옥시(-OPO3H2), C1-C4알콕시 또는 히드록시의 생체내 가수분해성 에스테르이나, 단 R1, R2및 R3중 2 개 이상이 C1-C4알콕시이며;
    R4및 R6는 각각 독립적으로 수소, 니트로, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, 플루오로, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬에서 선택되고;
    R5는 하기 1)~4)의 기중 하나에서 선택되고,
    1) 화학식 -A-X1-Y1-B
    {여기서, A는 C1-C4알킬렌 또는 -(CH2)p-Q-(여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Q는 페닐렌 또는 트리에닐렌임)이고;
    X1은 -O-, -CO-, -C(O)O-, -CON(R10)-, -N(R10)-, -N(R10)CO-, N(R10)C(O)O-, -N(R10)CON(R11)-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R10)- 또는 OC(O)N(R10)-(여기서, R10은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고;
    Y1은 C1-C3알킬렌이고;
    B는 카르복시, 설포, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-(C1-C4알킬)아미노, N,N-디-(C1-C3알킬)아미노, -R12또는 -NHC(R13)COOH(여기서, R12는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이고, 이 헤테로원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되며, 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일, N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노C1-C3알킬, 카르바모일C1-C3알킬, 카르복시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, N,N-디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬 및 R14[여기서, R14는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이고, 이 헤테로원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬에서 선택됨]에서 선택되고;
    R13은 아미노산 측쇄임)임};
    2) 화학식
    [여기서, 페닐 고리는 3- 또는 4-위치에서 -X2-R15로 치환되고,
    X2는 -CO- 또는 화학식 -(CH2)r-(여기서, r은 0, 1, 2 또는 3임)이고,
    R15는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기이고, 이 헤테로원자는 O, S 및 N에서 선택되며, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일, N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노C1-C3알킬, 카르바모일C1-C3알킬, 카르복시C1-C4알킬, C1-C4아미노알킬, N,N-디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬 및 R14(여기서, R14는 전술된 바와 같음)에서 선택되고;
    단, 헤테로시클릭기(R15)는 1 개 이상의 치환체로 치환되며, 이 치환체는 C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택됨];
    3) -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15
    [여기서, a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; Y2는 직접 결합, -O-, -C(O)-, -N(R16)-, -N(R16)C(O)- 또는 -C(O)N(R16)-(여기서, R16은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, 여기서 (CH2)a기 또는 (CH2)b기 중 1 또는 2 개는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 히드록시 및 아미노에서 선택되고, R15는 전술된 바와 같고; 단 a가 0인 경우, Y2는 단일 직접 결합임];
    4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬-
    (여기서, 알킬기는 독립적으로 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며,이 치환체는 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, 카르복시, 설포 및 포스포릴옥시에서 선택됨);
    단,
    a) A가 C1-C4알킬렌이고 X1이 화학식 -CO-, -N(R10)-, -N(R10)CO- 또는 -CON(R10)-이면, B가 R12인 경우에, R12는 R15에 대해 전술된 정의와 같고;
    b) A가 C1-C4알킬렌이고 X1이 화학식 -N(R10)CO-, -CON(R10)- 또는 -C(O)O-이면, B는 카르복시가 아니고;
    c) A가 C1-C4알킬렌이고 X1이 -CONH- 또는 -NHCO-이면, B는 카르복시, 히드록시, 포스포릴옥시, 아미노, N-C1-C4알킬아미노 또는 N,N-디-C1-C4알킬아미노가 아니고;
    R8은 기 -Y3R17[여기서, Y3은 직접 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R18)-, -C(O)N(R18)-, -SO2- 또는 -SO2NR18-(여기서, R18은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고 R17은 하기 1) 내지 4)의 4 개의 군중의 하나에서 선택되고;
    1) 수소, C1-C4알킬, 페닐, C1-C4알킬Y4C1-C4알킬(여기서, Y4는 -C(O)-, -NR19C(O)- 또는 -C(O)NR19-(여기서, R19는 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임));
    [여기서, 알킬, 알킬Y4알킬 또는 페닐기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 할로게노, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, 카르복시, -CON(R23)R24(여기서, R23및 R24는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 및 C1-C3알콕시C2-C3알킬에서 선택됨), C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알카노일, 설포, 포스포릴옥시, R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같음), 기 -Y5R20[여기서, Y5는 -NR21C(O)- 또는 -OC(O)-(여기서, R21은 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)이고, R20은 C1-C4알킬 또는 기 R22(여기서, R22는 1~4(1 및 4 포함)의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 방향족 헤테로시클릭기이고, 이 고리 헤테로원자는 독립적으로 O, N 및 S에서 선택되며, 방향족 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, N-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, N,N-디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 카르복시, -CONR25R26및 -NR25COR27(여기서, R25및 R26은 동일하거나 다를 수 있으며, 이것은 수소, C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬, 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬이고 R27은 C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임))]에서 선택됨];
    2) R22(여기서, R22는 상기 정의된 바와 같음);
    3) R22-C1-C4알킬-(여기서, R22는 상기 정의된 바와 같음); 또는
    4) R12Y7C1-C4알킬-(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고, Y7은 -C(O)-, -NR23C(O)-, -NR23C(O)C1-C4알킬-, -C(O)NR23- 또는 -C(O)NR23C1-C4알킬-(여기서, R23은 상기 정의된 바와 같음))]이고;
    R9는 수소 또는 C1-C3알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3가 모두 메톡시인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  3. 제1항에 있어서,
    R1, R2및 R3는 모두 C1-C4알콕시이고;
    R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C3알킬에서 선택되고;
    R5는 하기의 1)~4)의 기중 하나에서 선택되고;
    1) 화학식 -A-X1-Y1-B
    [여기서, A는 에틸렌 또는 페닐렌이고;
    Y1은 C1-C3알킬렌이고;
    X1은 -CO-, -CON(R10)-, -N(R10)-, -N(R10)CO- 또는 -OC(O)N(R10)-이고;
    B는 카르복시 설포, 포스포릴옥시 또는 화학식 -R12(여기서, R12는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 이것들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨)임];
    2) 화학식
    [여기서,
    X2-R15a치환체는 페닐 고리의 3 또는 4-위치에 있고;
    X2는 -(CH2)r-이고;
    r은 0, 1 및 2이고; 그리고
    R15a는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐임];
    3) 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15b
    [여기서, a는 2 또는 3이고;
    b는 0, 1 또는 2이고; 그리고
    Y2는 단일 직접 결합, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고; 그리고
    R15b는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고 C2-C4알카닐, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐임]; 또는
    4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬-
    [여기서 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 카르복시, 설포 및 포스포릴옥시에서 선택됨]; 그리고
    R8은 기 -Y3R17[여기서, Y3은 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)NH-이고;
    그리고 R17은 하기 1) 내지 4)의 4 개의 군중 하나에서 선택되고:
    1) 수소, C1-C4알킬, 페닐 또는 C1-C4알킬Y4C1-C4알킬(여기서, Y4는 -NHCO- 또는 -CONH-);[여기서 알킬, 알킬Y4알킬 또는 페닐기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 할로게노, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐아미노, C1-C4알카노일, 포스포릴옥시, R12a(여기서, R12a는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 이들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬로부터 선택됨), -Y5-R20[여기서 Y5는 -NHCO-이고; 그리고 R20은 C1-C4알킬 또는 R22a(여기서, R22a는 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴 또는 피라지닐이며, 이들 각각은 C1-C4알킬로 치환될 수 있음)]에서 선택됨];
    2) R22a(여기서, R22a는 상기 정의된 바와 같음);
    3) R22a-C1-C4알킬-(여기서, R22a는 상기 정의된 바와 같음); 또는
    4) R12aY7C1-C4알킬-(여기서, R12a는 상기 정의된 바와 같고, Y7은 -NHC(O)- 또는 -CONH-임)]이고,
    그리고, R9는 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  4. 제1항에 있어서,
    R1, R2및 R3는 모두 메톡시이고;
    R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 및 메틸에서 선택되고;
    R5는 하기 1)~4)의 기중 하나에서 선택되고;
    1) 화학식 -A-X1-Y1-B
    [여기서, A는 에틸렌 또는 페닐렌이고;
    Y1은 C1-C3알킬렌이고;
    X1은 -CO-, -CON(R10)-, -N(R10)-, -N(R10)CO- 또는 -OC(O)N(R10)-(이 때 R10은 제1항에서 정의한 바와 같음)이고;
    B는 카르복시 설포, 포스포릴옥시 또는 화학식 -R12(여기서, R12는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨)임];
    2) 화학식
    [여기서, -X2-R15c치환체는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있고;
    X2는 -(CH2)r-이고;
    r은 0, 1 및 2이고; 그리고
    R15c는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고; C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐임];
    3) 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15d
    [여기서, a는 2 또는 3이고;
    b는 0 또는 1이고; 그리고
    Y2는 단일 직접 결합, -C(O)- 또는 -NHC(O)-이고; 그리고
    R15d는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고 C2-C4알카노일, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있음]; 또는
    4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬-,
    [여기서, 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 카르복시, 설포 및 포스포릴옥시에서 선택됨]; 그리고
    R8은 기 -Y3R17[여기서, Y3는 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; R17은 하기 1) 내지 4)의 4 개의 군 중에서 선택되고;
    1) C1-C4알킬(여기서, 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택됨);
    2) R22b(여기서, R22b는 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 C1-C4알킬로 치환될 수 있음);
    3) R22b-C1-C4알킬-(여기서, R22b는 상기 정의된 바와 같음); 또는
    4)R12bY7C1-C4알킬-(여기서, R12b는 메틸, 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 카르바모일 또는 2-히드록시에틸로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고; Y7은 -NHC(O)- 또는 -CONH-임)]이고;
    R9는 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  5. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
    화학식 II
    상기 화학식에서, R5및 R8은 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
    화학식 III
    상기 화학식에서, R5는 하기 1)~4)의 기중 하나에서 선택된다.
    1) 화학식 -A-X1-Y1-B,
    [여기서, A는 에틸렌 또는 페닐렌이고;,
    Y1은 C1-C3알킬렌이고;
    X1은 -CO-, -CONH-, -NH-, -NHCO- 또는 -OC(O)NH-이고;
    B는 카르복시 설포, 포스포릴옥시 또는 화학식 -R12(여기서, R12는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨)임];
    2) 화학식
    [여기서, -X2-R15치환체는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있고;
    X2는 -(CH2)r-이고;
    r은 0, 1 및 2이고; 그리고
    R15는 R12에 대해 바로 앞에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 그리고 C2-C4알카닐, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일에서 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐임];
    3) 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15
    [여기서, a는 2 또는 3이고;
    b는 0, 1 또는 2이고; 그리고
    Y2는 단일 직접 결합, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-임]; 또는
    4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬-
    [여기서, 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 카르복시, 설포 및 포스포릴옥시에서 선택됨].
  7. 제6항에 있어서,
    R5는
    1) 화학식 -A-X1-Y1-B-
    [여기서, A는 에틸렌 또는 페닐렌이고;
    Y1은 C1-C3알킬렌이고;
    X1은 -CO-, -NHCO-이고;
    B는 카르복시 설포, 포스포릴옥시 또는 화학식 R12(여기서, R12는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨)임];
    2) 화학식
    [여기서,
    -X2-R15치환체는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있고;
    X2는 -(CH2)r-이고;
    r은 1 및 2이고; 그리고
    R15a는 상기 정의된 바와 같음];
    3) 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15b
    [여기서, a는 2 또는 3이고;
    b는 0이고; 그리고
    Y2는 단일 직접 결합, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고, R15b는 제3항에서 정의한 바와 같음]; 또는
    4) N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일C1-C4알킬-
    [여기서, 알킬기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 아미노, 히드록시 및 포스포릴옥시에서 선택됨]중 하나에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 이의 프로드러그.
  8. 제6항에 있어서,
    R5는
    1) 화학식 -A-X1-Y1-B,
    [여기서, A는 페닐렌이고;
    X1은 -CO-, -NHCO-이고;
    Y1은 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    B는 고리 질소 원자를 통하여 결합된 피페라지노 또는 모르폴리닐이고, 각 고리는 1 개의 메틸 또는 아세틸기로 치환될 수 있음];
    2) 화학식
    [여기서,
    -X2-R15e치환체는 페닐고리의 3- 또는 4-위치에 있고,
    X2는 -(CH2)r-이고;
    r은 1이고; 그리고
    R15e는 고리 질소 원자를 통하여 결합된 피페라지노 또는 모르폴리닐이고 각 고리는 1 개의 메틸 또는 아세틸기로 치환될 수 있음];
    3) 화학식 -(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15f,
    [여기서, a는 2 또는 3이고;
    b는 0이고; 그리고
    Y2는 -C(O)-이고;
    R15f는 고리 질소 원자를 통하여 결합된 피페라지노 또는 모르폴리닐이고 각 고리는 1 개의 메틸 또는 아세틸기로 치환될 수 있음]; 또는
    4) 2-[N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일]에틸- 또는 3-[N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일]프로필-
    [여기서, C1-C4알킬기는 1 개의 히드록시기로 치환될 수 있음]중 하나에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 이의 프로드러그
  9. 제6항에 있어서, R5는 2-[N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일]에틸- 또는3-[N,N-디(C1-C4알킬)카르바모일]프로필-이고, 여기서 C1-C4알킬기는 1 개의 히드록시기로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  10. (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노에이트;
    (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-옥소부타노에이트;
    (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-(4-아세틸피페라진-1-일메틸)벤조에이트;
    (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오닐아미노]벤조에이트;
    (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-(4-카르바모일피페라진-1-일메틸)벤조에이트;
    (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 N-아세틸피페리딘-1-일카르복실레이트;
    (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 3-[N,N-디-(2-히드록시에틸)카르바모일]프로파노에이트; 및
    (5S)-5-아세틸아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-3-일 4-[N,N-디(2-히드록시에틸)카르바모일]부타노에이트에서 선택된 화합물과 이의 약학적 허용염, 용매화물 및 프로드러그.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 약학적 허용 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  12. 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  13. 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 데에 사용하기 위해 분할 투여량으로 투여하는 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  14. (a) 하기 화학식 X의 화합물을 화학식 R5-COOH의 화합물 또는 이의 활성화된 유도체와 반응시키는 단계;
    (b) R5가 화학식인 경우, 하기 화학식 XI의 화합물을 R15(이 때 L1은 이탈기임)와 반응시키는 단계;
    (c) R12또는 R15내의 고리 질소 원자에 치환체를 도입하는 단계;
    (d) 화학식 I의 하나의 화합물을 화학식 I의 또하나의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    (e) 포스포릴옥시기가 바람직한 경우, 해당 히드록시 화합물을 포스포르아미디트와 반응시키는 단계를 포함하고,
    이 때 임의의 작용기는 보호될 수 있으며,
    이후에 필요한 경우
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또하나의 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 1 이상의 작용기가 보호된 화학식 I의 화합물(여기서, R1~R27, A, B, Q, X1, X2, Y1-Y5, Y7, p 및 r은 제1항에 정의된 바와 같음)의 제조 방법.
    화학식 X
    화학식 XI
    상기 화학식에서, L1은 이탈기이다.
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