JP2013514287A - スフィンゴシンキナーゼの阻害薬 - Google Patents
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Description
冒頭で記載したとおり、SphK1、S1Pおよびその細胞表面受容体S1P1〜5は、多重の生理学的および病態生理学的プロセスに関与している。この理由で、本明細書に記載の物質によるSphK1の阻害は、様々な疾患を治療する目的のために利用することができると期待され得る。
WO2005/103022(特許文献1)は、置換チアゾールおよびピリミジン誘導体をメラノコルチン受容体モジュレーターとして記載している。
本発明は、式(I)の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体
R1、R2、R3、R4、R5、R6 、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17は、H、D(ジュウテリウム)、A、OR18、CN、F、ClおよびNR18R18’を示し;
ここで、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、R10およびR11、R12およびR13、R14およびR15、R16およびR17は一緒になって、それぞれ=O(カルボニル酸素)を形成していてもよく;
R9およびR1、R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R10およびR11、R11およびR12、R12およびR13、R14およびR15、R15およびR16、R16およびR17は一緒になって、それぞれ3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルまたは3、4、5、6もしくは7個の環原子を有するHetを形成していてもよく;
Y1=CR19である場合のR10およびR19、R11およびR12、Y2=CR19である場合のR13およびR19、Y1=CR19である場合のR14およびR19、R15およびR16、Y2=CR19である場合のR17およびR19は一緒になって、それぞれそれらが結合している単結合およびC原子と共にC=C二重結合を形成していてもよく;
R18、R18’は、H、DまたはAを示し;
R19、R19’は、H、D、A、OR18、NR18R18’、C(O)OR18、C(O)NR18R18’、F、Cl、Br、CN、HetまたはA−Hetを示し;
M1、M2、M3は、CR19、N、SまたはOを示し;
Y1、Y2は、CR19またはNを示し;
Vは、C(R19)(R19’)、NR19を示すか、または存在せず;
Wは、C(R19)(R19’)]pZ、CO−[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)−Z、CO−N(R19)−[C(R19)(R19’)]pZ、N(R19)−CO−[C(R19)(R19’)]pZ、CO−O−[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR19、OR19、HまたはDを示し;
ここで、V、WおよびY2は一緒になって、それぞれ1、2、3、4、5、6または7個のH原子が好ましくはF、Cl、Br、CNおよび/またはOH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)またはN(R19)(R19’)によって置き換えられていてよい3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルを、または3、4、5、6もしくは7個の環原子を有するHetを形成していてもよく、ここで、Hetは好ましくは、非置換であるか、またはHal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、=S、=NH、=NA、オキシ(−O−)および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和または芳香族複素環を表し;
Zは、Het、ArまたはAを示し;
Aは、1、2、3、4、5、6もしくは7個のH原子がF、Cl、Br、CNおよび/またはOH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)もしくはN(R19)(R19’)によって置き換えられていてよく、
かつ/または1個または2個のCH2基がO、S、SO、SO2、CO、COO、NR18、NR18CO、CONR18、3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキル、CH=CHおよび/またはCH≡CH基によって置き換えられていてよい1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを示すか;
または1、2、3、4、5、6もしくは7個のH原子がF、Cl、Br、CNおよび/またはOH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)もしくはN(R19)(R19’)によって置き換えられていてよい3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルを示し;
Arは、Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZによってそれぞれ一置換、二置換または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Hetはそれぞれ、互いに独立に、非置換であるか、またはHal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、=S、=NH、=NA、オキシ(−O−)および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
mは、1、2または3を示し、
n、oは、0、1または2を示し
pは、0、1、2、3または4を示すが、但し、
(a)M1=N、M2=CR19、M3=S、および
(b)Y1=CHおよびY2=N、および
(c)n=1およびo=1
である式(I)の化合物は除外される]
に関する。
好ましい実施形態(A):R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17が、H、D、F、OR18またはAを示し;
ここで、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、R10およびR11、R12およびR13、R14およびR15、R16およびR17が一緒になって、それぞれ=O(カルボニル酸素)を形成していてもよく;
R9およびR1、R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R10およびR11、R11およびR12、R12およびR13、R14およびR15、R15およびR16、R16およびR17が一緒になって、それぞれ3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルまたは3、4、5、6もしくは7個の環原子を有するHetを形成していてもよく;
好ましい実施形態(B):R19、R19’が、H、A、OR18、C(O)OR18、C(O)NR18R18’、A−Hetを示し;
好ましい実施形態(C):M1がNを示し、M2がCR19を示し、M3がSを示し;
好ましい実施形態(D):M1がNを示し、M2がSを示し、M3がCR19を示し;
好ましい実施形態(E):M1がOを示し、M2がNを示し、M3がCR19を示し;
好ましい実施形態(F):M1がNを示し、M2がOを示し、M3がCR19を示し;
好ましい実施形態(G):M1がSを示し、M2がNを示し、M3がNを示し;
好ましい実施形態(H):M1がSを示し、M2がNを示し、M3がCR19を示し;
好ましい実施形態(I):M1がOを示し、M2がNを示し、M3がNを示し;
好ましい実施形態(J):M1がNを示し、M2がNを示し、M3がOを示し;
好ましい実施形態(K):M1がNを示し、M2がNを示し、M3がSを示し;
好ましい実施形態(L):M1がCR19を示し、M2がNを示し、M3がOを示し;
好ましい実施形態(M):M1がCR19を示し、M2がOを示し、M3がNを示し;
好ましい実施形態(N):Y1がNを示し、Y2がCR19を示し;
好ましい実施形態(O):Y1がNを示し、Y2がNを示し;
好ましい実施形態(P):Y1がCR19を示し、Y2がNを示し;
好ましい実施形態(Q):Y1がCR19を示し、Y2がCR19を示し;
好ましい実施形態(R):VがC(R19)(R19’)、NR19を示すか、または存在せず;
好ましい実施形態(S):Wが、[C(R19)(R19’)]pZ、CO−[C(R19)(R19’)]pZ、CO−O−[C(R19)(R19’)]pZ、CO−N(R19)−[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)−Z、N(R19)−CO−[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR19、OR19またはHを示し;ここで、V、WおよびY2は一緒になって、それぞれ1、2、3、4、5、6もしくは7個のH原子が好ましくは、F、Cl、Br、CNおよび/またはOH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)もしくはN(R19)(R19’)によって置き換えられていてよい3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルを、または3、4、5、6もしくは7個の環原子を有するHetを形成していてもよく、ここで、Hetは好ましくは、非置換であるか、またはHal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、=S、=NH、=NA、オキシ(−O−)および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族複素環を表し;
好ましい実施形態(T):Zが、HetまたはAを示し;
好ましい実施形態(U):mが、1または2を示し;
好ましい実施形態(V):pが、0、1、2または3を示す、
式(I)の化合物ならびにそれぞれあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の好ましい個々に独立している実施形態に関する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6 、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17が、H、D、F、OR18またはAを示し;
ここで、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、R10およびR11、R12およびR13、R14およびR15、R16およびR17が一緒になって、それぞれ=O(カルボニル酸素)を形成していてもよく;
R9およびR1、R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R10およびR11、R11およびR12、R12およびR13、R14およびR15、R15およびR16、R16およびR17が一緒になって、それぞれ3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルまたは3、4、5、6もしくは7個の環原子を有するHetを形成していてもよく;
R19、R19’が、H、A、OR18、C(O)OR18、C(O)NR18R18’、A−Hetを示し;
M1がNを示し、M2がCR19を示し、M3がSを示すか;または
M1がNを示し、M2がSを示し、M3がCR19を示すか;または
M1がOを示し、M2がNを示し、M3がCR19を示すか;または
M1がNを示し、M2がOを示し、M3がCR19を示すか;または
M1がSを示し、M2がNを示し、M3がNを示すか;または
M1がSを示し、M2がNを示し、M3がCR19を示すか;または
M1がOを示し、M2がNを示し、M3がNを示すか;または
M1がNを示し、M2がNを示し、M3がOを示すか;または
M1がNを示し、M2がNを示し、M3がSを示すか;または
M1がCR19を示し、M2がNを示し、M3がOを示すか;または
M1がCR19を示し、M2がOを示し、M3がNを示し;
Y1がNを示し、Y2がCR19を示すか;または
Y1がNを示し、Y2がNを示すか;または
Y1がCR19を示し、Y2がNを示すか;または
Y1がCR19を示し、Y2がCR19を示し;
VがC(R19)(R19’)、NR19を示すか、または存在せず;
Wが、[C(R19)(R19’)]pZ、CO−[C(R19)(R19’)]pZ、CO−O−[C(R19)(R19’)]pZ、CO−N(R19)−[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)−Z、N(R19)−CO−[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR19、OR19またはHを示し;
ここで、V、WおよびY2は一緒になって、それぞれ1、2、3、4、5、6もしくは7個のH原子が好ましくは、F、Cl、Br、CNおよび/またはOH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)もしくはN(R19)(R19’)によって置き換えられていてよい3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルを、または3、4、5、6もしくは7個の環原子を有するHetを形成していてもよく、ここで、Hetは好ましくは、非置換であるか、またはHal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、=S、=NH、=NA、オキシ(−O−)および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族複素環を表し;
Zが、HetまたはAを示し;
mが、1または2を示し;
pが、0、1、2または3を示す、
式(I)の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態、ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関する。
(a)式(II)の化合物
式(III)の化合物と反応させ
L−W (V)
[式中、Wは、本明細書に示されている意味を有し、Lは、Cl、Br、Iまたは遊離もしくは反応性官能性に修飾されたOH基を示す]と反応させるか、または
(c)式(I)の化合物を、その官能性誘導体(例えば、保護基を含有する)のいずれかから、酸性薬剤、塩基性薬剤、加溶媒分解性薬剤または水素化分解性薬剤での処理によって遊離させ、かつ/または
式(I)の塩基または酸を、その塩のいずれかに変換すること
を特徴とする方法に関する。
本発明による前記化合物は、その最終の非塩形態で使用することができる。他方で、本発明はまた、当分野で公知の手順により様々な有機および無機の酸および塩基に由来してよいその薬学的に許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式(I)の化合物の薬学的に許容される塩形態は大部分、慣用の方法によって調製される。式(I)の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、その適切な塩の1種を形成することができる。そのような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式(I)の化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。式(I)のある種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩ならびにエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホンネートなどのアルキル−およびモノアリールスルホネート、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することによって、酸付加塩を形成することができる。したがって、薬学的に許容される式(I)の化合物の酸付加塩には、下記が包含される:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(galacterate)(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が包含されるが、これは、制限を表すものではない。
本発明の化合物は、スフィンゴシンキナーゼ誘発疾患を治療する際に、哺乳動物、特にヒトのための医薬的活性成分として適している。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的血管新生(または血管形成)、眼血管新生(糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が包含される。
(i)臨床腫瘍学において使用されるとおりの、抗増殖性/抗新生物性/DNA損傷薬及びこれらの組み合わせ;例えば、アルキル化薬(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素)などの抗増殖性/抗新生物性/DNA損傷薬およびこれらの組み合わせ;代謝拮抗薬(例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);細胞分裂抑制薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン)ならびに細胞分化薬(例えば、全トランス型レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド);
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲンレセプター下方調節薬(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン薬(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)およびエキセメスタンとして)ならびにフィナステリドなどの5α−レダクターゼの阻害薬などの細胞増殖抑制薬;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害薬);
(iv)成長因子機能の阻害薬、例えば、そのような阻害薬には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin(登録商標)]および抗erbbl抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害薬、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害薬(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害薬)、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害薬および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害薬が包含される;
(v)血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin(登録商標)]、公開されている国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354に開示されているものなどの化合物)ならびに他の機構により作動する化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害薬およびアンジオスタチン)などの抗脈管形成薬;
(vi)コンブレタスタチンA4ならびに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示されている化合物などの血管損傷薬;
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗Rasアンチセンスなどの上記で列挙された標的を対象とするもの;
(viii)例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどの異常なp53または異常なBRCA1またはBRCA2、GDEPTなどの異常な遺伝子を置き換える手法(遺伝子を対象とする酵素プロドラッグ療法)、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させる手法、を包含する遺伝子療法手法;ならびに
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex−vivoおよびin−vivo手法、T細胞アネルギーを低下させる手法、サイトカインをトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクションされた腫瘍細胞株を使用する手法および抗イディオタイプ抗体を使用する手法を包含する免疫療法手法。
EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析法)(M+H)+。
方法A:
勾配:4.2分
流速:2ml/分、99:01〜0:100の水+0.1%(体積)のTFA:アセトニトリル+0.1%(体積)のTFA
0.0から0.2分までは:99:01
0.2から3.8分までで:99:01→0:100
3.8から4.2分までは:0:100
カラム:Chromolith Performance RP18e;長さ100mm、内径3mm、
波長:220nm
方法B:
勾配:5.5分
流速:2.75ml/分、90:10〜0:100の水+0.01%(体積)のTFA:アセトニトリル+0.01%(体積)のTFA
0.0から3.5分までで:90:10→0:100
3.5から4.3分までは:0:100
カラム:Chromolith SpeedRod RP18e;長さ50mm、内径4.6mm、
波長:220nm
方法C:
勾配:4.2分
流速:2ml/分、99:01〜0:100の水+0.05%(体積)のギ酸:アセトニトリル+0.04%(体積)のギ酸
0.0から0.2分までは:99:01
0.2から3.8分までで:99:01→0:100
3.8から4.2分までは:0:100
カラム:Chromolith Performance RP18e;長さ100mm、内径3mm、
波長:220nm。
AcOHは酢酸、anh.は無水、atmは気圧、BOCはtert−ブトキシカルボニル、CDIは1,1’−カルボニルジイミダゾール、conc.は濃縮、dは日(複数可)、decomp.は分解、DMACはN,N−ジメチルアセトアミド、DMPUは1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラ−ヒドロ−2(1H)−ピリミジノン、DMFはN,N−ジメチルホルムアミド、DMSOはジメチルスルホキシド、DPPAはジフェニルホスホリルアジド、EDCIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、EtOAcは酢酸エチル、EtOHはエタノール(100%)、Et2Oはジエチルエーテル、Et3Nはトリエチルアミン、hは時間(複数可)、MeOHはメタノール、pet.エーテルは石油エーテル(沸点範囲30〜60℃)、temp.は温度、THFはテトラヒドロフラン、TFAはトリフルオロAcOH、Tfはトリフルオロメタンスルホニル、RTは室温である。
I. 選択された本発明の化合物の合成
次の化合物を合成および特性決定した。しかしながら、当業者の知識は、他の方法でのこれらの化合物の調製および特性決定を包含する。
2−ブロモ−1−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノンの調製:
収率:62g、白色の固体。
HPLC:Rt.=3.06分。
5−ブロモ−1,1−ジメチルインダン3.72g(16.5mmol)をTHF100mlに溶かし、脱ガスする。1(エトキシビニル−)トリブチルスズ11.2ml(33.05mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド1.1g(1.6mmol)を続いて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で15時間還流させた。冷却した後に、2NのHClを使用して、2のPhを確立し、混合物を室温でさらに15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー処理した。
収量:2.4g、オイル。
HPLC:Rt.=3.22分(方法A)。
ステップb:
α−臭素化を、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを使用して上記のとおり実施する。
収量:3.1g、黄色のオイル。
HPLC:Rt.=3.41分(方法A)。
収量:900mg、固体。生成物は、ヒドロブロミドの形態である。
LCMS:370(M+H)、HPLC:Rt.=2.89分(方法A)。
1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン:
Rt.=3.04分(方法A)、LCMS:356(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.75(d,J=1.5,1H)、7.53(dd,J=8.2,1.6,1H)、7.32(d,J=8.3,1H)、3.76〜3.68(m,4H)、3.34〜3.26(m,4H)、1.64(s,4H)、1.25(d,J=16.7,12H)。
収量:1.07g、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.82分(方法A)、LCMS:313(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化δ 7.78(d,J=1.3,1H)、7.72(d,J=8.2,1H)、7.65(s,1H)、7.42(d,J=8.2,1H)、4.06(p,J=7.2,1H)、3.74(dd,J=11.7,7.9,1H)、3.65(dd,J=11.7,7.0,1H)、3.54〜3.46(m,1H)、3.44〜3.36(m,1H)、2.82(t,J=6.3,2H)、2.52(td,J=13.6,7.4,1H)、2.30(dq,J=14.9,7.4,1H)、1.86〜1.79(m,2H)、1.72〜1.66(m,2H)、1.29(s,6H)。
4,4’−ビピペリジニル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル403mg(0.50mmol)をTHF5mlに溶かし、チオカルボニルイミダゾール310mg(1.65mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、25%アンモニア溶液5mlを続いて加える。反応混合物をマイクロ波中、60℃で3時間照射した。冷却後に、反応混合物を蒸発させ、水を加え、残渣を吸引しながら濾別し、少量の水で洗浄した。
300mg、白色の固体。
Rt.=2.75分(方法A)、LCMS:328(M+H)。
ステップb:
ブロモカルボニル化合物との反応を上記のとおり実施する。
収量:76mg、オイル。生成物はヒドロブロミドの形態である。
Rt.=3.14分(方法A)、LCMS:438(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.78(s,1H)、7.54(d,J=8.2,1H)、7.38(d,J=8.3,1H)、3.91(d,J=13.2,2H)、3.31(d,J=12.5,2H)、3.03(t,J=11.4,2H)、2.83(t,J=11.7,2H)、1.81(dd,J=31.7,12.4,4H)、1.68(s,4H)、1.47〜1.20(m,18H)。
収量:76mg、オイル。
Rt.=3.14分(方法A)、LCMS:452(M+H)。
収量:83mg、白色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=4.20分(方法A)、LCMS:428(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.64(d,J=1.4,1H)、7.51〜7.41(m,2H)、4.12(q,J=7.1,2H)、4.02(d,J=13.2,2H)、3.46(t,J=10.9,2H)、2.80〜2.69(m,1H)、2.06(dd,J=13.4,3.1,2H)、1.88〜1.73(m,2H)、1.69(s,4H)、1.30(d,J=12.6,12H)、1.22(t,J=7.1,3H)。
収量:119mg、緑色がかった固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.73分(方法A)、LCMS:439(M+H)。
収量:32mg、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=3.03分(方法A)、LCMS:384(M+H)。
収量:123mg、淡緑色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.69分(方法A)、LCMS:356(M+H)。
収量:43mg、淡緑色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.93分(方法A)、LCMS:398(M+H)。
収量:495mg、淡黄色の固体。
Rt.=2.90分(方法A)、LCMS:440(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.70(d,J=1.8,1H)、7.52(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.41(d,J=8.2,1H)、4.21(d,J=12.8,2H)、4.05(d,J=11.3,2H)、3.74(t,J=12.0,2H)、3.64〜3.55(m,1H)、3.51(d,J=11.4,2H)、3.31(t,J=12.0,2H)、3.23〜3.16(m,2H)、2.27(d,J=10.1,2H)、1.91〜1.82(m,2H)、1.70(d,J=6.7,4H)、1.30(d,J=16.4,12H)。
Rt.=2.86分(方法A)、LCMS:453(M+H)。
収量:31mg、緑色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.94分(方法A)、LCMS:424(M+H)。
収量:3mg。
Rt.=3.08分(方法A)、LCMS:341(M+H)。
収量:89mg、ベージュ色の固体。
Rt.=2.94分(方法A)、LCMS:442(M+H)。
収量:31mg、淡緑色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.94分(方法A)、LCMS:454(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.69(s,1H)、7.51(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.36(d,J=8.3,1H)、4.20〜4.07(m,3H)、3.56(s,1H)、3.46〜3.35(m,1H)、3.30(d,J=12.0,1H)、3.23(d,J=12.6,2H)、3.10〜3.01(m,1H)、2.93〜2.63(m,1H)、2.15(dt,J=32.0,17.1,3H)、2.00〜1.67(m,5H)、1.66(s,4H)、1.26(d,J=16.1,12H)。
収量:16mg、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=3.22分(方法A)、LCMS:413(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.61(d,J=1.6,1H)、7.49〜7.42(m,2H)、4.07(d,J=12.6,2H)、3.45(t,J=6.5,2H)、3.38(dd,J=12.6,10.4,2H)、1.89(d,J=11.0,2H)、1.70(s,4H)、1.68〜1.47(m,3H)、1.38〜1.24(m,16H)。
収量:69mg、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=3.12分(方法A)、LCMS:399(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.62(s,1H)、7.48〜7.43(m,2H)、3.97(d,J=12.8,2H)、3.56〜3.50(m,2H)、3.35(t,J=10.9,1H)、3.16〜3.06(m,1H)、1.91〜1.81(m,4H)、1.69(s,4H)、1.68〜1.36(m,4H)、1.29(d,J=15.0,12H)。
収量:20mg、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.96分(方法A)、LCMS:442(M+H)。
収量:60mg、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=3.01分(方法A)、LCMS:456(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.65(d,J=1.5,1H)、7.48(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.43(d,J=8.3,1H)、4.02(d,J=9.6,1H)、3.87(d,J=13.4,1H)、3.50〜3.34(m,5H)、3.20〜3.08(m,2H)、2.58(dd,J=9.0,5.0,1H)、2.00〜1.92(m,1H)、1.84(dd,J=9.4,4.2,1H)、1.75〜1.62(m,6H)、1.62〜1.54(m,2H)、1.29(d,J=15.8,12H)。
収量:18mg、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=3.19分(方法A)、LCMS:413(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.65(d,J=1.5,1H)、7.48(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.43(d,J=8.3,1H)、4.02(d,J=9.6,1H)、3.87(d,J=13.4,1H)、3.50〜3.34(m,5H)、3.20〜3.08(m,2H)、2.58(dd,J=9.0,5.0,1H)、2.00〜1.92(m,1H)、1.84(dd,J=9.4,4.2,1H)、1.75〜1.62(m,6H)、1.62〜1.54(m,2H)、1.29(d,J=15.8,12H)。
収量:250mg、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.72分(方法A)、LCMS:356(M+H)。
収量:136mg、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.73分(方法A)、LCMS:356(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.63(d,J=1.5,1H)、7.52〜7.44(m,2H)、4.16(d,J=5.4,1H)、4.01(dd,J=12.1,5.9,1H)、3.92〜3.72(m,3H)、2.57〜2.45(m,1H)、2.39〜2.26(m,1H)、1.71(s,4H)、1.31(d,J=12.2,12H)。
収量:41mg、ベージュ色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=3.02分(方法A)、LCMS:430(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.79(d,J=1.9,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.38(d,J=8.3,1H)、4.27〜4.10(m,2H)、4.07〜3.99(m,1H)、3.66(d,J=35.1,4H)、3.52(dd,J=11.1,4.8,1H)、3.46〜3.30(m,4H)、3.20(dd,J=13.1,10.4,1H)、1.70(s,4H)、1.30(d,J=14.5,12H)。
収量:53mg、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=3.00分(方法A)、LCMS:398(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.71(d,J=1.9,1H)、7.53(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.39(d,J=8.3,1H)、4.18(d,J=13.4,2H)、3.56〜3.46(m,1H)、3.25(t,J=11.7,2H)、2.82(s,6H)、2.16(d,J=10.6,2H)、1.87〜1.74(m,2H)、1.68(s,4H)、1.28(d,J=12.8,12H)。
収量:225mg、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=3.12分(方法A)、LCMS:369(M+H)。
収量:42mg、白色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=3.17分(方法A)、LCMS:454(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.83(d,J=1.9,1H)、7.58(dd,J=8.3,1.9,1H)、7.39(d,J=8.3,1H)、4.05(dd,J=26.9,12.7,2H)、3.74〜3.63(m,2H)、3.56〜3.35(m,5H)、3.22〜3.09(m,1H)、2.03(t,J=13.5,2H)、1.82〜1.75(m,1H)、1.72〜1.63(m,5H)、1.51〜1.19(m,16H)。
収量:30mg、淡黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.99分(方法A)、LCMS:341(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.98(s,1H)、7.89(d,J=1.7,1H)、7.70(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.39(d,J=8.3,1H)、4.05(p,J=7.6,1H)、3.74(dd,J=11.6,8.0,1H)、3.62〜3.51(m,1H)、3.51〜3.31(m,2H)、2.53〜2.44(m,1H)、2.30〜2.17(m,1H)、1.69(s,4H)、1.30(d,J=16.8,12H)。
収量:31mg、淡黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.89分(方法A)、LCMS:328(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.59(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.51(d,J=1.2,1H)、7.38(d,J=8.2,1H)、3.78〜3.72(m,4H)、3.34〜3.29(m,4H)、2.77(t,J=6.2,2H)、1.82〜1.74(m,2H)、1.68〜1.62(m,2H)、1.27(s,6H)。
収量:310mg、淡黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.77分(方法A)、LCMS:483(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化δ7.66(d,J=1.5,1H)、7.51〜7.43(m,2H)、4.30(d,J=13.1,2H)、3.96〜3.36(m,15H)、2.33(d,J=11.2,2H)、2.00(dd,J=20.2,11.7,2H)、1.72(s,4H)、1.31(d,J=12.9,12H)。
収量:1.07g、淡緑色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。
Rt.=2.59分(方法A)、LCMS:328(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化δ 7.61〜7.53(m,2H)、7.27(d,J=7.8,1H)、4.15(d,J=13.8,2H)、3.44(t,J=11.6,3H)、2.94(t,J=7.1,2H)、2.14(d,J=10.2,2H)、1.95(dd,J=12.5,5.2,2H)、1.85〜1.70(m,2H)、1.27(s,6H)。
収量:16mg、オイル。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
LCMS:400 g/mol[M+H]、HPLC:Rt.=3.02分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.79(d,J=1.9,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.35(d,J=8.3,1H)、4.12(b,2H)、3.86〜3.79(m,2H)、3.60(dd,J=32.2,19.3,4H)、3.40〜3.25(m,4H)、1.68(s,4H)、1.29(d,J=17.3,12H)。
3−{4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパン−1−オール:
LCMS:414 g/mol[M+H]、HPLC:Rt.=3.10分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.76(d,J=1.8,1H)、7.55(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.32(d,J=8.3,1H)、4.12(d,J=13.1,2H)、3.64(d,J=10.9,2H)、3.51(t,J=5.9,2H)、3.47〜3.37(m,2H)、3.32〜3.16(m,4H)、1.90〜1.79(m,2H)、1.64(s,4H)、1.25(d,J=13.7,12H)。
収量:33mg、固体。
LCMS:413[M+H]、HPLC:Rt.=3.01分(方法A)。
収量:26mg、固体。
LCMS:399[M+H]、HPLC:Rt.=3.00分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.98(d,J=28.1,1H)、7.90(dd,J=8.3,1.8,1H)、7.74(ddd,J=45.6,8.3,1.8,1H)、7.39(d,J=8.3,1H)、3.97(d,J=10.6,1H)、3.93〜3.82(m,2H)、3.74〜3.60(m,2H)、3.45〜3.25(m,3H)、3.12〜3.04(m,1H)、2.26(d,J=11.8,1H)、2.06〜1.98(m,2H)、1.85〜1.75(m,1H)、1.70(s,4H)、1.30(d,J=21.1,12H)。
収量:47mg、黄色の固体。
LCMS:428[M+H]、HPLC:Rt.=3.13分(方法A)。
4−{3−[4−(5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}ブタン−1−オール:
収量:11mg、固体。
LCMS:385[M+H]、HPLC:Rt.=2.85分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.80〜7.76(m,1H)、7.66〜7.62(m,1H)、7.57(d,J=4.9,1H)、7.34(d,J=8.2,1H)、4.20〜3.92(m,2H)、3.73〜3.59(m,1H)、3.45(t,J=6.1,2H)、3.34〜3.18(m,3H)、3.15(s,1H)、2.74(t,J=6.3,2H)、2.49〜2.15(m,2H)、1.74(dd,J=12.4,6.1,4H)、1.64〜1.58(m,2H)、1.49(dq,J=12.2,6.0,2H)、1.22(s,6H)。
収量:16mg、固体。
LCMS:441[M+H]、HPLC:Rt.=3.05分(方法A)。
収量:12mg、固体。
LCMS:427[M+H]、HPLC:Rt.=3.02分(方法A)。
収量:固体56mg。
ESI:442(M+H)、HPLC:3.16分(方法A)
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.79(d,J=1.8,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.34(d,J=8.3,1H)、4.14(d,J=13.5,2H)、3.64(d,J=10.7,2H)、3.50〜3.38(m,4H)、3.29〜3.15(m,4H)、1.72(dt,J=9.5,6.6,2H)、1.68(s,4H)、1.54〜1.46(m,2H)、1.40(tt,J=14.8,7.2,2H)、1.32〜1.24(m,12H)。
(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−{1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}アミン:
ESI:450(M+H)、HPLC:2.85分(方法A)
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 9.19(d,J=1.2,1H)、7.82(s,1H)、7.73(d,J=1.7,1H)、7.54(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.39(d,J=8.3,1H)、4.44(s,2H)、4.15(d,J=13.5,2H)、3.55〜3.46(m,1H)、3.31(t,J=12.0,2H)、2.26(d,J=10.2,2H)、1.83〜1.73(m,2H)、1.69(s,4H)、1.29(d,J=16.3,13H)。
LCMS:464[M+H]、HPLC:Rt.=2.85分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.85(d,J=1.4,1H)、7.74(d,J=1.6,1H)、7.55(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.38(d,J=8.3,1H)、4.50(s,2H)、4.15(d,J=13.3,2H)、3.95(s,3H)、3.59(s,1H)、3.29(t,J=12.0,2H)、2.28(d,J=10.3,2H)、1.84〜1.72(m,2H)、1.68(s,4H)、1.29(d,J=13.1,12H)。
LCMS:530[M+H]、HPLC:Rt.=3.08分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.82(d,J=2.2,2H)、7.68(d,J=1.8,1H)、7.50(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.43(d,J=8.3,1H)、6.53(d,J=2.2,2H)、4.49(s,4H)、4.22(d,J=13.2,2H)、3.62(t,J=11.8,1H)、3.33(t,J=12.1,2H)、2.39(d,J=11.6,2H)、2.12〜2.01(m,2H)、1.71(s,4H)、1.30(d,J=16.7,12H)。
収量:120mg、白色の固体。
LCMS:414[M+H]、HPLC:Rt.=2.75分(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.70(d,J=1.5,1H)、7.52(dd,J=8.2,1.5,1H)、7.44(d,J=8.3,1H)、4.18(d,J=13.3,2H)、3.79〜3.71(m,2H)、3.55〜3.43(m,1H)、3.38(t,J=12.0,2H)、3.16〜3.10(m,2H)、2.26(d,J=10.7,2H)、1.82(qd,J=12.4,4.4,2H)、1.71(s,4H)、1.31(d,J=13.0,12H)。
収量:19mg、白色の固体。
LCMS:428[M+H]、HPLC:Rt.=2.70分(方法B)。
1H NMR(500MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.73(d,J=1.8,1H)、7.55(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.42(d,J=8.3,1H)、4.15(d,J=13.3,2H)、3.57(t,J=5.9,2H)、3.51〜3.40(m,1H)、3.32(t,J=11.8,2H)、3.14〜3.07(m,2H)、2.21(d,J=10.4,2H)、1.87〜1.72(m,4H)、1.71(s,4H)、1.31(d,J=16.2,12H)。
収量:9mg、白色の固体。
LCMS:443[M+H]、HPLC:Rt.=2.74分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.67(s,1H)、7.51〜7.43(m,2H)、4.22(d,J=13.8,2H)、3.76(ddd,J=17.0,11.7,4.9,2H)、3.65〜3.54(m,2H)、3.49〜3.35(m,3H)、3.28(dd,J=13.5,6.7,1H)、2.34〜2.23(m,2H)、1.94〜1.82(m,2H)、1.72(s,4H)、1.31(d,J=15.9,12H)。
収量:18mg、固体。
LCMS:386[M+H]、HPLC:Rt.=2.63分(方法A)。
収量:6mg、固体。
LCMS:372[M+H]、HPLC:Rt.=2.61分(方法A)。
収量:23mg、白色の固体。
LCMS:458[M+H]、HPLC:Rt.=2.69分(方法B)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.65(d,J=1.6,1H)、7.50〜7.43(m,2H)、4.26(d,J=13.0,2H)、3.96〜3.83(m,5H)、3.52〜3.28(m,6H)、2.29(d,J=11.6,2H)、2.08〜1.96(m,2H)、1.72(s,4H)、1.31(d,J=16.3,12H)。
収量:4mg、茶色のオイル。
LCMS:430[M+H]、HPLC:Rt.=2.72分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.41(q,J=8.2,2H)、7.34(s,1H)、4.18(d,J=12.9,2H)、3.78(t,J=5.1,3H)、3.44〜3.20(m,6H)、3.15(s,2H)、2.74(t,J=6.2,2H)、2.20(d,J=10.7,2H)、1.99〜1.88(m,2H)、1.76〜1.72(m,2H)、1.64〜1.59(m,2H)、1.21(s,6H)。
収量:33mg、緑色の固体。
LCMS:444[M+H]、HPLC:Rt.=2.69分(方法B)。
収量:30mg、茶色の固体。
LCMS:444[M+H]、HPLC:Rt.=2.64分(方法B)。
LCMS:399[M+H]、HPLC:Rt.=2.88分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.91(s,1H)、7.71(d,J=7.9,1H)、7.65〜7.62(m,1H)、7.42(d,J=8.2,1H)、4.27〜3.95(m,2H)、3.85〜3.50(m,2H)、3.47(t,J=6.3,2H)、3.39〜3.22(m,3H)、3.21(s,1H)、2.80(t,J=6.3,2H)、2.41〜2.25(m,1H)、1.83〜1.77(m,2H)、1.76〜1.70(m,2H)、1.67(dd,J=7.4,4.1,2H)、1.55〜1.48(m,2H)、1.45〜1.38(m,2H)、1.28(s,6H)。
LCMS:414[M+H]、HPLC:Rt.=2.92分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.58(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.50(d,J=1.4,1H)、7.35(d,J=8.2,1H)、7.26(s,1H)、4.06(d,J=13.8,2H)、3.58(d,J=11.9,2H)、3.53〜3.45(m,2H)、3.41(t,J=6.4,2H)、3.20〜3.08(m,4H)、2.74(t,J=6.3,2H)、1.79〜1.68(m,4H)、1.65〜1.61(m,2H)、1.50〜1.43(m,2H)、1.38〜1.30(m,2H)、1.25(s,6H)。
収量:12mg、固体。
LCMS:400[M+H]、HPLC:Rt.=2.86分(方法A)。
収量:5mg、無色のオイル。
LCMS:414[M+H]、HPLC:Rt.=2.71分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.62〜7.58(m,1H)、7.47〜7.39(m,2H)、7.18(s,1H)、4.10(s,1H)、3.98(dd,J=12.0,6.4,1H)、3.94〜3.85(m,1H)、3.84〜3.74(m,1H)、3.74〜3.64(m,1H)、3.52(t,J=5.9,2H)、3.18〜2.98(m,2H)、2.41〜2.34(m,1H)、1.83〜1.75(m,2H)、1.65(s,4H)、1.62〜1.50(m,1H)、1.25(d,J=15.9,12H)。
収量:11mg、無色のオイル。
LCMS:400[M+H]、HPLC:Rt.=2.70分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.67(s,1H)、7.53〜7.39(m,2H)、7.23(s,1H)、4.13(d,J=4.8,1H)、4.01(dd,J=11.9,6.5,1H)、3.93〜3.76(m,2H)、3.76〜3.63(m,3H)、3.23〜3.10(m,2H)、2.48〜2.35(m,1H)、1.69(s,4H)、1.68〜1.50(m,1H)、1.30(d,J=12.3,12H)。
収量:6mg、ベージュ色の固体。
LCMS:443[M+H]、HPLC:Rt.=2.76分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO /重水素化TFA)1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.66(s,1H)、7.51〜7.44(m,2H)、4.24(d,J=13.2,2H)、3.77(ddd,J=28.3,11.7,4.9,2H)、3.62(dt,J=23.3,8.5,2H)、3.53〜3.36(m,3H)、3.31(dd,J=13.4,6.9,1H)、2.36〜2.26(m,2H)、1.97〜1.85(m,2H)、1.73(s,4H)、1.32(d,J=15.6,12H)。
収量:21mg、白色の固体。
LCMS:481 g/mol[M+H]、HPLC:Rt.=2.99分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.71(s,1H)、7.53(d,J=8.3,1H)、7.40(d,J=8.3,1H)、4.34(d,J=6.9,1H)、4.15(d,J=12.8,2H)、3.90〜3.02(m,7H)、2.42〜1.70(m,6H)、1.87(d,J=2.4,3H)、1.69(s,4H)、1.29(d,J=16.2,12H)。
5.7mg固体、LCMS:444[M+H]、HPLC:Rt.=2.92分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.71(d,J=1.8,1H)、7.52(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.39(d,J=8.3,1H)、4.13(d,J=12.8,2H)、3.87〜3.79(m,1H)、3.56〜3.22(m,5H)、3.16(dd,J=12.6,2.9,1H)、2.93(dd,J=12.6,9.5,1H)、2.30〜2.13(m,2H)、1.86〜1.72(m,2H)、1.69(s,4H)、1.29(d,J=16.3,12H)。
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボン酸1g(4.18mmol)をジオキサン10mlに溶かし、EDCI1.62g(8.35mmol)、HOBt582mg(4.18mmol)およびメチルモルホリン936μl(8.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ジオキサン中0.5Mのアンモニア溶液8.35mlを続いて加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水を加える。生じた残渣を吸引しながら濾別し、水ですすぎ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
277mg、Rt.=3.08分(方法A)、LCMS:232(M+H)。
ステップaからの生成物(270mg、1.17mmol)をDCM8mlに溶かし、DME25mlおよび2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン(dithiadiphosphethane)354mg(0.87mmol)を続いて加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
259mg、Rt.=3.30分(方法A)、LCMS:248(M+H)。
1−(4−アセチルピペリジノ)エタン−1−オン1g(5.73mmol)をメタノール20mlに溶かし、臭素308μl(6.02mmol)を室温で徐々に加えた。反応混合物をさらに6時間撹拌し、続いて、乾燥するまでストリッピングした。残渣を酢酸エチルに入れ、再び、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。
980mg、Rt.=1.88分(方法A)、LCMS:249(M+H)。
ステップbからの生成物(100mg、0.40mmol)およびステップcからの生成物1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−2−ブロモエタノン(125mg、0.40mmol)のエタノール2ml中の混合物を90℃で一晩撹拌し、次いで、乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
123mg、Rt.=3.77分(方法A)、LCMS:397(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.87(d,J=1.9,1H)、7.67(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.46(d,J=8.3,1H)、7.36(s,1H)、4.54(d,J=12.8,1H)、3.99〜3.91(m,1H)、3.27〜3.18(m,1H)、3.13〜3.06(m,1H)、2.77〜2.68(m,1H)、2.14〜2.02(m,5H)、1.74〜1.64(m,5H)、1.62〜1.51(m,1H)、1.31(d,J=16.0,12H)。
ステップdからの生成物(100mg、0.25mmol)をエタノール8mlに溶かし、KOH212mg(3.78mmol)および水1mlを加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを加え、混合物を振盪によって抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
58mg、Rt.=3.06分(方法A)、LCMS:355(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.90(d,J=1.8,1H)、7.67(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.46(d,J=8.3,1H)、7.37(s,1H)、3.43(d,J=12.7,2H)、3.21〜3.06(m,3H)、2.24(d,J=12.1,2H)、2.02〜1.91(m,2H)、1.72(s,4H)、1.31(d,J=16.0,12H)。
4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5g(23.44mmol)をTHF40mlおよびtert−ブタノール40mlに溶かした。カリウムtert−ブトキシド2.63g(23.44mmol)およびニトロメタン2.51ml(46.89mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸1.6mlを加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で4回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。
黄色のオイル7.2g、Rt.=2.91分(方法A)、LCMS:275(M+H)。
ステップaからの生成物(6.4mg、23.33mmol)をメタノール65mlに溶かした。5%Pd/C触媒6.4g(水50.5%)を加えた。混合物を水素3.0 1.57lで室温および大気圧下で17.5時間水素化した。反応混合物を濾別し、蒸発させた。
オイル5.89g、LCMS:245(M+H)。
ステップbからの生成物(612mg、2.50mmol)および5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸300mg(1.25mmol)と、HOBt576mg(3.76mmol)およびEDCI720mg(3.76mmol)とのDMF5ml中の混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、次いでこれを、1Nの塩酸溶液および濃炭酸水素ナトリウム溶液それぞれ15mlと共に振盪することによって洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
オイル738mg、Rt.=3.40分(方法A)、LCMS:359(M+H−Boc)。
ステップcからの生成物(738mg、1.29mmol)をジクロロメタン10mlに溶かした。デス−マーチンペルヨージナン8.02ml(3.86mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液15mlおよび飽和チオ硫酸ナトリウム溶液5mlを続いて加え、混合物を1時間激しく撹拌した。有機相を分離除去した。水相を再びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水および0.1Nの塩酸溶液でそれぞれ1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
153mg、Rt.=3.68分(方法A)、LCMS:457(M+H)。
ステップdからの生成物(75mg、0.16mmol)をBurgess試薬78mg(0.33mmol)と混合し、THF5mlに懸濁させ、60℃で数日間撹拌した。
84mg、Rt.=4.25(方法A)、LCMS:439(M+H)。
4Nの塩酸/ジオキサン溶液6mlをステップeからの生成物(84mg、0.19mmol)に加え、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、分取HPLCによって精製した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
黄色の固体11mg、Rt.=2.84分(方法A)、LCMS:339(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO /重水素化TFA)δ 7.94(d,J=1.8,1H)、7.73(dd,J=8.3,1.8,1H)、7.49(d,J=8.3,1H)、7.15(d,J=0.8,1H)、3.44〜3.37(m,2H)、3.24〜3.17(m,1H)、3.10(dt,J=12.5,2.7,2H)、2.23(dd,J=14.1,3.2,2H)、1.96〜1.85(m,2H)、1.72(s,4H)、1.31(d,J=13.3,12H)。
338mg、黄色の固体、Rt.=3.41分(方法A)、LCMS:301(M+H)。
55mg、黄色のオイル、LCMS:400(M+H)、Rt.=2.40分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.32(d,J=2.1,1H)、8.02(dd,J=8.3,2.1,1H)、7.62(d,J=8.3,1H)、4.19(d,J=13.4,2H)、3.79〜3.72(m,2H)、3.52〜3.42(m,1H)、3.33(t,J=11.9,2H)、3.16〜3.05(m,2H)、2.78〜2.70(m,2H)、2.25(d,J=10.4,2H)、2.03(t,J=6.8,2H)、1.83(qd,J=12.4,4.3,2H)、1.41(s,6H)。
9mg、固体、LCMS:442[M+H]、HPLC:Rt.=2.92分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.69(d,J=1.8,1H)、7.50(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.43(d,J=8.3,1H)、4.17(d,J=13.6,2H)、3.53〜3.34(m,5H)、3.07〜3.00(m,2H)、2.23(d,J=10.7,2H)、1.84〜1.69(m,8H)、1.60〜1.52(m,2H)、1.30(d,J=16.6,12H)。
5mg、固体、LCMS:456[M+H]、HPLC:Rt.=2.94分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.72(s,1H)、7.53(d,J=8.2,1H)、7.38(d,J=8.3,1H)、4.12(d,J=13.4,2H)、3.47〜3.34(m,3H)、3.26(t,J=12.1,2H)、3.03〜2.93(m,2H)、2.18(d,J=10.6,2H)、1.78〜1.58(m,9H)、1.52〜1.35(m,5H)、1.28(d,J=13.1,13H)。
4mg、固体、LCMS:470[M+H]、HPLC:Rt.=2.97分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.52(d,J=1.7,1H)、7.36〜7.29(m,2H)、4.05(d,J=13.2,2H)、3.37〜3.26(m,6H)、2.89〜2.83(m,2H)、2.11(d,J=10.8,2H)、1.73〜1.50(m,11H)、1.40〜1.32(m,3H)、1.29〜1.22(m,5H)、1.21〜1.14(m,15H)。
43mg、白色の固体、LCMS:455[M+H]、HPLC:Rt.=3.07分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.79(d,J=1.7,1H)、7.72(d,J=23.8,1H)、7.61〜7.53(m,1H)、7.27(d,J=8.3,1H)、3.54(d,J=12.6,2H)、3.41〜3.28(m,3H)、3.07〜2.96(m,4H)、2.26(d,J=14.4,2H)、2.02(dd,J=23.4,12.4,2H)、1.67〜1.55(m,6H)、1.43〜1.34(m,2H)、1.33〜1.23(m,4H)、1.18(d,J=19.9,12H)。
15mg、白色の固体、LCMS:469[M+H]、HPLC:Rt.=3.12分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.97〜7.87(m,2H)、7.74〜7.65(m,1H)、7.39(d,J=8.3,1H)、3.66(d,J=12.4,2H)、3.50〜3.40(m,3H)、3.19〜3.08(m,4H)、2.40〜2.30(m,2H)、2.16〜2.04(m,2H)、1.77〜1.66(m,6H)、1.52〜1.42(m,2H)、1.34(d,J=19.8,12H)、1.28(s,6H)。
21mg、固体、LCMS:416[M+H]、HPLC:Rt.=2.66分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.54〜7.38(m,3H)、4.19(d,J=12.7,2H)、3.92〜3.84(m,1H)、3.58〜3.35(m,5H)、3.25〜3.13(m,1H)、2.97(dd,J=12.6,9.5,1H)、2.81(t,J=6.3,2H)、2.33〜2.22(m,2H)、1.94〜1.78(m,4H)、1.73〜1.64(m,2H)、1.29(s,6H)。
4mg、固体、LCMS:471[M+H]、HPLC:Rt.=2.86分(方法A)。
16mg、固体、LCMS:471[M+H]、HPLC:Rt.=2.74分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.62(s,1H)、7.46(q,J=8.2,2H)、4.13〜4.04(m,3H)、4.01〜3.94(m,3H)、3.67〜3.56(m,3H)、3.25(s,3H)、2.07(d,J=12.8,2H)、1.82〜1.68(m,6H)、1.32(d,J=15.6,12H)、1.24(d,J=6.4,3H)。
8mg、固体、LCMS:456[M+H]、HPLC:Rt.=2.97分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.91(dd,J=6.1,1.7,1H)、7.87〜7.80(m,1H)、7.68(d,J=8.1,1H)、7.40(d,J=8.2,1H)、4.66〜4.54(m,1H)、4.35(dd,J=25.3,4.5,1H)、4.15(t,J=11.3,1H)、4.09〜3.96(m,1H)、3.54〜3.43(m,1H)、3.35(t,J=13.1,1H)、3.24(s,1H)、3.03〜2.90(m,1H)、2.35〜2.20(m,2H)、1.95〜1.82(m,1H)、1.81〜1.67(m,5H)、1.38〜1.29(m,12H)、1.28〜1.24(m,3H)。
158mg、黄色のオイル、LCMS:483[M+H]、HPLC:Rt.=2.70分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.66(s,1H)、7.51〜7.42(m,2H)、5.72〜5.65(m,1H)、4.43(dd,J=5.6,3.5,1H)、4.09(d,J=2.0,1H)、4.07〜3.97(m,3H)、3.58〜3.50(m,2H)、3.49〜3.34(m,3H)、2.06〜1.92(m,5H)、1.77〜1.65(m,7H)、1.29(dd,J=17.7,8.9,14H)、1.23〜1.16(m,2H)。
145mg、固体、LCMS:468[M+H]、HPLC:Rt.=3.05分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.93〜7.87(m,2H)、7.69(ddd,J=8.2,3.4,1.9,1H)、7.39(dd,J=8.3,1.7,1H)、4.64〜4.40(m,3H)、4.14(d,J=13.5,1H)、3.54〜3.33(m,5H)、3.06〜2.94(m,1H)、2.33〜2.17(m,3H)、1.91(dd,J=34.3,9.9,3H)、1.78〜1.65(m,5H)、1.30(d,J=15.9,12H)。
7mg、固体、LCMS:454[M+H]、HPLC:Rt.=2.79分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.96(s,1H)、7.89(d,J=1.8,1H)、7.68(d,J=8.4,1H)、7.38(d,J=8.3,1H)、4.26〜4.19(m,1H)、3.86〜3.74(m,2H)、3.71〜3.62(m,1H)、3.56〜3.47(m,3H)、3.44〜3.35(m,3H)、2.40(d,J=11.9,2H)、2.23〜2.05(m,3H)、1.94〜1.84(m,1H)、1.69(s,4H)、1.29(d,J=14.6,13H)。
27mg、固体、LCMS:471[M+H]、HPLC:Rt.=2.81分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.65(d,J=1.6,1H)、7.51〜7.42(m,2H)、4.09〜3.98(m,3H)、3.93〜3.86(m,1H)、3.85〜3.79(m,2H)、3.60〜3.44(m,6H)、2.09〜1.97(m,2H)、1.75〜1.64(m,6H)、1.30(d,J=12.7,13H)。
35mg、固体、LCMS:456[M+H]、HPLC:Rt.=3.04分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.82(d,J=1.8,1H)、7.75(d,J=5.8,1H)、7.59(d,J=8.0,1H)、7.31(d,J=8.2,1H)、4.55〜4.36(m,2H)、3.94(d,J=10.8,1H)、3.81(dd,J=12.3,3.9,1H)、3.74〜3.65(m,1H)、3.44〜3.34(m,1H)、3.27(t,J=12.2,1H)、2.95〜2.81(m,1H)、2.63〜2.54(m,2H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.85〜1.58(m,6H)、1.22(d,J=20.4,12H)。
33mg、固体、LCMS:427[M+H]、HPLC:Rt.=3.03分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.83(d,J=1.9,1H)、7.65〜7.58(m,1H)、7.43〜7.27(m,2H)、3.58(d,J=12.3,2H)、3.49〜3.41(m,2H)、3.16〜3.00(m,5H)、2.24(d,J=13.9,2H)、2.05〜1.91(m,2H)、1.80〜1.69(m,2H)、1.64(s,4H)、1.53〜1.44(m,2H)、1.24(d,J=13.1,12H)。
77mg、固体、LCMS:441[M+H]、HPLC:Rt.=3.07分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.83(d,J=1.9,1H)、7.65〜7.55(m,1H)、7.43〜7.25(m,2H)、3.57(d,J=12.3,2H)、3.47〜3.31(m,2H)、3.28〜2.98(m,5H)、2.23(d,J=13.7,2H)、2.07〜1.91(m,2H)、1.77〜1.59(m,6H)、1.52〜1.41(m,2H)、1.40〜1.30(m,2H)、1.23(d,J=13.6,12H)。
16mg、固体、LCMS:428[M+H]、HPLC:Rt.=2.75分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.93(d,J=1.5,1H)、7.84(s,1H)、7.69(d,J=7.5,1H)、7.41(d,J=8.3,1H)、3.96〜3.85(m,2H)、3.81〜3.67(m,4H)、3.63〜3.58(m,3H)、3.56〜3.47(m,2H)、3.47〜3.39(m,1H)、3.38〜3.21(m,2H)、2.43(d,J=11.5,2H)、2.35〜2.19(m,2H)、1.72(s,4H)、1.32(d,J=20.6,12H)。
39mg、固体、LCMS:428[M+H]、HPLC:Rt.=2.74分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.88〜7.79(m,2H)、7.63(d,J=7.6,1H)、7.33(d,J=8.3,1H)、3.79(s,2H)、3.72〜3.63(m,3H)、3.61〜3.47(m,3H)、3.47〜3.39(m,2H)、3.38〜3.27(m,2H)、3.26〜3.18(m,1H)、3.13〜3.05(m,1H)、2.38〜2.30(m,2H)、2.25〜2.07(m,2H)、1.64(s,4H)、1.24(d,J=15.9,12H)。
1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イルアミン100mg(0.25mmol)(調製は上記)をDMF6mlに、2−ブロモペンタン二酸ジエチルエステル79mg(0.30mmol)(調製は、Synthesis、1999、♯2、270〜274頁と同様に)と共に溶かし、トリエチルアミン137μl(0.99mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、水12mlへと撹拌導入し、EAで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
21mg、残渣、Rt.=3.19分(方法A)、LCMS:556(M+H)。
水素化アルミニウムリチウム4.3mg(0.11mmol)を初めにTHF2mlに導入し、THF2mL中に予め溶かしておいたステップaからの2−{1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イルアミノ}ペンタン二酸ジエチルエステル21mg(0.04mmol)を徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水20mlを加え、混合物をEAで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまでストリッピングし、分取HPLCによって精製した。生成物はTFA塩の形態である。
12mg、固体、Rt.=2.81分(方法A)、LCMS:472(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.68(d,J=1.9,1H)、7.50(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.43(d,J=8.3,1H)、4.17(d,J=12.9,2H)、3.80(dd,J=12.2,3.1,1H)、3.67〜3.57(m,2H)、3.55〜3.47(m,2H)、3.47〜3.29(m,3H)、2.25(s,2H)、1.91〜1.69(m,8H)、1.68〜1.48(m,2H)、1.31(d,J=13.0,12H)。
16mg、固体、LCMS:472[M+H]、HPLC:Rt.=2.84分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ7.75(d,J=1.8Hz,1H)、7.54(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)、7.33(d,J=8.3Hz,1H)、7.22(s,1H)、4.14(b,2H)、3.72〜3.56(m,2H)、3.56〜3.37(m,6H)、3.30〜3.11(m,4H)、1.83〜1.71(m,2H)、1.66(s,4H)、1.61〜1.51(m,1H)、1.33(dt,J=12.1,6.1Hz,2H)、1.26(d,J=13.8Hz,12H)。
既に記載されているとおりに、還元的アミノ化を介して、1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イルアミン150mg(0.37mmol)および2−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル56μl(0.41mmol)から出発して、調製を実施した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
49mg、黄色の固体、Rt.=3.10分(方法A)、LCMS:496(M+H)。
ステップaからの2−({1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イルアミノ}メチル)シクロプロパンカルボン酸エチルエステル49mg(0.10mmol)をTHF2mlに窒素下で溶かした。THF中1Mの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液475μlを滴加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、水およびEAを加え、混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
20mg、黄色の固体、Rt.=2.88分(方法A)、LCMS:454(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.66(d,J=1.7,1H)、7.52〜7.41(m,2H)、4.23〜4.05(m,2H)、3.60〜3.37(m,4H)、3.32〜3.25(m,1H)、3.10〜2.87(m,2H)、2.26(d,J=10.2,2H)、1.88〜1.76(m,2H)、1.72(s,4H)、1.35〜1.26(m,13H)、1.16〜1.08(m,1H)、1.06〜0.97(m,1H)、0.65〜0.54(m,2H)。
同様に、還元的アミノ化を介して、4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−4−イル]ピペリジンヒドロブロミド100mg(0.23mmol)およびエチル2−ホルミル−1−シクロプロパンカルボキシレート63μl(0.46mmol)から出発して、調製を実施した。生成物を分取HPLCによって精製した。
110mg、凍結乾燥物、LCMS:481[M+H]、HPLC:Rt.=3.15分(方法A)。
同様に、ステップaからの生成物およびTHF中1Mの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液から出発して、還元を実施した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
22mg、固体、Rt.=3.01分(方法A)、LCMS:439(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.97(d,J=25.6,1H)、7.89(d,J=1.8,1H)、7.72〜7.65(m,1H)、7.38(d,J=8.3,1H)、3.78(d,J=12.5,1H)、3.69(d,J=12.2,1H)、3.56〜3.50(m,1H)、3.45〜3.36(m,1H)、3.25〜3.10(m,4H)、3.02〜2.94(m,1H)、2.39〜2.28(m,2H)、2.13〜2.02(m,2H)、1.68(s,4H)、1.33〜1.23(m,13H)、1.15〜1.06(m,1H)、1.04〜0.96(m,1H)、0.65〜0.50(m,2H)。
6−ブロモ−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン10g(35.55mmol)をシアン化銅(I)8.92g(99.55mmol)と共に秤量し、NMPを加えた。反応混合物を140℃で一晩撹拌し、水400mlへと撹拌導入した。生じた沈澱物を吸引しながら濾別し、水で数回洗浄し、EAに懸濁させ、吸引しながら濾別し、EAでよく洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
4.50g、黄色の結晶、Rt.=3.57分(方法A)、LCMS:241(M+H)。
ステップaからの5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル894mg(4.19mmol)を塩化ヒドロキシルアンモニウム(1.46g、20.96mmol)と共に秤量し、エタノール20mlおよびトリエチルアミン(2.9ml、20.96mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまでストリッピングした。残渣を水に懸濁させ、EAで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。
茶色の残渣989mg、Rt.=2.48分(方法A)、LCMS:247(M+H)。
ステップbからのN−ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミジン989mg(4.02mmol)をメタノールに溶かし、氷酢酸およびラネーニッケルの存在下、大気圧下、室温で水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
茶色の残渣433mg、Rt.=2.50分(方法A)、LCMS:231(M+H)。
NaOH290mg(7.25mmol)の水3ml中の溶液を−5℃で、ステップcからの5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミジン433mg(1.45mmol)およびペルクロロメチルメルカプタン166μl(1.45mmol)のDCM3ml中の溶液に徐々に滴加した。反応混合物を−5℃でさらに30分間撹拌し、次いで、室温に加温し、水60mlで希釈し、DCMで3回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
茶色のオイル181mg、Rt.=4.13分(方法A)、LCMS:307(M+H)。
ステップdからの5−クロロ−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール181mg(0.53mmol)をtert−ブチル1−ピペラジンカルボキシレート109mg(0.58mmol)、1,3−ビス(2,6−ジ−イソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロリド13.5mg(0.03mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド102mg(1.06mmol)と共に秤量し、トルエン10mlを加えた。反応混合物を脱ガスし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)14.6mg(0.02mmol)を続いて加え、混合物を85℃で一晩撹拌し、濾過し、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
淡色の残渣169mg、Rt.=4.09分(方法A)、LCMS:457(M+H)。
既に記載されているとおりに、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体137mg、Rt.=2.89分(方法A)、LCMS:357(M+H)。
淡色のオイル37mg、Rt.=2.93分(方法A)、LCMS:443(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.14(d,J=1.8,1H)、7.90(dd,J=8.3,1.8,1H)、7.42(d,J=8.3,1H)、4.23〜4.09(m,2H)、3.74〜3.61(m,4H)、3.51(t,J=6.3,2H)、3.31(s,2H)、3.26〜3.18(m,2H)、1.85〜1.74(m,2H)、1.72(s,4H)、1.60〜1.50(m,2H)、1.49〜1.38(m,2H)、1.31(d,J=10.5,12H)。
21mg、固体、LCMS:429[M+H]、HPLC:Rt.=2.83分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 8.06(d,J=1.8Hz,1H)、7.82(dd,J=8.3,1.8Hz,1H)、7.33(d,J=8.3Hz,1H)、4.07(d,J=12.9Hz,2H)、3.61(t,J=13.8Hz,4H)、3.47(t,J=6.0Hz,2H)、3.31〜3.11(m,4H)、1.77(dt,J=15.4,7.6Hz,2H)、1.64(s,4H)、1.54〜1.45(m,2H)、1.22(d,J=11.1Hz,12H)。
N−ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミジン1.24g(4.79mmol)(調製は既に記載)をNMP15mlに溶かし、ピリジン1.16ml(14.38mmol)を加えた。クロロギ酸エチル(502μl、5.27mmol)を反応混合物に加えた。混合物を80℃で一晩撹拌し、水200mlへと撹拌導入し、EAで2回抽出した。合わせた有機相を水100mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
茶色の残渣980mg、Rt.=3.25分(方法A)、LCMS:273(M+H)。
ステップaからの3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン248mg(0.63mmol)をDCM5mlに溶かし、ピリジン(101μl、1.25mmol)および塩化ホスホリル(115μl、1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌し、DCMで希釈し、再び水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
茶色のオイル201mg、Rt.=4.03分(方法A)。
ステップbからの5−クロロ−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール67mg(0.22mmol)をTHF3mlに溶かし、tert−ブチル1−ピペラジンカルボキシレート61mg(0.33mmol)およびトリエチルアミン36μl(0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水40mlを加え、混合物をEAで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
133mg、残渣、Rt.=4.02分(方法A)、LCMS:441(M+H)。
既に記載されているとおりに、メタノール中のHClを使用して、保護基を切断した。
生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
31mg、淡色の固体、Rt.=2.83分(方法A)、LCMS:341(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.84(d,J=1.7,1H)、7.65(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.46(d,J=8.3,1H)、3.90〜3.80(m,4H)、3.35〜3.26(m,4H)、1.69(s,4H)、1.28(d,J=2.6,12H)。
2mg、固体、LCMS:413[M+H]、HPLC:Rt.=2.85分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.92(d,J=1.7,1H)、7.70(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.46(d,J=8.3,1H)、4.30(d,J=15.0,2H)、3.65(t,J=11.9,4H)、3.54(t,J=6.0,2H)、3.38〜3.19(m,5H)、1.88〜1.78(m,2H)、1.72(s,4H)、1.61〜1.52(m,2H)、1.30(d,J=5.4,13H)。
1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン200mg(0.53mmol)をDCMに溶解し、5−ブロモ−3,3−ジメチル−4−オキソペンタン酸エチルエステル277mg(1.06mmol)およびトリエチルアミン220μl(1.59mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
90mg、黄色のオイル、Rt.=3.29分(方法A)、LCMS:526(M+H)。
ステップaからの3,3−ジメチル−4−オキソ−5−{4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−イル}ペンタン酸エチルエステル90mg(0.171mmol)をTHF8mlに溶解した。THF中1Mの水素化アルミニウムリチウム溶液1.71ml(1.71mmol)を氷冷しながら滴加した。混合物を冷却しながらさらに1時間撹拌し、次いで室温で、続いて40℃で一晩撹拌し、飽和硫酸ナトリウム溶液を使用して冷却しながら分解し、EAで2回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、分取HPLCによって精製した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体31mg、Rt.=3.03分(方法A)、LCMS:486(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.79(d,J=1.9,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.37(d,J=8.3,1H)、4.25〜4.04(m,2H)、3.79〜3.52(m,7H)、3.45〜3.15(m,5H)、1.70(s,4H)、1.62〜1.52(m,1H)、1.50〜1.40(m,1H)、1.34〜1.25(m,13H)、0.93(d,J=4.9,6H)。
同様に、1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン250mg(0.66mmol)および3−(2−ブロモエチル)ジヒドロフラン−2−オン255mg(1.32mmol)から出発して、調製を実施した。
77mg、ベージュ色の固体、Rt.=3.07分(方法A)、LCMS:468(M+H)。
同様に、ステップaからの3−(2−{4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−イル}エチル)ジヒドロフラン−2−オン77mgから出発して、還元を実施した。生成物はトリフルオロアセテート塩の形態である。
茶色のオイル21mg、Rt.=2.77分(方法A)、LCMS:472(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.77(s,1H)、7.56(d,J=8.2,1H)、7.38(d,J=8.3,1H)、4.27〜4.14(m,2H)、3.76〜3.63(m,2H)、3.59〜3.48(m,4H)、3.41〜3.24(m,5H)、1.91〜1.81(m,1H)、1.80〜1.66(m,6H)、1.60〜1.52(m,1H)、1.51〜1.42(m,1H)、1.30(d,J=17.1,13H)。
同様に、1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン200mg(0.56mmol)および2−ブロモペンタン二酸ジエチルエステル180mg(0.68mmol)から出発して、調製を実施した。
172mg、茶色のオイル、Rt.=3.51分(方法A)、LCMS:542(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.79(d,J=1.8,1H)、7.57(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.38(t,J=7.3,1H)、4.37〜4.28(m,3H)、4.17〜4.09(m,2H)、3.89(s,4H)、3.68〜3.57(m,2H)、3.55〜3.43(m,2H)、2.61〜2.52(m,4H)、2.52〜2.44(m,1H)、2.43〜2.34(m,1H)、2.23〜2.12(m,1H)、1.69(s,4H)、1.36〜1.18(m,21H)。
同様に、ステップaからの2−{4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−イル}ペンタン二酸ジエチルエステル172mgから出発して、還元を実施した。
茶色のオイル50mg、Rt.=2.92分(方法A)、LCMS:458(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.64(s,1H)、7.44(dd,J=8.2,1.3,1H)、7.32(d,J=8.3,1H)、4.27〜3.98(m,2H)、3.89〜3.82(m,1H)、3.71〜3.40(m,8H)、3.36〜3.28(m,1H)、1.85〜1.77(m,1H)、1.76〜1.66(m,1H)、1.65〜1.52(m,5H)、1.52〜1.40(m,1H)、1.21(d,J=16.4,13H)。
同様に、1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン250mg(0.66mmol)および4−クロロ−3−オキソ酪酸メチルエステル156μl(1.32mmol)から出発して、調製を実施した。
90mg、黄色のオイル、Rt.=3.10分(方法A)、LCMS:470(M+H)。
同様に、ステップaからの3−オキソ−4−{4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−イル}酪酸メチルエステル90mgから出発して、還元を実施した。
茶色のオイル20mg、Rt.=2.91分(方法A)、LCMS:444(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.73(d,J=1.9,1H)、7.53(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.42(d,J=8.3,1H)、4.29〜4.16(m,3H)、3.80〜3.64(m,5H)、3.49〜3.28(m,3H)、3.19(dd,J=13.0,10.8,1H)、1.72(s,4H)、1.67(dd,J=12.1,6.0,2H)、1.31(d,J=15.8,13H)。
1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジンヒドロブロミド100mg(0.17mmol)をNMP1.5mlに溶解し、5−ブロモペンタン酸エチルエステル56μl(0.35mmol)、炭酸セシウム340mg(1.04mmol)およびヨウ化ナトリウム26mg(0.17mmol)を加え、混合物を110℃で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、次いで、これをEAで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
60mg、黄色のオイル、Rt.=3.23分(方法A)、LCMS:484(M+H)。
ステップaからの5−{4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−イル}ペンタン酸エチルエステル60mgをTHF2.5mlに溶解し、水250μlおよび水酸化リチウム11mg(0.43mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。1Nの塩酸溶液を使用して、反応混合物を中和し、乾燥するまで蒸発させ、分取HPLCによって精製した。生成物はトリフルオロ酢酸塩の形態である。
淡色の固体9mg、Rt.=3.04分(方法A)、LCMS:456(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.68(s,1H)、7.47(d,J=8.3,1H)、7.29(d,J=8.3,1H)、4.10(s,2H)、3.53(d,J=39.8,4H)、3.28〜3.12(m,4H)、2.26(t,J=7.1,2H)、1.74〜1.65(m,2H)、1.61(s,4H)、1.59〜1.49(m,2H)、1.21(d,J=13.6,12H)。
淡色の固体18mg、Rt.=3.00分(方法A)、LCMS:442(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.75(d,J=1.8,1H)、7.54(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.32(d,J=8.3,1H)、4.12(d,J=12.7,2H)、3.64(d,J=10.6,2H)、3.50〜3.34(m,2H)、3.33〜3.15(m,4H)、2.36(t,J=7.1,2H)、1.97〜1.87(m,2H)、1.64(s,4H)、1.25(d,J=17.3,12H)。
淡色の固体89mg、Rt.=3.27分(方法A)、LCMS:556(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.79(d,J=1.9,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.35(d,J=8.3,1H)、4.24〜4.08(m,6H)、3.69〜3.56(m,3H)、3.54〜3.39(m,2H)、3.30〜3.21(m,3H)、1.92〜1.82(m,2H)、1.82〜1.72(m,2H)、1.69(s,4H)、1.33〜1.20(m,19H)。
還元的アミノ化を介して、既に記載されているとおりに1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジンヒドロブロミド300mg(0.69mmol)および4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル137mg(0.69mmol)から出発して、調製を実施した。
370mg、黄色のオイル、Rt.=3.32分(方法A)、LCMS:539(M+H)。
既に記載されているとおりに、ステップaからの生成物から出発して、ジオキサン中4NのHCl溶液を使用して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体360mg、Rt.=2.76分(方法A)、LCMS:439(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ=7.78(d,J=1.7,1H)、7.57(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.35〜7.29(m,1H)、3.66〜3.35(m,8H)、3.01〜2.89(m,2H)、2.28(d,J=13.0,2H)、1.91〜1.77(m,2H)、1.65(s,4H)、1.26(d,J=13.3,12H)。
10mg、固体、Rt.=2.77分(方法A)、LCMS:483(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.79(d,J=1.7,1H)、7.57(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.38(d,J=8.3,1H)、3.83〜3.72(m,5H)、3.60〜3.50(m,4H)、3.23(s,5H)、3.16〜3.06(m,2H)、2.43〜2.35(m,2H)、2.23〜2.08(m,2H)、1.70(s,4H)、1.33〜1.27(m,14H)。
21mg、固体、Rt.=2.99分(方法A)、LCMS:444(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.64(d,J=1.7,1H)、7.42(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.26(d,J=8.3,1H)、4.07(s,1H)、3.76〜3.71(m,2H)、3.66〜3.54(m,3H)、3.54〜3.49(m,3H)、3.49〜3.43(m,3H)、3.37〜3.31(m,3H)、1.58(s,4H)、1.20〜1.15(m,13H)。
18mg、固体、Rt.=3.00分(方法A)、LCMS:443(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.83(d,J=1.8,1H)、7.75(d,J=21.8,1H)、7.64〜7.55(m,1H)、7.30(d,J=8.3,1H)、3.80〜3.70(m,2H)、3.65(d,J=12.7,2H)、3.57〜3.45(m,4H)、3.41〜3.25(m,3H)、3.20〜3.06(m,2H)、2.29(d,J=12.7,2H)、2.17〜2.04(m,2H)、1.62(s,4H)、1.22(d,J=20.4,12H)。
19mg、固体、Rt.=2.79分(方法A)、LCMS:443(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.66(d,J=1.7,1H)、7.45(dd,J=8.2,1.6,1H)、7.30(d,J=8.3,1H)、3.95〜3.84(m,4H)、3.72〜3.65(m,2H)、3.57〜3.48(m,6H)、3.45(t,J=6.1,2H)、3.10〜3.04(m,2H)、1.63(d,J=12.4,4H)、1.24〜1.16(m,14H)。
41mg、固体、Rt.=2.76分(方法A)、LCMS:442(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.78(d,J=1.6,1H)、7.70(s,1H)、7.54(d,J=8.0,1H)、7.25(d,J=8.3,1H)、3.69〜3.60(m,3H)、3.45〜3.29(m,5H)、3.20〜3.08(m,2H)、3.02(s,2H)、2.29(d,J=13.5,2H)、2.12〜1.98(m,2H)、1.57(s,4H)、1.23〜1.11(m,12H)。
1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン1g(5.31mmol)をDCMに溶解し、0℃に冷却した。塩化スズ(IV)1.12ml(9.56mmol)を、激しく撹拌しながら滴加した。ジクロロメチルメチルエーテル0.47ml(5.31mmol)を続いて、10分掛けて滴加した。反応混合物を0℃でさらに10分間、次いで、室温でさらに45分間撹拌し、氷水30mlを冷却しながら加えた。水相を分離した。有機相を2NのHCl溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
1.01g、Rt.=3.51分(方法A)、LCMS:217(M+H)。
エタノール20mlをステップaからの生成物(1.01g、3.94mmol)に、塩化ヒドロキシルアンモニウム0.82g(11.81mmol)および炭酸ナトリウム1.25g(11.81mmol)と一緒に加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、吸引しながら濾別した。濾液を乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
672mg、Rt.=3.33分(方法A)、LCMS:232(M+H)。
ステップbからの生成物(672mg、2.91mmol)をDMF5mlに溶解し、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液1mlを加えた。45%モノ過硫酸カリウム1.08g(3mmol)を溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、乾燥するまでストリッピングした。残渣をEAに溶解し、0.5NのHCl溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
665mg、Rt.=3.57分(方法A)、LCMS:266(M+H)。
L−アスコルビン酸ナトリウム(13mg、0.07mmol)、カルビン酸カリウム(potassium carbinate)(91mg、0.66mmol)および硫酸銅(II)5−水和物(5.25mg、0.03mmol)のtert−ブタノール2mlおよび水2ml中の溶液を、4−エチニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル69mg(0.33mmol)に加えた(調製は、Journal of the American Chemical Society、2003、vol.125、#13、3714〜3715頁と同様)。ステップcからの生成物(100mg、0.33mmol)を混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、EAで3回抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
50mg、Rt.=4.10分(方法A)、LCMS:383(M+H−t−ブチル)。
既に記載されているとおりに、HClのメタノール溶液を使用して、保護基を切断した。生成物を分取HPLCによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
固体11mg、Rt.=2.94分(方法A)、LCMS:339(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.79(d,J=1.8,1H)、7.61(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.45(d,J=8.3,1H)、6.87(d,J=0.6,1H)、3.46〜3.37(m,2H)、3.31〜3.21(m,1H)、3.12(td,J=12.6,2.8,2H)、2.30〜2.21(m,2H)、2.00〜1.87(m,2H)、1.71(s,4H)、1.31(d,J=13.0,12H)。
37mg、固体、LCMS:411[M+H]、HPLC:Rt.=2.93分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.82〜7.76(m,1H)、7.64〜7.55(m,1H)、7.48〜7.42(m,1H)、6.75(s,1H)、3.67(d,J=12.5,2H)、3.59〜3.50(m,2H)、3.30〜3.09(m,7H)、2.39〜2.27(m,2H)、2.12〜1.97(m,2H)、1.90〜1.76(m,2H)、1.72(s,4H)、1.62〜1.51(m,2H)、1.31(d,J=11.7,12H)。
55mg、固体、LCMS:425[M+H]、HPLC:Rt.=2.96分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.74〜7.69(m,1H)、7.56〜7.49(m,1H)、7.40〜7.34(m,1H)、6.73(s,1H)、3.58(d,J=12.3,2H)、3.46〜3.37(m,2H)、3.22〜3.11(m,2H)、3.11〜2.99(m,4H)、2.30〜2.17(m,2H)、2.03〜1.89(m,2H)、1.75〜1.59(m,6H)、1.51〜1.40(m,2H)、1.39〜1.29(m,2H)、1.27〜1.20(m,12H)。
1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノン1g(4.21mmol)をTHF20mlに溶解し、炭酸ジエチル1.03ml(8.422mmol)を加えた。水素化ナトリウム539mg(13.48mmol)を、混合物に少量ずつ加えた。混合物を室温で週末中撹拌し、EA100mlで希釈し、水20mlを加え、1NのHCl溶液を使用して、混合物を酸性化し、EAで抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
1.51g、Rt.=3.57分(方法A)、LCMS:303(M+H)。
ステップaからの3−オキソ−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)プロピオン酸エチルエステル1.51g(4.62mmol)を氷酢酸20mlに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム327mg(4.71mmol)を加え、混合物を1時間還流させた。反応混合物を乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
1.15g、Rt.=3.39分(方法A)、LCMS:272(M+H)。
ステップbからの3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4H−イソオキサゾール−5−オン1.22g(3.60mmol)を塩化ホスホリル6ml(65.35mmol)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン399μl(2.88mmol)を0℃で徐々に滴加した。反応混合物を2日間還流させ、乾燥するまでストリッピングし、氷中へと撹拌導入し、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
441mg、Rt.=3.92分(方法A)、LCMS:290(M+H)。
ステップcからの5−クロロ−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)イソオキサゾール400mg(1.38mmol)を、tert−ブチル1−ピペラジンカルボキシレート257mg(1.38mmol)と共に秤量し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン231μl(1.52mmol)を加えた。混合物を150℃で溶かし、150℃で40分間撹拌し、DCMで希釈し、乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
400mg、Rt.=3.92分(方法A)、LCMS:440(M+H)。
既に記載されているとおりに、DCM中のTFAを使用し、ステップdからの4−[3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル27mg(0.06mmol)から出発して、保護基を切断した。生成物はTFA塩の形態である。
固体26mg、Rt.=2.84分(方法A)、LCMS:340(M+H)。
4mg、固体、LCMS:426[M+H]、HPLC:Rt.=2.88分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.70(d,J=1.8,1H)、7.53(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.42(d,J=8.2,1H)、4.01〜3.93(m,2H)、3.64(d,J=12.7,2H)、3.50(t,J=6.3,2H)、3.47〜3.38(m,2H)、3.29〜3.17(m,5H)、1.81〜1.73(m,2H)、1.71(s,4H)、1.58〜1.50(m,2H)、1.47〜1.39(m,2H)、1.30(d,J=10.5,13H)。
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボン酸1.25g(5.12mmol)を、4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.5g(10.23mmol)(調製は,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2004、vol.14、♯13、3419〜3424頁と同様)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド1.96g(10.23mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物783mg(5.12mmol)と共に秤量し、DMF20mlに懸濁させた。4−メチルモルホリン844μl(7.67mmol)を反応混合物に加え、これを次いで、室温で一晩撹拌し、水400mlへと撹拌導入した。母液をデカンテーションによって除去し、形成した固体を水で洗浄し、EAに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
1.15g、Rt.=3.43分(方法A)、LCMS:403(M+H−tert−ブチル)。
ステップaからの4−{1−ヒドロキシ−2−[(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.15g(2.51mmol)をDCM20mlに溶解し、デス−マーチンペルヨージナン15.61ml(7.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mlおよび飽和硫酸ナトリウム溶液5mlを加え、混合物を激しく30分間撹拌した。有機相を分離除去し、水相を再びDCMで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
800mg、Rt.=3.55分(方法A)、LCMS:375(M+H)。
4−{2−[(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニル)アミノ]アセチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル400mg(0.88mmol)をTHF20mlに溶解し、Burgess試薬417mg(1.75mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、DCMに溶解し、1Nの塩酸溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
395mg、Rt.=4.12分(方法A)、LCMS:439(M+H)。
既に記載されているとおりに、メタノール中のHClを使用して、ステップaからの生成物395mgから出発して、保護基を切断した。
オイル306mg、Rt.=2.84分(方法A)、LCMS:339(M+H)。
57mg、固体、LCMS:411[M+H]、HPLC:Rt.=2.82分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.97〜7.87(m,1H)、7.65(d,J=8.2,1H)、7.40(d,J=8.3,1H)、7.31〜7.09(m,1H)、4.31(s,1H)、3.90〜3.76(m,2H)、3.55(s,2H)、3.48〜3.26(m,2H)、3.06(s,5H)、2.20(d,J=12.1,2H)、1.98〜1.85(m,2H)、1.79〜1.68(m,2H)、1.67〜1.55(m,4H)、1.50〜1.39(m,1H)、1.20(dd,J=18.3,14.2,12H)。
70mg、固体、LCMS:425[M+H]、HPLC:Rt.=2.87分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.97〜7.91(m,1H)、7.76〜7.69(m,1H)、7.49(d,J=8.3,1H)、7.29〜7.11(m,1H)、3.67〜3.59(m,2H)、3.50〜3.41(m,2H)、3.20〜3.06(m,5H)、2.33〜2.18(m,2H)、2.00〜1.89(m,2H)、1.79〜1.65(m,6H)、1.56〜1.45(m,2H)、1.45〜1.34(m,2H)、1.30(d,J=13.1,12H)。
4−{2−[(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニル)アミノ]アセチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル233mg(0.51mmol)をTHF5mlに、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン310mg(0.77mmol)と一緒に溶解し、マイクロ波中、100℃で10分間照射した。反応混合物を乾燥するまでストリッピングし、DCMに溶解し、1NのHCl溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。512mg。
既に記載されているとおりに、メタノール中のHClを使用して、ステップaからの生成物512mgから出発して、保護基を切断した。
オイル160mg、Rt.=2.90分(方法A)、LCMS:355(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.96〜7.89(m,2H)、7.68(dd,J=8.3,2.0,1H)、7.50(d,J=8.3,1H)、3.49〜3.41(m,2H)、3.40〜3.30(m,1H)、3.11(td,J=12.7,2.5,2H)、2.24(d,J=12.5,2H)、2.00〜1.89(m,2H)、1.73(s,4H)、1.30(dd,J=19.1,10.2,12H)。
23mg、固体、LCMS:427[M+H]、HPLC:Rt.=2.92分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.97〜7.89(m,2H)、7.72〜7.65(m,1H)、7.53〜7.48(m,1H)、3.67(d,J=12.4,2H)、3.60〜3.42(m,2H)、3.38〜3.10(m,5H)、2.36〜2.23(m,2H)、2.09〜1.96(m,2H)、1.88〜1.78(m,2H)、1.73(s,4H)、1.60〜1.52(m,2H)、1.32(d,J=15.9,12H)。
41mg、固体、LCMS:441[M+H]、HPLC:Rt.=2.95分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.89(d,J=1.9,1H)、7.81(s,1H)、7.69〜7.62(m,1H)、7.50〜7.45(m,1H)、3.64(d,J=12.5,2H)、3.53〜3.39(m,2H)、3.34〜3.07(m,5H)、2.33〜2.19(m,2H)、2.04〜1.91(m,2H)、1.78〜1.66(m,6H)、1.55〜1.48(m,2H)、1.44〜1.36(m,2H)、1.31(d,J=13.7,12H)。
既に記載されているとおりに、DMF中のEDCIおよびHOBtを使用して、5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボン酸1g(4.26mmol)および4−(1−アミノ−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.25g(5.11mmol)(調製はUS2002/183361 A1、2002と同様)から出発して、調製を実施した。
2.89g、オイル、Rt.=3.40分(方法A)、LCMS:459(M+H)。
ステップb:
既に記載されているとおりに、デス−マーチンペルヨージナンを使用して、ステップaからの生成物から出発して、調製を実施した。
954mg、黄色のオイル、Rt.=3.55分(方法A)、LCMS:357(M+H−boc)。
ステップc:
既に記載されているとおりに、Burgess試薬を使用して、ステップbからの生成物から出発して、調製を実施した。
1.10g固体、Rt.=4.17分(方法A)、LCMS:439(M+H)。
ステップd:
既に記載されているとおりに、ジオキサン中のHClを使用して、ステップcからの生成物から出発して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
1.20g、固体、Rt.=2.93分(方法A)、LCMS:339(M+H)。
6mg、固体、LCMS:411[M+H]、HPLC:Rt.=2.91分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.02〜7.87(m,2H)、7.78〜7.70(m,1H)、7.48(d,J=8.3,1H)、3.63(d,J=12.4,1H)、3.54〜3.36(m,2H)、3.21〜3.06(m,4H)、2.98〜2.88(m,1H)、2.27〜2.14(m,2H)、2.00〜1.88(m,2H)、1.85〜1.76(m,2H)、1.76〜1.68(m,4H)、1.58〜1.49(m,2H)、1.34〜1.27(m,12H)。
5mg、固体、LCMS:425[M+H]、HPLC:Rt.=2.95分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.98〜7.93(m,1H)、7.84(s,1H)、7.79〜7.71(m,1H)、7.47(d,J=8.3,1H)、3.63(d,J=12.4,2H)、3.54〜3.38(m,2H)、3.23〜3.06(m,4H)、2.99〜2.90(m,1H)、2.23(d,J=12.1,2H)、2.04〜1.92(m,2H)、1.81〜1.67(m,6H)、1.58〜1.49(m,2H)、1.47〜1.38(m,2H)、1.31(d,J=12.8,12H)。
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸2g(8.18mmol)をDMF10mlに、カルバジド酸tert−ブチル1.08g(8.18mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド1.88g(9.81mmol)と共に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水200mlに注いだ。生じた沈澱物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、エーテルに入れ、水で数回洗浄した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。
2.42g、Rt.=3.27分(方法A)、LCMS:291(M+H−tert−ブチル)。
既に記載されているとおりに、ステップaからの生成物から出発して、ジオキサン中4NのHCl溶液を使用して、保護基を切断した。反応混合物を乾燥するまでストリッピングした。生成物はヒドロクロリドの形態であった。
残渣2.2g、Rt.=2.56分(方法A)、LCMS:247(M+H)。
ステップbからの5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸ヒドラジド2.2g(6.22mmol)をDMF15mlに、1−Boc−ピペラジン−4−カルボン酸1.43g(6.22mmol)(調製は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2001、vol.11、♯24、3161〜3164頁と同様)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド2.41g(12.45mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物867mg(6.22mmol)と一緒に懸濁させた。4−メチルモルホリン1.40ml(12.45mmol)を反応混合物に加え、次いでこれを、室温で一晩撹拌し、水350mlへと撹拌導入した。生じた沈澱物を吸引しながら濾別し、DCMに溶解し、乾燥させ、乾燥するまでストリッピングし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
1.23g、Rt.=3.22分(方法A)、LCMS:402(M+H−tert−ブチル)。
既に記載されているとおりに、4−[N’−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニル)ヒドラジノカルボニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル100mg(0.22mmol)および2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン133mg(0.33mmol)から出発して、閉環を実施した。
オイル160mg、Rt.=4.03分(方法A)、LCMS:456(M+H)。
既に記載されているとおりに、メタノール中のHClを使用し、ステップaからの生成物160mgから出発して、保護基を切断した。
オイル20mg、Rt.=2.82分(方法A)、LCMS:356(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.80(d,J=1.9,1H)、7.59(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.40(d,J=8.3,1H)、3.56〜3.46(m,1H)、3.41〜3.32(m,2H)、3.06(td,J=12.6,2.9,2H)、2.24(dd,J=14.3,3.1,2H)、2.08〜1.94(m,2H)、1.64(s,4H)、1.22(d,J=10.3,12H)。
66mg、固体、LCMS:428[M+H]、HPLC:Rt.=2.87分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.90(d,J=1.9,1H)、7.72〜7.65(m,1H)、7.53〜7.48(m,1H)、4.49〜4.41(m,1H)、3.80〜3.66(m,2H)、3.63〜3.49(m,2H)、3.31〜3.14(m,4H)、2.41(d,J=14.0,2H)、2.24〜2.12(m,2H)、1.92〜1.80(m,3H)、1.73(s,4H)、1.61〜1.52(m,1H)、1.32(d,J=12.9,12H)。
84mg、固体、LCMS:442[M+H]、HPLC:Rt.=2.90分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.90(d,J=1.9,1H)、7.72〜7.65(m,1H)、7.53〜7.48(m,1H)、4.47〜4.39(m,1H)、3.69(d,J=13.6,2H)、3.62〜3.46(m,2H)、3.23〜3.11(m,4H)、2.44〜2.36(m,2H)、2.21〜2.09(m,2H)、1.86〜1.69(m,7H)、1.58〜1.37(m,3H)、1.32(d,J=12.7,12H)。
124mg、Rt.=2.74分(方法A)、LCMS:340(M+H)。
21mg、固体、LCMS:412[M+H]、HPLC:Rt.=2.76分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.98〜7.92(m,1H)、7.79〜7.72(m,1H)、7.54(d,J=8.3,1H)、3.68(d,J=12.5,1H)、3.56〜3.47(m,3H)、3.47〜3.36(m,1H)、3.22〜3.11(m,4H)、2.41(d,J=12.5,2H)、2.19〜2.06(m,2H)、1.87〜1.69(m,6H)、1.60〜1.47(m,2H)、1.32(d,J=8.6,12H)。
13mg、オイル、LCMS:426[M+H]、HPLC:Rt.=2.78分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.96(dd,J=11.5,1.8,1H)、7.79〜7.73(m,1H)、7.53(d,J=8.3,1H)、3.73〜3.57(m,2H)、3.55〜3.35(m,3H)、3.26〜3.08(m,4H)、2.41(d,J=12.9,2H)、2.35〜2.07(m,2H)、1.83〜1.66(m,6H)、1.59〜1.49(m,2H)、1.48〜1.37(m,2H)、1.32(d,J=8.6,12H)。
既に記載されているとおりに、DMF中のEDCIおよびHOBtを使用して、N−ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミジン751mg(3.05mmol)(調製は既に上記)およびピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル769mg(3.35mmol)から出発して、調製を実施した。
924mg、オイル、Rt.=3.52分(方法A)、LCMS:458(M+H)。
既に記載されているとおりに、Burgess試薬を使用して、ステップbからの生成物100mg(0.18mmol)から出発して、調製を実施した。
固体37mg、Rt.=4.15分(方法A)。
既に記載されているとおりにメタノール中のHClを使用して、ステップcからの生成物から出発して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
7mg、固体、Rt.=2.91分(方法A)、LCMS:340(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.00(d,J=1.8,1H)、7.78(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.50(d,J=8.3,1H)、3.57〜3.47(m,3H)、3.44(dt,J=12.7,3.6,2H)、3.16(td,J=12.7,3.0,2H)、2.33(dd,J=14.4,3.5,2H)、2.20〜2.05(m,2H)、1.73(s,4H)、1.31(d,J=6.8,12H)。
55mg、固体、LCMS:412[M+H]、HPLC:Rt.=2.91分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.96〜7.89(m,1H)、7.76〜7.67(m,1H)、7.49〜7.43(m,1H)、3.62(d,J=12.2,2H)、3.50〜3.38(m,3H)、3.18〜3.05(m,5H)、2.35(d,J=12.5,2H)、2.13〜1.99(m,2H)、1.78〜1.63(m,6H)、1.52〜1.38(m,2H)、1.25(d,J=5.1,12H)。
78mg、固体、LCMS:426[M+H]、HPLC:Rt.=2.94分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.95〜7.89(m,1H)、7.75〜7.66(m,1H)、7.46〜7.39(m,1H)、3.65〜3.55(m,2H)、3.47〜3.35(m,3H)、3.17〜3.01(m,4H)、2.38〜2.01(m,4H)、1.73〜1.59(m,6H)、1.51〜1.28(m,4H)、1.27〜1.20(m,12H)。
514mg、固体、Rt.=2.55分(方法A)、LCMS:327(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.92(s,1H)、7.77(d,J=5.2,1H)、7.74〜7.64(m,1H)、7.25(t,J=8.7,1H)、3.50〜3.40(m,3H)、3.19〜3.04(m,2H)、2.99〜2.81(m,2H)、2.29(d,J=11.7,2H)、2.08〜1.92(m,3H)、1.91〜1.79(m,1H)、1.67〜1.53(m,1H)、1.52〜1.40(m,1H)、1.36〜1.22(m,6H)。
54mg、白色の固体、LCMS:399[M+H]、HPLC:Rt.=2.86分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.92〜7.83(m,1H)、7.79(d,J=7.6,1H)、7.75〜7.66(m,1H)、7.26(dd,J=11.6,8.2,1H)、3.67(d,J=12.2,2H)、3.54〜3.39(m,3H)、3.22〜3.11(m,4H)、2.99〜2.84(m,2H)、2.38(d,J=14.0,2H)、2.13(dd,J=23.6,12.5,2H)、2.07〜1.98(m,1H)、1.92〜1.72(m,3H)、1.66〜1.44(m,4H)、1.36〜1.24(m,6H)。
66mg、白色の結晶、LCMS:413[M+H]、HPLC:Rt.=2.89分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.89(dd,J=23.5,1.2,1H)、7.79(d,J=6.6,1H)、7.75〜7.64(m,1H)、7.26(dd,J=11.5,8.2,1H)、3.66(d,J=12.5,2H)、3.52〜3.38(m,3H)、3.20〜3.08(m,4H)、3.00〜2.82(m,2H)、2.37(d,J=13.3,2H)、2.11(dd,J=23.4,12.6,2H)、2.05〜1.97(m,1H)、1.92〜1.82(m,1H)、1.81〜1.67(m,2H)、1.66〜1.57(m,1H)、1.56〜1.45(m,3H)、1.45〜1.37(m,2H)、1.36〜1.23(m,6H)。
13mg、固体、Rt.=2.60分(方法A)、LCMS:455(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.64(d,J=8.2,1H)、7.54(s,1H)、7.43(d,J=8.3,1H)、4.11(d,J=12.7,2H)、3.86〜3.79(m,4H)、3.76〜3.65(m,3H)、3.44〜3.36(m,3H)、3.19(t,J=12.4,2H)、2.85〜2.76(m,2H)、2.21(d,J=10.4,3H)、1.92〜1.75(m,5H)、1.72〜1.62(m,2H)、1.29(s,6H)。
既に記載されているとおりに、2−ブロモ−1−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノン500mg(2.05mmol)および4−チオカルバモイルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル500mg(2.05mmol)から出発して、調製を実施した。生成物はヒドロブロミドの形態である。
固体、Rt.=2.48分(方法A)、LCMS:313(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.87(d,J=12.1,1H)、7.83〜7.61(m,2H)、7.19(dd,J=76.4,8.0,1H)、3.50〜3.40(m,3H)、3.12(t,J=11.4,2H)、2.99〜2.87(m,1H)、2.84〜2.70(m,2H)、2.29(d,J=13.7,2H)、2.08〜1.97(m,2H)、1.96〜1.82(m,2H)、1.77〜1.66(m,1H)、1.59〜1.49(m,1H)、1.30(dd,J=18.0,7.0,3H)。
ステップaからの4−[4−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン150mg(0.38mmol)をDMF3mlに溶かし、トリエチルアミン64μl(0.46mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル98μlを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を10%クエン酸溶液で処理し、DCMで3回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、乾燥するまでストリッピングした。
200mg、茶色のオイル、Rt.=4.15分(方法A)、LCMS:413(M+H)。
4種の鏡像異性体をラセミ混合物から、キラルクロマトグラフィーによって単離した。各鏡像異性体について、既に記載されているとおりに、メタノール中のHClを使用して保護基を切断した。鏡像異性体はヒドロクロリドの形態である。
既に記載されているとおりに、2−ブロモ−1−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノン4.9g(11.56mmol)および1−チオカルバモイルピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル2.5g(11.56mmol)から出発して、調製を実施する。生成物は、ヒドロブロミドの形態である。
4.5g、緑色の固体、Rt.=3.56分(方法A)、LCMS:427(M+H)。
ステップaからの1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルヒドロブロミド3.5g(6.90mmol)をTHF25ml中でスラリーにし、水21mlおよび水酸化リチウム843mg(34.48mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター(回転蒸発器)中で蒸発させ、1Nの塩酸溶液を使用してpH=1に調節し、次いで、EAで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
2.7g、緑色の泡、Rt.=3.09分(方法A)、LCMS:399(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.60(d,J=1.7,1H)、7.50〜7.41(m,2H)、4.05(d,J=13.3,2H)、3.60〜3.48(m,2H)、2.74〜2.65(m,1H)、2.11(dd,J=13.7,3.5,2H)、1.93〜1.80(m,2H)、1.72(s,4H)、1.31(d,J=12.7,14H)。
1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸200mg(0.50mmol)をDMF6mlに溶解し、N−メチルモルホリン112μl(1.00mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド194mg(1.00mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物140mg(1.00mmol)を加える。溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、エタノールアミン36μl(0.60mmol)を加え、混合物をさらに室温で一晩撹拌する。1Nの塩酸溶液約10mlを反応混合物に加え、次いでこれをEAで抽出した。水相を続いて、1Mの水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性にし、EAで2回抽出した。最後の有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を分取HPLCによって精製したが、これはTFA塩の形態である。
126mg、固体、LCMS:442[M+H]、HPLC:Rt.=2.87分(方法A)。
既に記載されているとおりに、THF中1Nの水素化アルミニウムリチウム溶液350μl(0.35mmol)を使用して、ステップaからの1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)アミド126mg(0.23mmol)から出発して、調製を実施した。生成物を分取HPLCによって精製したが、これはTFA塩の形態である。
36mg、緑色のオイル、LCMS:428[M+H]、HPLC:Rt.=2.73分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.56(s,1H)、7.40(s,2H)、4.05(d,J=13.2,2H)、3.72〜3.62(m,2H)、3.35(t,J=11.5,2H)、3.05〜2.98(m,2H)、2.90(d,J=6.8,2H)、2.12〜2.02(m,1H)、1.93(d,J=11.2,2H)、1.65(s,4H)、1.47〜1.36(m,2H)、1.24(d,J=15.2,12H)。
同様に、1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸80mg(0.20mmol)および2−メチルアミノエタノール19μl(0.24mmol)から出発して、調製を実施した。114mg、黄色のオイル、LCMS:456[M+H]、HPLC:Rt.=2.93分(方法A)。
既に記載されているとおりに、THF中1Nの水素化アルミニウムリチウム溶液375μl(0.38mmol)を使用して、ステップaからの1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)メチルアミド114mg(0.25mmol)から出発して、還元を実施した。生成物を分取HPLCによって精製したが、これは、ヒドロクロリドの形態である。31mg、灰色のオイル、LCMS:442[M+H]、HPLC:Rt.=2.77分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.61(d,J=1.7,1H)、7.50〜7.42(m,2H)、4.14(d,J=13.0,2H)、3.87〜3.78(m,2H)、3.46(t,J=13.0,2H)、3.39〜3.30(m,1H)、3.27〜3.18(m,2H)、3.10〜3.02(m,1H)、2.91(s,3H)、2.34〜2.22(m,1H)、2.02(dd,J=41.6,12.5,2H)、1.72(s,4H)、1.57〜1.44(m,2H)、1.31(d,J=15.1,13H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.58(s,1H)、7.42(s,2H)、4.08(d,J=13.2Hz,2H)、3.54(t,J=5.8Hz,2H)、3.40(dd,J=23.5,8.6Hz,2H)、3.08〜2.98(m,2H)、2.91(d,J=6.8Hz,2H)、2.07(s,1H)、1.95(d,J=11.7Hz,2H)、1.80(dt,J=12.5,6.1Hz,2H)、1.67(s,4H)、1.45(dd,J=20.8,11.8Hz,2H)、1.27(d,J=12.1Hz,12H)。
還元的アミノ化(既に記載されているとおりに)を介して、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5g(25.1mmol)およびエタノールアミン1.50ml(25.1mmol)から出発して、調製を実施した。
4.15g、残渣、LCMS:245(M+H)。
既に記載したとおり、ステップaからの4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル400mg(1.64mmol)および酢酸4−ブロモブチル1.42ml(9.8mmol)から出発して、調製を実施した。
1.65g、残渣、LCMS:359[M+H]。
既に記載されているとおりに、ジオキサン中のHClを使用して、ステップbからの4−[(4−アセトキシブチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル758mg(2.12mmol)から出発して、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
657mg、残渣、LCMS:259(M+H)。
既に記載されているとおりに、ステップcからの酢酸4−[(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イルアミノ]ブチルエステルヒドロクロリド500mg(1.78mmol)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート217μl(1.78mmol)から出発して、調製を実施した。1.08g、残渣。
既に記載されているとおりに、2−ブロモ−1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノン800mg(1.01mmol)およびステップdからの4−[(4−ヒドロキシブチル)−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボチオ酸アミド452mg(1.01mmol)から出発して、調製を実施した。生成物を分取HPLCによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
6mg、固体、Rt.=2.89分(方法A)、LCMS:486(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.63(s,1H)、7.50〜7.41(m,2H)、4.32〜4.19(m,2H)、3.97(s,1H)、3.83(t,J=5.0,3H)、3.58〜3.36(m,5H)、3.29〜3.15(m,10H)、2.32〜2.19(m,2H)、2.10〜1.96(m,2H)、1.94〜1.80(m,2H)、1.72(s,4H)、1.61〜1.52(m,2H)、1.31(d,J=12.1,12H)。
11mg、固体、Rt.=3.26分(方法A)、LCMS:564(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.83(d,J=1.8,1H)、7.60(td,J=8.6,1.8,1H)、7.40(d,J=8.3,1H)、4.07(d,J=12.7,2H)、3.80(t,J=5.1,2H)、3.75〜3.67(m,1H)、3.51(t,J=6.1,2H)、3.44〜3.33(m,1H)、3.28〜3.13(m,5H)、2.24〜2.11(m,2H)、1.86(dd,J=26.3,10.0,4H)、1.71(s,4H)、1.59〜1.48(m,2H)、1.34〜1.27(m,12H)。
8mg、固体、Rt.=2.93分(方法A)、LCMS:500(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.62(d,J=1.8,1H)、7.49(d,J=8.3,1H)、7.44(dd,J=8.2,1.8,1H)、4.32〜4.22(m,2H)、3.84(t,J=4.9,3H)、3.59〜3.48(m,4H)、3.25〜3.14(m,3H)、2.28(t,J=13.7,2H)、2.13〜1.96(m,2H)、1.86〜1.77(m,2H)、1.73(s,4H)、1.61〜1.52(m,2H)、1.49〜1.39(m,2H)、1.32(d,J=11.8,13H)。
既に記載されているとおりに、ピペリジン−4−オール1g(9.69mmol)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール2g(10.66mmol)から出発して、チオ尿素の調製を実施した。
1.4g、ベージュ色の固体、Rt.=0.50分(方法A)、LCMS:161(M+H)。
ステップb:
既に記載されているとおりに、2−ブロモ−1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノン397mg(0.94mmol)およびステップaからの4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボチオ酸アミド100mg(0.62mmol)から出発して、調製を実施した。生成物を分取HPLCによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
17mg、ベージュ色の固体、Rt.=3.01分(方法A)、LCMS:371(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.61(d,J=1.7,1H)、7.50〜7.41(m,2H)、3.97〜3.88(m,3H)、3.68〜3.58(m,2H)、2.01〜1.91(m,2H)、1.76〜1.63(m,7H)、1.31(d,J=12.8,12H)。
6−エチニル−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン100mg(0.44mmol)(調製は既に上記)、4−アジド−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル94mg(0.44mmol)(調製は、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2009、vol.19、#13、3564〜3567頁と同様)、銅3mg(0.04mmol)(微細粉末化)、塩化トリエチルアンモニウム61mg(0.44mmol)をtert−ブタノール300μlおよび水300μlに懸濁させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾別し、水およびDCMを加えた。相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
120mg、茶色のオイル、Rt.=3.82分(方法A)、LCMS:439(M+H)。
ステップb:
既に記載されているとおりに、ジオキサン中のHClを使用して、ステップaからの4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル120mg(0.27mmol)から出発して、保護基を切断した。生成物を分取HPLCによって精製したが、これはヒドロクロリドの形態である。
11mg、白色の固体、Rt.=2.82分(方法A)、LCMS:339(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.62(s,1H)、7.82(d,J=1.8,1H)、7.63(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.40(d,J=8.3,1H)、4.94〜4.82(m,1H)、3.50(d,J=13.4,2H)、3.21(t,J=11.0,2H)、2.45〜2.37(m,2H)、2.36〜2.23(m,2H)、1.70(s,4H)、1.30(d,J=16.3,12H)。
10mg、黄色のオイル、LCMS:411[M+H]、HPLC:Rt.=2.79分(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ=8.73〜8.56(m,1H)、7.82(d,J=1.7,1H)、7.66〜7.60(m,1H)、7.41(dd,J=8.2,4.3,1H)、5.00〜4.82(m,1H)、3.73(d,J=12.3,1H)、3.57〜3.45(m,3H)、3.31〜3.15(m,6H)、2.50(d,J=13.3,1H)、2.43〜2.31(m,2H)、1.85〜1.75(m,2H)、1.70(s,4H)、1.59〜1.50(m,2H)、1.29(t,J=14.7,14H)。
1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イルアミン190mg(0.47mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−トレオニン113mg(0.51mmol)、HOBt86mg(0.56mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド108mg(0.56mmol)およびDIPEA240μl(1.40mmol)をTHF5mlに溶かし、室温で18時間撹拌する。水を粗生成物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーおよびシリカゲルによって精製した。
収量:280mg、黄色のオイル。Rt.=3.22分(方法A)、LCMS:571(M+H)。
((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−{1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イルカルバモイル}プロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステル281mg(0.37mmol)をメタノール2mlに溶かし、ジオキサン中4NのHCl1mlを加える。反応混合物を室温で12時間撹拌し、蒸発させ、分取HPLCによって精製する。HClメタノール溶液を使用して、生成物をヒドロクロリドに変換する。
収量:180mg、ベージュ色の固体。Rt.=2.74分(方法A)、LCMS:471(M+H)。
(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−{1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}ブチルアミド115mg(0.18mmol)をTHF3mlに溶かし、THF中2Mのボランジメチルスフィド(borane dimethyl sufide)溶液272μl(0.54mmol)を70℃、窒素雰囲気下で加え、混合物を続いて、70℃で2時間撹拌した。過剰のボランを分解するために、MeOH1mlを滴加した。反応混合物を蒸発させ、水1mlおよび濃HCl1mlを油性の残渣に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、2モルのNaOHを使用してアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量:10mg、固体。Rt.=2.63分(方法A)、LCMS:457(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.64(d,J=1.9Hz,1H)、7.46(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)、7.39(d,J=8.3Hz,1H)、4.16(d,J=13.4Hz,2H)、3.96〜3.89(m,1H)、3.57〜3.47(m,1H)、3.41〜3.31(m,4H)、3.21(dd,J=13.0,6.8Hz,1H)、2.22(t,J=12.9Hz,2H)、1.86〜1.74(m,2H)、1.67(s,4H)、1.27(t,J=11.8Hz,12H)、1.22(t,J=8.0Hz,3H)。
収量:110mg、固体。Rt.=2.73分(方法A)、LCMS:483(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.60(s,1H)、7.45〜7.40(m,2H)、4.26(dd,J=10.7,2.8Hz,1H)、4.10〜3.98(m,4H)、3.86〜3.77(m,1H)、3.54〜3.44(m,3H)、3.23(d,J=12.9Hz,1H)、3.11〜2.97(m,2H)、1.98〜1.85(m,2H)、1.83〜1.70(m,2H)、1.67(s,4H)、1.33〜1.21(m,12H)。
1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イルアミン120mg(0.30mmol)、4−ブロモ酪酸メチル107mg(0.59mmol)、炭酸セシウム481mg(1.47mmol)およびヨウ化ナトリウム44mg(0.30mmol)をNMP2mlに懸濁させ、110℃で18時間撹拌する。水を反応混合物に加え、次いでこれを酢酸エチルで数回抽出し、乾燥させ、蒸発させる。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量:45mg。Rt.=2.89分(方法A)、LCMS:470(M+H)。
ステップ2:
上記で調製されたエステル45mg(0.08mmol)をTHF2.5mlおよび水0.25mlに懸濁させ、水酸化リチウム10mg(0.41mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌する。溶液を中和し、蒸発させ、分取HPLCによって精製する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量:5mg、白色の固体。Rt.=2.79分(方法A)、LCMS:456(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.89〜7.81(m,2H)、7.66(d,J=8.2Hz,1H)、7.45(d,J=8.3Hz,1H)、7.27(d,J=7.5Hz,1H)、7.10(d,J=8.6Hz,1H)、4.51(d,J=13.9Hz,2H)、3.66(d,J=11.9Hz,2H)、3.38(t,J=12.7Hz,2H)、3.25〜3.09(m,4H)、2.31(t,J=7.2Hz,2H)、1.80〜1.70(m,2H)、1.69(s,4H)、1.63〜1.55(m,2H)、1.29(d,J=16.8Hz,12H)。
3−{4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロピオン酸:
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.73(d,J=1.8Hz,1H)、7.52(dd,J=8.2,1.8Hz,1H)、7.36〜7.31(m,1H)、4.30〜3.20(m,10H)、2.82(t,J=7.2Hz,2H)、1.66(s,4H)、1.25(d,J=17.2Hz,12H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.71(d,J=1.8Hz,1H)、7.49(dd,J=8.2,1.8Hz,1H)、7.32(d,J=8.3Hz,1H)、4.21(s,2H)、4.03〜3.77(m,4H)、3.53(s,4H)、1.65(s,4H)、1.24(d,J=16.5Hz,12H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.60(d,J=1.7Hz,1H)、7.44〜7.38(m,2H)、6.88(s,1H)、4.13(d,J=13.8Hz,2H)、3.97(s,2H)、3.47(t,J=11.4Hz,1H)、3.37(t,J=11.9Hz,2H)、2.23(d,J=10.4Hz,2H)、1.76〜1.71(m,2H)、1.66(s,4H)、1.26(d,J=12.8Hz,12H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.54(d,J=1.3Hz,1H)、7.42〜7.33(m,2H)、6.87(s,1H)、4.12(d,J=13.7Hz,2H)、3.49〜3.34(m,3H)、3.21(t,J=6.6Hz,2H)、2.67(t,J=6.6Hz,2H)、2.21(d,J=10.4Hz,2H)、1.88〜1.74(m,2H)、1.64(s,4H)、1.23(d,J=12.0Hz,12H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.63(d,J=1.8Hz,1H)、7.45(dd,J=8.2,1.8Hz,1H)、7.40(d,J=8.3Hz,1H)、6.88(s,1H)、4.13(d,J=13.3Hz,2H)、3.46〜3.31(m,3H)、3.04〜2.93(m,2H)、2.29(t,J=7.0Hz,2H)、2.24〜2.16(m,2H)、1.77〜1.72(m,4H)、1.67(s,4H)、1.64〜1.57(m,2H)、1.26(d,J=16.1Hz,12H)。
収量:17mg、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。Rt.=2.91分(方法A)、LCMS:456(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.55(s,1H)、7.38(s,2H)、4.13(d,J=13.6Hz,2H)、3.39(t,J=11.9Hz,3H)、3.32(t,J=6.0Hz,2H)、3.21(s,3H)、2.95(dd,J=17.9,10.0Hz,2H)、2.27〜2.13(m,2H)、2.06〜1.66(m,4H)、1.65(s,4H)、1.57(dt,J=12.9,6.3Hz,2H)、1.24(d,J=15.2Hz,12H)。
収量:49mg、黄色の固体。生成物はヒドロクロリドの形態である。Rt.=2.85分(方法A)、LCMS:428(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.73(s,2H)、7.76(d,J=1.8Hz,1H)、7.56(dd,J=8.2,1.8Hz,1H)、7.31(d,J=8.3Hz,1H)、7.21(s,1H)、4.04(d,J=13.2Hz,2H)、3.64〜3.59(m,2H)、3.37〜3.27(m,4H)、3.21〜3.14(m,2H)、3.14〜3.03(m,2H)、2.14(d,J=10.8Hz,2H)、1.72〜1.61(m,6H)、1.26(d,J=16.0Hz,12H)。
Journal of the Chemical Society、Perkin Transactions 1: Organic and Bio−Organic Chemistry (1972〜1999)、1987、317〜332頁と同様に、1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノンから出発して、調製を実施する。
収量:930mg、黄色のオイル。Rt.=3.42分(方法A)。
PTTを使用する3−オキソ−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)プロピオン酸エチルエステルの酸化を上記のとおりに実施する。
収量:900mg、淡黄色のオイル。Rt.=3.57分(方法A)、LCMS:381/383(M+H)。
エタノール中での2−ブロモ−3−オキソ−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)プロピオン酸エチルエステルおよび2−ブロモ−1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノンの反応を、80℃で上記のとおりに実施した。ジオキサン中のHClを使用して、Boc保護基を切断した。
収量:920mg、淡黄色のオイル。Rt.=2.96分(方法A)、LCMS:428(M+H)。
2−ピペラジン−1−イル−4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル750mg(1.75mmol)をNMP8mlに溶かし、酢酸4−ブロモブチル259μl(1.75mmol)および[欠落]1.72g(5.26mmol)と共に60℃で5時間撹拌する。反応混合物を濾過し、THF30mlおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液4.5mlを加え、混合物を室温で一晩撹拌し、水を反応混合物に加え、次いでこれを、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量:485mg、黄色のオイル。Rt.=2.98分(方法A)、LCMS:500(M+H)。
既に記載されているとおりに、2−[4−(4−ヒドロキシブチル)ピペラジン−1−イル]−4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルから出発して、THF中の水素化アルミニウムリチウム溶液を使用して還元することによって、調製を実施した。
56mg、LCMS:458[M+H]、HPLC:Rt.=2.65分(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.56(s,1H)、7.41〜7.32(m,2H)、5.42(t,J=5.3Hz,1H)、4.57(d,J=5.3Hz,2H)、4.44(b,1H)、3.44(dd,J=11.1,6.6Hz,6H)、2.51(d,J=5.0Hz,4H)、2.37(t,J=6.9Hz,2H)、1.70(s,4H)、1.58〜1.43(m,4H)、1.30(d,J=3.3Hz,12H)。
5mg、LCMS:499[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.46〜7.37(m,3H)、3.47(dt,J=12.2,5.2Hz,6H)、3.32(s,1H)、2.81(s,6H)、2.55(重なり、6H)、1.70(s,4H)、1.59〜1.43(m,4H)、1.27(d,J=18.0Hz,12H)。
17mg、淡色の固体、LCMS:386(M+H)、HPLC:Rt.=2.49分(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.58(d,J=5.8,1H)、7.54〜7.46(m,1H)、7.31(t,J=8.3,1H)、4.20(d,J=13.3,2H)、3.76(s,2H)、3.42(t,J=12.7,2H)、3.13(s,2H)、3.00〜2.86(m,2H)、2.28(d,J=11.9,2H)、2.03(d,J=7.7,1H)、1.91〜1.82(m,2H)、1.67〜1.55(m,1H)、1.49(d,J=8.0,1H)、1.37〜1.22(m,8H)。
淡色の固体24mg、Rt.=2.57分(方法B)、LCMS:414(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.52〜7.46(m,1H)、7.45〜7.38(m,1H)、7.22(t,J=8.5,1H)、4.12(d,J=12.3,2H)、3.48〜3.30(m,5H)、3.02〜2.92(m,2H)、2.91〜2.76(m,2H)、2.18(d,J=10.6,2H)、1.98〜1.91(m,1H)、1.84〜1.62(m,5H)、1.59〜1.45(m,3H)、1.44〜1.35(m,1H)、1.28〜1.15(m,6H)。
淡色の樹脂13mg、Rt.=2.39分(方法B)、LCMS:414(M+H)。
淡色の樹脂16mg、Rt.=2.39分(方法B)、LCMS:414(M+H)。
18mg、白色の固体、LCMS:386(M+H)、HPLC:Rt.=2.50分(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.53(dd,J=8.2,2.0,1H)、7.48〜7.42(m,2H)、4.16(d,J=13.5,2H)、3.77〜3.69(m,2H)、3.52〜3.40(m,1H)、3.34(t,J=11.9,2H)、3.16〜3.08(m,2H)、2.80(t,J=6.2,2H)、2.23(d,J=11.1,2H)、1.86〜1.73(m,4H)、1.70〜1.63(m,2H)、1.28(s,6H)。
淡色の固体19mg、Rt.=2.55分(方法B)、LCMS:414(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.54〜7.41(m,3H)、4.19(d,J=13.5,2H)、3.52(t,J=6.0,2H)、3.48〜3.41(m,2H)、3.09〜2.99(m,2H)、2.81(t,J=6.3,2H)、2.25(d,J=10.4,2H)、1.87〜1.66(m,9H)、1.61〜1.52(m,2H)、1.29(s,6H)。
9g、白色の結晶。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.80(d,J=1.2,1H)、7.70〜7.63(m,2H)、7.13(d,J=7.8,1H)、3.50〜3.43(m,3H)、3.15(td,J=12.4,2.6,2H)、2.79(d,J=17.3,4H)、2.32(dd,J=14.0,2.8,2H)、2.15〜2.02(m,2H)、1.84〜1.75(m,4H)。
白色の固体28mg、Rt.=2.24分(方法B)、LCMS:371(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.74(s,1H)、7.64〜7.56(m,2H)、7.05(d,J=7.8,1H)、3.60(d,J=12.6,2H)、3.48〜3.42(m,2H)、3.42〜3.31(m,1H)、3.15〜3.03(m,4H)、2.79〜2.65(m,4H)、2.35〜2.25(m,2H)、2.13〜1.99(m,2H)、1.81〜1.65(m,6H)、1.53〜1.42(m,2H)。
3.70g、茶色のオイル。LCMS:355(M+H)、HPLC:Rt.=2.65分(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.95〜7.88(m,2H)、7.69(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.39(d,J=8.3,1H)、3.51〜3.40(m,3H)、3.19〜3.05(m,2H)、2.36〜2.24(m,2H)、2.10〜1.95(m,2H)、1.70(s,4H)、1.30(d,J=15.7,12H)。
4−(1−ヒドロキシペンタ−4−エニル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
ラセミ化合物(SR)−4−ホルミル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル5g(21.81mmol)をTHF33mlに溶かし、アルゴン下に置き、−78℃に冷却する。THF中0.5Mの3−ブテニルマグネシウムブロミド溶液43.62ml(21.81mmol)を滴加する。混合物を室温で一晩さらに撹拌する。TLCをチェックした後に、飽和NH4Cl溶液約90mlを冷却しながら混合物に加え、混合物をさらに一晩撹拌し、水約50mlで希釈する。相を分離し、水性相をEAでさらに2回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。油性の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに掛ける。
4.89g、無色のオイル。
2,2−ジメチル−4−(1−トリエチルシラニルオキシペンタ−4−エニル)オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
ステップaからの生成物4.89g(17.14mmol)をDCM200mlに溶解し、窒素下に置き、0℃に冷却する。クロロトリエチルシラン2.58g(17.14mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン209mg(1.71mmol)を加える。反応溶液を0℃で15分間さらに撹拌する。トリエチルアミン4.75ml(34.27mmol)を続いて加える。混合物を室温に戻し、さらに一晩撹拌する。TLCをチェックした後に、飽和NH4Cl溶液約200mlを反応混合物に加える。相を分離し、水性相をEAでさらに2回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに掛ける。
透明無色のオイル、5.02g。
(SR)−2,2−ジメチル−4−((RS)−4−オキソ−1−トリエチルシラニルオキシブチル)オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(SR)−2,2−ジメチル−4−((SR)−4−オキソ−1−トリエチルシラニルオキシブチル)オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
ステップbからの生成物5.02g(12.56mmol)をDCM140mlに溶解し、−78℃に冷却する。この温度で、炭酸水素ナトリウム2.11g(25.12mmol)を加え、溶液が青色の着色を示すまで、撹拌しながら、オゾンを混合物に2.5時間通過させる。TLCをチェックした後に、次いで、完全に脱色するまで、酸素を混合物に1.5時間通過させる。トリフェニルホスフィン(3.30g、12.56mmol)を続いて加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濾別する。濾液を回転蒸発器中で乾燥するまで蒸発させる。2種の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。
ラセミ化合物1:透明無色のオイル、1.21g。
ラセミ化合物2:透明無色のオイル、1.83g。
ラセミ化合物3:透明無色のオイル、323mg。
ラセミ化合物4:透明無色のオイル、329mg。
ラセミ化合物5:透明無色のオイル、1.92g。
ラセミ化合物6:透明無色のオイル、0.81g。
(SR)−2,2−ジメチル−4−((RS)−4−{4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}−1−トリエチルシラニルオキシブチル)オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジンヒドロクロリド97mg(0.249mmol)およびラセミ化合物1 100mg(0.249mmol)をTHF4.3mlで懸濁させ、氷酢酸175μlを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム106mg(0.50mmol)を続いて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、EAで懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
21mg、透明なオイル、Rt.=3.93分(方法B)、LCMS:741(M+H)。
ラセミ化合物(2SR,3RS)−2−アミノ−6−{4−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−1−イル}ヘキサン−1,3−ジオールの調製
ジオキサン中4NのHCl溶液1mlをステップaからの中間体に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、C18シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体10mg、Rt.=2.34分(方法B)、LCMS:486(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.83(d,J=1.8,1H)、7.74(s,1H)、7.66〜7.56(m,1H)、7.31(d,J=8.3,1H)、3.66〜3.57(m,4H)、3.56〜3.50(m,1H)、3.47〜3.34(m,1H)、3.14〜3.04(m,4H)、2.96〜2.87(m,1H)、2.31(d,J=15.2,2H)、2.09(q,J=12.3,2H)、1.91〜1.69(m,2H)、1.63(s,4H)、1.59〜1.49(m,1H)、1.48〜1.38(m,1H)、1.22(d,J=20.0,12H)。
淡色の固体50mg、Rt.=2.28分(方法B)、LCMS:486(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.93〜7.87(m,2H)、7.74〜7.65(m,1H)、7.40(d,J=8.3,1H)、3.82〜3.73(m,2H)、3.72〜3.60(m,3H)、3.52〜3.43(m,1H)、3.20〜3.10(m,4H)、2.43〜2.33(m,3H)、2.20〜2.07(m,2H)、1.98〜1.87(m,1H)、1.85〜1.76(m,1H)、1.70(s,4H)、1.60〜1.44(m,2H)、1.30(d,J=15.5,12H)。
鏡像異性体1:淡色の樹脂47mg、Rt.=2.28分(方法B)、LCMS:472(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.83(d,J=1.8,1H)、7.76(s,1H)、7.66〜7.56(m,1H)、7.31(d,J=8.3,1H)、3.76〜3.70(m,1H)、3.65〜3.55(m,3H)、3.48〜3.34(m,2H)、3.29〜3.22(m,1H)、3.21〜3.17(m,1H)、3.15〜3.07(m,2H)、3.02〜2.96(m,1H)、2.32(d,J=15.0,2H)、2.14〜2.03(m,2H)、2.02〜1.93(m,1H)、1.88〜1.77(m,1H)、1.63(s,4H)、1.23(d,J=19.9,12H)。
鏡像異性体2:淡色の樹脂50mg、Rt.=2.29分(方法B)、LCMS:472(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.84(d,J=1.8,1H)、7.78(s,1H)、7.68〜7.57(m,1H)、7.31(d,J=8.3,1H)、3.76〜3.70(m,1H)、3.66〜3.54(m,3H)、3.43〜3.35(m,1H)、3.30〜3.15(m,3H)、3.15〜3.07(m,2H)、3.02〜2.96(m,1H)、2.32(d,J=15.0,2H)、2.15〜2.03(m,2H)、2.01〜1.93(m,1H)、1.89〜1.79(m,1H)、1.63(s,4H)、1.23(d,J=19.9,12H)。
鏡像異性体3:淡色の固体44mg、Rt.=2.30分(方法B)、LCMS:472(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.83(d,J=1.6,1H)、7.76(s,1H)、7.67〜7.56(m,1H)、7.31(d,J=8.3,1H)、3.85〜3.77(m,1H)、3.75〜3.67(m,1H)、3.65〜3.52(m,3H)、3.45〜3.34(m,1H)、3.30〜3.22(m,1H)、3.19〜3.06(m,4H)、2.32(d,J=14.9,2H)、2.09(q,J=13.5,2H)、1.99〜1.90(m,1H)、1.89〜1.78(m,1H)、1.63(s,4H)、1.22(d,J=20.0,12H)。
鏡像異性体4:淡色の固体50mg、Rt.=2.27分(方法B)、LCMS:472(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.84(d,J=1.8,1H)、7.78(s,1H)、7.67〜7.57(m,1H)、7.32(dd,J=8.2,3.2,1H)、3.84〜3.77(m,1H)、3.75〜3.68(m,1H)、3.58(ddd,J=18.3,13.2,6.0,3H)、3.45〜3.35(m,1H)、3.29〜3.21(m,1H)、3.20〜3.07(m,4H)、2.32(d,J=14.5,2H)、2.15〜2.03(m,2H)、2.00〜1.90(m,1H)、1.88〜1.76(m,1H)、1.63(s,4H)、1.23(d,J=19.9,12H)。
淡色の固体4mg、LCMS:456(M+H)。
淡色の固体29mg、Rt.=2.33分(方法B)、LCMS:487(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.13(s,1H)、7.79(d,J=1.8,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.33(d,J=8.3,1H)、4.21〜4.08(m,2H)、3.68〜3.59(m,4H)、3.50〜3.40(m,2H)、3.31〜3.15(m,4H)、3.01〜2.93(m,1H)、1.92〜1.71(m,2H)、1.67(s,4H)、1.61〜1.38(m,3H)、1.27(d,J=13.4,13H)。
淡色の固体59mg、Rt.=2.33分(方法B)、LCMS:487(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.73(s,1H)、7.51(d,J=8.0,1H)、7.30(d,J=8.3,1H)、4.12(s,1H)、3.74〜3.39(m,7H)、3.32〜3.12(m,4H)、3.11〜3.03(m,1H)、1.94〜1.81(m,1H)、1.79〜1.67(m,1H)、1.63(s,4H)、1.56〜1.33(m,2H)、1.23(d,J=13.8,13H)。
4−チオカルバモイル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.37g(6.85mmol)およびイソチオシアン酸ベンゾイル1.12g(6.85mmol)をTHF13mlに溶かし、50℃で2時間撹拌した。続いて、溶媒を留去し、残渣をメタノール34mlおよび水3.4mlに入れ、炭酸カリウム1.89gを加えた。混合物を還流下で一晩沸騰させ、次いで濾別した。濾液を蒸発させ、水80ml中でスラリー化し、各回EA20mlで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、少量のPEおよびEAを使用して温浸し、吸引しながら濾別した。
白色の結晶1.12g、Rt.=1.92分(方法B)、LCMS:260(M+H)。
1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]−1,4−ジアゼパンの調製
既に記載されているとおりに、ステップaからの4−チオカルバモイル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.12g(4.55mmol)および2−ブロモ−1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノン1.93g(6.25mmol)から出発して、調製を実施する。
黄色の固体888mg、Rt.=2.63分(方法B)、LCMS:370(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.50(d,J=1.7,1H)、7.38(d,J=8.2,1H)、7.33(dd,J=8.2,1.8,1H)、4.03〜3.98(m,2H)、3.71(t,J=5.7,2H)、3.43〜3.38(m,2H)、3.30〜3.24(m,2H)、2.21〜2.13(m,2H)、1.62(s,4H)、1.23〜1.19(m,12H)。
淡色の固体45mg、Rt.=2.69分(方法B)、LCMS:442(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.66(d,J=1.7,1H)、7.52〜7.43(m,2H)、4.33〜4.22(m,1H)、4.12〜4.02(m,1H)、3.82〜3.62(m,4H)、3.53〜3.47(m,3H)、3.35(t,J=11.6,1H)、2.46〜2.26(m,2H)、1.80(dt,J=15.9,7.9,2H)、1.71(s,4H)、1.56〜1.48(m,2H)、1.37〜1.25(m,14H)。
淡色の固体85mg、Rt.=2.69分(方法B)、LCMS:428(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.64(s,1H)、7.51〜7.43(m,2H)、4.34〜4.21(m,1H)、4.19〜4.06(m,1H)、3.87〜3.65(m,4H)、3.62〜3.48(m,3H)、3.44〜3.26(m,3H)、2.45〜2.22(m,2H)、1.97〜1.88(m,2H)、1.72(s,4H)、1.32(d,J=11.3,12H)。
579mg、黄色の固体、Rt.=2.65分(方法B)、LCMS:370(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.69(d,J=1.8,1H)、7.51(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.43(d,J=8.3,1H)、4.06(dd,J=12.7,3.2,1H)、3.84〜3.76(m,1H)、3.62〜3.47(m,3H)、2.14〜2.03(m,1H)、2.01〜1.90(m,1H)、1.83〜1.74(m,2H)、1.71(s,4H)、1.31(d,J=14.2,12H)。
淡色の固体12mg、Rt.=2.71分(方法B)、LCMS:442(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.70(s,1H)、7.51(d,J=8.2,1H)、7.42(d,J=8.3,1H)、4.18(dd,J=13.2,3.2,1H)、3.83〜3.75(m,1H)、3.70〜3.61(m,1H)、3.54〜3.44(m,4H)、3.09(dd,J=8.7,6.0,2H)、2.21〜2.13(m,1H)、2.00〜1.92(m,1H)、1.86〜1.73(m,4H)、1.70(s,4H)、1.61〜1.54(m,2H)、1.30(d,J=17.8,12H)。
淡色の固体13mg、Rt.=2.67分(方法B)、LCMS:428(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.70〜7.66(m,1H)、7.52〜7.42(m,2H)、4.27〜4.19(m,1H)、3.88〜3.80(m,1H)、3.75〜3.66(m,1H)、3.66〜3.59(m,2H)、3.58〜3.48(m,2H)、3.19(t,J=7.5,1H)、2.24〜2.15(m,1H)、2.04〜1.94(m,2H)、1.93〜1.85(m,2H)、1.84〜1.75(m,2H)、1.72(s,4H)、1.31(d,J=13.7,12H)。
4−(4−ヒドロキシブチルアミノ)アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.09g(4.65mmol)および4−アミノブタン−1−オール864μl(9.30mmol)をエタノール40mlに懸濁させ、室温で40分間撹拌し、氷酢酸532μl(9.30mmol)を加え、混合物をさらに10分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.97g、9.30mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで真空中で蒸発させた。残渣を水に入れ、EAで4回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
透明なオイル1.39g、LCMS:287(M+H)。
4−(アゼパン−4−イルアミノ)ブタン−1−オールの調製
記載されているとおりに、ジオキサン中4NのHClを使用して、Boc保護基を切断する。1.09g、黄色のオイル、LCMS:187(M+H)。
4−(4−ヒドロキシブチルアミノ)アゼパン−1−カルボチオ酸アミドの調製
既に記載されているとおりに、ステップbからの生成物419mg(2.25mmol)およびチオカルボニルイミダゾール401mg(2.25mmol)から出発して、調製を実施する。LCMS:246(M+H)。
4−{1−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]アゼパン−4−イルアミノ}ブタン−1−オールの調製
既に記載されているとおりに、2−ブロモ−1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノン508mg(1.15mmol)およびステップcからの生成物から出発して、調製を実施する。分取HPLCによって、精製を実施した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
淡色の固体31mg、Rt.=2.53分(方法B)、LCMS:456(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.53(s,1H)、7.42〜7.35(m,2H)、3.93〜3.85(m,1H)、3.77〜3.57(m,3H)、3.43(t,J=6.1,2H)、3.32〜3.25(m,1H)、2.97〜2.89(m,2H)、2.34〜2.26(m,1H)、2.18〜2.10(m,1H)、2.09〜2.01(m,1H)、1.97〜1.88(m,1H)、1.87〜1.79(m,1H)、1.70〜1.57(m,7H)、1.51〜1.44(m,2H)、1.27〜1.21(m,12H)。
淡色の固体75mg、Rt.=2.57分(方法B)、LCMS:442(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.75(s,2H)、7.74(d,J=1.7,1H)、7.55(dd,J=8.2,1.7,1H)、7.32(d,J=8.3,1H)、7.10(s,1H)、3.93〜3.86(m,1H)、3.67〜3.60(m,1H)、3.58〜3.50(m,2H)、3.48(t,J=6.0,2H)、3.25〜3.18(m,1H)、3.02〜2.92(m,2H)、2.35〜2.26(m,1H)、2.19〜2.10(m,1H)、2.08〜1.99(m,1H)、1.91〜1.82(m,1H)、1.82〜1.73(m,3H)、1.68〜1.62(m,4H)、1.61〜1.51(m,1H)、1.30〜1.22(m,14H)。
淡色の固体29mg、Rt.=2.59分(方法B)、LCMS:428(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.86(s,2H)、7.74(d,J=1.8,1H)、7.55(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.33(d,J=8.3,1H)、7.11(s,1H)、3.94〜3.85(m,1H)、3.72〜3.61(m,3H)、3.60〜3.46(m,2H)、3.28〜3.18(m,1H)、3.05〜2.96(m,2H)、2.39〜2.28(m,1H)、2.22〜2.12(m,1H)、2.09〜1.98(m,1H)、1.94〜1.81(m,1H)、1.81〜1.69(m,1H)、1.69〜1.63(m,4H)、1.63〜1.52(m,1H)、1.31〜1.22(m,13H)。
白色の固体140mg、Rt.=3.83分(方法B)、LCMS:273(M+H)。
844mg、黄色のオイル、Rt.=3.91分(方法B)、LCMS:287(M+H)。
Organic Synthesis、Collective Vol.3、138頁(1995)における手順と同様に、1,1,3,3−テトラメチルインダン500mg(2.87mmol)(US2005/148590を参照されたい)の臭素化を実施する。
732mg、黄色のオイル、Rt.=3.97分(方法B)。
ステップb:
同様に、ステップaからの5−ブロモ−1,1,3,3−テトラメチルインダン360mg(1.42mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン469mg(1.85mmol)から出発して、調製を実施する。
365mg、黄色のオイル、Rt.=4.07分(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ 7.57(dd,J=7.5,1.0,1H)、7.50(s,1H)、7.17(d,J=7.2,1H)、1.90(s,2H)、1.31(s,12H)、1.30(s,6H)、1.28(s,6H)。
1−(4−ブロモチアゾール−2−イル)ピペリジン−4−オンの調製
2,4−ジブロモチアゾール1g(4.12mmol)をDMF10mlに溶かし、ピペリジン−4−オンヒドロクロリド1.06g(7.82mmol)およびトリエチルアミン2.3ml(16.47mmol)を加え、混合物を80℃で3日間撹拌した。反応混合物を水300mlへと撹拌導入し、EAと共に振盪することによって抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、精製を実施した。
500mg、黄色のオイル、Rt.=2.23分(方法A)、LCMS:262(M+H)。
2−[1−(4−ブロモチアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イルアミノ]エタノールの調製
ステップaからの1−(4−ブロモチアゾール−2−イル)ピペリジン−4−オン100mg(0.37mmol)および2−アミノエタノール22μl(0.37mmol)をTHF7mlに懸濁させ、室温で1時間撹拌し、氷酢酸21μl(0.37mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム164mg(0.74mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水およびEAを加え、濃NaOH溶液を使用して、混合物をpH12に調節し、EAと共に振盪することによって抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
茶色の残渣122mg、LCMS:307(M+H)、Rt.=1.78分(方法A)。
2−{1−[4−(3,3−ジメチルインダン−5−イル)チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イルアミノ}エタノールの調製
ステップbからの2−[1−(4−ブロモチアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イルアミノ]エタノール130mg(0.30mmol)、2−(3,3−ジメチルインダン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン92mg(0.29mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)92mg(0.03mmol)および炭酸ナトリウム125mg(1.18mmol)を秤量し、窒素下に置いた。ジオキサン2.5mlおよび水0.5mlを撹拌しながら加えた。混合物を脱ガスし、超音波浴中で均一化し、120℃で、マイクロ波中で30分間加熱し、EA約20mlおよび水20mlで希釈し、濾別した。相を分離し、水相をEAでさらに1回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。油性の残渣を分取HPLCによって精製した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
19mg、淡色の固体、LCMS:372(M+H)、Rt.=2.47分(方法B)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.45〜7.41(m,2H)、7.22(d,J=8.4,1H)、4.13(d,J=13.6,2H)、3.70〜3.65(m,2H)、3.45〜3.31(m,3H)、3.06〜3.02(m,2H)、2.83(t,J=7.2,2H)、2.20(d,J=10.7,2H)、1.90〜1.83(m,2H)、1.82〜1.73(m,2H)、1.20(s,6H)。
13mg、白色の固体、LCMS:400(M+H)、Rt.=2.74分(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.56(dd,J=7.9,1.7,1H)、7.49(d,J=1.5,1H)、7.28(d,J=7.9,1H)、4.22(d,J=13.5,2H)、3.81〜3.75(m,2H)、3.56〜3.41(m,3H)、3.17〜3.10(m,2H)、2.34〜2.25(m,2H)、1.97(s,2H)、1.88(qd,J=12.6,4.3,2H)、1.34(d,J=10.6,12H)。
16mg、淡色の固体、LCMS:386(M+H)、Rt.=2.62分(方法B)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.77(d,J=1.7,1H)、7.50(dd,J=7.9,1.8,1H)、7.12(d,J=8.0,1H)、4.18(d,J=13.4,2H)、3.76〜3.70(m,2H)、3.50〜3.40(m,1H)、3.38〜3.27(m,2H)、3.14〜3.07(m,2H)、2.76(t,J=6.2,2H)、2.24(d,J=10.3,2H)、1.85〜1.74(m,4H)、1.70〜1.64(m,2H)、1.33〜1.29(m,6H)。
208mg、淡色の固体、Rt.=3.55分(方法B)、LCMS:369(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.68(d,J=1.9,1H)、7.51(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.44(d,J=8.3,1H)、4.01(t,J=6.3,4H)、2.71〜2.68(m,4H)、1.70(s,4H)、1.30(d,J=16.7,12H)。
46mg、淡色の固体、Rt.=2.52分(方法B)、LCMS:470(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.63(s,1H)、7.50〜7.43(m,2H)、4.28〜4.18(m,2H)、4.13〜4.06(m,1H)、4.05〜4.00(m,1H)、3.69〜3.58(m,2H)、3.57〜3.43(m,3H)、2.42〜2.21(m,3H)、2.08〜1.80(m,5H)、1.75〜1.64(m,5H)、1.32(d,J=12.5,13H)。
33mg、淡色の固体、Rt.=2.50分(方法B)、LCMS:470(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.44(d,J=1.5,1H)、7.33(d,J=8.3,1H)、7.26(dd,J=8.2,1.6,1H)、4.07(d,J=13.5,2H)、4.01〜3.93(m,2H)、3.50〜3.43(m,1H)、3.42〜3.31(m,3H)、2.21(dd,J=27.2,12.1,2H)、1.94〜1.85(m,1H)、1.85〜1.75(m,3H)、1.74〜1.65(m,2H)、1.59(s,4H)、1.17(d,J=13.3,12H)。
52mg、淡色の樹脂、Rt.=2.44分(方法B)、LCMS:458(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.45(d,J=1.7,1H)、7.34(d,J=8.3,1H)、7.27(dd,J=8.2,1.7,1H)、4.09(d,J=13.6,2H)、3.65〜3.57(m,1H)、3.43〜3.31(m,5H)、3.12〜3.00(m,2H)、2.17(d,J=10.8,2H)、1.83〜1.72(m,3H)、1.71〜1.62(m,1H)、1.59(s,4H)、1.17(d,J=13.7,12H)。
72mg、淡色の樹脂、Rt.=2.49分(方法B)、LCMS:458(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.69(s,1H)、7.50(d,J=8.2,1H)、7.44(d,J=8.3,1H)、4.20(d,J=13.4,2H)、3.68〜3.61(m,1H)、3.53〜3.33(m,5H)、3.19〜3.09(m,2H)、2.26(d,J=11.0,2H)、1.96〜1.78(m,3H)、1.76〜1.66(m,5H)、1.31(d,J=17.3,12H)。
45mg、黄色の樹脂、Rt.=3.02分(方法B)、LCMS:524(M+H)。
45mg、淡色の固体、Rt.=2.55分(方法B)、LCMS:484(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.61(s,1H)、7.43(d,J=8.2,1H)、7.37(d,J=8.3,1H)、4.16〜4.08(m,2H)、3.92(d,J=2.5,1H)、3.64〜3.55(m,1H)、3.44(dd,J=10.1,2.7,1H)、3.34(t,J=12.8,2H)、3.25(td,J=12.0,4.0,1H)、2.19〜2.03(m,3H)、2.02〜1.92(m,1H)、1.84〜1.68(m,2H)、1.68〜1.60(m,5H)、1.46(d,J=13.5,1H)、1.42〜1.29(m,2H)、1.24(d,J=16.6,12H)。
[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]アセトニトリルの調製
既に記載されているとおりに、2−シアノチオアセトアミド576mg(5.75mmol)および2−ブロモ−1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エタノン2g(4.72mmol)から出発して、調製を実施する。680mg、茶色のオイル、Rt.=3.45分(方法B)、LCMS:311(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.03〜8.00(m,1H)、7.91(d,J=1.8,1H)、7.70(dd,J=8.2,1.8,1H)、7.40(d,J=8.2,1H)、1.73〜1.67(m,4H)、1.34〜1.27(m,12H)。
2−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]エチルアミンの調製
ステップaからの[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]アセトニトリル680mg(2.19mmol)をTHF10mlに溶かし、窒素下に置き、還流に沸騰させ、THF中2Mのボランジメチルスルフィド錯体溶液1.21ml(2.41mmol)を加える。混合物をさらに40分間還流させ、冷却し、メタノール中1.25MのHCl溶液を徐々に加え、混合物を回転蒸発器中で蒸発させる。残渣をDCMに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。茶色の油性の残渣を、少量のACNを使用して温浸し、吸引しながら濾別する。375mg、ベージュ色の結晶、Rt.=2.48分(方法B)、LCMS:315(M+H)。
((S)−2−ヒドロキシ−1−{2−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]エチルカルバモイル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
既に記載されているとおりに、ステップbからの2−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]エチルアミン186mg(0.59mmol)および(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシプロピオン酸133mg(0.65mmol)から出発して、調製を実施する。
82mg、茶色のオイル、Rt.=3.15分(方法B)、LCMS:502(M+H)。
(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−{2−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]エチル}プロピオンアミドの調製
既に記載されているとおりに、ジオキサン中のHClを使用し、ステップcからの((S)−2−ヒドロキシ−1−{2−[4−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チアゾール−2−イル]エチルカルバモイル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル82mg(0.16mmol)から出発して、保護基を切断する。生成物を分取HPLCによって精製するが、これはホルメートの形態である。
10mg、固体、Rt.=2.36分(方法B)、LCMS:402(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.12(s,1H)、7.94〜7.88(m,2H)、7.69(dd,J=8.2,1.9,1H)、7.40(dd,J=8.2,4.7,1H)、3.87〜3.75(m,2H)、3.75〜3.67(m,2H)、3.65〜3.55(m,1H)、3.30(t,J=6.8,2H)、1.71(s,4H)、1.31(d,J=17.5,12H)。
6−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピリジン−2−イルアミンの調製
既に記載されているとおりに、6−ブロモピリジン−2−イルアミン2.30g(13.0mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン5.22g(13.7mmol)から出発して、調製を実施する。
4.49g、淡色の固体、Rt.=2.43分(方法B)、LCMS:281(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=7.83(dd,J=8.8,7.5,1H)、7.63(d,J=1.8,1H)、7.50〜7.41(m,2H)、7.02(d,J=7.1,1H)、6.91(d,J=8.8,1H)、1.63(s,4H)、1.23(d,J=19.6,12H)。
2−[6−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピリジン−2−イルカルバモイル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル82mg(0.36mmol)およびエチル2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン−1−カルボキシレート(EEDQ)97mg(0.39mmol)をTHF2mlに懸濁させ、室温で20分間撹拌する。ステップaからの6−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピリジン−2−イルアミン100mg(0.36mmol)を混合物に加える。混合物をさらに一晩撹拌し、水を加え、2NのNaOH溶液を使用して、混合物をpH9〜10に調節し、EAで2回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる(191mg)。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
92mg、白色の固体、Rt.=3.97分(方法B)、LCMS:494(M+H)。
モルホリン−2−カルボン酸[6−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピリジン−2−イル]アミドの調製
既に記載されているとおり、DCM中のTFAを使用して、ステップbからの2−[6−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピリジン−2−イルカルバモイル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル92mg(0.19mmol)から出発して、保護基を切断する。生成物を分取HPLCによって精製するが、これはTFA塩の形態である。
23mg、固体、Rt.=2.63分(方法B)、LCMS:394(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO/重水素化TFA)δ=8.22〜8.09(m,2H)、7.96(d,J=2.0,1H)、7.85〜7.72(m,2H)、7.59〜7.51(m,1H)、4.68(dd,J=10.7,2.8,1H)、4.25(d,J=13.0,1H)、4.11〜3.98(m,1H)、3.71〜3.64(m,1H)、3.40〜3.16(m,3H)、1.75(s,4H)、1.34(d,J=17.6,12H)。
例中に記載されている式(I)の化合物を、下記のアッセイによってキナーゼ阻害活性について試験することができる。他のアッセイは、文献から知られており、当業者であれば容易に行うことができる(例えばDhanabalら、Cancer Res.59:189〜197;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116〜9121;Sheuら、Anticancer Res.18:4435〜4441;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237〜248;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427;Nicosiaら、In Vitro 18:538〜549を参照されたい)。
試験の説明
生化学的アッセイ
キナーゼアッセイを、384ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。5nMの改変SphK1、800nMのオメガ−ビオチニル−D−エリスロ−スフィンゴシンおよび1μMのATP(0.3μCiの33P−ATP/ウェルを有する)を、50μlの全体積(25mMのHEPES、5mMのMgCl2、1mMのジチオスレイトール、0.01%のBrij35、0.1%のBSA(脂肪酸不含)、pH7.4)において、試験物質なしで、または試験物質(5〜10種の濃度)と共に、30℃で120分間インキュベーションする。反応を、200mMのEDTA溶液25μlを使用して終了させ、30分後に室温で吸引しながら濾別し、キャビティを、0.9%のNaCl溶液100μlで3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異的割合(ブランク)を、0.5mMのNaClを使用して決定する。放射活性を、トップカウント(topcount)において測定する。IC50値を、RS1を使用して計算する。
1.細胞を、物質と共に1時間、その後、トリチウムで標識されたスフィンゴシンと共に15分間、インキュベーションする。放射活性的に標識されたスフィンゴシンは、この時点において細胞に取り込まれ、SphK1によってS1Pに変換される。次いで、細胞を、アンモニア溶液を使用して洗浄し、溶解する。S1Pを未反応のスフィンゴシンから分離するために、クロロホルム/メタノール混合物を加えることによって、抽出を実施する。大部分のスフィンゴシンが有機相に移動する一方で、S1Pは水相中に蓄積し、それをシンチレーションカウンターを用いて定量する。
SphK1阻害
(IC50範囲:A:<100nM、B:100nM〜1000nM、C:>1000nM)
Claims (14)
- 式(I)の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体
R1、R2、R3、R4、R5、R6 、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17は、H、D(ジュウテリウム)、A、OR18、CN、F、ClおよびNR18R18’を示し;
ここで、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、R10およびR11、R12およびR13、R14およびR15、R16およびR17は一緒になって、それぞれ=O(カルボニル酸素)を形成していてもよく;
R9およびR1、R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R10およびR11、R11およびR12、R12およびR13、R14およびR15、R15およびR16、R16およびR17は一緒になって、それぞれ3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルまたは3、4、5、6もしくは7個の環原子を有するHetを形成していてもよく;
Y1=CR19である場合のR10およびR19、R11およびR12、Y2=CR19である場合のR13およびR19、Y1=CR19である場合のR14およびR19、R15およびR16、Y2=CR19である場合のR17およびR19は一緒になって、それぞれそれらが結合している単結合およびC原子と共にC=C二重結合を形成していてもよく;
R18、R18’は、H、DまたはAを示し;
R19、R19’は、H、D、A、OR18、NR18R18’、C(O)OR18、C(O)NR18R18’、F、Cl、Br、CN、HetまたはA−Hetを示し;
M1、M2、M3は、CR19、N、SまたはOを示し;
Y1、Y2は、CR19またはNを示し;
Vは、C(R19)(R19’)、NR19を示すか、または存在せず;
Wは、C(R19)(R19’)]pZ、CO−[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)−Z、CO−N(R19)−[C(R19)(R19’)]pZ、N(R19)−CO−[C(R19)(R19’)]pZ、CO−O−[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR19、OR19、HまたはDを示し;
ここで、V、WおよびY2は一緒になって、それぞれ1、2、3、4、5、6または7個のH原子が好ましくはF、Cl、Br、CNおよび/またはOH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)またはN(R19)(R19’)によって置き換えられていてよい3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルを、または3、4、5、6もしくは7個の環原子を有するHetを形成していてもよく、ここで、Hetは好ましくは、非置換であるか、またはHal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、=S、=NH、=NA、オキシ(−O−)および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和または芳香族複素環を表し;
Zは、Het、ArまたはAを示し;
Aは、1、2、3、4、5、6もしくは7個のH原子がF、Cl、Br、CNおよび/またはOH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)もしくはN(R19)(R19’)によって置き換えられていてよく、かつ/または1個または2個のCH2基がO、S、SO、SO2、CO、COO、NR18、NR18CO、CONR18、3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキル、CH=CHおよび/またはCH≡CH基によって置き換えられていてよい1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを示すか;
または1、2、3、4、5、6もしくは7個のH原子がF、Cl、Br、CNおよび/またはOH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)もしくはN(R19)(R19’)によって置き換えられていてよい3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルを示し;
Arは、Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZによってそれぞれ一置換、二置換または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Hetはそれぞれ、互いに独立に、非置換であるか、またはHal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、=S、=NH、=NA、オキシ(−O−)および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
mは、1、2または3を示し、
n、oは、0、1または2を示し
pは、0、1、2、3または4を示すが、但し、
(a)M1=N、M2=CR19、M3=S、および
(b)Y1=CHおよびY2=N、および
(c)n=1およびo=1
である式(I)の化合物は除外される]。 - それぞれ互いに独立に、
R1、R2、R3、R4、R5、R6 、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17が、H、D、F、OR18またはAを示し;
ここで、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、R10およびR11、R12およびR13、R14およびR15、R16およびR17が一緒になって、それぞれ=O(カルボニル酸素)を形成していてもよく;
R9およびR1、R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R10およびR11、R11およびR12、R12およびR13、R14およびR15、R15およびR16、R16およびR17が一緒になって、それぞれ3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルまたは3、4、5、6もしくは7個の環原子を有するHetを形成していてもよく;
R19、R19’が、H、A、OR18、C(O)OR18、C(O)NR18R18’、A−Hetを示し;
M1がNを示し、M2がCR19を示し、M3がSを示すか;または
M1がNを示し、M2がSを示し、M3がCR19を示すか;または
M1がOを示し、M2がNを示し、M3がCR19を示すか;または
M1がNを示し、M2がOを示し、M3がCR19を示すか;または
M1がSを示し、M2がNを示し、M3がNを示すか;または
M1がSを示し、M2がNを示し、M3がCR19を示すか;または
M1がOを示し、M2がNを示し、M3がNを示すか;または
M1がNを示し、M2がNを示し、M3がOを示すか;または
M1がNを示し、M2がNを示し、M3がSを示すか;または
M1がCR19を示し、M2がNを示し、M3がOを示すか;または
M1がCR19を示し、M2がOを示し、M3がNを示し;
Y1がNを示し、Y2がCR19を示すか;または
Y1がNを示し、Y2がNを示すか;または
Y1がCR19を示し、Y2がNを示すか;または
Y1がCR19を示し、Y2がCR19を示し;
VがC(R19)(R19’)、NR19を示すか、または存在せず;
Wが、[C(R19)(R19’)]pZ、CO−[C(R19)(R19’)]pZ、CO−O−[C(R19)(R19’)]pZ、CO−N(R19)−[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)−Z、N(R19)−CO−[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR19、OR19またはHを示し;
ここで、V、WおよびY2は一緒になって、それぞれ1、2、3、4、5、6もしくは7個のH原子が好ましくは、F、Cl、Br、CNおよび/またはOH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)もしくはN(R19)(R19’)によって置き換えられていてよい3、4、5、6もしくは7個のC原子を有する環式アルキルを、または3、4、5、6もしくは7個の環原子を有するHetを形成していてもよく、ここで、Hetは好ましくは、非置換であるか、またはHal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、=S、=NH、=NA、オキシ(−O−)および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族複素環を表し;
Zが、HetまたはAを示し;
mが、1または2を示し;
pが、0、1、2または3を示す、
請求項1に記載の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。 - 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物ならびに生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、
(a)式(II)の化合物
式(III)の化合物と反応させ
L−W (V)
[式中、Wは、請求項1に示されている意味を有し、Lは、Cl、Br、Iまたは遊離もしくは反応性官能性に修飾されたOH基を示す]と反応させるか、または
(c)式(I)の化合物を、その官能性誘導体(例えば、保護基を含有する)のいずれかから、酸性薬剤、塩基性薬剤、加溶媒分解性薬剤または水素化分解性薬剤での処理によって遊離させ、かつ/または
式(I)の塩基または酸を、その塩のいずれかに変換することを特徴とする方法。 - 請求項1から3のいずれか一項に記載の1種または複数の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物によってSphキナーゼ1の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の1種または複数の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬。
- 治療される疾患が、「過剰増殖性疾患、炎症性疾患、脈管形成疾患、肺、腎臓、肝臓および心臓の線維性疾患、癌(腫瘍疾患)、アテローム硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞の増殖性疾患、乾癬、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頸、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭、肺、皮膚の腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶、糸球体症、炎症性腸疾患、関節炎、喘息、アレルギー、炎症性腎臓疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、パードンタル疾患、T細胞促進免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存型糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スチル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎脈管炎、IgA腎障害、特発性糸球体疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡、糖尿病性網膜症、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム斑血管新生、脈管形成眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、Oster Webber症候群」からなる群から選択される、請求項6に記載の医薬。
- 少なくとも1種の追加的な薬理学的活性物質(治療薬、薬物、成分)を含む、請求項5から7のいずれか一項に記載の医薬。
- 少なくとも1種の追加的な薬理学的活性物質での治療の前および/またはその間および/またはその後に使用される、請求項5から7のいずれか一項に記載の医薬。
- 治療的有効量の少なくとも1種の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 生理学的に許容される増量剤、アジュバント、添加剤、希釈剤、賦形剤および/または請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物以外の追加的な医薬的活性物質からなる群から選択される少なくとも1種の追加的な化合物を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 治療的有効量の少なくとも1種の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物および/または少なくとも1種の請求項10から11のいずれか一項に記載の医薬組成物と、治療的有効量の少なくとも1種の、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物以外のさらなる薬理学的活性物質とを含むキット。
- 請求項6または7のいずれか一項に記載の疾患を治療する方法であって、1種または複数の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む方法。
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