JP6883882B2 - S1p1アゴニスト及びその応用 - Google Patents
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Description
Xはそれぞれ独立してNまたはCHから選択され;
mは0、1または2から選択され;
nは1または2から選択され;
Dは−C(=O)−、−C(=O)O−、−CH2−から選択され;
R1は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキルから選択され;
R2、R3はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NH2、CN、R4−L−から選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールから選択され;
R4は1、2または3個のRによって任意に置換されたC3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールから選択され;
Lは−(CRR)1−3−、−O−(CRR)0−3−から選択され;
環Aは5員ヘテロアリールから選択され;
環Bはフェニル、5〜9員ヘテロアリールから選択され;
RはH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、
R’はH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選択され;
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−C(=O)N(R)−、−N(R)−、−C(=NR)−、−S(=O)2N(R)−、−S(=O)N(R)−、−O−、−S−、=O、=S、−O−N=、−C(=O)O−、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R)C(=O)N(R)−から選択され;
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して1、2または3から選択される。
XはNまたはCHから選択され;
m、nはそれぞれ独立して1または2から選択され;
R1は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6ヘテロアルキルから選択され;
R2、R3はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NH2、CN、R4−L−から選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールから選択され;
R4は1、2または3個のRによって任意に置換されたC3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールから選択され;
Lは−(CRR)1−3−、−O−(CRR)0−3−から選択され;
環Aは5員ヘテロアリールから選択され;
環Bはフェニル、5〜9員ヘテロアリールから選択され;
RはH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のR’によって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキルから選択され;
R’はH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選択され;
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−C(=O)N(R)−、−N(R)−、−C(=NR)−、−S(=O)2N(R)−、−S(=O)N(R)−、−O−、−S−、=O、=S、−O−N=、−C(=O)O−、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R)C(=O)N(R)−から選択され;
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して1、2または3から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R1は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−3アルキル−S(=O)2−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−S(=O)−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−NH−C(=O)2−C1−3アルキル−から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R1は
本発明のいくつかの様態において、前記Lは−(CH2)1−3−、−O−(CH2)0−3−から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R4は
本発明のいくつかの様態において、前記R4−L−は
本発明のいくつかの様態において、前記R2、R3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4−L−から選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R2、R3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
本発明のいくつかの様態において、前記環Aは1,3,4−オキサジアゾリル、1,3
,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記環Bはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ[5,4−c]ピリジル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジル、1,2,3−トリアゾリルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記RはH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、
本発明のいくつかの様態において、前記R1は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−3アルキル−S(=O)2−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−S(=O)−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−NH−C(=O)−C1−3アルキル−、C3−6シクロアルキルから選択され、Rは本発明に前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記R1は
本発明のいくつかの様態において、前記Lは−(CH2)1−3−、−O−(CH2)0−3−から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記R4は
本発明のいくつかの様態において、前記R4−L−は
本発明のいくつかの様態において、前記R2、R3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4−L−から選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択され、Rは本発明に前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記R2、R3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
本発明のいくつかの様態において、前記環Aは1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記環Bはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ[5,4−c]ピリジル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジル、1,2,3−トリアゾリルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記RはH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のR’によって任意に置換された
C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルアミノ、N,N’−ジ(C1−2アルキル)アミノ、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記R1は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−3アルキル−S(=O)2−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−S(=O)−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−NH−C(=O)2−C1−3アルキル−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記R1は
本発明のいくつかの様態において、前記Lは−(CH2)1−3−、−O−(CH2)0−3−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記R4は
本発明のいくつかの様態において、前記R4−L−は
本発明のいくつかの様態において、前記R2、R3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4−L−から選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記R2、R3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
本発明のいくつかの様態において、前記環Aは1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記環Bはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ[5,4−c]ピリジル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジル、1,2,3−トリアゾリルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記RはH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、
本発明のいくつかの様態において、前記R1は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−3アルキル−S(=O)2−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−S(=O)−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−NH−C(=O)−C1−3アルキル−、C3−6シクロアルキルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記R1は
本発明のいくつかの様態において、前記Lは−(CH2)1−3−、−O−(CH2)0−3−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記R4は
本発明のいくつかの様態において、前記R4−L−は
本発明のいくつかの様態において、前記R2、R3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4−L−から選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記R2、R3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
本発明のいくつかの様態において、前記環Aは1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記環Bはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ[5,4−c]ピリジル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジル、1,2,3−トリアゾリルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
本発明のいくつかの様態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
式中、
R1、R2、R3は前記定義した通りである。
式中、
R1、R2、R3は前記定義した通りである。
本発明は、さらに下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、化合物は
本発明のいくつかの様態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
技術効果
本発明は、多発性硬化、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、乾癬などの自己免疫類疾患の治療のための一連の新規なS1P1受容体アゴニストを合成した。また、本発明の化合物は、活性がより良く、薬物動態学が優れ、良好な薬っぽさ(Druggability)を有する。
定義及び説明
特に説明しない限り、本文で使用される下記の用語及びフレーズは、下記の意味を指す。特定の用語およびフレーズは、特に定義されない場合に、不確かまたは不明瞭であると理解すべきではなく、その普通の意味で理解すべきである。また、本文に商品名が現れる場合は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。ここで用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び/又は剤形に向けられることで、信頼できる医学判断の範囲内で、ヒトと動物の組織と接触して使うのに適用されて、過
度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症がなくて、合理的な利益/リスク比率が釣り合うものである。
本発明の化合物は、特定の幾何的または立体的異性体形態が存在することができる。本発明は、仮想されるシス型およびトランス型異性体、(−)-と(+)-ペア鏡像体、(R)-と(S)-鏡像体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富となった混合物の全てを含み、このような混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。アルキルなど置換基には、別途の不斉炭素原子が存在することができる。このような異性体およびこれらの混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
位体を含むことができる。例えば、トリチウム(3H)、ヨード-125(125I)またはC-14(14C)のような放射性同位体を使って化合物を表記することができる。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性があるかどうかを問わず、すべて本発明の範囲内に含まれる。
医薬または薬理学活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であって所望の効果を達成するのに医薬または薬剤の十分な用量を指す。本発明における経口剤型について、組成物における活性物質の「有効量」とは、前記組成物における他の活性物質と併用する時に所望の効果を達成するのに必要な用量を指す。有効量の確認は、人によって変わり、受容体の年齢および一般状態によって決まり、また具体的な活性物質によって決まる。個別のケースでは、適切な有効量は、当業者が通常の試験に基づいて確認することができる。
そのうちの一つの変量が単一結合から選択される場合、これが連結した二つの基は、お
互いに直接連結されていることを表し、例えば、A-L-Zの中でLは、単一結合を表す場合、当該構造が実にA-Zであることを表す。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわち、ヘテロ原子を含む原子団)を表し、炭素(C)と水素(H)を除いた原子及びこのようなヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、及び任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-または-S(=O)N(H)-を含む。
子の合計数が1を超えた場合、このようなヘテロ原子はお互いに隣接しない。別の好ましい方案として、ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計数は1を超えない。本文で使用されたように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、安定した5、6、7員の単環または二重環、または7、8、9または10員の二重環ヘテロ環基の芳香環を指し、これは、炭素原子と、独立的にN、OとSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる(すなわち、NまたはNRであり、ただしRは、H、または本文で定義された別の置換基である)。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる(すなわち、NOとS(O)p、pは1または2である)。注目すべき点は、芳香ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計数は1を超えない。架橋環も、ヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が二つの隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注目すべき点は、一つのブリッジが、常に単環を三重環に変換させる。架橋環において、環上の置換基は、ブリッジで出現することができる。
ル)のものであることができ、2価または多価原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子(例えばC1-C12は1個ないし12個の炭素を表し、C1−12はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択され;C3−12はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択される。)を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状のものを含み、具体的に、アルキル、アルケニル、アルキニルを含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレンのような6〜12員の芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「炭化水素基」は、直鎖状または分岐鎖状の原子団またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、二価および多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル及びn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなど原子団の同族体または異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキルは、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、その実例は、ビニル、2-プロペニル、ブテニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2、4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-プロピニル、3-プロピニル、3-ブテニル及びもっと高級の同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフランインドール-3-イル、テトラヒドロチオフェン-2-イル、テトラヒドロチオフェン-3-イル、1-ピペラジニル及び2-ピペラジニルを含む。
ルを表す。別途の説明がない限り、C1−6アルコキシは、C1、C2、C3、C4、C5及びC6のアルコキシを含む。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ及びS-ペンチルオキシを含むが、これらに限定されない。用語「アリール」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができ、これが単環式または多環式(例えば1個ないし3個の環があり、ただし、少なくとも一つの環が芳香族環である)のものであることができ、これらは縮合されており、或いは共有結合で連結されている。用語「ヘテロアリール」は、1〜4個のヘテロ原子を含有するアリール(または環)を指す。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はB、N、O及びSから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロアリールはヘテロ原子を介して分子の残り部分に連結される。アリール若しくはヘテロアリールの非限定的な実施例は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリルおよび6-キノリルを含む。前記任意の一つのアリールとヘテロアリール環糸の置換基は、本文で後述する許容される置換基から選択される。
ジフェニルメチル(ジフェニルメチル、DPM)のようなアリールメチル;トリメチルシリル(TMS)及びtert-ブチルジメチルシリル(TBS)などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。
実施例1
化合物1−1(20.0g,94.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(200mL)に溶解させ、−78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1Mテトラヒドロフラン溶液,113mL)を滴下し、当該温度で30分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にブロモ酢酸エチル(17.4g,104mmol)を添加し、反応液を25℃で2時間撹拌し、反応させた。水(200mL)を添加し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.7)によって分離し、精製して、化合物1−2(15.0g,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:53%。
第二工程
化合物1−2(25.0g,84.1mmol)を無水エタノール(300mL)に溶解させ、25℃で酢酸アンモニウム(64.9g,841mmol)を添加し、当該温度で1時間撹拌し、反応させた。その後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(15.9g,252mmol)添加し、反応液を80℃で12時間撹拌し、反応させた。反応液に水(300mL)を添加し、酢酸エチル(400mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1酢酸エチル/メタノール,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物1−3(10.0g,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:47%。MS−ESI計算値[M+H]+:252と254、実測値:252と254。
第三工程
化合物1−3(10.0g,39.7mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)に溶解させ、0℃で水素化ナトリウム(2.38g,59.5mmol,60%純度)を分割添加し、当該温度で30分間撹拌し、反応させた。その後、反応液に化合物1−4(9.49g,39.7mmol)を添加し、反応液を25℃で2時間撹拌し、反応させた。反応液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物1−5(5.00g,無色油状物)を得た。歩留まり:31%。
第四工程
化合物1−5(5.00g,12.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛(2.86g,24.4mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.41g,1.22mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、100℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(40mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物1−6(3.10g,無色油状物)を得た。歩留まり:71%。
8.0 Hz,1H),7.70(d,J = 8.0 Hz,1H),7.47(t,J = 8.0 Hz,1H),5.26(d,J = 7.2 Hz,1H),3.82−3.70(m,3H),3.51−3.49(m,1H),3.30−3.27(
m,1H),3.01−2.81(m,3H),2.45−2.41(m,1H),0.93(s,9H),0.00(s,6H)。 MS−ESI計算値[M+H]+:357、実測値:357。
第五工程
化合物1−6(3.00g,8.41mmol)を無水エタノール(8mL)に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン(1.75g,25.2mmol)及びトリエチルアミン(3.40g,33.6mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、60℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(40mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物1−7(3.00g,白色固体)を得た。歩留まり:92%。
第六工程
化合物1−8(695mg,3.39mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた。反応液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(763mg,5.65mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.08g,5.65mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で0.5時間撹拌した。その後、反応液に化合物1−7(1.10g,2.82mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。その後、80℃に昇温し、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(25mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物1−9(420mg)を得た。歩留まり:33%。
Hz,1H),4.99−4.94(m,1H),3.83−3.71(m,4H),3.26−3.23(m,2H),3.15−3.13(m,1H),2.92−2.86(m,1H),2.48−2.43(m,1H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。 MS−ESI計算値[M+H]+:445、実測値:445。
第七工程
化合物1−9(200mg,0.450mmol)をキラル液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物1−10(異性体1)と化合物1−11(異性体2)を得た。
クロマトグラフィーカラム: AD 250mm×30mm,10um;
流動相:A:二酸化炭素;B:45%。〜45%。エタノール(含0.1%。アンモニア水);
流速:80mL/min ;
カラム温度: 40℃。
1H NMR:(400 MHz,Methonal−d4)δ8.42−8.40(m,2H),8.17(d,J = 7.6 Hz,1H),7.77(d,J = 7.6 Hz,1H),7.50−7.42(m,2H),5.26(d,J = 7.2
Hz,1H),4.99−4.95(m,1H),3.81−3.71(m,4H),3.26−3.23(m,2H),3.13−3.08(m,1H),2.92−2.86(m,1H),2.48−2.44(m,1H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。 MS−ESI計算値[M+H]+:445、実測値:445。
1H NMR:(400 MHz,Methonal−d4)δ8.45−8.42(m,2H),8.19(d,J = 7.6 Hz,1H),7.78(d,J = 7.6 Hz,1H),7.51−7.44(m,2H),5.27(d,J = 7.2
Hz,1H),4.99−4.94(m,1H),3.83−3.71(m,4H),3.26−3.23(m,2H),3.15−3.13(m,1H),2.92−2.88(m,1H),2.48−2.44(m,1H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:445、実測値:445。
化合物2−1(3.10g,7.55mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に溶解させ、反応液にビス(ピナコラト)ジボロン(2.88g,11.3mmol)、酢酸カリウム(1.48g,15.1mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(553mg,0.755mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、80℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.6)によって分離し、精製して、化合物2−2(3.00g,無色油状物)を得た。歩留まり:87%。
第二工程
化合物2−3(100mg,0.309mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)に溶解させ、反応液に化合物2−2(142mg,0.309mmol)、リン酸カリウム(131mg,0.619mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(22.6mg,0.0309mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、100℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物2−4(70.0mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:39%。
第三工程
化合物2−4(70.0mg,0.122mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解させた。反応液に塩酸1,4−ジオキサン(4M,1mL)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で10分間撹拌した。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物2−5(40.0mg)を得た。歩留まり:71%。
Hz,1H),7.21(d,J = 8.0 Hz,1H),8.17(s,1H),7.64−7.59(m,2H),7.45−7.40(m,2H),5.12(d,
J = 7.2 Hz,1H),,4.94−4.88(m,1H),3.58−3.53(m,4H),3.24−3.22(m,1H),3.01−2.97(m,2H),2.69−2.68(m,1H),2.32−2.31(m,1H),1.36(d,J
= 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:460、実測値:460。
化合物3−1(1.00g,4.87mmol)をオキシ塩化リン(10mL)に溶解させ、反応液に化合物3−2(488mg,14.6mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、85℃で8時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応液を水酸化ナトリウム水溶液(6M,40mL)にゆっくり滴下し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物3−3(450mg,淡黄色固体)を得た。歩留まり:36%。
第二工程
化合物3−3(450mg,1.73mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、反応液に臭化銅(I)(298mg,2.08mmol)及び亜硝酸イソアミル(243mg,2.08mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で6時間撹拌した。反応液を希塩酸(1M,20mL)に添加し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出
した。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物3−4(170mg,淡黄色固体)を得た。歩留まり:30%。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例2の第二工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物3−5(50.0mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:71%。MS−ESI計算値[M+H]+:575、実測値:575。
第四工程
反応の操作プロセスは実施例2の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物3−6(15.0mg)を得た。歩留まり:37%。
反応の操作プロセスは実施例2の第二工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(3
:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物4−2(70.0mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:77%。MS−ESI計算値[M+H]+:558、実測値:558。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例2の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物4−3(20.0mg)を得た。歩留まり:42%。
反応の操作プロセスは実施例2の第二工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物5−2(60.0mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:68%。MS−ESI計算値[M+H]+:573、実測値:573。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例2の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物5−3(20.0mg)を得た。歩留まり:42%。
d,J = 7.2 Hz,1H),7.41−7.33(m,3H),5.10(d,J = 7.2 Hz,1H),4.88−4.82(m,1H),3.57−3.50(m,2H),3.24−3.22(m,3H),3.01−2.97(m,2H),2.69−2.66(m,1H),2.32−2.28(m,1H),1.35(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:459、実測値:459。
反応の操作プロセスは実施例2の第二工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物6−2(70.0mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:79%。MS−ESI計算値[M+H]+:575、実測値:575。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例2の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物6−3(25.0mg)を得た。歩留まり:45%。
化合物7−1(229mg,0.501mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)に溶解させ、反応液に化合物7−2(100mg,0.501mmol)、リン酸カリウム(213mg,1.00mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(36.7mg,0.0501mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、100℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.6)によって分離し、精製して、化合物7−3(150mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:61%。
第二工程
化合物7−3(150mg,0.303mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)に溶解させ、反応液に化合物7−4(104mg,0.364mmol)、リン酸カリウム(129mg,0.607mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(22.2mg,0.0303
mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、100℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物7−5(150mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:86%。MS−ESI計算値[M+H]+:575、実測値:575。
第三工程
化合物7−5(150mg,0.261mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解させた。反応液に塩酸1,4−ジオキサン(4M,1mL)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で10分間撹拌した。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物7−6(80.0mg)を得た。歩留まり:66%。
化合物8−1(20.0g,67.3mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解させた。反応液に1,3−ジメトキシベンジルアミン(13.5g,80.8mmol)及びオルトチタン酸テトライソプロピル(38.3g,135mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、60℃で1時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(5.09g,135mmol)及びメタノール(50mL)を添加した。その後、60℃に昇温し、反応液を60℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(300mL)を添加し、濾過して、ろ液を酢酸エチル(500mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物8−2(10.0g,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:37%。
第二工程
化合物8−2(8.00g,19.9mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛(4.67g,39.8mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,7’−トリイソプロピルビフェニル(1.96g,3.98mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.82g,1.99mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、90℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(200mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって分離し、精製して、化合物8−3(5.00g,淡黄色固体)を得た。歩留まり:72%。
第三工程
化合物8−3(5.00g,14.4mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン(2.99g,43.1mmol)及びトリエチルアミン(5.81g,57.4mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、60℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)を添加し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物は化合物8−4(3.70g,白色固体)である。歩留まり:68%。
第四工程
化合物8−5(1.01g,4.91mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた。反応液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.21g,8.92mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.71g,8.92mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で0.5時間撹拌した。その後、反応液に化合物8−4(1.70g,4.46mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。その後、80℃に昇温し、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(25mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.7)によって分離し、精製して、化合物8−6(1.20g,白色固体)を得た。歩留まり:49%。
Hz,1H),8.40(d,J = 8.8 Hz,1H),8.08(d,J =
7.2 Hz,1H),7.62−7.48(m,3H),7.04(d,J = 7.2 Hz,1H),6.61(d,J = 2.0 Hz,1H),6.48(d,J
= 8.8 Hz,1H),5.01−4.96(m,1H),4.86(d,J =
7.2 Hz,1H),4.61−4.57(m,1H),4.16−4.12(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.68−3.65(m,1H),3.24−3.21(m,1H),3.11−3.09(m,1H),2.77−2.70(m,1H),2.38−2.33(m,1H),1.38(d,J = 6.0
Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:551、実測値:551。
第五工程
化合物8−6(1.20g,2.18mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解させた。反応液を窒素ガス保護下、50℃で12時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)に添加し、ジクロロメタン(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(25mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0:1
石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.2)によって分離し、精製して、化合物8−7(800mg,白色固体)を得た。歩留まり:92%。
Hz,1H),8.41(d,J = 8.0 Hz,1H),8.32(d,J =
2.0 Hz,1H),8.06(d,J = 8.0 Hz,1H),7.57−7.50(m,3H),5.02(d,J = 7.2 Hz,1H),5.00−4.97(m,1H),3.59−3.57(m,2H),3.17−3.12(m,1H),2.77−2.76(m,1H),2.08−2.02(m,1H),1.38(d,J
= 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:401、実測値:401。
第六工程
化合物8−7(50.0mg,0.125mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させた、水素化ナトリウム(10.0mg,0.250mmol,60%純度)を0℃で分割添加し、当該温度で30分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にブロモ酢酸エチル(31.3mg,0.187mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌し、反応させた。反応液に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって分離し、精製して、化合物8−8(50.0mg,白色固体)を得た。歩留まり:82%。MS−ESI計算値[M+H]+:487、実測値:487。
第七工程
化合物8−8(50.0mg,0.103mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)に溶解させた。反応液に水酸化リチウム一水和物(8.6mg,0.206mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で12時間撹拌した。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物8−9(25.0mg)を得た。歩留まり:53%。
Hz,1H),4.97−4.95(m,1H),4.34−4.30(m,1H),
3.90−3.82(m,2H),3.39−3.38(m,1H),3.18−3.14(m,1H),2.95−2.89(m,1H),2.56−2.51(m,1H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:459、実測値:459。
化合物9−1(40.0mg,0.100mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(8.0mg,0.200mmol,60%純度)を0℃で分割添加し、当該温度で30分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にブロモプロピオン酸メチル(25.0mg,0.150mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌し、反応させた。反応液に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって分離し、精製して、化合物9−2(30.0mg,白色固体)を得た。歩留まり:62%。MS−ESI計算値[M+H]+:487、実測値:487。
第二工程
化合物9−2(30.0mg,0.0617mmol)をメタノール(3mL)及び水(1mL)に溶解させた。反応液に水酸化リチウム一水和物(5.2mg,0.123mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で12時間撹拌した。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物9−3(20.0mg)を得た。歩留まり:69%。
Hz,1H),4.98−4.97(m,1H),3.86−3.79(m,2H),3.49−3.47(m,1H),3.30−3.29(m,1H),3.16−3.14(m,1H),2.88−2.82(m,1H),2.74−2.70(m,1H),2.48−2.43(m,2H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:473、実測値:473。
反応の操作プロセスは実施例8の第六工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって分離し、精製して、化合物10−2(80.0mg,白色固体)を得た。歩留まり:62%。MS−ESI計算値[M+H]+:515、実測値:515。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例8の第七工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物10−3(30.0mg)を得た。歩留まり:40%。
Hz,1H),4.98−4.97(m,1H),3.87−3.85(m,1H),3.82−3.80(m,1H),3.19−3.14(m,3H),2.90−2.83(m,1H),2.48−2.36(m,3H),1.97−1.96(m,1H),1.86−1.84(m,1H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:487、実測値:487。
反応の操作プロセスは実施例8の第六工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって分離し、精製して、化合物11−2(40.0mg,白色固体)を得た。歩留まり:87%。MS−ESI計算値[M+H]+:529、実測値:529。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例8の第七工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物11−3(15.0mg)を得た。歩留まり:40%。
Hz,1H),4.98−4.97(m,1H),3.86−3.79(m,1H),3.63−3.62(m,1H),3.13−3.09(m,2H),2.88−2.84(m,1H),2.49−2.44(m,1H),2.37−2.35(m,2H),1.64−1.59(m,5H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:501、実測値:501。
反応の操作プロセスは実施例8の第六工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物12−2(20.0mg)を得た。歩留まり:35%。
Hz,1H),4.97−4.95(m,1H),3.86−3.79(m,2H),3.62−3.58(m,2H),3.41(s,3H),3.24−3.22(m,2H),3.12−3.10(m,1H),2.91−2.84(m,1H),2.49−2.44(m,1H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計
算値[M+H]+:459、実測値:459。
反応の操作プロセスは実施例8の第六工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物13−2(20.0mg)を得た。歩留まり:32%。
Hz,1H),4.96−4.94(m,1H),4.05−4.02(m,1H),3.80−3.78(m,1H),3.54−3.49(m,2H),3.36−3.34(m,2H),3.12−3.06(m,4H),2.88−2.82(m,1H),2.49−2.44(m,1H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:507、実測値:507。
反応の操作プロセスは実施例8の第六工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.8)によって分離し、精製して、化合物14−2(15.0mg,無色油状物)を得た。歩留まり:12%。MS−ESI計算値[M+H]+:515、実測値:515。
第二工程
化合物14−2(15.0mg,0.0292mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解させた。反応液に塩酸(1M,0.75mL)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、60℃で30分間撹拌した。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物14−3(5.0mg)を得た。歩留まり:36%。
Hz,1H),4.97−4.96(m,1H),3.93−3.91(m,1H),3.87−3.84(m,1H),3.73−3.69(m,1H),3.56−3.53(m,2H),3.28−3.26(m,2H),3.12−3.10(m,1H),2.93−2.90(m,1H),2.50−2.48(m,1H),1.47(d,J
= 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:475、実測値:475。
反応の操作プロセスは実施例8の第六工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物15−2(25.0mg)を得た。歩留まり:41%。
Hz,1H),4.98−4.97(m,1H),4.53−4.49(m,1H),3.93−3.82(m,2H),3.39−3.38(m,1H),3.18−3.10(m,4H),2.98−2.91(m,4H),2.55−2.50(m,1H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:486、実測値:486。
4−(ジフルオロメトキシ)安息香酸(29.0mg,154 umol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)に溶解させ、20℃で、窒素ガス保護下で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(44.3mg,0.231mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(41.6mg,0.308mmol)を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。さらに化合物16−1(60.0mg,0.154mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌し、さらに85℃で10時間撹拌し、反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、混合相をさらに酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mLx3)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物16−2(50.0mg)を得た。歩留まり:76%。
8.8 Hz,2H),8.18(d,J = 7.6 Hz,1H),7.76(d,J = 7.6 Hz,1H),7.47(t,J = 7.6 Hz,1H),7.37(d,J = 8.8 Hz,2H),7.04(t,J = 73.2 Hz,1H),5.24(d,J = 7.2 Hz,1H),3.79−3.69(m,4H),3.31−3.12(m,3H),2.91−2.84(m,1H),2.46−2.42(m,1H)。
MS−ESI計算値[M+H]+:428、実測値:428。
反応の操作プロセスは実施例16の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物17−2(55.0mg)を得た。歩留まり:70%。
4−メトキシ安息香酸(19.5mg,0.128mmol)をN,N−ジメチルホル
ムアミド(2.00mL)に溶解させ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(34.6mg,0.256mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(36.9mg,0.192mmol)を添加した。反応液を25℃で1時間撹拌した。化合物18−1(50.0mg,0.128mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。その後、90℃で、窒素ガス保護下で12時間反応させた。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、混合相をさらに酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mLx3)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物18−2(3.0mg)を得た。歩留まり:6%。
Hz,2H),8.11(d,J = 7.2 Hz,1H),7.81(d,J =
7.2 Hz,1H),7.68(d,J = 8.4 Hz,2H),7.52(t,J = 7.2 Hz,1H),5.17(d,J = 7.2 Hz,1H),4.87(t,J = 5.2 Hz,1H),3.76−3.46(m,4H),3.26−3.17(m,1H),3.06−2.95(m,2H),2.74 −2.67(m,1H),2.34−2.28(m,1H)。MS−ESI計算値[M+H]+:446、実測値:446。
化合物20−1(1.00g,6.57mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、イソプロピルブロミド(1.62g,13.1mmol)及び炭酸カリウム(2.27g,16.4mmol)を添加した。65℃で、窒素ガス保護下で、3時間撹拌した。反応液を25℃に冷却し、水(30mL)に添加し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(40mLx4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって精製し、化合物20−2(1.10g,無色油状物)を得た。歩留まり:86%。
第二工程
化合物20−2(1.10g,5.66mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、水酸化リチウム(712mg,16.9mmol)の水溶液(2mL)を添加した。反応液を50℃で4時間反応させた。反応液を25℃に冷却し、PH=4になるように1 M塩酸溶液を添加し、酢酸エチル(40mLx2)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物20−3(880mg,黄色固体)を得た。歩留まり:86%。
7.6 Hz,1H),7.50(s,1H),7.33(t,J = 7.6 Hz,1H),7.07(d,J = 7.6 Hz,1H),4.65−4.60(m,1H),1.36(d,J = 6.0 Hz,6H)。
第三工程
化合物20−3(23.1mg,0.128mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(34.6mg,0.256mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(36.9mg,0.192mmol)を添加した。反応液を25℃で1時間撹拌した。化合物20−4(50.0mg,0.128mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。その後、80℃で、窒素ガス保護下で10時間反応させた。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、混合相をさらに酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mLx3)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、ろ液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物20−5(10.0mg)を得た。歩留まり:18%。
7.6 Hz,1H),7.78−7.68(m,3H),7.54−7.45(m,2H),7.22(d,J = 7.6 Hz,1H),5.25(d,J = 7.2
Hz,1H),4.79−4.66(m,1H),3.97−3.62(m,5H),3.27−3.18(m,1H),3.13−3.07(m,1H),2.91−2.85(m,1H),2.46−2.43(m,1H),1.39(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:420、実測値:420。
化合物21−1(2.00g,11.5mmol)をN−メチルピロリドン(40mL)に溶解させ、シクロプロピルブロミド(2.80g,23.1mmol)及び炭酸セシウム(9.42g,28.9mmol)を添加した。130℃、窒素ガス保護下で16時間撹拌した。反応液を25℃に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(40mLx4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル,Rf=0.5)によって精製し、化合物21−2(1.20g,無色油状物)を得た。歩留まり:48%。
第二工程
化合物21−2(1.20g,5.63mmol)をメタノール(30mL)に溶解させ、トリエチルアミン(2.85g,28.1mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(205mg,281 umol)を添加した。反応液を70℃、一酸化炭素雰囲気下(50psi)で12時間反応させた。反応液を25℃に冷却し、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって精製し、化合物21−3(20.0mg,無色油状物)を得た。歩留まり:2%。
.81−3.77(m,1H),0.86− 0.75(m,4H)。
第三工程
化合物21−3(20.0mg,0.104mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解させ、水酸化リチウム(13.1mg,0.312mmol)の水溶液(1mL)を添加した。反応液を50℃で4時間反応させた。反応液を25℃に冷却し、PH=4になるように1Mの塩酸溶液を添加し、酢酸エチル(40mLx2)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物21−4(14.0mg,白色固体)を得た。歩留まり:75%。
9.2 Hz,2H),7.00(d,J = 9.2 Hz,2H),3.77−3.72(m,1H),0.78−0.68(m,2H),0.64−0.53(m,2H)。
第四工程
化合物21−4(13.7mg,0.0770mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(20.8mg,0.154mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(22.1mg,0.115mmol)を添加した。反応液を25℃で1時間撹拌した。化合物21−5(30.0mg,0.770mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。その後、80℃で窒素ガス保護下で10時間反応させた。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、混合相をさらに酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mLx3)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物21−6(1.0mg)を得た。歩留まり:3%。
= 7.2 Hz,1H),3.95−3.93(m,1H),3.85−3.70(m,4H),3.30−3.19(m,2H),3.13−3.11(m,1H),2.90−2.88(m,1H),2.48−2.43(m,1H),0.93−0.85(m,2H),0.81−0.74(m,2H)。MS−ESI計算値[M+H]+:418、実測値:418。
8.0 Hz,1H),8.20(d,J = 8.0 Hz,1H),7.77(d,J = 8.0 Hz,1H),7.61(t,J = 8.0 Hz,1H),7.50(t,J = 8.0 Hz,1H),7.28(d,J = 8.0 Hz,1H),7.14(t,J = 8.0 Hz,1H),5.27(d,J = 7.2 Hz,1H),4.85−4.79(m,2H),3.90−3.70(m,4H),3.27−3.11(m,2H),2.92−2.86(m,1H),2.48−2.43(m,1H),1.44(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:420、実測値:420。
= 7.2 Hz,1H),3.96−3.94(m,2H),3.77−3.69(m,4H),3.34−3.12(m,3H),2.90−2.84(m,1H),2.47−2.42(m,1H),1.31−1.30(m,1H),0.68−0.63(m,2H),0.41−0.38(m,2H)。MS−ESI計算値[M+H]+:432、実測値:432。
化合物24−1(2.00g,16.4mmol)をアセトン(40mL)に溶解させ、炭酸カリウム(5.66g,41.0mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(1.58g,19.7mmol)を0℃で、窒素ガス保護下で添加し、混合物を20℃で12時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に添加し、混合相を酢酸エチル(70mLx3)でさらに抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5:1石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.6)によって精製し、化合物24−2(1.50g,白色固体)を得た。歩留まり:55%。
第二工程
化合物24−2(1.00g,6.02mmol)、スルファミン酸(701mg,7.22mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)及び水(5mL)に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム(599mg,6.62mmol)を0℃で窒素ガス保護下で分割添加し、混合物を20℃で12時間撹拌した。反応液を水(30mL)に添加した。総体積が40mLになるまで減圧濃縮し、固体を吸引ろ過し、水(20mLx3)で洗浄した後に真空乾燥を行い、化合物24−3(800mg,淡黄色固体)を得た。歩留まり:73%。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例16の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラ
フィーによって分離し、精製して、化合物22−4(40.0mg)を得た。歩留まり:60%。
化合物25−1(800mg,3.46mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、反応液に炭酸カリウム(957mg,6.93mmol)及びイソプロピルブロミド(639mg,5.19mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、80℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.8)によって分離し、精製して、化合物25−2(600mg,無色油状物)を得た。歩留まり:63%。
= 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:273と275、実測値:273と275。
第二工程
化合物25−2(600mg,2.20mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)に溶解させた。反応液に水酸化リチウム一水和物(185mg,4.40mmol)に添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を希塩酸(1M,10mL)に添加し、濾過して、ケーキを減圧濃縮した。残留物は化合物25−3(500mg,白色固体)であった。歩留まり:88%。
第三工程
化合物25−3(79.8mg,0.308mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させた。反応液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(69.4mg,0.513mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(98.4mg,0.513mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で0.5時間撹拌した。その後、反応液に化合物25−4(100mg,0.257mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。その後、80℃に昇温し、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(25mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物25−5(50.0mg)を得た。歩留まり:39%。
反応の操作プロセスは実施例25の第一工程に類似し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.8)によって分離し、精製して、化合物26−2(1.20g,無色油状物)を得た。歩留まり:98%。MS−ESI計算値[M+H]+:229、実測値:229。
= 6.0 Hz,6H)。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例25の第二工程に類似し、残留物は化合物26−3(1.00g,白色固体)であった。歩留まり:89%。MS−ESI計算値[M+H]+:215、実測値:215。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例25の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物26−4(30.0mg)を得た。歩留まり:25%。
m,2H),8.16(d,J = 8.8 Hz,1H),7.77(d,J = 7.6 Hz,1H),7.50(d,J = 7.6 Hz,1H),7.32(d,J
= 8.8 Hz,1H),5.27(d,J = 7.2 Hz,1H),4.86−4.84(m,1H),3.81−3.71(m,4H),3.36−3.35(m,1H),3.24−3.22(m,1H),3.16−3.15(m,1H),2.92−2.86(m,1H),2.49−2.45(m,1H),1.44(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:454、実測値:454。
化合物27−1(3.00g,15.1mmol)、2−ブロモプロパン(3.70g,30.3mmol)、炭酸カリウム(6.30g,45.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた。反応液を80℃に昇温し、15時間撹拌した。室温に冷却し、溶液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、水(20mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(30mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(4:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.6)によって精製し、製品27−2(3.40g,白色固体)を得た。歩留まり:93%。
第二工程
化合物27−2(2.00g,8.30mmol)を無水トルエン(20mL)に溶解させ、反応液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mトルエン溶液,9.16mL)を−78℃で滴下した。当該温度で反応液を2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酒石酸ナトリウムカリウム溶液(10mL)を添加し、12時間撹拌した。水相を酢酸エチル(30mLx3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20:1〜10:1石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって精製して、製品27−3(1.60g,無色油状物)を得た。歩留まり:79%。
第三工程
化合物27−3(1.30g,5.30mmol)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解させ、反応液に(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(5.10g,32.1mmol)を20℃で滴下した。当該温度で反応液を15時間撹拌した。反応液を水(20mL)でクエンチし、5分間撹拌した。水相をジクロロメタン(20mLx3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:0石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.6)によって精製して、製品27−4(1.00g,無色油状物)を得た。歩留まり:70%。
= 55.2 Hz,1H),6.74(d,J = 9.2 Hz,1H),4.54−4.44(m,1H),1.27(d,J = 6.0 Hz,6H)。
第四工程
化合物27−4(1.00g,3.70mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(275mg,0.370mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)、メタノール(6mL)、トリエチルアミン(6mL)に溶解させた。反応液をアルゴンガスで3回置換し、80℃に昇温し、一酸化炭素雰囲気下(50psi)で15時間撹拌した。反応液を室温に低減させ、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、水(10mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー(1:0〜0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.1)によって精製して、27−5(120mg,無色油状物)を得た。歩留まり:13%
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),8.12(d,J = 8.8 Hz,1H),6.98(d,J = 8.8 Hz,1H),6.94(t,J = 55.2 Hz,1H),4.77−4.67(m,1H),1.41(d,J = 6.0 Hz,6H)。
第五工程
化合物27−5(100mg,0.410mmol)をメタノール(2mL)、水(2mL)に溶解させ、この溶液に水酸化カリウム(46.0mg,0.820mmol)を添加した。反応液を20℃で15時間撹拌した。溶液を減圧濃縮してメタノールを除去し、PH=7になるように水相を希塩酸で調節した。水相をジクロロメタン(10mLx3)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を分取薄層クロマトグラフィープレート(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.1)によって精製して、化合物27−6(90.0mg,白色固体)を得た。歩留まり:95%。
第六工程
化合物27−6(90.0mg,0.391mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(106mg,0.782mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(150mg,0.782mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させた。反応液を窒素ガスで3回置換し、20℃で1時間撹拌した後に、化合物27−7(152mg,0.391mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を添加した。反応液を引き続き1時間撹拌した後に、90℃に昇温し、13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、水(10mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー(塩酸)によって精製して、化合物27−8(27.0mg)を得た。歩留まり:15%。
= 8.0 Hz,1H),7.04(t,J = 55.2 Hz,1H),5.27(d,J = 7.2 Hz,1H),4.89−4.93(m,2H),3.83(dd,J = 9.2,18.0 Hz,1H),3.67−3.77(m,3H),3.14−3.16(m,1H),3.12(dd,J = 6.8,18.0 Hz,1H),2.89(dd,J = 9.2,17.6 Hz,1H),2.46(dd,J
= 2.0,17.0 Hz,1H),1.44(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:470、実測値:470。
化合物28−1(500mg,3.01mmol)をテトラヒドロフラン(13mL)に溶解させ、20℃で、窒素ガス保護下で炭酸セシウム(2.94g,9.03mmol)、ヨウ化カリウム(50.0mg,0.301mmol)及び2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン塩酸塩(650mg,4.51mmol)を添加し、混合物を80℃で12時間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)に添加し、混合相をさらに酢酸エチル(70mLx3)によって精製し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(1:1石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって精製して、化合物28−2(538mg,白色固体)を得た。歩留まり:73%。
= 5.6 Hz,2H),1.66(s,6H),1.35(t,J = 6.8 Hz,3H)。
第二工程
化合物28−2(538mg,2.27mmol)、水酸化リチウム一水和物(143mg,3.40mmol)をメタノール(11mL)及び水(3.5mL)に溶解させ、混合物を40℃、窒素ガス保護下で12時間撹拌した。反応液を1N塩酸水(3.7mL)に添加した。固体になるまで減圧濃縮し、30mL/30mLクロロホルムとメタノールとの混合溶媒を添加し、半時間撹拌した後に吸引ろ過し、ろ液を回転蒸発した後に真空乾燥を行い、化合物28−3(500mg,淡黄色固体)を得た。歩留まり:84%。
Hz,2H),2.82(s,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:210、実測値:210。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例25の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物26−4(5.0mg)を得た。歩留まり:7%。
Hz,1H),4.68−4.64(m,2H),3.86−3.69(m,4H),3.55−3.51(m,2H),3.44−3.30(m,2H),3.24−3.18(m,2H),2.98(s,6H),2.91−2.84(m,1H),2.55−2.51(m,1H)。MS−ESI計算値[M+H]+:449、実測値:449。
化合物29−2(21.7mg,0.154mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させた。反応液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(34.7mg,0.257mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(49.2mg,0.257mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で0.5時間撹拌した。その後、反応液に化合物29−1(50.0mg,0.128mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。その後、80℃に昇温し、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物29−3(30.0mg
)を得た。歩留まり:61%。
7.6 Hz,1H),7.79(d,J = 7.6 Hz,1H),7.50(t,J = 7.6 Hz,1H),5.28(d,J = 7.2 Hz,1H),3.82−3.71(m,4H),3.24−3.20(m,2H),3.14−3.10(m,1H),2.93−2.87(m,1H),2.61(s,6H),2.48−2.44(m,1H)。MS−ESI計算値[M+H]+:381、実測値:381。
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物30−2(30.0mg)を得た。歩留まり:57%。
7.6 Hz,1H),7.82(d,J = 7.6 Hz,1H),7.52(t,J = 7.6 Hz,1H),5.28(d,J = 7.2 Hz,1H),3.82−3.72(m,4H),3.60−3.56(m,2H),3.32−3.28(m,2H),3.17−3.15(m,1H),2.93−2.87(m,1H),2.48−2.43(m,1H),2.04−1.99(m,2H),1.14−1.10(m,3H)。MS−ESI計算値[M+H]+:412、実測値:412。
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物31−2(30.0mg)を得た。歩留まり:56%。
7.2 Hz,1H),8.20(d,J = 7.2 Hz,1H),7.91−7.79(m,3H),7.52−7.48(m,2H),5.28(d,J = 7.2
Hz,1H),3.85−3.73(m,4H),3.35−3.34(m,1H),3.25−3.22(m,1H),3.16−3.13(m,1H),2.95−2.88(m,1H),2.46−2.44(m,1H)。MS−ESI計算値[M+H]+:420、実測値:420。
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラ
フィーによって分離し、精製して、化合物32−2(20.0mg)を得た。歩留まり:35%。
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物33−2(30.0mg)を得た。歩留まり:53%。
7.6 Hz,1H),7.81(d,J = 7.6 Hz,1H),7.50(t,J = 7.6 Hz,1H),5.28(d,J = 7.2 Hz,1H),4.67−4.65(m,1H),3.83−3.80(m,1H),3.78−3.72(m,5H),3.40−3.38(m,4H),3.25−3.15(m,5H),2.93−2.89(m,1H),2.48−2.44(m,1H)。MS−ESI計算値[M+H]+:438、実測値:438。
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物34−2(25.0mg)を得た。歩留まり:47%。
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物35−2と化合物35−3を得た。
化合物35−2(25.0mg),歩留まり:48%。
7.2 Hz,1H),9.17(d,J = 7.2 Hz,1H),9.12(s,1H),8.26(d,J = 7.6 Hz,1H),7.84(d,J = 7.6 Hz,1H),7.72(t,J = 7.2 Hz,1H),7.55(t,J = 8.0 Hz,1H),5.30(d,J = 7.2 Hz,1H),3.86−3.73(m,4H),3.37−3.36(m,1H),3.24−3.14(m,2H),2.95−2.89(m,1H),2.49−2.45(m,1H)。MS−ESI計算値[M+H]+:403、実測値:403。
1H NMR:(400 MHz,Methonal−d4)δ10.20(d,J = 7.2 Hz,1H),9.36(s,1H),9.30(d,J = 7.2 Hz,1H),8.37(d,J = 7.6 Hz,1H),7.99(d,J = 7.6 Hz,1H),7.86(t,J = 8.0 Hz,1H),7.56(t,J
= 8.0 Hz,1H),5.31(d,J = 7.2 Hz,1H),3.88−3.84(m,1H),3.77−3.73(m,3H),3.38−3.37(m,1H),3.27−3.21(m,2H),2.95−2.89(m,1H),2.51−2.47(m,1H)。MS−ESI計算値[M+H]+:403、実測値:403。
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物36−2(20.0mg)を得た。歩留まり:38%。
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物37−2(30.0mg)を得た。歩留まり:54%。
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物38−2(20.0mg)を得た。歩留まり:35%。
化合物39−1(300mg,1.81mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、炭酸セシウム(1.77g,5.43mmol)、ヨウ化カリウム(30.1mg,0.181mmol)及び2−ブロモプロパン(668mg,5.43mmol)を20℃で、窒素ガス保護下で添加し、混合物を80℃で12時間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)に添加し、混合相を酢酸エチル(70mLx3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(1:1石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって精製して、化合物39−2(166mg,白色固体)を得た。歩留まり:44%。
第二工程
化合物39−2(166mg,0.797mmol)、水酸化リチウム一水和物(50.2mg,1.20mmol)をメタノール(3mL)及び水(1mL)に溶解させ、混合物を40℃で、窒素ガス保護下で12時間撹拌した。反応液を1N塩酸水(1.2mL)に添加した。固体になるまで減圧濃縮し、20mL/20mLクロロホルムとメタノールとの混合溶媒を添加し、半時間撹拌した後に吸引ろ過し、ろ液を回転蒸発し、濃縮した後に、真空乾燥を行い、化合物39−3(144mg,淡黄色固体)を得た。歩留まり:70%。
8.8 Hz,2H),6.95(d,J = 8.8 Hz,2H),4.74−4.66(m,1H),1.35−1.29(d,J = 6.0 Hz,6H)。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物39−3(10.0mg)を得た。歩留まり:15%。
= 7.2 Hz,1H),4.81−4.76(m,2H),3.82−3.69(m,4H),3.22−3.09(m,2H),2.91−2.84(m,1H),2.47−2.42(m,1H),1.38−1.37(m,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:420、実測値:420。
化合物40−1(10.0g,54.9mmol)、2−ブロモプロパン(6.75g,54.9mmol)、炭酸カリウム(7.59g,54.9mmol)を0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解させ、2時間撹拌した。反応液を20℃に昇温し、引き続き13時間撹拌した。溶液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、(30mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(50mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(10:1〜3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.7)によって精製して、製品40−2(5.20g,無色油状物)を得た。歩留ま
り:42%。
第二工程
40−2(300mg,1.34mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、20℃で、水素化ナトリウム(107mg,2.68mmol,純度:60%)をゆっくり添加し、30分間撹拌した。クロロジフルオロメタン(ガス)を反応液にゆっくり導入して、30分間撹拌した。反応液を水(5mL)でクエンチし、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。水相をジクロロメタン(10mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(10:1〜5:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって精製して、40−3(180mg,無色油状)を得た。歩留まり:49%
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.91(dd,J = 2.0,8.8 Hz,1H),7.85(d,J = 2.0 Hz,1H),7.00(d,J = 8.8 Hz,1H),6.58(t,J = 74.8 Hz,1H),4.73−4.64(m,1H),4.37(q,J = 7.2 Hz,2H),1.42(d,J = 6.0 Hz,6H),1.40(t,J = 7.2 Hz,3H)。第三工程
化合物40−3(180mg,0.656mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)、水(2mL)に溶解させ、この溶液に水酸化リチウム(31.4mg,1.31mmol)を添加した。反応液を20℃で15時間撹拌した。溶液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、PH=7になるように水相を希塩酸で調節した。水相をジクロロメタン(10mLx3)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を分取薄層クロマトグラフィープレート(10:1ジクロロメタン/メタノール,Rf=0.05)によって精製して、化合物40−4(160mg,白色固体)を得た。歩留まり:99%。
第四工程
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物40−5(18.0mg)を得た。歩留まり:18%。
7.6 Hz,1H),8.11(dd,J = 2.0,8.8 Hz,1H),7.98(d,J = 2.0 Hz,1H),7.78(d,J = 7.6 Hz,1H),7.50(t,J = 7.6 Hz,1H),7.37(d,J = 8.8 Hz,1H),6.86(t,J = 74.8 Hz,1H),5.27(d,J =
7.6 Hz,1H),4.62(s,2H),3.86−3.79(m,1H),3.78−3.71(m,3H),3.29−3.21(m,1H),3.16−3.09(m,1H),2.93−2.85(m,1H),2.46(d,J = 15.6 Hz,1H),1.44(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:486、実測値:486。
化合物41−1(200mg,0.892mmol)、化合物41−2(192mg,1.78mmol)、炭酸セシウム(581mg,1.78mmol)、ヨウ化カリウム(13.4mg,0.0892mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させた。反応液を70℃に昇温し、引き続き15時間撹拌した。溶液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、水(10mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(10mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(10:1〜0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.05)によって精製し、化合物41−3(170mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:65%。
第二工程
化合物41−3(170mg,0.576mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)、水(2mL)に溶解させ、この溶液に水酸化リチウム(48.3mg,1.15mmol)を添加した。反応液を20℃で15時間撹拌した。溶液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、PH=7になるように水相を希塩酸で調節した。水相をジクロロメタン(10mLx3)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を分取薄層クロマトグラフィープレート(10:1ジクロロメタン/
メタノール,Rf=0.03)によって精製して、化合物41−4(120mg,白色固体)を得た。歩留まり:62%
1H NMR(400 MHz,Methonal−d4)δ 7.69(dd,J = 2.0,8.8 Hz,1H),7.64(d,J = 2.0 Hz,1H),7.04(d,J = 8.8 Hz,1H),4.68−4.78(m,1H),4.36(d,J = 4.8 Hz,2H),3.53(d,J = 4.8 Hz,2H),3.00(s,6H),1.38(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:268、実測値:268。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物41−5(1.5mg)を得た。歩留まり:1%。
7.6 Hz,1H),7.97(dd,J = 2.0,8.4 Hz,1H),7.90(d,J = 2.0 Hz,1H),7.79(d,J = 7.6 Hz,1H),7.51(t,J = 7.6 Hz,1H),7.30(d,J = 8.4 Hz,1H),5.28(d,J = 7.2 Hz,1H),4.47−4.52(m,2H),3.79−3.85(m,1H),3.66−3.77(m,5H),3.21−3.27(m,1H),3.11−3.15(m,1H),3.11(s,6H),2.85−2.93(m,1H),2.48−2.42(m,1H),1.96(s,2H),1.44(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:507、実測値:507。
化合物42−1(500mg,2.08mmol)をメタノール(9mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)及びトリエチルアミン(3mL)の混合液に溶解させ、反応液に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(152mg,0.208mmol)を添加し、反応液を一酸化炭素(50Psi)下、80℃で、12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物42−2(400mg,白色固体)を得た。歩留まり:88%。MS−ESI計算値[M+H]+:220、実測値:220。
7.2 Hz,1H),7.38(s,1H),7.27(d,J = 7.2 Hz,1H),4.82−4.76(m,1H),3.95(s,3H),1.38(d,J
= 6.0 Hz,6H)。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例25の第二工程に類似し、残留物は化合物42−3(350mg,白色固体)であった。歩留まり:94%。
7.2 Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(d,J = 7.2 Hz,1H),4.82−4.76(m,1H),1.38(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:206、実測値:206。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例25の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物42−4(30.0mg)を得た。歩留まり:26%。
Hz,1H),8.09(d,J = 7.6 Hz,1H),7.81(d,J =
7.6 Hz,1H),7.71(d,J = 7.2 Hz,1H),7.55−7.49(m,2H),5.17(d,J = 7.2 Hz,1H),4.92−4.86(m,2H),3.71−3.70(m,1H),3.59−3.52(m,3H),3.24−3.22(m,1H),3.06−3.01(m,2H),2.71−2.68(m,1H),2.31−2.29(m,1H),1.34(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:445、実測値:445。
43−1(800mg,2.93mmol)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶解させ、反応液にメタンスルフィン酸ナトリウム(897mg,8.79mmol)、ヨウ化銅(I)(112mg,0.586mmol)、L−プロリン(135mg,1.17mmol)及び水酸化ナトリウム(46.9mg,1.17mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、100℃で18時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.2)によって分離し、精製して、43−2(80.0mg,白色固体)を得た。歩留まり:10%。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例39の第二工程に類似し、残留物は43−3(70.0mg,白色固体)であった。歩留まり:92%。
= 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:259、実測値:25
9。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例29の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、43−4(25.0mg)を得た。歩留まり:33%。
ナトリウム(122mg,5.33mmol)をメタノール(8mL)に溶解させ、化合物44−1(1.00g,4.85mmol)を添加した。反応液を65℃、窒素ガス保護下で1時間反応させた。反応液を25℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx2)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル,Rf=0.6)によって精製して、化合物44−2(620mg,白色固体)を得た。歩留まり:63%
1H NMR:(400 MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.23(s,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H)。
第二工程
化合物44−2(420mg,2.08mmol)をトルエン(15mL)に溶解させ、シクロペンチルボロン酸(308mg,2.70mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(233mg,0.832mmol)、リン酸カリウム(1.32g,6.24mmol)、酢酸パラジウム(II)(93.4mg,0.416mmol)及び水(2mL)を添加した。反応液を100℃、窒素ガス保護下で12時間反応させた。反応液を25℃に冷却し、酢酸エチル(50mL)を添加し、水(20mLx2)で洗浄し、飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100:1 石油エーテル/アセトン,Rf=0.3)によって精製して、化合物50−3(50mg,無色油状物)を得た。歩留まり:10%
1H NMR:(400 MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),7.09(s,1H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.21−3.10(m,1H),2.10−1.97(m,2H),1.89−1.67(m,6H)。
第三工程
化合物44−3(50.0mg,0.212mmol)をメタノール(3mL)に溶解させ、さらに水酸化リチウム(35.6mg,0.85mmol)及び水(0.5mL)を添加した。反応液を40℃で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、PH=3になるように1M塩酸溶液を添加した。有機相を飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物44−4(46mg,白色固体)を得た。。
第四工程
反応の操作プロセスは実施例16の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物44−5(36.0mg)を得た。歩留まり:38%。
7.2 Hz,1H),7.74(d,J = 7.2 Hz,1H),7.49− 7.43(m,2H),7.19(s,1H),5.23(d,J = 7.2 Hz,1H),3.97(s,3H),3.78−3.70(m,4H),3.31−3.16(m,3H),3.09−3.03(m,1H),2.91−2.84(m,1H),2.47−2.42(m,1H),2.12−2.04(m,2H),1.91−1.73(m,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:461、実測値:461。
化合物45−1(2.00g,94.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1Mテトラヒドロフラン溶液,11.4mL)を−78℃で添加し、当該温度で30分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にブロモプロピオン酸エチル(1.89g,10.4mmol)を添加し、反応液を25℃で2時間撹拌して反応させた。反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.7)によって分離し、精製して、化合物45−2(300mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:10%。
8.0 Hz,1H),7.71(d,J = 8.0 Hz,1H),7.38(t,J = 8.0 Hz,1H),4.15(q,J = 7.2 Hz,2H),3.38−3.36(m,1H),2.83−2.75(m,2H),2.57−2.53(m,2H),2.21−2.18(m,1H),1.84−1.82(m,1H),1.28(t,J = 7.2 Hz,3H)。MS−ESI計算値[M+H]+:311と313、実測値:311と313。
第二工程
化合物45−2(300mg,0.964mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた。反応液に化合物45−3(186mg,1.06mmol)及びオルトチタン酸テトライソプロピル(548mg,1.93mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、60℃で1時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(72.9mg,1.93mmol)及びメタノール(10mL)を添加した。そ
の後、60℃に昇温し、反応液を60℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、濾過し、ろ液を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物45−4(150mg,黄色油状物)を得た。歩留まり:37%。
第三工程
化合物45−4(150mg,0.353mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛(83.0mg,0.707mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,7’−トリイソプロピルビフェニル(34.9mg,0.0707mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(32.4mg,0.0353mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、90℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって分離し、精製して、化合物45−5(100mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:76%。
8.0 Hz,1H),7.53(d,J = 8.0 Hz,1H),7.33(t,J = 8.0 Hz,1H),5.14(d,J = 7.2 Hz,1H),4.12−4.08(m,1H),3.87−3.85(m,1H),3.70−3.69(m,1H),3.39−3.37(m,1H),3.16−3.14(m,1H),2.90−2.89(m,1H),2.46−2.44(m,1H),2.25−2.24(m,1H),2.15−2.14(m,1H),1.80−1.78(m,1H),1.60−1.58(m,1H),0.82(s,9H),0.00(s,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:371、実測値:371。
第四工程
化合物45−5(100mg,0.270mmol)を無水エタノール(3mL)に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン(56.3mg,0.810mmol)及びトリエチルアミン(109mg,1.08mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、60℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物45−6(60.0mg,淡黄色固体)を得た。歩留まり:55%。
1H NMR:(400 MHz,CDCl3)δ7.37−7.35(m,2H),7.22−7.20(t,J =8.0 Hz,1H),5.07(d,J = 7.2 Hz,1H),4.74(s,2H),4.24−4.20(m,1H),3.92−3.91(m,1H),3.70−3.68(m,1H),3.30−3.28(m,1H
),3.13−3.11(m,1H),2.95−2.91(m,1H),2.76−2.74(m,1H),2.27−2.19(m,2H),1.72−1.70(m,1H),1.59−1.56(m,1H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:404、実測値:404。
第五工程
化合物45−7(33.6mg,0.164mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。反応液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(40.2mg,0.297mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(57.0mg,0.297mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で0.5時間撹拌した。その後、反応液に化合物45−6(60.0mg,0.149mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。その後、80℃に昇温し、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(25mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物45−8(25.0mg)を得た。歩留まり:36%。
三塩化アルミニウム(57.0g,427mmol)を80℃に加熱し、46−1(25.0g,171mmol)をゆっくり滴下し、5分間撹拌した。この反応液に臭素(32.0g,205mmol)を添加し、引き続き5分間撹拌した。反応液を室温に低減させ、氷(200 g)と濃塩酸(12M,50mL)の混合溶液を注ぎ、20分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水相を酢酸エチル(200mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:0石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって精製して、製品46−2(12.0g,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:31%。
第二工程
化合物46−2(10.0g,44.4mmol)を無水テトラヒドロフラン(150mL)に溶解させ、溶液を−78℃に低減させた。この溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M,44.4mL)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、反応液を30分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(7.42g,44.4mmol)を反応液にゆっくり添加し、当該温度で引き続き2時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチし、水相を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20:1−10:1石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって精製して、製品46−3(6.00g,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:31%。
8.0 Hz,1H),7.67(dd,J = 1.2,8.0 Hz,1H),7.13(t,J = 8.0 Hz,1H),4.12(t,J = 7.2 Hz,2H),3.10−3.18(m,1H),2.94−3.03(m,1H),2.89−2.93(m,1H),2.77−2.86(m,1H),2.33−2.41(m,1H),2.20−2.26(m,1H),1.86−1.91(m,1H),1.22(t,J = 7.2 Hz,3H)。MS−ESI計算値[M+H]+:311,313、実測値:311,313。
第三工程:
化合物46−3(6.00g,19.3mmol)、化合物46−4(6.76g,38.6mmol)、オルトチタン酸テトライソプロピル(10.9g,38.6mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた。反応液を窒素ガスで3回置換し、70℃に昇温し、15時間撹拌した。反応液を25℃に低減させ、水素化ホウ素ナトリウム(1.46g,38.6mmol)を分割添加し、2時間撹拌した。その後、さらに70℃に昇温し、13時間撹拌した。反応液を室温に低減し、水(30mL)に注ぎ、5分間撹拌して、白色固体を生成した。濾過して、ケーキを酢酸エチル(20mLx3)で洗浄した。ろ液を合わせて、分層させ、水相を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(10:1−3:1石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって精製して、化合物46−5(700mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:4%。
= 14.4 Hz,1H),1.76−1.66(m,2H),0.85(s,9H),0.01(d,J = 4.8 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:424,426、実測値:424,426。
第四工程
化合物46−5(700mg,0.792mmol)、シアン化亜鉛(279mg,2.37mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(36.2mg,39.5 umol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(37.7mg,79.1 umol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、混合物を窒素ガスで3回置換し、90℃に昇温し、15時間撹拌した。反応液を室温に低減させ、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、水(10mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー(10:1〜3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.2)によって精製して、化合物46−6(210mg,淡黄色油状物)を得た。歩留まり:63%
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J = 8.0 Hz,1H),7.56(d,J = 8.0 Hz,1H),7.28(t,J = 8.0 Hz,1H),4.87(d,J = 6.8 Hz,1H),3.84−3.73(m,1H),3.54−3.47(m,2H),2.94−2.83(m,3H),2.78−2.67(m,2H),2.29−2.18(m,1H),1.75(q,J
= 6.0 Hz,2H),0.84(s,9H),0.01(d,J = 4.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:371、実測値:371。
第五工程
化合物46−6(210mg,0.493mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(103mg,1.48mmol)、トリエチルアミン(199mg,1.97mmol)を順次に添加した。反応液を75℃に昇温し、2
0時間撹拌した。反応液を室温に低減させ、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、水(10mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を分取薄層クロマトグラフィープレート(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.1)によって精製して、化合物46−7(130mg,白色固体)を得た。歩留まり:57%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J = 8.0 Hz,1H),7.40(d,J = 8.0 Hz,1H),7.26(t,J = 8.0 Hz,1H),4.97−4.90(m,1H),4.82(br.s,2H),3.85−3.77(m,1H),3.56−3.40(m,2H),2.96−2.88(m,2H),2.80−2.74(m,3H),2.35−2.26(m,1H),1.74−1.69(m,2H),0.91(s,9H),0.06(d,J = 4.0
Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:404、実測値:404。
第六工程
化合物3−シアノ−4−イソプロポキシ安息香酸(66.1mg,0.322mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(87.1mg,0.644mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(123mg,0.644mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させた。反応液を窒素ガスで3回置換し、20℃で30分間撹拌した後、化合物46−7(130mg,0.322mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を添加した。反応液を引き続き30分間撹拌した後に、90℃に昇温し、14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、水(10mL)で洗浄し、水相をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー(塩酸)によって精製し、化合物46−8(19.0mg)を得た。歩留まり:13%。
Hz,1H),4.99−4.93(m,1H),3.62−3.51(m,1H),3.54−3.40(m,1H),3.42−3.38(m,1H),3.27−3.22(m,1H),3.04−2.83(m,4H),2.23−2.29(m,1H),1.85−1.70(m,2H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。MS−ESI計算値[M+H]+:459、実測値:459。
化合物47−1(すなわち、化合物1−11)(80.0mg,0.180mmol)及びピリジン−三酸化硫黄塩酸塩を無水N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させた。反応液を50℃で16時間撹拌し、反応させた。反応液を直接に減圧濃縮した。粗品を薄層クロマトグラフィー(シリカ,ジクロロメタン:メタノール= 8:1)によって精製して、化合物47−2を得た。
Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.00 − 4.95 (m, 1H), 3.93 − 3.83 (m, 2H), 3.71 − 3.64 (m, 2H), 3.27 − 3.11 (m, 3H), 3.04 - 2..98 (m, 1H), 2.75 − 2.64 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
実施例48
化合物48−1(500mg,3.42mmol)及びイソプロパノール(247mg, 4.11mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させ、水酸化カリウム(384mg, 6.84mmol)を添加した。反応液を25℃で2時間撹拌し、反応させた。反応液を水(8mL)に注ぎ、酢酸エチル(8mLx3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ,石油エーテル:酢酸エチル = 100:1〜0:100)によって精製して、化合物48−2を得た。
Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.79 − 4.73 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) 。
第二工程
化合物48−2(100mg,0.537mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(56.0mg, 0.806mmol)及び炭酸水素ナトリウム(67.7mg,0.806mmol)を添加した。混合物を60℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水(10mL)に添加し、酢酸エチル(15mLx3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(シリカ,石油エーテル:酢酸エチル = 100:1〜0:100)によって分離し、精製して、化合物48−3を得た。
Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.82 (brs, 2H), 4.71−4.69 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
第三工程
化合物48−4(2g, 7.93mmol)をメタノール(15.0mL)及び無水N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させ、トリエチルアミン(5mL)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(580mg,0.793mmol)を添加した。混合物を一酸化炭素の保護下、80℃、15psiで12時間撹拌した。反応液を水(30mL)に添加し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,石油エーテル:酢酸エチル = 8:1〜0:1,酢酸エチル:メタノール=1:0〜10:1)によって分離し、精製して、化合物48−5を得た。
Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.98 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68−3.63 (m, 1H), 3.31 − 3.22 (m, 1H), 3.19−1.35 (m, 1H), 2.69−2.64 (m, 1H), 2.19−2.15 (m, 1H)。
第四工程
化合物48−5(300mg, 1.30mmol)をテトラヒドロフラン(8.0mL)及び水(2.0mL)に溶解させ、水酸化リチウム(218mg, 5.19mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、pH=2になるように塩酸(2M)を添加し、淡黄色固体が析出し、濾過して、ケーキ48−6を得た。
7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 − 7.34 (m,
1H), 4.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.54−3.47 (m, 1H), 3.24 − 3.18 (m, 1H), 3.07 (dd, J=4, 18.4 Hz, 1H),, 2.56 − 2.52 (m, 1H),
1.99 (dd, J=5.6, 22.8 Hz, 1H)。
MS−ESI計算値[M+H]+:218、実測値:218。
第五工程
化合物48−3(50mg, 0.228mmol)を N,N−ジメチルホルムアミド(3.00mL)に溶解させ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(9.2mg, 0.0684mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(52.5mg, 0.274mmol)及び48−6(49.5mg, 0.228mmol)を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、80℃に昇温し
、12時間撹拌した。反応液を水(30mL)に添加し、酢酸エチル(8mLx3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品を薄層クロマトグラフィー(シリカ,ジクロロメタン:メタノール =10:1)によって精製して、化合物48−7を得た。
Hz, 1H), 8.31 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.81 − 4.75 (m, 1H), 3.88 − 3.82 (m, 1H), 3.49 − 3.39 (m, 2H), 2.90 − 2.79 (m, 1H), 2.37 − 3.31 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
第六工程
化合物48−7(56mg, 0.140mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(11.2mg, 0.280mmol, 60%純度)を0℃で分割添加し、当該温度で0.5時間撹拌し、反応させた。 その後、反応液に化合物48−8 (66.9mg, 0.280mmol)を添加し、反応液を20℃で12時間撹拌し、反応させた。反応液に塩酸メタノール(2.0mL,
4M)を添加し、0.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(塩酸体系)によって精製して、化合物48−9を得た。
Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.95 − 4.90 (m, 2H), 3.82 −3.75 (m, 1H), 3.63 − 3.56 (m, 3H), 3.27 − 3.23 (m, 1H), 3.16 −3.10 (m, 1H), 3.03 − 2.96 (m, 1H), 2.74 −2.67
(m, 1H), 2.36 − 2.32 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
MS−ESI計算値[M+H]+:445、実測値:445。
化合物49−1(5.00g,16.8mmol)を無水エタノール(300mL)に溶解させ、酢酸アンモニウム(13.0g,168mmol)を25℃で添加し、当該温度で1時間撹拌し、反応させた。その後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.17g,50.5mmol)を添加し、反応液を80℃で12時間撹拌し、反応させた。反応液に水(300mL)を添加し、酢酸エチル(400mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(200mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1酢酸エチル/メタノール,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物49−2を得た。
第二工程
化合物49−2(3.50g,5.55mmol)を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解させ、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.64g,16.7mmol)及びトリエチルアミン(1.69g,16.7mmol)を添加した。反応液を25℃で12時間撹拌し、反応させた。反応液に水(20mL)を添加し、ジクロロメタン(30mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.6)によって分離し、精製して、化合物49−3を得た。M1H NMR:(400 MHz,CDCl3)δ7.69
−7.67(m,0.5H),7.53−7.51(m,0.5H),7.40−7.37(m,1H),7.11−7.06(m,1H),5.39−5.37(m,0.5H),5.31−5.29(m,0.5H),3.53−3.40(m,1H),3.36−3.33(m,1H),3.11−3.05(m,1H),2.81−2.77(m,1H),2.14−2.09(m,1H),1.57(s,9H)。
第三工程
化合物49−3(600mg,1.70mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、ボランの硫化ジメチル溶液(0.850mL,8.50mmol,10M)を0℃でゆっくり滴下した。反応液を70℃で12時間撹拌し、反応させた。その後、反応液にメタノール(50mL)をゆっくり滴下し、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.6)によって分離し、精製して、化合物49−4を得た。MS−ESI計算値[M+H]+:338と340、実測値:338と340。
第四工程
化合物49−4(100mg,0.296mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛(69.4mg,0.591mmol),2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,7’−トリイソプロピルビフェニル(14.1mg,0.0296mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.5mg,0.0148mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、90℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(10:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物49−5を得た。
第五工程
化合物49−5(70.0mg,0.246mmol)を無水エタノール(3mL)に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン(51.3mg,0.739mmol)及びトリエチルアミン(99.6mg,0.985mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、70℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.2)によって分離し、精製して、化合物49−6を得た。
s,9H),0.02−0.00(m,6H)。
MS−ESI計算値[M+H]+:318、実測値:318。
第六工程
化合物49−7(49.8mg,0.243mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させた。反応液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(59.6mg,0.441mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(84.6mg,0.441mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で1時間撹拌した。その後、反応液に化合物49−6(70.0mg,0.221mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。その後、80℃に昇温し、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.7)によって分離し、精製して、化合物49−8を得た。
1H NMR:(400 MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.33(d,J=9.2 Hz,1H),8.12−8.08(m,1H),7.93−7.92(m,0.5H),7.77−7.76(m,0.5H),7.40−7.38(m,1H),7.12(d,J=9.2 Hz,1H),5.40−5.38(m,0.5H),5.32−5.30(m,0.5H),4.82−4.76(m,1H),3.57−3.42(m,3H),3.36−3.17(m,2H),2.16−2.12(m,1H),1.67−1.59(m,10H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。
第七工程
化合物49−8(55.0mg,0.113mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解させた。反応液に塩酸1,4−ジオキサン(4M,1mL)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)に添加し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物は49−9であった。
MS−ESI計算値[M+H]+:387、実測値:387。
第八工程
化合物49−9(20.0mg,0.0518mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解させ、反応液に49−10(12.4mg,0.0518mmol)、炭酸カリウム(21.5mg,0.155mmol)及びヨウ化ナトリウム(23.3mg,0.155mmol)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、90℃で48時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって分離し、精製して、化合物49−11を得た。
第九工程
化合物49−11(20.0mg,0.0367mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解させた。反応液に塩酸1,4−ジオキサン(4M,1mL)を添加し、反応液を窒素ガス保護下、25℃で10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物49−12を得た。
8.32(d,J=7.6 Hz,1H),7.91(d,J=7.6 Hz,1H),7.64−7.60(m,1H),7.46(d,J=8.8 Hz,1H),5.34−5.32(m,1H),4.99−4.96(m,1H),4.04−4.03(m,2H),3.80−3.77(m,2H),3.68−3.62(m,1H),3.56−3.36(m,4H),2.63−2.60(m,1H),1.96−1.91(m,1H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。
MS−ESI計算値[M+H]+:431、実測値:431。
化合物50−1(2.00g,9.48mmol)をエタノール(20.0mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(466mg,12.3mmol)を添加した。反応液を20℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(40mL)に溶解させ、1M塩酸溶液(20mL)を添加し、水相をジクロロメタン(20mLx2)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物50−2を得た。
,1H),7.36(d,J=7.6 Hz,1H),7.13(t,J=7.6 Hz,1H),5.35−5.27(m,1H),3.11−3.04(m,1H),2.91−2.76(m,1H),2.60−2.44(m,1H),2.02−1.91(m,1H),1.87(s,1H)。
第二工程
化合物50−2(11.7g,54.9mmol)をトルエン(80mL)に溶解させ、p−トルエンスルホン酸(1.04g,5.49mmol)を添加した。反応液を80℃、窒素ガス保護下で2時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(40mLx2)で洗浄し、飽和食塩水(40mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル,Rf=0.7)によって精製して、化合物50−3を得た。
第三工程
化合物50−3(3.90g,19.9mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(5.04g,59.9mmol)及び3−クロロ過安息香酸(5.68g,27.9mmol)を0℃で添加し、10℃までゆっくり加熱し、窒素ガス保護下で12時間反応させた。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(40mL)を添加し、飽和食塩水(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物50−4を得た。
第四工程
化合物50−4(3.80g,18.0mmol)をエタノール(150mL)に溶解させ、2−ベンジルエタノールアミン(4.08g,27.0mmol)及び水(5mL)を添加した。60℃で2時間反応させた。反応液に酢酸エチル(150mL)を添加し、水(40mLx2)、飽和食塩水(40mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1 ジクロロメタン/メタノール,Rf=0.7)によって精製して、化合物50−5を得た。
第五工程
化合物50−5(1.00g,2.76mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、トリエチルアミン(418mg,4.14mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(783mg,3.59mmol)を添加した。25℃で3時間反応させた。反応液を水(15mLx2)、飽和食塩水(15mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.2)によって精製して、化合物50−6を得た。
66(m,1H),4.65 −4.47(m,2H),3.87−3.22(m,6H),2.78−2.74(m,1H),1.46(s,3H),1.35−1.08(m,6H)。
第六工程
化合物50−6(680mg,1.47mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解させ、4−ニトロ安息香酸(294mg,1.76mmol)及びトリフェニルホスフィン(963mg,3.68mmol)を添加した。0℃条件下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(743mg,3.68mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)を添加した。20℃、窒素ガス保護下で24時間反応させた。反応液に飽和食塩水(20mL)を添加し、酢酸エチル(40mLx2)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって精製して、化合物50−7を得た。
第七工程
化合物50−7(650mg,1.67mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、シアン化亜鉛(588mg,5.01mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(305mg,0.334mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(318mg,0.668mmol)を添加した。反応液を90℃、窒素ガス保護下で12時間反応させた。反応液に酢酸エチル(30mL)を添加し、水(20mLx2)で洗浄し、飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.3)によって精製して、化合物50−8を得た。
1H NMR:(400 MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=7.6 Hz,1H),7.65(d,J=7.6 Hz,1H),7.42−7.30(m,6H),5.46(d,J=7.6 Hz,1H),5.39−5.29(m,1H),4.68−4.52(m,2H),3.88 −3.75(m,3H),3.68−3.58(m,1H),3.55−3.47(m,1H),3.44−3.34(m,1H)。
第八工程
化合物50−8(270mg,807 umol)をエタノール(6mL)に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン(168mg,2.42mmol)及びトリエチルアミン(245mg,2.42mmol)を添加した。反応液を60℃、窒素ガス保護下で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、水(15mLx2)で洗浄し、飽和食塩水(15mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物50−9を得た。
MS−ESI計算値[M+H]+:368、実測値:368。
第九工程
3−シアノ−4−イソプロピル安息香酸(150mg,0.734mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1
98mg,1.47mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(211mg,1.10mmol)を添加した。反応液を20℃で1時間撹拌した。化合物50−9(270mg,0.734mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1mL)を添加し、反応液を20℃で1時間撹拌した。その後、90℃、窒素ガス保護下で10時間反応させた。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.4)によって精製して、化合物50−10を得た。
第十工程
化合物50−10(180mg,0.335mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解させ、反応液を70℃で4時間反応させた。反応液を減圧濃縮した。残留物をメタノール(4mL)に溶解させ、炭酸カリウム(40mg)を添加し、25℃で1時間撹拌した。その後、ジクロロメタン(50mL)を添加し、水(20mLx2)、飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー(塩酸)によって分離し、精製して、化合物50−11を得た。
実施例51
化合物51−1(1.2g, 5.52mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20.0mL)に溶解させ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.49g, 11.05mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.12g, 11.05mmol)、トリエチルアミン(1.12g, 11.05mmol)及び51−2 (730.1mg, 5.52mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応液を水(25mL)に添加し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ,ジクロロメタン:メタノール=100〜10:1)によって分離し、精製して、化合物51−3を得た。
Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (brs, 1H), 6.73 (brs, 1H), 4.98 (d, J=7.6
Hz, 1H), 3.59−3.55 (m, 1H), 3.31 −3.27 (m, 1H), 3.14−3.10 (m, 1H), 2.77−2.73 (m, 1H), 2.14−2.10 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。
第二工程
化合物51−3(1.45g, 4.38mmol)をメタノール(2mL)に溶解させ、塩酸メタノール(4M, 10mL)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して化合物51−4を得た。
第三工程
化合物51−4(0.6g, 2.59mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン (503mg, 3.89mmol)及び51−5(609mg, 2.72mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応液を水(10mL)に添加し、ジクロロメタン(15mLx3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、濾過して、化合物51−6を得た。
第四工程
化合物51−6(100mg, 0.240mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(77.2mg, 0.597mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(54.7mg, 0.287mmol)を添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗品を得た。粗品を酢酸エチル(8mL)で洗浄し、濾過して、化合物51−7を得た。
- 4.93 (m, 1H), 3.67−3.64 (m, 1H), 3.26−3.22 (m, 1H), 2.62 − 2.55 (m, 2H), 2.11
− 2.05 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
第五工程
化合物51−7(70.0mg, 0.175mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(14.0mg, 0.350mmol, 60%純度)を0℃で分割添加し、当該温度で0.5時間撹拌し、反応させた。その後、反応液に化合物51−8(83.6mg, 0.350mmol)を添加し、反応液を20℃で12時間撹拌し、反応させた。反応液に塩酸メタノール(2.0mL, 4M)を添加し、0.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(塩酸体系)によって精製して、化合物51−9を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 8.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H),
8.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 − 7.50 (m, 2H), 5.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.98 − 4.92 (m, 1H), 4.88−4.84 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H), 3.63 − 3.49 (m, 3H), 3.28 − 3.21 (m, 1H), 3.15 − 3.08 (m, 1H), 3.03 − 2.97 (m, 1H), 2.74−2.70 (m, 1H), 2.36 − 2.31 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
実施例52
化合物52−1(100mg, 0.259mmol)をアセトニトリル(6mL)に溶解させ、ブロモ酢酸メチル(39.6mg, 0.259mmol)、炭酸カリウム(107mg, 0.776mmol)及びヨウ化ナトリウム(116mg, 0.776mmol)を添加し、混合物を90℃で16時間撹拌した。反応液を水(10mL)に添加し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品を薄層クロマトグラフィー(シリカ,石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して、化合物52−2を得た。
Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6 Hz 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.83 − 4.77 (m, 1H), 4.44
(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74−3.71 (m, 1H), 3.67 − 3.62 (m, 1H), 3.58 −
3.51 (m, 1H), 3.28 − 3.23 (m, 2H), 3.10
− 3.05 (m, 1H), 2.89 − 2.83 (m, 1H), 2.28 − 2.20 (m, 1H), 1.78 − 1.70 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
第二工程
化合物52−2(100mg, 0.218mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)及び水(2mL)に溶解させ、水酸化リチウム(36.6mg, 0.872mmol)を添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(塩酸体系)によって精製して、化合物52−3を得た。
2H), 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz,
1H), 5.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.00 − 4.9
7 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.14 − 4.10 (m, 1H), 3.82 − 3.75 (m, 1H), 3.63 −
3.57 (m, 1H), 3.51 − 3.50 (m, 2H), 3.40
− 3.39 (m, 1H), 2.62 − 2.53 (m, 1H), 2.13 − 2.09 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
実施例53
化合物53−1(30.0g, 0.078mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(5mL)に溶解させ、53−2(10.0mg, 0.078mmol)及びオルトチタン酸テトライソプロピル(44.1mg, 0.155mmol)を50℃で添加し、反応液を1時間撹拌した。その後、醋酸水素化ホウ素ナトリウム(32.9mg, 0.155mmol)を添加し、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を水(5mL)に添加し、酢酸エチル(8mLx3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品53−3を得た。
第二工程
化合物53−3(38.0mg, 0.076mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)に溶解させ、水酸化リチウム(12.8mg, 0.305mmol)を添加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(塩酸体系)によって精製して、化合物53−4を得た。
3.87 (m, 1H), 3.74 − 3.67 (m, 1H), 3.54
− 3.51 (m, 1H), 3.42 − 3.35 (m, 2H), 3.
29 − 3.27 (m, 1H), 2.93 − 2.82 (m, 2H), 2.69 − 2.67 (m, 1H), 2.56 − 2.47 (m, 2H), 2.42 − 2.35 (m, 1H), 1.99 − 1.91 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
実施例54
54−1(300mg, 1.32mmol) をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(387mg, 1.98mmol)及び2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(264.57mg, 1.59mmol)を添加し、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液を水(10mL)に添加し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ,石油エーテル:酢酸エチル= 5:1)によって分離し、精製して、化合物54−2を得た。
第二工程
54−3(50mg, 0.109mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させ、54−2(46.8mg, 0.131mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(8.0mg,
0.011mmol)及び炭酸セシウム(107mg, 0.328mmol)を添加し、窒素ガスで3回置換し、反応液を100℃で16時間撹拌した。反応液を水(8mL)に添加し、酢酸エチル(5mLx3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品を薄層クロマトグラフィー(シリカ,石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって分離し、精製して、化合物54−4を得た。
Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.91 − 3.76 (m, 4H), 3.58 − 3.50 (m, 2H), 3.19 −
3.14 (m, 2H), 2.98 − 2.92 (m, 1H), 2.80
− 2.73 (m, 1H), 2.42 − 2.37 (m, 1H), 1.00 − 0.95 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.03 − 0.01 (s, 9H)。
MS−ESI計算値[M+H]+:607と609、実測値:607と609。
第三工程
54−4(30.0mg, 0.049mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解させ、54−5(17.0mg, 0.059mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.6mg, 0.005mmol)及び炭酸セシウム(48.3mg, 0.148mmol)を添加し、窒素ガスで3回置換し、反応液を100℃で16時間撹拌した。反応液を水(8mL)に添加し、酢酸エチル(5mLx3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品54−6を得た。
第四工程
54−6(0.028g, 0.049mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させ、塩酸/1,4−ジオキサン(2mL,4M)を添加した。反応液を60℃で10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(塩酸体系)によって精製して、化合物54−7を得た。
3.65 (m, 4H), 3.25 − 3.11 (m, 3H), 2.89
− 2.83 (m, 1H), 2.46 − 2.42 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
実施例55
化合物55−1(200mg,0.743mmol)を無水トルエン(3mL)に溶解させ、55−2(153mg,1.49mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(28.3mg,0.149mmol)を添加した。反応液を130℃で12時間撹拌し反応させ、ウォータセパレータで水を分離した。反応液を室温に冷却し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLCプレート(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物55−3を得た。MS−ESI計算値[M+H]+:336と338、実測値:336と338。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例1の第四工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物55−4を得た。
MS−ESI計算値[M+H]+:283、実測値:283。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例1の第五工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.2)によって分離し、精製して、化合物55−5を得た。MS−ESI計算値[M+H]+:316、実測値:316。
第四工程
反応の操作プロセスは実施例1の第六工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(1:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物55−7を得た。
第五工程
化合物55−7(40.0mg,0.0823mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させた。反応液にトリエチルシラン(24.0mg,0.206mmol)を添加し、その後、四塩化チタン(39.2mg,0.206mmol)を−78℃でゆっくり滴下した。反応液を窒素ガス保護下、25℃で12時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)に添加し、ジクロロメタン(10mLx3)で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物55−8を得た。
Hz,1H),4.95−4.93(m,1H),4.58−4.56(m,1H),4.05−4.03(m,1H),3.81−3.76(m,2H),3.61−3.59(m,1H),3.21−3.15(m,1H),2.90−2.83(m,1H),2.53−2.49(m,1H),2.00−1.96(m,1H),1.48(d,J
= 6.0 Hz,6H),0.99(d,J = 6.4 Hz,3H),0.69(d,J = 6.4 Hz,3H)。
実施例56
反応の操作プロセスは実施例55の第一工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(3:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物56−3を得た。MS−ESI計算値[M+H]+:308と309、実測値:308と309。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例1の第四工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(3:1石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物56−4を得た。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例1の第五工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(0:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.2)によって分離し、精製して、化合物56−5を得た。MS−ESI計算値[M+H]+:288、実測値:288。
第四工程
反応の操作プロセスは実施例1の第六工程に類似し、残留物を分取TLCプレート(1
:1 石油エーテル/酢酸エチル,Rf=0.5)によって分離し、精製して、化合物56−7を得た。
1H NMR:(400 MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.28−8.19(d,J = 8.8 Hz,1H),7.58−7.54(d,J = 8.8
Hz,1H),7.44(t,J = 8.8 Hz,1H),7.06(d,J =
8.8 Hz,1H),6.91(d,J = 8.8 Hz,1H),4.74−4.73(m,1H),4.64−4.61(m,1H),4.30−4.28(m,1H),4.23−4.19(m,1H),4.06−4.04(m,1H),3.53−3.51(m,1H),3.26−3.22(m,1H),2.83−2.79(m,1H),2.38−2.31(m,1H),1.48(d,J = 6.4 Hz,3H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H)。
第五工程
反応の操作プロセスは実施例55の第五工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物56−8を得た。
Hz,1H),5.00−4.95(m,1H),3.97−3.95(m,1H),3.77−3.71(m,3H),3.27−3.25(m,1H),3.23−3.21(m,1H),2.84−2.77(m,1H),2.45−2.40(m,1H),1.47(d,J = 6.0 Hz,6H),1.27(d,J = 6.4 Hz,3H)。
実験例1
測定方法:
1.細胞処理
1)標準プロセスに従ってPathHunter細胞株を解凍し;
2)細胞を20μLの384ウェルマイクロプレートに接種し、37℃で、適当な時間でインキュベートした。
2.アゴニスト
1)アゴニスト測定は、細胞と、測定されるサンプルとをインキュベートし、誘導反応によって行われ;
2)測定される貯蔵液をバッファーに5倍希釈し;
3)5μLの5倍希釈液を細胞に添加し、37℃で90〜180分間インキュベートした。溶媒濃度は1%であった。
3.シグナル検出
1)12.5μL又は15μLの体積比50%のPathHunter検出試薬を単回で添加した後に、室温で1時間インキュベートして、検出シグナルを生成させ;
2)PerkinElmer EnvisionTM機械を使用してマイクロプレートを読み取り、化学発光シグナル検出を行った。
4.データ分析
1)CBISデータ分析キットを使用して、化合物の活性分析を行った;
2)計算公式:
%。活性=100%x(平均測定サンプルRLU−平均溶媒RLU)/(平均最大対照リガンド−平均溶媒RLU)
実験結果は、表1のように示されている:
実験例2:化合物の薬物動態学評価
実験目的:SDラットにおける測定化合物の体内薬物動態学
実験材料:
Sprague Dawley ラット (雄性, 200−300g, 7〜9週齢,SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO. LTD)
実験操作:
げっ歯類動物における化合物の静脈注射及び経口投与の後の薬物動態学特徴を標準方案によって測定した。実験において、候補化合物は、澄み溶液に調製され、ラットに単回の静脈注射及び経口による投与を行った。静脈注射及び経口による投与の溶媒は、一定比例のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液又は生理的食塩水溶液であった。24
時間内の全血サンプルを収集し、3000gで15分間遠心させ、上澄み液を分離して血漿サンプルを得た。内部標準を含むアセトニトリル溶液を4倍体積で添加し、タンパク質を沈殿させ、上澄み液を遠心分離し、等倍体積の水を添加し、再度上澄み液を遠心分離し、サンプルを注入し、LC−MS/MS分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、最高血中濃度、最高血中濃度到達時間、クリアランス値、半減期、血中濃度-時間曲線下面積、生体利用度などの薬物動態学のパラメーターを計算した。
実験結果:
Claims (45)
- 式(II)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Xはそれぞれ独立してNまたはCHから選択され;
mは0、1または2から選択され;
nは1または2から選択され;
Dは−C(=O)−、−C(=O)O−、−CH2−から選択され;
R1は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキルから選択され;
R2、R3はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NH2、CN、R4−L−から選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールから選択され;
R4は1、2または3個のRによって任意に置換されたC3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールから選択され;
Lは−(CRR)1−3−、−O−(CRR)0−3−から選択され;
環Aは5員ヘテロアリールから選択され;
環Bはフェニル、5〜9員ヘテロアリールから選択され;
RはH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、
R’はH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選択され;
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−C(=O)N(R)−、−N(R)−、−C(=NR)−、−S(=O)2N(R)−、−S(=O)N(R)−、−O−、−S−、=O、=S、−O−N=、−C(=O)O−、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R)C(=O)N(R)−から選択され;
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して1、2または3から選択される。] - 請求項1に記載の、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Xはそれぞれ独立してNまたはCHから選択され;
m、nはそれぞれ独立して1または2から選択され;
R1は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキルまたはC1−6ヘテロアルキルから選択され;
R2、R3はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NH2、CN、R4−L−から選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールから選択され;
R4は1、2または3個のRによって任意に置換されたC3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールから選択され;
Lは−(CRR)1−3−、−O−(CRR)0−3−から選択され;
環Aは5員ヘテロアリールから選択され;
環Bはフェニル、5〜9員ヘテロアリールから選択され;
RはH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のR’によって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキルから選択され;
R’はH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選択され;
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−C(=O)N(R)−、−N(R)−、−C(=NR)−、−S(=O)2N(R)−、−S(=O)N(R)−、−O−、−S−、=O、=S、−O−N=、−C(=O)O−、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R)C(=O)N(R)−から選択され;
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して1、2または3から選択される。] - RはH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択され、或いは1、2または3個のR’によって任意に置換されたC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルアミノ、N,N’−ジ(C1−2アルキル)アミノ、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−から選択される、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−3アルキル−S(=O)2−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−S(=O)−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−NH−C(=O)2−C1−3アルキル−から選択される、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Lは−(CH2)1−3−、−O−(CH2)0−3−
から選択される、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Lは−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−、−O−CH2−、−O−CH2CH2−、−O−CH2CH2CH2−から選択される、請求項8に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2、R3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4−L−から選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択される、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aは1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択される、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Bはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1
,2,3−チアジアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ[5,4−c]ピリジル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジル、1,2,3−トリアゾリルから選択される、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−6アルキル、C1−3アルキル−S(=O)2−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−S(=O)−C1−3アルキル−、C1−3アルキル−NH−C(=O)−C1−3アルキル−、C3−6シクロアルキルから選択される、請求項1、22又は23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Lは−(CH2)1−3−、−O−(CH2)0−3−から選択される、請求項1、22又は23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Lは−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−O−、−O−CH2−、−O−CH2CH2−、−O−CH2CH2CH2−から選択される、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2、R3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R4−L−から選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRによって任意に置換されたC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択される、請求項1、22又は23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aは1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択される、請求項1、22又は23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Bはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ[5,4−c]ピリジル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジル、1,2,3−トリアゾリルから選択される、請求項1、22又は23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- スフィンゴシン−1−リン酸1(S1P1)関連疾患を治療するために用いられ、前記S1P1関連疾患は、炎症性腸疾患(IBD)、自己免疫疾患(autoimmune diseases)、及び多発性硬化症(multiple sclerosis, disseminated sclerosis)の群から選ばれる、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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