KR20190029729A - S1p1 작용제 및 이의 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일련의 트리사이클로(tricyclo)계 화합물 및 스핑고신1-인산1아형(S1P1)의 수용체 작용제로서의 응용에 관한 것으로, 구체적으로, 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

Description

S1P1 작용제 및 이의 응용
본 발명은 일련의 트리사이클로계 화합물 및 스핑고신1-인산의 1아형(S1P1)의 수용체 작용제로서의 응용에 관한 것으로, 구체적으로, 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
스핑고신1-인산(S1P)은 다중 효과적인 지질 매개체로서, 광범위한 생리적 활성을 지니고 있으며, 세포 증식, 생존, 림프구 수송, 세포 골격 조직 및 형태 형성을 포함하였다. 스핑고신(Sphingosine)은 효소 세라미드(ceramide) 촉매 작용에 의해 세라미드로부터 방출된다. 스핑고신키나제(Sphingosine kinase) 촉매 작용 하에서, 스핑고신은 인산화되어, 스핑고신1-인산(S1P)을 생성하고, 스핑고신1-인산 수용체(S1PR)와 작용하여 생리적 활성을 일으킨다.
스핑고신1-인산수용체1(S1PR1)은 내피 세포 분화 유전자1(EDG1)라고도 불리우고, 이는 G단백질 결합 수용체이며, 내피 세포 분화 유전자(EDG) 수용체 패밀리에 속하고, S1PR1 유전자에 의해 코딩된 단백질이다. 스핑고신1-인산 수용체(S1PR)는 5 개의 아형(S1PR1-5)을 포함하되, 여기서 스핑고신1-인산수용체1(S1PR1)은 내피 세포막에 풍부하게 분포된다. 다른 G단백질 결합 수용체와 마찬가지로, S1PR1은 세포 외부에서 이의 리간드를 검출하고, 세포 내 신호 경로를 활성화시켜 세포 응답을 일으킨다.
스핑고신1-인산(S1P)은 인체에 아주 중요한 것으로, 이는 주로 혈관계통과 면역계통을 조절한다. 소분자 S1P1 작용제와 억제제로 스핑고신1-인산(S1P)과 수용체 결합 메커니즘을 시뮬레이션하고, 이의 신호계통에서 중요한 생리학적 작용이 있는 것으로 증명되었다. 스핑고신1-인산수용체1(S1PR1)의 작용은 림프구 수송을 방해하고, 림프구를 림프절과 다른 2차 림프 기관으로부터 차단시켜 빠르고 비가역적인 림프구 감소증을 유발한다. 임상 연구에 따르면 림프구 분리는 염증 또는 자가 면역성 질환 반응을 줄이고, 면역 조절에 아주 중요한 것으로 증명되었다.
현재, 스핑고신1-인산수용체1(S1PR1) 작용제의 공개된 체내 약효 연구를 자가 면역 질환의 치료 또는 예방에 사용한다. 신규 스핑고신1-인산수용체1(S1PR1) 작용제의 발견 및 응용에는 광범위한 전망이 있다.
본 발명은 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 각각 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되며;
m은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
n은 1 또는 2로부터 선택되며;
D는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -CH2-로부터 선택되고;
R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기(alkyl group), C1-6헤테로알킬기(heteroalkyl group), C3-6사이클로알킬기(cycloalkyl group)로부터 선택되며;
R2, R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, 페닐기(Phenyl group), 5 내지 6 원 헤테로아릴기(Heteroaryl group)로부터 선택되고;
R4는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬기, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬기(heterocycloalkyl group), 페닐기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
L은 -(CRR)1-3-, -O-(CRR)0-3-로부터 선택되고;
고리A는 5 원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
고리B는 페닐기, 5 내지 9 원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH,
Figure pct00002
로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기로부터 선택되며;
R'은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
"헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 나타내고, -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)2 N(R)-, -S(=O) N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R)C(=O)N(R)-로부터 선택되며;
상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명은 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 N 또는 CH로부터 선택되며;
m, n은 각각 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기 또는 C1-6헤테로알킬기로부터 선택되며;
R2, R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, 페닐기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R4는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬기, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬기, 페닐기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
L은 -(CRR)1-3-, -O-(CRR)0-3-로부터 선택되고;
고리A는 5 원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
고리B는 페닐기, 5 내지 9 원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기로부터 선택되며;
R'은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
"헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 나타내며, -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)2 N(R)-, -S(=O) N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R)C(=O)N(R)-로부터 선택되고;
상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기(alkoxy group), C1-3알킬티오기(alkylthio group), C1-3알킬아미노기(alkylamino group), N,N'-디(C1-2알킬)아미노기(N, N'-di(C1-2alkyl)amino group), C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-3알킬-S(=O)2-C1-3알킬-, C1-3알킬-S(=O)-C1-3알킬-, C1-3알킬-NH-C(=O)2-C1-3알킬-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -(CH2)1-3-, -O-(CH2)0-3-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는
Figure pct00025
,
Figure pct00026
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4-L-은
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, 페닐기, 티아졸릴기(Thiazolyl group), 이소티아졸릴기(Isothiazolyl group), 옥사졸릴기(Oxazolyl group), 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group)로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 Me, Et,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
Figure pct00036
,
Figure pct00037
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리A는 1,3,4-옥사디아졸릴기(1,3,4-oxadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 1,2,4-옥사디아졸릴기(1,2,4-oxadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-thiadiazolyl group), 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티에닐기(Thienyl group)로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리A는
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리B는 페닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-thiadiazolyl group), 이미다조[1,2-a]피리딜기(imidazo[1,2-a]pyridyl group), 이미다조[1,2-a]피리미디닐기(imidazo[1,2-a]pyrimidinyl group), 4,5,6,7-테트라히드로[5,4-c]피리딜기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딜기, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜기(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl group), 1,2,3-트리아졸릴기(1,2,3-triazolyl group)로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리B는
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure pct00073
는:
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH,
Figure pct00080
로부터 선택되거나, 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬아미노기, N,N'-디(C1-2알킬)아미노기, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-로부터 선택되고, R'은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-3알킬-S(=O)2-C1-3알킬-, C1-3알킬-S(=O)-C1-3알킬-, C1-3알킬-NH-C(=O)-C1-3알킬-, C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고, R은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 Me,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
로부터 선택되고, R은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -(CH2)1-3-, -O-(CH2)0-3-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
로부터 선택되고, R은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는
Figure pct00110
,
Figure pct00111
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4-L-는
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, 페닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기로부터 선택되고, R은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 Me, Et,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
Figure pct00121
,
Figure pct00122
로부터 선택되고, R은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리A는 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티에닐기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리A는
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리B는 페닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, 이미다조[1,2-a]피리미디닐기, 4,5,6,7-테트라히드로[5,4-c]피리딜기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딜기, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜기, 1,2,3-트리아졸릴기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리B는
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure pct00160
는
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure pct00193
는
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬아미노기, N,N'-디(C1-2알킬)아미노기, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-3알킬-S(=O)2-C1-3알킬-, C1-3알킬-S(=O)-C1-3알킬-, C1-3알킬-NH-C(=O)2-C1-3알킬-로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -(CH2)1-3-, -O-(CH2)0-3-로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2-로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는
Figure pct00223
,
Figure pct00224
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4-L-은
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, 페닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 Me, Et,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
Figure pct00234
,
Figure pct00235
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리A는 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티에닐기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리A는
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리B는 페닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, 이미다조[1,2-a]피리미디닐기, 4,5,6,7-테트라히드로[5,4-c]피리딜기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딜기, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜기, 1,2,3-트리아졸릴기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리B는
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure pct00271
는
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH,
Figure pct00278
로부터 선택되거나, 혹은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬아미노기, N,N'-디(C1-2알킬)아미노기, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-3알킬-S(=O)2-C1-3알킬-, C1-3알킬-S(=O)-C1-3알킬-, C1-3알킬-NH-C(=O)-C1-3알킬-, C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 Me,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -(CH2)1-3-, -O-(CH2)0-3-로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2-로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는
Figure pct00308
,
Figure pct00309
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4-L-는
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적 및 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, 페닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 Me, Et,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
Figure pct00319
,
Figure pct00320
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리A는 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티에닐기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리A는
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리B는 페닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, 이미다조[1,2-a]피리미디닐기, 4,5,6,7-테트라히드로[5,4-c]피리딜기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딜기, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜기, 1,2,3-트리아졸릴기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리B는
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure pct00358
는
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure pct00391
는
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
로부터 선택되고,
여기서,
R1, R2, R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
로부터 선택되고,
여기서,
R1, R2, R3은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 일부 해결수단은 상기 변량을 임의로 조합한 것이다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하고, 이는,
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
로부터 선택된다.
발명의 효과
본 발명은 다발성 경화, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 건선 등과 같은 자가 면역 질환을 치료하기 위한 일련의 신규 S1P1수용체 작용제를 합성하였다. 아울러, 본 발명의 화합물의 활성이 더욱 우수하고, 약동학이 더욱 우수하며, 더욱 양호한 약효성을 구비하고 있다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19(1977)을 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
바람직하게, 통상적인 방식으로 염과 염기 또는 산을 접촉시키는 것으로 모체 화합물을 다시 분리시켜 화합물의 중성 형식을 재생시킨다. 화합물의 모체 형식과 이의 여러가지 염의 형식의 상이한 점은 극성 용매에서의 용해도의 차이와 같은 일부 물리적 성질에 있다.
본문에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가염 또는 염기 부가염의 방식으로 상기 모체 화합물을 수식하는 본 발명 화합물의 유도체에 속한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 구현예로 아민과 같은 염기성 기의 무기산 또는 유기산염, 카르복실산(carboxylic acid)과 같은 산기의 알칼리금속 또는 유기염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염으로 무독성의 무기산 또는 유기산으로 형성된 염과 같은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 4급암모늄염(Quaternary ammonium salt)을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 무기산 및 유기산으로 유도된 염을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-하이드록시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulfonic acid), 아세트산, 아스코르빈산(ascorbic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 탄산수소이온, 탄산, 구연산, 에데트산(Edetic Acid), 에탄디술폰산(Ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(Ethanesulfonic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 글루코헵토오스(glucoheptose), 글루콘산(Gluconic acid), 글루타민산(Glutamic acid), 글리콜산(glycollic acid), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산염(hydriodate), 히드록실기(Hydroxyl group), 하이드록시나프탈렌(Hydroxynaphthalene), 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 유당, 도데실술폰산(Dodecyl sulfonic acid), 말레산, 말산(Malic acid), 만델린산, 메탄술폰산(Methanesulfonic acid), 질산, 옥살산(oxalic acid), 팜산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid), 인산, 폴리갈락토스알데히드(Polygalactosaldehyde), 프로피온산, 살리실산(Salicylic acid), 스테아린산(Stearic acid), 엽산칼슘(Calcium Folinate), 숙신산, 술파민산(Sulfamic acid), P-아미노벤젠술폰산(P-aminobenzenesulfonic acid), 황산, 탄닌(Tannin), 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 계량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 바람직하게는 에테르(Ether), 에틸아세테이트(Ethyl acetate), 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropanol) 또는 아세토니트릴(Acetonitrile) 등 비수성 매질이다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과 비용매화의 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 구비할 수 있다. 라세미체, 부분입체이성질체, 기하적 이성질체와 단일 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 결합과 점선 결합(
Figure pct00582
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고,
Figure pct00583
으로 하나의 입체 중심의 상대적 배열을 나타낸다. 본문에서 서술된 화합물은 올레핀계 이중 결합 또는 기타 기하적 비대칭 중심을 포함하고, 달리 규정되지 않는 한, 이들은 E, Z 기하적 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형식은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans) 이성질체,(-)- 및(+)-거울상이성질체,(R)- 및(S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체,(D)-이성질체,(L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)- 및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체을 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피법법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 유효량의 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물 활성을 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 독성이 없고 부작용이 없는 임의의 제제 또는 대표적인 담체로 물, 오일, 야채 및 미네랄, 크림기제, 세제기제, 연고기제 등을 포함하는 담체 매질을 지칭한다. 이러한 기제로 현탁제, 접착제, 경피 촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품 분야 또는 국소 약물 분야의 기술자들에게 주지된 바와 같다. 담체의 기타 정보에 관련하여 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins(2005)를 참조할 수 있고, 해당 문헌의 내용은 인용하는 방식을 통해 본문에 병합된다.
용어 "부형제"는 통상적으로 유효한 약물 조성물을 제조할때 필요되는 담체, 희석제 및/또는 매질을 지칭한다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 독성이 없지만 충분히 예기된 효과에 도달할 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 용량을 지칭한다. 본 발명에서의 경구 투여 제형에 있어서, 조성물에서 활성 물질의 "유효량"은 상기 조성물에서 다른 활성 물질과 병용될 경우 예기된 효과에 도달하기 위한 사용량을 지칭한다. 유효량의 확정은 사람에 따라 다르고, 수용체의 연령과 일반적인 상황에 따라 다르며, 구체적인 활성 물질에 따라서도 다르므로, 사례에서 적합한 유효량은 당업자에 의해 통상적인 시험으로 확정될 수 있다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 표적 문란, 질환 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있는 화학적 실체이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케토기(즉=O)일 경우, 두개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서에의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두개이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기의 결합이 하나의 고리의 두 개의 원자에 교차 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 열거된 치환기에서 어느 하나의 원자에 의해 화학 구조 일반식에 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 화합물에 연결되는 것을 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다. 예를 들어, 구조 단위
Figure pct00584
또는
Figure pct00585
는 사이클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 클로헥사디엔(Cyclohexadiene)의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, "사이클로"는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기(Cycloalkenyl group), 헤테로사이클로알케닐기(Heterocycloalkenyl group), 사이클로알키닐기(Cycloalkynyl group), 헤테로사이클로알키닐기(Heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 병합 고리(Bicyclo), 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, "5 내지 7 원 고리"는 5 내지 7 개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, "5 내지 7 원 고리"는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 "5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬기 고리"는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서의 각각의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로사이클로(Heterocyclo)" 또는 "헤테로사이클로기(Heterocyclo group)"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로사이클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 상기 헤테로사이클로는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로사이클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클로에서의 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족헤테로사이클로기" 또는 "헤테로아릴기"는 안정적인 5 원, 6 원, 7 원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7 원, 8 원, 9 원 또는 10원 이중 고리 헤테로사이클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다.(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리도 헤테로사이클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉 C, O, N 또는 S)가 두개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로사이클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(Azocinel group), 벤조이미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조메트캅토푸라닐기(Benzomethapfuranyl group), 벤조메르캅토페닐기(Benzomaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(Benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(Benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸기(Benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(Benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(Benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(Benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(Benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(Carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(Carboline group), 벤조디히드로피라닐기(Benzodihydropyranyl group), 크로멘(Chromene), 신놀리닐기, 데칼히드로퀴놀릴기, 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐기(2H, 6H-1, 5,2-Dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(Dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(Furanyl group), 푸라자닐기(Furazanyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(Imidazolinyl group), 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(Indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(Dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(Indolizininyl group), 인돌릴기(Indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(Isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(Isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(Isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기(Methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 나프티리디닐기(Naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(Octahydroisoquinoline group), 옥사디아졸릴기(Oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(Oxazolidinyl group), 옥사졸릴기, 옥시인돌릴기(Oxyindolyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기(Phenanthrolinyl group), 페나진(Phenazine), 페노티아진(Phenothiazine), 벤조크산티닐기(Benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(Phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(Phthalazinyl group), 피페라지닐기(Piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(Piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(Piperonyl group), 프테리디닐기(Pteridinyl group), 푸리닐기(Purinyl group), 피라닐기(Pyranyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(Pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(Pyrazolinyl group), 피라졸릴기, 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(Pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(Pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(Pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(Pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-Pyrrolyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(Quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-Quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(Quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(Tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(Tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(Tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-Thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-Thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-Thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-Thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-Thiadiazolyl group), 티안트레닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴티오페닐기(Isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(Thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(Thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(Thienoimidazolyl group), 티에닐기(Thienyl group), 트리아지닐기(Triazinyl group), 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,5-트리아졸릴기, 1,3,4-트리아졸릴기 및 크산테닐기(Xanthianyl group)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "탄화수소기(Hydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(Alkynyl group), 아릴기 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환, 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자(예를 들어 C1-C12는 1 개 내지 12 개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12으로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. "탄화수소기"는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기는 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6-12 원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 "탄화수소기"는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), Sec-부틸기(Sec-butyl group), 이소부틸기, 사이클로헥실기, (사이클로헥실)메틸기, 사이클로프로필메틸기(Cyclopropylmethyl group), 및n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(Vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(Butenyl group), 크로틸기(Crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐기)(2-(butadienyl group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(Ethynyl group), 1-프로피닐기(1-Propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-Propinyl group), 3-부티닐기(3-Butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로탄화수소기" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(Heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(Heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 "헤테로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합물을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기", "알킬아미노기(Alkylamino group)" 및 "알킬티오기(Alkylthio group)"(또는 티오알킬기(Thioalkyl group))는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "사이클로탄화수소기(Cyclohydrocarbon group)", "헤테로사이클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 헤테로사이클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 함께 사이클로화된 "탄화수소기", "헤테로탄화수소기"를 각각 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로사이클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로사이클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로사이클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 사이클로탄화수소기의 구현예로 사이클로펜틸기(Cyclopentyl group), 사이클로헥실기, 1-사이클로헥세닐기(1-Cyclohexenyl group), 3-사이클로헥세닐기(3-Cyclohexenyl group), 사이클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(Tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(Tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(Tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(Tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어 -CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어 -CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(Isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알케닐기"는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기(Pentenyl group), 헥세닐기(Hexenyl group), 부타디에닐기(Butadienyl group), 펜타디에닐기(Pentadienyl group), 헥사디에닐기(Hexadienyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알키닐기"는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(Pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 구현예로 사이클로프로필기(Cyclopropyl group), 노르보닐기(Norbornyl group), [2.2.2]디사이클로옥탄([2.2.2] dicyclooctane), [4.4.0]비사이클로데칸([4.4.0] bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알케닐기의 구현예로 사이클로펜테닐기(Cyclopentenyl group), 사이클로헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알키닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "할로겐화" 또는 "할로겐"은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소,염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 "할로겐화 알킬기"는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로겐화(C1-C4)알킬기"는 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(Trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(Pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(Pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시기"는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1-6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(Ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(Isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), sec-부톡시기(Sec-butoxy group), tert-부톡시기(Tert-butoxy group), n-펜틸옥시기(n-pentyloxy group) 및 S-펜틸옥시기(S-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "아릴기"는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1 개 내지 3 개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 "헤테로아릴기"는 1 개 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(Aryloxy group), 아릴티오기(Arylthio group), 아랄킬기), 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 "아랄킬기"는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(Benzyl group), 페닐에틸기(Phenylethyl group), 피리딜메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(Phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(TrifluoroMethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), P-브로모벤젠술포네이트(P-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(Sulfonate group); 아세톡시기(Acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(Trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(Acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기", "히드록실기 보호기" 또는 "메르캅토기(Mercapto group) 보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(Formyl group); 알카노일기(alkanoyl group), 예하면 알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(Acetyl group), 트리클로로아세틸기(Trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(Triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(Acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(Boc)와 같은 알콕시카보닐기(Alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(Aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(Trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(Silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(Diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용매는 시중에서 구매할 수 있다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 대표하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 대표하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)를 대표하고; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 대표하며; eq는 당량, 등량을 대표하고; CDI는 카르보닐디이미다졸(Carbonyldiimidazole)을 대표하며; DCM는 디클로로메탄(Dichloromethane)을 대표하고; PE는 석유에테르(Petroleum ether)를 대표하며; DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate)를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 대표하며; DMSO는 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)를 대표하고; EtOAc는 에틸아세테이트를 대표하며; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올을 대표하며; CBz는 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)를 대표하고, 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부틸카르보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하고 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산(Acetic acid)을 대표하고; NaCNBH3은 소듐시아노보로히드라이드(Sodium cyanoborohydride)를 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N는 하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)울 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; TFA는 트리풀루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐(Thionyl chloride)을 대표하고; CS2는 이황화탄소(Carbon disulfide)를 대표하며; TsOH는 P-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid)을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 대표하며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 대표하고; n-Bu4NF는 불화테트라부틸암모늄(Tetrabutylammonium fluoride)을 대표하며; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하고; mp는 용점을 대표하며; LDA는 디이소프로필아미노리튬(Diisopropylamino lithium)을 대표하고; SEMCl는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride)를 대표한다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급 업체 목록 명칭을 사용한다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시 형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다.
실시예 1
Figure pct00586
Figure pct00587
제1 단계
화합물 1-1(20.0 g, 94.8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(200 mL)에 용해시키고, -78 ℃의 온도 하에서, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(Lithium bis(trimethylsilyl)amide)(1 M의 테트라히드로푸란 용액, 113 mL)를 적가하고, 상기 온도 하에서 30분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음 반응액에 에틸브로모아세테이트(ethyl bromoacetate)(17.4 g, 104 mmol)를 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도 하에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(200 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(200 mL x 3)로 추출onium하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(300 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(10: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.7)으로 분리 정제하여 화합물 1-2(15.0 g, 담황색 오일상 물질임)를 얻었다. 수율은 53 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33-3.10(m, 1H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.69-2.65(m, 2H), 1.19(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 297 및 299이고, 실제 측정 값은 297과 299이다.
제2 단계
화합물 1-2(25.0 g, 84.1 mmol)를 무수 에탄올(300 mL)에 용해시키고, 25 ℃의 온도 하에서, 아세트산암모늄(ammonium acetate)(64.9 g, 841 mmol)을 넣으며, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 다음 반응액에 소듐시아노보로히드라이드(15.9 g, 252 mmol)를 넣고, 반응액을 80 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액에 물(300 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(400 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(300 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(10: 1에틸아세테이트/메탄올, Rf = 0.4)으로 분리 정제하여 화합물 1-3(10.0 g, 담황색 오일상 물질임)을 얻었다. 수율은 47 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 252와 254이고, 실제 측정 값은 252와 254이다.
제3 단계
화합물 1-3(10.0 g, 39.7 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(80 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서, 수소화나트륨 (2.38 g, 59.5 mmol, 순도는 60 %임)를 차수를 나누어 넣으며, 상기 온도 하에서 30분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음 반응액에 화합물 1-4(9.49 g, 39.7 mmol)를 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도 하에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(200 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(300 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(1:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)으로 분리 정제하여 화합물 1-5(5.00 g, 무색 오일상 물질임)를 얻었다. 수율은 31 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ7.46-7.42(m, 2H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70-3.67(m, 3H), 3.24-3.23(m, 1H), 3.18-3.16(m, 2H), 2.70-2.68(m, 2H), 2.34-2.33(m, 1H), 0.84(s, 9H), 0.01(s, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 410과 412이고, 실제 측정 값은 410과 412이다.
제4 단계
화합물 1-5(5.00 g, 12.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)에 용해시키고, 반응액에 아연시아나이드(Zinc cyanide)(2.86 g, 24.4 mmol)와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.41 g, 1.22 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100 ℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(40 mL x 3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(1:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)으로 분리 정제하여 화합물 1-6(3.10 g, 무색 오일상 물질임)을 얻었으며, 수율은 71 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82-3.70(m, 3H), 3.51-3.49(m, 1H), 3.30-3.27(m, 1H), 3.01-2.81(m, 3H), 2.45-2.41(m, 1H), 0.93(s, 9H), 0.00(s, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 357이고, 실제 측정 값은 357이다.
제5 단계
화합물 1-6(3.00 g, 8.41 mmol)을 무수 에탄올(8 mL)에 용해시키고, 반응액에 염산하이드록시아민 (1.75 g, 25.2 mmol)와 트리에틸아민(Triethylamine)(3.40 g, 33.6 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 60 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(40 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)으로 분리 정제하여 화합물 1-7(3.00 g, 백색 고체임)을 얻었으며, 수율은 92 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 3.78-3.76(m, 1H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.44-3.42(m, 1H), 2.97-2.90(m, 3H), 2.71-2.65(m, 1H), 2.37-2.33(m, 1H), 0.84(s, 9H), 0.00(s, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 390이고, 실제 측정 값은 390이다.
제6 단계
화합물 1-8(695 mg, 3.39 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 반응액에 1-하이드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)(763 mg, 5.65 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)(1.08 g, 5.65 mmol)을 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25 ℃의 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 다음 반응액에 화합물 1-7(1.10 g, 2.82 mmol)을 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 온도를 80 ℃까지 승온시키고, 반응액을 80 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(25 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 1-9(420 mg)를 얻었으며, 수율은 33 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.46-8.42(m, 2H), 8.19(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.44(m, 2H), 5.26(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.94(m, 1H), 3.83-3.71(m, 4H), 3.26-3.23(m, 2H), 3.15-3.13(m, 1H), 2.92-2.86(m, 1H), 2.48-2.43(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 445이고, 실제 측정 값은 445이다.
제7 단계
화합물 1-9(200 mg, 0.450 mmol)를 카이랄 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 1-10(이성질체 1)과 화합물 1-11(이성질체 2)을 얻었다.
SFC분리 방법:
크로마토그래피칼럼: AD 250 mmХ30 mm, 10 um;
이동상: A: 이산화탄소; B: 45 % ~ 45 %이다. 에탄올(0.1 %의 암모니아수를 함유함);
유속: 80 mL/min;
칼럼 온도: 40 ℃
화합물 1-10(56.0 mg)이고, 수율은 28 %이다. 고속 카이랄 액체크로마토그래피 칼럼에서 보존 시간은 5.276이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.42-8.40(m, 2H), 8.17(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.42(m, 2H), 5.26(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.95(m, 1H), 3.81-3.71(m, 4H), 3.26-3.23(m, 2H), 3.13-3.08(m, 1H), 2.92-2.86(m, 1H), 2.48-2.44(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 445이고, 실제 측정 값은 445이다.
화합물 1-11(25.4 mg)이고, 수율은 13 %이다. 고속 카이랄 액체크로마토그래피 칼럼에서 보존 시간은 6.427이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.45-8.42(m, 2H), 8.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.44(m, 2H), 5.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.94(m, 1H), 3.83-3.71(m, 4H), 3.26-3.23(m, 2H), 3.15-3.13(m, 1H), 2.92-2.88(m, 1H), 2.48-2.44(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 445이고, 실제 측정 값은 445이다.
실시예 2
Figure pct00588
Figure pct00589
제1 단계
화합물 2-1(3.10 g, 7.55 mmol)을 디옥산(Dioxane)(30 mL)에 용해시키고, 반응액에 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron)(2.88 g, 11.3 mmol), 아세트산칼륨(Potassium acetate)(1.48 g, 15.1 mmol)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium chloride)(553 mg, 0.755 mmol)를 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 80 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(30 mL x 3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(1:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.6)으로 분리 정제하여 화합물 2-2(3.00 g, 무색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 87 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.68(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76-3.70(m, 1H), 3.65-3.60(m, 2H), 3.49-3.47(m, 1H), 3.06-3.03(m, 2H), 2.72-2.67(m, 1H), 2.65-2.63(m, 1H), 2.37-2.32(m, 1H), 1.21(s, 12H), 0.83(s, 9H), 0.00(s, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 458이고, 실제 측정 값은 458이다.
제2 단계
화합물 2-3(100 mg, 0.309 mmol)을 디옥산(5 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 반응액에 화합물 2-2(142 mg, 0.309 mmol), 인산칼륨(Potassium phosphate)(131 mg, 0.619 mmol)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(22.6 mg, 0.0309 mmol)를 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(30 mL x 3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(1:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)로 분리 정제하여 화합물 2-4(70.0 mg, 담황색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 39 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.06-8.00(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.47-7.42(m, 2H), 7.25(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67-4.63(m, 1H), 3.79-3.77(m, 1H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.38-3.36(m, 1H), 3.18-3.05(m, 2H), 2.75-2.70(m, 1H), 2.69-2.67(m, 1H), 2.38-2.33(m, 1H), 1.35(d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.84(s, 9H), 0.00(s, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 574이고, 실제 측정 값은 574이다.
제3 단계
화합물 2-4(70.0 mg, 0.122 mmol)를 디옥산(3 mL)에 용해시켰다. 반응액에 염산디옥산(Dioxane hydrochloride)(4 M, 1 mL)을 넣고, 반응액을 질소 가스 호보 하에, 25 ℃의 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 2-5(40.0 mg)를 얻었으며, 수율은 71 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.27(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.64-7.59(m, 2H), 7.45-7.40(m, 2H), 5.12(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.94-4.88(m, 1H), 3.58-3.53(m, 4H), 3.24-3.22(m, 1H), 3.01-2.97(m, 2H), 2.69-2.68(m, 1H), 2.32-2.31(m, 1H), 1.36(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 460이고, 실제 측정 값은 460이다.
실시예 3
Figure pct00590
Figure pct00591
제1 단계
화합물 3-1(1.00 g, 4.87 mmol)을 옥시염화인(phosphorus oxychloride)(10 mL)에 용해시키고, 반응액에 화합물 3-2(488 mg, 14.6 mmol)를 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 85 ℃의 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 수산화나트륨(Sodium hydroxide) 수용액(6M, 40 mL)에 반응액을 천천히 넣고, 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(30 mL x 3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(0:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)으로 분리 정제하여 화합물 3-3(450 mg, 담황색 고체임)을 얻었으며, 수율은 36 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.05-8.01(m, 2H), 7.45(s, 2 H), 7.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90-4.84(m, 1H), 1.34(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 261이고, 실제 측정 값은 261이다.
제2 단계
화합물 3-3(450 mg, 1.73 mmol)을 아세토니트릴(Acetonitrile)(5 mL)에 용해시키고, 반응액에 브롬화구리(Cuprous bromide)(298 mg, 2.08 mmol)와 이소아밀니트라이트(Isoamyl nitrite)(243 mg, 2.08 mmol)를 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25 ℃의 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 희염산(1 M, 20 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(10 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)으로 분리 정제하여 화합물 3-4(170 mg, 담황색 고체임)를 얻었으며, 수율은 30 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.33(s, 1H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97-4.91(m, 1H), 1.36(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 324와 326이고, 실제 측정 값은 324와 326이다.
제3 단계
반응 조작 과정은 실시예 2의 제2 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)로 분리 정제하여 화합물 3-5(50.0 mg, 담황색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 71 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+ 575이고, 실제 측정 값은 575이다.
제4 단계
반응 조작 과정은 실시예 2의 제3 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 3-6(15.0 mg)을 얻었으며, 수율은 37 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.37(s, 1H), 8.28(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.48(m, 2H), 5.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96-4.90(m, 1H), 3.69-3.62(m, 3H), 3.52-3.51(m, 1H), 3.23-3.21(m, 1H), 3.06-2.98(m, 2H), 2.72-2.68(m, 1H), 2.33-2.28(m, 1H), 1.37(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 461이고, 실제 측정 값은 461이다.
실시예 4
Figure pct00592
Figure pct00593
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 2의 제2 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)로 분리 정제하여 화합물 4-2(70.0 mg, 담황색 오일상 물질임), 수율은 77 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+ 558이고, 실제 측정 값은 558이다.
제2 단계
반응 조작 과정은 실시예 2의 제3 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 4-3(20.0 mg)을 얻었으며, 수율은 42 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.41(s, 1H), 8.31(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.60(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 5.13(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95-4.89(m, 1H), 3.57-3.53(m, 3H), 3.24-3.23(m, 2H), 3.01-2.97(m, 2H), 2.72-2.68(m, 1H), 2.35-2.31(m, 1H), 1.37(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 444이고, 실제 측정 값은 444이다.
실시예 5
Figure pct00594
Figure pct00595
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 2의 제2 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)로 분리 정제하여 화합물 5-2(60.0 mg, 담황색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 68 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+ 573이고, 실제 측정 값은 573이다.
제2 단계
반응 조작 과정은 실시예 2의 제3 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 5-3(20.0 mg)을 얻었으며, 수율은 42 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.09(s, 1H), 7.91(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.59(m, 2H), 7.54(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.33(m, 3H), 5.10(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88-4.82(m, 1H), 3.57-3.50(m, 2H), 3.24-3.22(m, 3H), 3.01-2.97(m, 2H), 2.69-2.66(m, 1H), 2.32-2.28(m, 1H), 1.35(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 459이고, 실제 측정 값은 459이다.
실시예 6
Figure pct00596
Figure pct00597
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 2의 제2 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)로 분리 정제하여 화합물 6-2(70.0 mg, 담황색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 79 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+ 575이고, 실제 측정 값은 575이다.
제2 단계
반응 조작 과정은 실시예 2의 제3 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 6-3(25.0 mg),을 얻었으며 수율은 45 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.53(s, 1H), 8.38(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.46(m, 2H), 5.14(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98-4.93(m, 1H), 3.86-3.82(m, 1H), 3.59-3.50(m, 3H), 3.20-3.16(m, 2H), 3.01-2.97(m, 1H), 2.69-2.67(m, 1H), 2.34-2.30(m, 1H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 461이고, 실제 측정 값은 461이다.
실시예 7
Figure pct00598
Figure pct00599
제1 단계
화합물 7-1(229 mg, 0.501 mmol)을 디옥산(5 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 반응액에 화합물 7-2(100 mg, 0.501 mmol), 인산칼륨(213 mg, 1.00 mmol)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(36.7 mg, 0.0501 mmol)를 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(30 mL x 3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.6)로 분리 정제하여 화합물 7-3(150 mg, 담황색 오일상 물질임)을 얻었으며, 수율은 61 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78-3.77(m, 1H), 3.70-3.65(m, 2H), 3.53-3.49(m, 1H), 3.23-3.20(m, 1H), 3.03-2.96(m, 2H), 2.78-2.72(m, 1H), 2.42-2.37(m, 1H), 0.83(s, 9 H), 0.00(s, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 494와 496이고, 실제 측정 값은 494와 496이다.
제2 단계
화합물 7-3(150 mg, 0.303 mmol)을 디옥산(5 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 반응액에 화합물 7-4(104 mg, 0.364 mmol), 인산칼륨(129 mg, 0.607 mmol)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(22.2 mg, 0.0303 mmol)를 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(30 mL x 3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)로 분리 정제하여 화합물 7-5(150 mg, 담황색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 86 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+ 575이고, 실제 측정 값은 575이다.
제3 단계
화합물 7-5(150 mg, 0.261 mmol)를 디옥산(3 mL)에 용해시켰다. 반응액에 염산디옥산(4 M, 1 mL)을 넣고, 반응액을 질소 가스 호보 하, 25 ℃의 온도 하에서 10분 동안 교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 7-6(80.0 mg)을 얻었으며, 수율은 66 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.54-8.52(m, 2H), 8.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.47(m, 2H), 5.20(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95-4.89(m, 1H), 3.65-3.54(m, 4H), 3.10-3.04(m, 3H), 2.72-2.70(m, 1H), 2.40-2.35(m, 1H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 461이고, 실제 측정 값은 461이다.
실시예 8
Figure pct00600
Figure pct00601
제1 단계
화합물 8-1(20.0 g, 67.3 mmol)을 테트라히드로푸란(200 mL)에 용해시켰다. 반응액에 1,3-디메톡시벤질아민(1,3 dimethoxybenzylamine)(13.5 g, 80.8 mmol)과 티타늄테트라이소프로폭시드(Titanium tetraisopropoxide)(38.3 g, 135 mmol)를 넣고, 반응액을 질소 가스 호보 하, 60 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 반응액을 실온까지 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)(5.09 g, 135 mmol)과 메탄올(50 mL)을 넣었다. 다음 온도를 60 ℃까지 승온시키고, 반응액을 60 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(300 mL)을 넣어 여과하고, 여액을 에틸아세테이트(500 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(300 mL x 2)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)으로 분리 정제하여 화합물 8-2(10.0 g, 담황색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 37 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.39-7.35(m, 2H), 7.14(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42-6.39(m, 2H), 4.94(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76-4.47(m, 1H), 4.13-4.09(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.28-3.23(m, 1H), 3.21-3.19(m, 1H), 2.79-2.65(m, 2H), 2.36-2.31(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 402와 404이고, 실제 측정 값은 402와 404이다.
제2 단계
화합물 8-2(8.00 g, 19.9 mmol)를 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, 반응액에 아연시아나이드(4.67 g, 39.8 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',7'-트리이소프로필비페닐(2-dicyclohexylphos-2',4',7'-triisopropylbiphenyl)(1.96 g, 3.98 mmol)과 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(1.82 g, 1.99 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 90 ℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(100 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(200 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)으로 분리 정제하여 화합물 8-3(5.00 g, 담황색 고체임)을 얻었으며, 수율은 72 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49-6.41(m, 2H), 4.88(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86-4.81(m, 1H), 4.19-4.16(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.20-3.19(m, 1H), 3.05-3.00(m, 1H), 2.82-2.75(m, 1H), 2.43-2.38(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+ 349이고, 실제 측정 값은 349이다.
제3 단계
화합물 8-3(5.00 g, 14.4 mmol)을 무수 에탄올(50 mL)에 용해시키고, 반응액에 염산하이드록시아민 (2.99 g, 43.1 mmol)와 트리에틸아민(5.81 g, 57.4 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 60 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(100 mL)을 넣으며, 디클로로메탄(100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(100 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물은 화합물 8-4(3.70 g, 백색 고체임)이고, 수율은 68 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ9.55(s, 1H), 7.42(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 6.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 4.73(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56-4.52(m, 1H), 4.08-4.04(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.39-3.35(m, 1H), 3.04-3.00(m, 1H), 2.92-2.87(m, 1H), 2.69-2.63(m, 1H), 2.25-2.20(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 382이고, 실제 측정 값은 382이다.
제4 단계
화합물 8-5(1.01 g, 4.91 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 반응액에 1-하이드록시벤조트리아졸(1.21 g, 8.92 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(1.71 g, 8.92 mmol)을 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25 ℃의 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 다음 반응액에 화합물 8-4(1.70 g, 4.46 mmol)을 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 온도를 80 ℃까지 승온시키고, 반응액을 80 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(25 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.7)으로 분리 정제하여 화합물 8-6(1.20 g, 백색 고체임)을 얻었으며, 수율은 49 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.50(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.48(m, 3H), 7.04(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01-4.96(m, 1H), 4.86(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61-4.57(m, 1H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.68-3.65(m, 1H), 3.24-3.21(m, 1H), 3.11-3.09(m, 1H), 2.77-2.70(m, 1H), 2.38-2.33(m, 1H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 551이고, 실제 측정 값은 551이다.
제5 단계
화합물 8-6(1.20 g, 2.18 mmol)을 트리풀루오로아세트산(5 mL)에 용해시켰다. 반응액을 질소 가스 호보 하, 50 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate) 수용액(50 mL)을 넣고, 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(25 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.2)으로 분리 정제하여 화합물 8-7(800 mg, 백색 고체임)을 얻었으며, 수율은 92 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.51(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.50(m, 3H), 5.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00-4.97(m, 1H), 3.59-3.57(m, 2H), 3.17-3.12(m, 1H), 2.77-2.76(m, 1H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 401이고, 실제 측정 값은 401이다.
제6 단계
화합물 8-7(50.0 mg, 0.125 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서, 수소화나트륨(10.0 mg, 0.250 mmol, 순도는 60 %임)을 차수를 나누어 넣으며, 상기 온도 하에서 30분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음 반응액에 에틸브로모아세테이트(31.3 mg, 0.187 mmol)를 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(10 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)로 분리 정제하여 화합물 8-8(50.0 mg, 백색 고체임)을 얻었다. 수율은 82 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 487이고, 실제 측정 값은 487이다.
제7 단계
화합물 8-8(50.0 mg, 0.103 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)에 용해시켰다. 반응액에 일수화 수산화리튬(Monohydrated lithium hydroxide)(8.6 mg, 0.206 mmol)을 넣고, 반응액을 질소 가스 호보 하, 25 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 8-9(25.0 mg)를 얻었으며, 수율은 53 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.48-8.43(m, 2H), 8.20(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.45(m, 2H), 5.20(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97-4.95(m, 1H), 4.34-4.30(m, 1H), 3.90-3.82(m, 2H), 3.39-3.38(m, 1H), 3.18-3.14(m, 1H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 459이고, 실제 측정 값은 459이다.
실시예 9
Figure pct00602
Figure pct00603
제1 단계
화합물 9-1(40.0 mg, 0.100 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서, 수소화나트륨(8.0 mg, 0.200 mmol, 순도는 60 %임)를 차수를 나누어 넣으며, 상기 온도 하에서 30분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음 반응액에 메틸브로모프로피오네이트(Methyl bromopropionate)(25.0 mg, 0.150 mmol)를 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(10 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)로 분리 정제하여 화합물 9-2(30.0 mg, 백색 고체임)를 얻었다. 수율은 62 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 487이고, 실제 측정 값은 487이다.
제2 단계
화합물 9-2(30.0 mg, 0.0617 mmol)를 메탄올(3 mL)과 물(1 mL)에 용해시켰다. 반응액에 일수화 수산화리튬(5.2 mg, 0.123 mmol)을 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 9-3(20.0 mg)을 얻었으며, 수율은 69 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.48-8.43(m, 2H), 8.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.45(m, 2H), 5.20(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98-4.97(m, 1H), 3.86-3.79(m, 2H), 3.49-3.47(m, 1H), 3.30-3.29(m, 1H), 3.16-3.14(m, 1H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.74-2.70(m, 1H), 2.48-2.43(m, 2H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 473이고, 실제 측정 값은 473이다.
실시예 10
Figure pct00604
Figure pct00605
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 8의 제6 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)로 분리 정제하여 화합물 10-2(80.0 mg, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 62 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 515이고, 실제 측정 값은 515이다.
제2 단계
반응 조작 과정은 실시예 8의 제7 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 10-3(30.0 mg)을 얻었으며, 수율은 40 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.48-8.43(m, 2H), 8.21(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.45(m, 2H), 5.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98-4.97(m, 1H), 3.87-3.85(m, 1H), 3.82-3.80(m, 1H), 3.19-3.14(m, 3H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.48-2.36(m, 3H), 1.97-1.96(m, 1H), 1.86-1.84(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 487이고, 실제 측정 값은 487이다.
실시예 11
Figure pct00606
Figure pct00607
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 8의 제6 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)로 분리 정제하여 화합물 11-2(40.0 mg, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 87 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 529이고, 실제 측정 값은 529이다.
제2 단계
반응 조작 과정은 실시예 8의 제7 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 11-3(15.0 mg)을 얻었으며, 수율은 40 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.47-8.42(m, 2H), 8.20(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.44(m, 2H), 5.16(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98-4.97(m, 1H), 3.86-3.79(m, 1H), 3.63-3.62(m, 1H), 3.13-3.09(m, 2H), 2.88-2.84(m, 1H), 2.49-2.44(m, 1H), 2.37-2.35(m, 2H), 1.64-1.59(m, 5H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 501이고, 실제 측정 값은 501이다.
실시예 12
Figure pct00608
Figure pct00609
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 8의 제6 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 12-2(20.0 mg)를 얻었으며, 수율은 35 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.48-8.43(m, 2H), 8.20(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.45(m, 2H), 5.26(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97-4.95(m, 1H), 3.86-3.79(m, 2H), 3.62-3.58(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.24-3.22(m, 2H), 3.12-3.10(m, 1H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.49-2.44(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 459이고, 실제 측정 값은 459이다.
실시예 13
Figure pct00610
Figure pct00611
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 8의 제6 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 13-2(20.0 mg)를 얻었으며, 수율은 32 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.43-8.40(m, 2H), 8.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.43(m, 2H), 5.24(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96-4.94(m, 1H), 4.05-4.02(m, 1H), 3.80-3.78(m, 1H), 3.54-3.49(m, 2H), 3.36-3.34(m, 2H), 3.12-3.06(m, 4H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.49-2.44(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 507이고, 실제 측정 값은 507이다.
실시예 14
Figure pct00612
Figure pct00613
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 8의 제6 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.8)로 분리 정제하여 화합물 14-2(15.0 mg, 무색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 12 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 515이고, 실제 측정 값은 515이다.
제2 단계
화합물 14-2(15.0 mg, 0.0292 mmol)를 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해시켰다. 반응액에 염산(1 M, 0.75 mL)을 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 60 ℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 14-3(5.0 mg)을 얻었으며, 수율은 36 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.48-8.43(m, 2H), 8.20(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.45(m, 2H), 5.35(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97-4.96(m, 1H), 3.93-3.91(m, 1H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.73-3.69(m, 1H), 3.56-3.53(m, 2H), 3.28-3.26(m, 2H), 3.12-3.10(m, 1H), 2.93-2.90(m, 1H), 2.50-2.48(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 475이고, 실제 측정 값은 475이다.
실시예 15
Figure pct00614
Figure pct00615
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 8의 제6 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 15-2(25.0 mg)를 얻었으며, 수율은 41 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.48-8.43(m, 2H), 8.20(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.45(m, 2H), 5.19(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98-4.97(m, 1H), 4.53-4.49(m, 1H), 3.93-3.82(m, 2H), 3.39-3.38(m, 1H), 3.18-3.10(m, 4H), 2.98-2.91(m, 4H), 2.55-2.50(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 486이고, 실제 측정 값은 486이다.
실시예 16
Figure pct00616
Figure pct00617
제1 단계
4-(디플루오로메톡시)벤조산(4-(difluoromethoxy)benzoic acid)(29.0 mg, 154 umol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.2 mL)에 용해시키고, 20 ℃의 온도, 질소 가스 보호 하에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide)(44.3 mg, 0.231 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)(41.6 mg, 0.308 mmol)을 넣으며, 혼합물을 20 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 화합물 16-1(60.0 mg, 0.154 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 용액을 더 넣고,혼합물을 20 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하며, 85 ℃의 온도 하에서 10 시간 동안 더 교반하고, 반응액을 포화 염화나트륨(Sodium chloride) 수용액(20 mL)으로 퀀칭(Quenching)하며, 혼합상을 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 더 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL x 3)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 제조 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16-2(50.0 mg)을 얻었으며, 수율은 76 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.26(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04(t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.24(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79-3.69(m, 4H), 3.31-3.12(m, 3H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.46-2.42(m, 1H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 428이고, 실제 측정 값은 428이다.
실시예 17
Figure pct00618
Figure pct00619
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 16의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 17-2(55.0 mg)을 얻었으며, 수율은 70 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.58(s, 1H), 8.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79-3.72(m, 4H), 3.34-3.12(m, 3H), 2.91-2.86(m, 1H), 2.49-2.45(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 387이고, 실제 측정 값은 387이다.
실시예 18
Figure pct00620
제1 단계
4-메톡시벤조산(4-methoxybenzoic acid)(19.5 mg, 0.128 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.00 mL)에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트리아졸(34.6 mg, 0.256 mmol)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보닐디이미드염산염(1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbonyldiimide hydrochloride)(36.9 mg, 0.192 mmol)을 넣었다. 반응액을 25 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 화합물 18-1(50.0 mg, 0.128 mmol)을 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 90 ℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 퀀칭하고, 혼합상을 또한 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL x 3)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 제조 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 18-2(3.0 mg)를 얻었으며, 수율은 6 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.22-8.04(m, 3H), 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.15(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.74-3.46(m, 3H), 3.22-3.20(m, 2H), 3.06- 2.92(m, 2H), 2.75-2.63(m, 1H), 2.31-2.28(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 392이고, 실제 측정 값은 392이다.
실시예 19
Figure pct00622
Figure pct00623
반응 조작 과정은 실시예 16의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 19-2(14.0 mg)를 얻었으며, 수율은 25 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.34(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87(t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.76-3.46(m, 4H), 3.26-3.17(m, 1H), 3.06-2.95(m, 2H), 2.74 -2.67(m, 1H), 2.34-2.28(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 446이고, 실제 측정 값은 446이다.
실시예 20
Figure pct00624
Figure pct00625
제1 단계
화합물 20-1(1.00 g, 6.57 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 이소프로필브로마이드(Isopropyl bromide)(1.62 g, 13.1 mmol)와 탄산칼륨(Potassium carbonate)(2.27 g, 16.4 mmol)을 넣었다. 65 ℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 25 ℃까지 냉각시켜, 물(30 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합병된 유기층을 포화 식염수(40 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(10: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)으로 화합물 20-2(1.10 g, 무색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 86 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.61(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.33(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65-4.60(m, 1H), 3.92(s, 3H), 1.36(d, J = 6.0 Hz, 6H)이다.
제2 단계
화합물 20-2(1.10 g, 5.66 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(Lithium hydroxide)(712 mg, 16.9 mmol)의 수용액(2 mL)을 넣었다. 반응액을 50 ℃의 온도 하에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 25 ℃까지 냉각시키고, 1 M 의 염산 용액으로 PH = 4로 조절하며, 에틸아세테이트(40 mL x 2)로 추출하고, 합병된 유기층을 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 화합물 20-3(880 mg, 황색 고체임)을 얻었으며, 수율은 86 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ7.61(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.33(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65-4.60(m, 1H), 1.36(d, J = 6.0 Hz, 6H).
제3 단계
화합물 20-3(23.1 mg, 0.128 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트리아졸(34.6 mg, 0.256 mmol)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보닐디이미드염산염(36.9 mg, 0.192 mmol)을 넣었다. 반응액을 25 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 화합물 20-4(50.0 mg, 0.128 mmol)르 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 80 ℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 10 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 퀀칭하고, 혼합층을 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 더 추출하며, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL x 3)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 제조 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 20-5(10.0 mg)를 얻었으며, 수율은 18 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.68(m, 3H), 7.54-7.45(m, 2H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.79-4.66(m, 1H), 3.97-3.62(m, 5H), 3.27-3.18(m, 1H), 3.13-3.07(m, 1H), 2.91-2.85(m, 1H), 2.46-2.43(m, 1H), 1.39(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 420이고, 실제 측정 값은 420이다.
실시예 21
Figure pct00626
Figure pct00627
제1 단계
화합물 21-1(2.00 g, 11.5 mmol)을 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone)(40 mL)에 용해시키고, 사이클로프로필브로마이드(Cyclopropyl bromide)(2.80 g, 23.1 mmol)와 탄산세슘(Barium carbonate)(9.42 g, 28.9 mmol)을 넣었다. 130 ℃와 질소 가스 보호 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 25 ℃까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합병된 유기층을 포화 식염수(40 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(석유에테르, Rf = 0.5)으로 화합물 21-2(1.20 g, 무색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 48 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.38(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93(d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.77-3.61(m, 1H), 0.83-0.70(m, 4H).
제2 단계
화합물 21-2(1.20 g, 5.63 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(2.85 g, 28.1 mmol)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(205 mg, 281 umol)를 넣었다. 반응액을 70 ℃의 온도 및일산화 탄소 분위기(50 psi) 하에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 25 ℃까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(10: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)으로 화합물 21-3(20.0 mg, 무색 오일상 물질임)을 얻었으며, 수율은 2 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.99(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07(d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.81-3.77(m, 1H), 0.86- 0.75(m, 4H).
제3 단계
화합물 21-3(20.0 mg, 0.104 mmol)을 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(13.1 mg, 0.312 mmol)의 수용액(1 mL)을 넣었다. 반응액을 50 ℃의 온도 하에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 25 ℃까지 냉각시키고, 1 M 의 염산용액으로 PH = 4로 조절하며, 에틸아세테이트(40 mL x 2)로 추출하고, 합병된 유기층을 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 화합물 21-4(14.0 mg, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 75 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ7.86(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.00(d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.77-3.72(m, 1H), 0.78-0.68(m, 2H), 0.64-0.53(m, 2H).
제4 단계
화합물 21-4(13.7 mg, 0.0770 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트리아졸(20.8 mg, 0.154 mmol)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보닐디이미드염산염(22.1 mg, 0.115 mmol)을 넣었다. 반응액을 25 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 화합물 21-5(30.0 mg, 0.770 mmol)를 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 80 ℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 10 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 퀀칭하고, 혼합상을 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 다시 추출하며, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL x 3)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 제조 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21-6(1.0 mg)을 얻었으며, 수율은 3 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.25-8.13(m, 3H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29(d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.26(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95-3.93(m, 1H), 3.85-3.70(m, 4H), 3.30-3.19(m, 2H), 3.13-3.11(m, 1H), 2.90-2.88(m, 1H), 2.48-2.43(m, 1H), 0.93-0.85(m, 2H), 0.81-0.74(m, 2H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 418이고, 실제 측정 값은 418이다.
실시예 22
Figure pct00628
Figure pct00629
반응 조작 과정은 실시예 16의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 22-4(6.0 mg)를 얻었으며, 수율은 11 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85-4.79(m, 2H), 3.90-3.70(m, 4H), 3.27-3.11(m, 2H), 2.92-2.86(m, 1H), 2.48-2.43(m, 1H), 1.44(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 420이고, 실제 측정 값은 420이다.
실시예 23
Figure pct00630
Figure pct00631
반응 조작 과정은 실시예 16의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 23-2(30.0 mg)를 얻었으며, 수율은 45 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.18-8.13(m, 3H), 7.75(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.25(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96-3.94(m, 2H), 3.77-3.69(m, 4H), 3.34-3.12(m, 3H), 2.90-2.84(m, 1H), 2.47-2.42(m, 1H), 1.31-1.30(m, 1H), 0.68-0.63(m, 2H), 0.41-0.38(m, 2H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 432이고, 실제 측정 값은 432이다.
실시예 24
Figure pct00632
Figure pct00633
제1 단계
화합물 24-1(2.00 g, 16.4 mmol)을 아세톤(40 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도, 질소 기체 보호 하에서, 탄산칼륨(5.66 g, 41.0 mmol)과 메틸클로로메틸에테르(Methyl chloromethyl ether)(1.58 g, 19.7 mmol)를 넣으며, 혼합물을 20 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 넣고, 혼합상을 에틸아세테이트(70 mL x 3)로 다시 추출하며, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(5: 1석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.6)로 정제하여 화합물 24-2(1.50 g, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 55 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ9.91(s, 1H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.27(s, 2H), 3.50(s, 3H).
제2 단계
화합물 24-2(1.00 g, 6.02 mmol), 술파민산(Sulfamic acid)(701 mg, 7.22 mmol)을 테트라히드로푸란(10 mL)과 물(5 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서, 아염소산나트륨(Sodium chlorite)(599 mg, 6.62 mmol)을 차수를 나누어 넣으며, 혼합물을 20 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(30 mL)을 넣었다. 총체적을 40 mL으로 감압 농축하고, 고체를 흡입여과하며, 물(20 mL x 3)로 세척한 후 진공 건조하여 화합물 24-3(800 mg, 담황색 고체임)을 얻었으며, 수율은 73 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ12.7(brs, 1H), 7.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 3.46(s, 3H).
제3 단계
반응 조작 과정은 실시예 16의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 22-4(40.0 mg)를 얻었으며, 수율은 60 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.19-8.16(m, 3H), 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.24(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31(s, 2H), 5.25(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77-3.69(m, 4H), 3.49(s, 3H), 3.30-3.12(m, 3H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.47-2.46(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 422이고, 실제 측정 값은 422이다.
실시예 25
Figure pct00634
Figure pct00635
제1 단계
화합물 25-1(800 mg, 3.46 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(957 mg, 6.93 mmol)과 브로모이소프로판(Bromoisopropane)(639 mg, 5.19 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 80 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(10: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.8)으로 분리 정제하여 화합물 25-2(600 mg, 무색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 63 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.15(s, 1H), 7.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81-4.75(m, 1H), 3.89(s, 3H), 1.39(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 273과 275이고, 실제 측정 값은 273과 275이다.
제2 단계
화합물 25-2(600 mg, 2.20 mmol)를 테트라히드로푸란(5 mL)과 물(1 mL)에 용해시켰다. 반응액에 일수화 수산화리튬(185 mg, 4.40 mmol)을 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔여물에 희염산(1M, 10 mL)을 넣어 여과하며, 여액을 감압 농축하였다. 잔여물은 화합물 25-3(500 mg, 백색 고체임)이고, 수율은 88 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.16(s, 1H), 7.98(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81-4.75(m, 1H), 1.39(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 259와 261이고, 실제 측정 값은 259와 261이다.
제3 단계
화합물 25-3(79.8 mg, 0.308 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시켰다. 반응액에 1-하이드록시벤조트리아졸(69.4 mg, 0.513 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(98.4 mg, 0.513 mmol)을 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25 ℃의 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 다음 반응액에 화합물 25-4(100 mg, 0.257 mmol)를 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 온도를 80 ℃까지 승온시키고, 반응액을 80 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(25 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 25-5(50.0 mg)를 얻었으며, 수율은 39 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.40(s, 1H), 8.21-8.17(m, 2H), 7.78(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97-4.95(m, 1H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.79-3.61(m, 3H), 3.36-3.35(m, 1H), 3.24-3.22(m, 1H), 3.16-3.15(m, 1H), 2.90-2.86(m, 1H), 2.49-2.45(m, 1H), 1.44(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 498과 500이고, 실제 측정 값은 498과 500이다.
실시예 26
Figure pct00636
Figure pct00637
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 25의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(10: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.8)으로 분리 정제하여 화합물 26-2(1.20 g, 무색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 98 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 229이고, 실제 측정 값은 229이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ7.98(s, 1H), 7.90(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81-4.74(m, 1H), 3.88(s, 3H), 1.39(d, J = 6.0 Hz, 6H).
제2 단계
반응 조작 과정은 실시예 25의 제2 단계와 유사하고, 잔여물은 화합물 26-3(1.00 g, 백색 고체임)이고, 수율은 89 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 215이고, 실제 측정 값은 215이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ7.99(s, 1H), 7.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83-4.76(m, 1H), 1.39(d, J = 6.0 Hz, 6H).
제3 단계
반응 조작 과정은 실시예 25의 제3 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 26-4(30.0 mg)를 얻었으며, 수율은 25 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.22-8.20(m, 2H), 8.16(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86-4.84(m, 1H), 3.81-3.71(m, 4H), 3.36-3.35(m, 1H), 3.24-3.22(m, 1H), 3.16-3.15(m, 1H), 2.92-2.86(m, 1H), 2.49-2.45(m, 1H), 1.44(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 454이고, 실제 측정 값은 454이다.
실시예 27
Figure pct00638
Figure pct00639
제1 단계
화합물 27-1(3.00 g, 15.1 mmol), 2-브로모프로판(2-bromopropane)(3.70 g, 30.3 mmol), 탄산칼륨(6.30 g, 45.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 반응액을 80 ℃까지 승온시켜 15 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 용액을 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 물(20 mL)로 세척하며, 수상을 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(4: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.6)로 정제하여 산물27-2(3.40 g, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 93 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.57(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.78(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58-4.52(m, 1H), 1.33(d, J = 6.4 Hz, 6H).
제2 단계
화합물 27-2(2.00 g, 8.30 mmol)를 무수 톨루엔(Toluene)(20 mL)에 용해시키고, -78 ℃의 온도 하에서, 반응액에 수소화디이소부틸알루미늄(Diisobutylaluminum hydride)(1M톨루엔 용액, 9.16 mL)을 드롭하였다. 반응액을 이 온도 하에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄(Ammonium chloride) 용액(10 mL)으로 퀀칭하며, 타르타르산나트륨칼륨(Sodium potassium tartrate) 용액(10 mL)을 넣어 12 시간 동안 교반하였다. 수층을 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(20: 1 ~ 10: 1석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)로 정제하여 산물 27-3(1.60 g, 무색 오일상 물질임)을 얻었으며, 수율은 79 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.39(s, 1H), 7.92(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62-7.57(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68-4.62(m, 1H), 1.40(d, J = 6.0 Hz, 6H).
제3 단계
화합물 27-3(1.30 g, 5.30 mmol)을 무수 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 20 ℃의 온도 하에서, 반응액에 (디에틸아민)설퍼트리플루오라이드(diethylamine sulfur trifluoride)(5.10 g, 32.1 mmol)를 적가하였다. 반응액을 이 온도 하에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)로 퀀칭하여 5분 동안 교반하였다. 수상을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하고, 유기층을 합병하여 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(1: 0석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.6)로 정제하여 산물 27-4(1.00 g, 무색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 70 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41(d, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.81(t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.74(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54-4.44(m, 1H), 1.27(d, J = 6.0 Hz, 6H).
제4 단계
화합물 27-4(1.00 g, 3.70 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium dichloride)(275 mg, 0.370 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(6 mL), 메탄올(6 mL), 트리에틸아민(6 mL)에 용해시켰다. 반응액을 아르곤 가스로 3번 치환하고, 온도를 80 ℃까지 승온시켜, 일산화탄소 분위기(50 psi) 하에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하며, 잔여물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 세척하며, 수층을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 조산물을 칼럼 크로마토그래피(1: 0 ~ 0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.1)로 정제하여 27-5(120 mg, 무색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 13 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.27(s, 1H), 8.12(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94(t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.77-4.67(m, 1H), 1.41(d, J = 6.0 Hz, 6H).
제5 단계
화합물 27-5(100 mg, 0.410 mmol)를 메탄올(2 mL), 물(2 mL)에 용해시키고, 이 용액에 수산화칼륨(Potassium hydroxide)(46.0 mg, 0.820 mmol)을 넣었다. 반응액을 20 ℃의 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 농축시켜 메탄올을 제거하고, 수층을 희염산으로 pH = 7로 조절하였다. 수층을 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 농축하였다. 조산물을 제조 박층 크로마토그래피 플레이트(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.1)로 정제하여 화합물 27-6(90.0 mg, 백색 고체임)을 얻었으며, 수율은 95 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.26(s, 1H), 8.10(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86(t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.69-4.62(m, 1H), 1.33(d, J = 6.0 Hz, 6H).
제6 단계
화합물 27-6(90.0 mg, 0.391 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(106 mg, 0.782 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)(150 mg, 0.782 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에 용해시켰다. 반응액을 질소 가스로 3번 치환하고, 20 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반한 후, 화합물 27-7(152 mg, 0.391 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액을 넣었다. 반응액을 계속하여 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 90 ℃까지 승온시켜 13 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키며, 물(10 mL)로 세척하고, 수층을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 조산물을 고속 액체 크로마토그래피(염산)로 정제하여 화합물 27-8(27.0 mg)을 얻었으며, 수율은 15 %이다.
1H NMR(400 MHz, Methonal-d4)δ 8.38-8.30(m, 2H), 8.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04(t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89-4.93(m, 2H), 3.83(dd, J = 9.2, 18.0 Hz, 1H), 3.67-3.77(m, 3H), 3.14-3.16(m, 1H), 3.12(dd, J = 6.8, 18.0 Hz, 1H), 2.89(dd, J = 9.2, 17.6 Hz, 1H), 2.46(dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 1.44(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 470이고, 실제 측정 값은 470이다.
실시예 28
Figure pct00640
Figure pct00641
제1 단계
화합물 28-1(500 mg, 3.01 mmol)을 테트라히드로푸란(13 mL)에 용해시키고, 20 ℃의 온도, 질소 가스 보호 하에서 탄산세슘(2.94 g, 9.03 mmol)과 요오드화칼륨(Potassium iodide)(50.0 mg, 0.301 mmol)과 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민염산염(2-chloro-N,N-dimethylethylamine hydrochloride)(650 mg, 4.51 mmol)을 넣으며, 혼합물을 80 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)을 넣고, 혼합층을 에틸아세테이트(70 mL x 3)로 다시 추출하며, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(1: 1석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)로 정제하여 화합물 28-2(538 mg, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 73 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.35(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.66(s, 6H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H).
제2 단계
화합물 28-2(538 mg, 2.27 mmol), 일수화 수산화리튬(143 mg, 3.40 mmol)을 메탄올(11 mL)과 물(3.5 mL)에 용해시키고, 40 ℃의 온도, 질소 가스 보호 하에서 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N의 염산수(3.7 mL)를 넣었다. 고체로 감압 농축하고, 30 mL/30 mL의 클로로포름(Chloroform)과 메탄올 혼합 용매를 넣으며, 반시간 동안 교반한 후 여과하고, 여액을 스핀 건조시켜 눙축한 후 진공 건조하여 화합물 28-3(500 mg, 담황색 고체임)을 얻었으며, 수율은 84 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ10.78(brs, 1H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51(t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.82(s, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 210이고, 실제 측정 값은 210이다.
제3 단계
반응 조작 과정은 실시예 25의 제3 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 26-4(5.0 mg)를 얻었으며, 수율은 7 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.22-8.18(m, 3H), 7.57(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.10(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68-4.64(m, 2H), 3.86-3.69(m, 4H), 3.55-3.51(m, 2H), 3.44-3.30(m, 2H), 3.24-3.18(m, 2H), 2.98(s, 6H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.55-2.51(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 449이고, 실제 측정 값은 449이다.
실시예 29
Figure pct00642
Figure pct00643
제1 단계
화합물 29-2(21.7 mg, 0.154 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시켰다. 반응액에 1-하이드록시벤조트리아졸(34.7 mg, 0.257 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(49.2 mg, 0.257 mmol)을 넣고, 반응액을 질소 가스 호보 하에, 25 ℃의 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 다음 반응액에 화합물 29-1(50.0 mg, 0.128 mmol)을 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 온도를 80 ℃까지 승온시키고, 반응액을 80 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 넣었으며, 에틸아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(10 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 29-3(30.0 mg)을 얻었으며, 수율은 61 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82-3.71(m, 4H), 3.24-3.20(m, 2H), 3.14-3.10(m, 1H), 2.93-2.87(m, 1H), 2.61(s, 6H), 2.48-2.44(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 381이고, 실제 측정 값은 381이다.
실시예 30
Figure pct00644
Figure pct00645
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 30-2(30.0 mg)를 얻었으며, 수율은 57 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82-3.72(m, 4H), 3.60-3.56(m, 2H), 3.32-3.28(m, 2H), 3.17-3.15(m, 1H), 2.93-2.87(m, 1H), 2.48-2.43(m, 1H), 2.04-1.99(m, 2H), 1.14-1.10(m, 3H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 412이고, 실제 측정 값은 412이다.
실시예 31
Figure pct00646
Figure pct00647
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 31-2(30.0 mg)를 얻었으며, 수율은 56 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.66(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.20(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91-7.79(m, 3H), 7.52-7.48(m, 2H), 5.28(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85-3.73(m, 4H), 3.35-3.34(m, 1H), 3.25-3.22(m, 1H), 3.16-3.13(m, 1H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.46-2.44(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 420이고, 실제 측정 값은 420이다.
실시예 32
Figure pct00648
Figure pct00649
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 32-2(20.0 mg)를 얻었으며, 수율은 35 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.94(s, 1H), 8.14-8.08(m, 3H), 7.82(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.57(m, 3H), 7.54(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88-4.87(m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.58-3.55(m, 3H), 3.27-3.25(m, 1H), 3.06-3.00(m, 2H), 2.72-2.70(m, 1H), 2.34-2.30(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 445이고, 실제 측정 값은 445이다.
실시예 33
Figure pct00650
Figure pct00651
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 33-2(30.0 mg)를 얻었으며, 수율은 53 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67-4.65(m, 1H), 3.83-3.80(m, 1H), 3.78-3.72(m, 5H), 3.40-3.38(m, 4H), 3.25-3.15(m, 5H), 2.93-2.89(m, 1H), 2.48-2.44(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 438이고, 실제 측정 값은 438이다.
실시예 34
Figure pct00652
Figure pct00653
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 34-2(25.0 mg)를 얻었으며, 수율은 47 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.54(s, 1H), 8.16(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82-3.71(m, 4H), 3.46-3.45(m, 1H), 3.24-3.22(m, 2H), 3.14-3.11(m, 1H), 2.92-2.85(m, 1H), 2.48-2.43(m, 1H), 1.49(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 411이고, 실제 측정 값은 411이다.
실시예 35
Figure pct00654
Figure pct00655
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 35-2와 화합물 35-3을 얻었다.
화합물 35-2(25.0 mg), 수율은 48 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ9.33(d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.12(s, 1H), 8.26(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86-3.73(m, 4H), 3.37-3.36(m, 1H), 3.24-3.14(m, 2H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.49-2.45(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 403이고, 실제 측정 값은 403이다.
화합물 35-3(20.0 mg), 수율은 38 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ10.20(d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.36(s, 1H), 9.30(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.77-3.73(m, 3H), 3.38-3.37(m, 1H), 3.27-3.21(m, 2H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.51-2.47(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 403이고, 실제 측정 값은 403이다.
실시예 36
Figure pct00656
Figure pct00657
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 36-2(20.0 mg)를 얻었으며, 수율은 38 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.11(s, 1H), 8.05(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85(s, 1H), 4.08-4.07(m, 2H), 3.65-3.50(m, 4H), 3.22-3.21(m, 1H), 3.01-2.96(m, 2H), 3.84-3.82(m, 2H), 2.69-2.67(m, 1H), 2.31-2.27(m, 1H), 1.93-1.90(m, 4H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 406이고, 실제 측정 값은 406이다.
실시예 37
Figure pct00658
Figure pct00659
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 37-2(30.0 mg), 수율은 54 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.20-8.19(m, 2H), 8.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72-3.58(m, 4H), 3.26-3.24(m, 1H), 3.06-3.00(m, 2H), 2.70-2.68(m, 1H), 2.34-2.30(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 436이고, 실제 측정 값은 436이다.
실시예 38
Figure pct00660
Figure pct00661
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 38-2(20.0 mg)를 얻었으며, 수율은 35 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ9.32(s, 1H), 8.08(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.38(m, 5H), 5.78(s, 2H), 5.16(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.67-3.51(m, 3H), 3.20-3.18(m, 2H), 3.02-2.97(m, 2H), 2.69-2.67(m, 1H), 2.32-2.31(m, 1H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 443이고, 실제 측정 값은 443이다.
실시예 39
Figure pct00662
Figure pct00663
제1 단계
화합물 39-1(300 mg, 1.81 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 20 ℃의 온도, 질소 가스 보호 하에서 탄산세슘(1.77 g, 5.43 mmol) 및 요오드화칼륨(30.1 mg, 0.181 mmol)과 2-브로모프로판(668 mg, 5.43 mmol)을 넣으며, 혼합물을 80 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)을 넣고, 혼합층을 에틸아세테이트(70 mL x 3)로 다시 추출하며, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(1:1석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)로 정제하여 화합물 39-2(166 mg, 백색 고체임)를 얻었으며 수율은 44 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.98(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67-4.61(m, 1H), 4.38-4.32(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40-1.36(m, 9H).
제2 단계
화합물 39-2(166 mg, 0.797 mmol), 일수화 수산화리튬(50.2 mg, 1.20 mmol)을 메탄올(3 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 40 ℃의 온도, 질소 가스 보호 하에서 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 N의 염산수(1.2 mL)를 넣었다. 고체로 감압 농축하고, 20 mL/20 mL의 클로로포름과 메탄올 혼합 용매를 넣으며, 반시간 동안 교반한 후 여과하여, 여액을 스핀 건조시킨 후, 진공 건조하여 화합물 39-3(144 mg, 담황색 고체임)을 얻었으며, 수율은 70 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ7.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.74-4.66(m, 1H), 1.35-1.29(d, J = 6.0 Hz, 6H).
제3 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 39-3(10.0 mg)을 얻었으며, 수율은 15 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.19-8.14(m, 3H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.25(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81-4.76(m, 2H), 3.82-3.69(m, 4H), 3.22-3.09(m, 2H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.47-2.42(m, 1H), 1.38-1.37(m, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 420이고, 실제 측정 값은 420이다.
실시예 40
Figure pct00664
Figure pct00665
제1 단계
0 ℃의 온도에서, 화합물 40-1(10.0 g, 54.9 mmol), 2-브로모프로판(6.75 g, 54.9 mmol), 탄산칼륨(7.59 g, 54.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(200 mL)에 용해시켜 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 20 ℃까지 승온시키고, 계속하여 13 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 물(30 mL)로 세척하며, 수층을 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(10: 1 ~ 3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.7)로 정제하여 산물40-2(5.20 g, 무색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 42 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.59-7.63(m, 2H), 6.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74(s, 1H), 4.75-4.66(m, 1H), 4.36(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42(d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H).
제2 단계
40-2(300 mg, 1.34 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 20 ℃의 온도에서, 수소화나트륨(107 mg, 2.68 mmol, 순도는 60 %임)을 천천히 넣어 30분 동안 교반하였다. 반응액에 디플루오로클로로메탄(difluorochloromethane)(기체)을 천천히 통과시켜 30분 동안 교반하였다. 반응액을 물(5 mL)로 퀀칭하고, 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하였다. 수층을 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(10: 1 내지 5: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)로 정제하여 40-3(180 mg, 무색 오일상임)을 얻었으며, 수율은 49 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.91(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58(t, J = 74.8 Hz, 1H), 4.73-4.64(m, 1H), 4.37(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42(d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H).
제3 단계
화합물 40-3(180 mg, 0.656 mmol)을 테트라히드로푸란(2 mL), 물(2 mL)에 용해시키고, 이 용액에 수산화리튬(31.4 mg, 1.31 mmol)을 넣었다. 반응액을 20 ℃의 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하고, 수층을 희염산으로 pH = 7로 조절하였다. 수상을 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 농축하였다. 조산물을 제조 박층 크로마토그래피 플레이트(10: 1디클로로메탄/메탄올, Rf = 0.05)로 정제하여 화합물 40-4(160 mg, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 99 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.89(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.83(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50(t, J = 74.8 Hz, 1H), 4.69-4.56(m, 1H), 1.34(d, J = 6.0 Hz, 6H).
제4 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 40-5(18.0 mg)를 얻었으며, 수율은 18 %이다.
1H NMR(400 MHz, Methonal-d4)δ 8.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86(t, J = 74.8 Hz, 1H), 5.27(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 3.86-3.79(m, 1H), 3.78-3.71(m, 3H), 3.29-3.21(m, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.46(d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.44(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 486이고, 실제 측정 값은 486이다.
실시예 41
Figure pct00666
Figure pct00667
제1 단계
화합물 41-1(200 mg, 0.892 mmol), 화합물 41-2(192 mg, 1.78 mmol), 탄산세슘(581 mg, 1.78 mmol), 요오드화칼륨(13.4 mg, 0.0892 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시켰다. 반응액을 70 ℃까지 승온시켜, 계속하여 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 세척하며, 수층을 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(10: 1 ~ 0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.05)로 정제하여 화합물 41-3(170 mg, 담황색 오일상 물질임)을 얻었으며, 수율은 65 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.67(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.69(m, 1H), 4.36(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38(s, 6H), 1.36-1.43(m, 9H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 296이고, 실제 측정 값은 296이다.
제2 단계
화합물 41-3(170 mg, 0.576 mmol)을 테트라히드로푸란(2 mL), 물(2 mL)에 용해시키고, 이 용액에 수산화리튬(48.3 mg, 1.15 mmol)을 넣었다. 반응액을 20 ℃의 온도 하에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하고, 수층을 희염산으로 pH = 7로 조절하였다. 수층을 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 조산물을 제조 박층 크로마토그래피 플레이트(10: 1디클로로메탄/메탄올, Rf = 0.03)로 정제하여 화합물 41-4(120 mg, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 62 %이다.
1H NMR(400 MHz, Methonal-d4)δ 7.69(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68-4.78(m, 1H), 4.36(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.53(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.00(s, 6H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 268이고, 실제 측정 값은 268이다.
제3 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 41-5(1.5 mg)를 얻었으며, 수율은 1 %이다.
1H NMR(400 MHz, Methonal-d4)δ 8.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47-4.52(m, 2H), 3.79-3.85(m, 1H), 3.66-3.77(m, 5H), 3.21-3.27(m, 1H), 3.11-3.15(m, 1H), 3.11(s, 6H), 2.85-2.93(m, 1H), 2.48-2.42(m, 1H), 1.96(s, 2H), 1.44(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 507이고, 실제 측정 값은 507이다.
실시예 42
Figure pct00668
Figure pct00669
제1 단계
화합물 42-1(500 mg, 2.08 mmol)을 메탄올(9 mL), N,N-디메틸포름아미드(3 mL)와 트리에틸아민(3 mL)의 혼합액에 용해시키고, 반응액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(152 mg, 0.208 mmol)를 넣으며, 반응액을 일산화탄소(50Psi) 하에서, 80 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(30 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(10: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)으로 분리 정제하여 화합물 42-2(400 mg, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 88 %이다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 220이고, 실제 측정 값은 220이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.10(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82-4.76(m, 1H), 3.95(s, 3H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H).
제2 단계
반응 조작 과정은 실시예 25의 제2 단계와 유사하고, 잔여물은 화합물 42-3(350 mg, 백색 고체임)이며, 수율은 94 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.10(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82-4.76(m, 1H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 206이고, 실제 측정 값은 206이다.
제3 단계
반응 조작 과정은 실시예 25의 제3 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 42-4(30.0 mg)를 얻었으며, 수율은 26 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.29(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55-7.49(m, 2H), 5.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92-4.86(m, 2H), 3.71-3.70(m, 1H), 3.59-3.52(m, 3H), 3.24-3.22(m, 1H), 3.06-3.01(m, 2H), 2.71-2.68(m, 1H), 2.31-2.29(m, 1H), 1.34(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 445이고, 실제 측정 값은 445이다.
실시예 43
Figure pct00670
Figure pct00671
제1 단계
43-1(800 mg, 2.93 mmol)을 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)(10 mL)에 용해시키고, 반응액에 나트륨메틸술피네이트(Sodium methyl sulfinate)(897 mg, 8.79 mmol), 요오드화구리(Cuprous iodide)(112 mg, 0.586 mmol), L-프롤린(L(-Proline)(135 mg, 1.17 mmol)과 수산화나트륨(46.9 mg, 1.17 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100 ℃의 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(30 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.2)으로 분리 정제하여 43-2(80.0 mg, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 10 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.54(s, 1H), 8.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03-4.99(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.28(s, 3H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 273이고, 실제 측정 값은 273이다.
제2 단계
반응 조작 과정은 실시예 39의 제2 단계와 유사하고, 잔여물은 43-3(70.0 mg, 백색 고체임)이며, 수율은 92 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.55(s, 1H), 8.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01-4.98(m, 1H), 3.28(s, 3H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 259이고, 실제 측정 값은 259이다.
제3 단계
반응 조작 과정은 실시예 29의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 43-4(25.0 mg)를 얻었으며, 수율은 33 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.71(s, 1H), 8.48(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.48(m, 2H), 5.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09-5.03(m, 1H), 3.82-3.79(m, 1H), 3.76-3.72(m, 3H), 3.34(s, 3H), 3.24-3.22(m, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.93-2.87(m, 1H), 2.49-2.45(m, 1H), 1.51(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 498이고, 실제 측정 값은 498이다.
실시예 44
Figure pct00672
Figure pct00673
제1 단계
나트륨(122 mg, 5.33 mmol)을 메탄올(8 mL)에 용해시키고, 화합물 44-1(1.00 g, 4.85 mmol)을 넣었다. 반응액을 65 ℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 25 ℃까지 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액(10 mL)을 넣었으며, 에틸아세테이트(30 mL x 2)로 추출하고, 합병된 유기층을 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농촉시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(석유에테르, Rf = 0.6)으로 화합물 44-2(620 mg, 백색 고체임)를 얻었으며, 수율은 63 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.45(s, 1H), 7.23(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.95(s, 3H).
제2 단계
화합물 44-2(420 mg, 2.08 mmol)을 톨루엔(15 mL)에 용해시키고, 사이클로펜틸보론산(Cyclopentylboronic acid)(308 mg, 2.70 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(tricyclohexyl-phosphine)(233 mg, 0.832 mmol), 인산칼륨(1.32 g, 6.24 mmol), 아세트산팔라듐(Palladium acetate)(93.4 mg, 0.416 mmol)과 물(2 mL)을 넣었다. 반응액을 100℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 25 ℃까지 냉각시키고, 에틸아세테이트(50 mL)를 넣으며, 물(20 mL x 2)로 세척하고, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하며, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(100: 1 석유에테르/아세톤, Rf = 0.3)으로 화합물 50-3(50 mg, 무색 오일상 물질임)을 얻었으며, 수율은 10 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.28(s, 1H), 7.09(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.21-3.10(m, 1H), 2.10-1.97(m, 2H), 1.89-1.67(m, 6H).
제3 단계
화합물 44-3(50.0 mg, 0.212 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(35.6 mg, 0.85 mmol)과 물(0.5 mL)을 넣었다. 반응액을 40 ℃의 온도 하에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔여물을 에틸아세테이트(30 mL)에 용해시키며, 1 M의 염산 용액을 넣어 pH = 3으로 조절하였다. 유기층을 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 화합물 44-4(46 mg, 백색 고체임)를 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ7.28(s, 1H), 7.04(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.21-3.09(m, 1H), 2.08-1.97(m, 2H), 1.89-1.64(m, 6H).
제4 단계
반응 조작 과정은 실시예 16의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 44-5(36.0 mg)를 얻었으며, 수율은 38 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.13(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49- 7.43(m, 2H), 7.19(s, 1H), 5.23(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.78-3.70(m, 4H), 3.31-3.16(m, 3H), 3.09-3.03(m, 1H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.47-2.42(m, 1H), 2.12-2.04(m, 2H), 1.91-1.73(m, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 461이고, 실제 측정 값은 461이다.
실시예 45
Figure pct00674
Figure pct00675
제1 단계
화합물 45-1(2.00 g, 94.8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, -78 ℃의 온도에서, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1 M의 테트라히드로푸란 용액, 11.4 mL)를 적가하며, 상기 온도에서 30분 동안 교반하여 반응시켰다. 다음 반응액에 에틸브로모프로피오네이트(Ethyl bromopropionate)(1.89 g, 10.4 mmol)를 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(30 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(10: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.7)으로 분리 정제하여 화합물 45-2(300 mg, 담황색 오일상 물질임)를 얻었다. 수율은 10 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.36(m, 1H), 2.83-2.75(m, 2H), 2.57-2.53(m, 2H), 2.21-2.18(m, 1H), 1.84-1.82(m, 1H), 1.28(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 311과 313이고, 실제 측정 값은 311과 313이다.
제2 단계
화합물 45-2(300 mg, 0.964 mmol)를 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시켰다. 반응액에 화합물 45-3(186 mg, 1.06 mmol)과 티타늄테트라이소프로폭시드(548 mg, 1.93 mmol)를 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 60 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 반응액을 실온까지 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(72.9 mg, 1.93 mmol)과 메탄올(10 mL)을 넣었다. 다음 온도를 60 ℃까지 승온시키고, 반응액을 60 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 여과하고, 여액을 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)으로 분리 정제하여 화합물 45-4(150 mg, 황색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 37 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.23-4.19(m, 1H), 3.90-3.88(m, 1H), 3.70-3.67(m, 1H), 3.29-3.27(m, 1H), 3.02-2.98(m, 1H), 2.74-2.69(m, 1H), 2.40-2.19(m, 3H), 1.76-1.75(m, 1H), 1.63-1.61(m, 1H), 0.79(s, 9H), 0.00(s, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 424와 426이고, 실제 측정 값은 424와 426이다.
제3 단계
화합물 45-4(150 mg, 0.353 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 반응액에 아연시아나이드(83.0 mg, 0.707 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',7'-트리이소프로필비페닐(34.9 mg, 0.0707 mmol)과 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(32.4 mg, 0.0353 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 90℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)로 분리 정제하여 화합물 45-5(100 mg, 담황색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 76 %이다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12-4.08(m, 1H), 3.87-3.85(m, 1H), 3.70-3.69(m, 1H), 3.39-3.37(m, 1H), 3.16-3.14(m, 1H), 2.90-2.89(m, 1H), 2.46-2.44(m, 1H), 2.25-2.24(m, 1H), 2.15-2.14(m, 1H), 1.80-1.78(m, 1H), 1.60-1.58(m, 1H), 0.82(s, 9H), 0.00(s, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 371이고, 실제 측정 값은 371이다.
제4 단계
화합물 45-5(100 mg, 0.270 mmol)를 무수 에탄올(3 mL)에 용해시키고, 반응액에 염산하이드록시아민(56.3 mg, 0.810 mmol)과 트리에틸아민(109 mg, 1.08 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호하에, 60 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(10 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)으로 분리 정제하여 화합물 45-6(60.0 mg, 담황색 고체임)을 얻었으며, 수율은 55 %이다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.37-7.35(m, 2H), 7.22-7.20(t, J =8.0 Hz, 1H), 5.07(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.92-3.91(m, 1H), 3.70-3.68(m, 1H), 3.30-3.28(m, 1H), 3.13-3.11(m, 1H), 2.95-2.91(m, 1H), 2.76-2.74(m, 1H), 2.27-2.19(m, 2H), 1.72-1.70(m, 1H), 1.59-1.56(m, 1H), 0.83(s, 9H), 0.00(s, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 404이고, 실제 측정 값은 404이다.
제5 단계
화합물 45-7(33.6 mg, 0.164 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시켰다. 반응액에 1-하이드록시벤조트리아졸(40.2 mg, 0.297 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(57.0 mg, 0.297 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25 ℃의 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 다음 반응액에 화합물 45-6(60.0 mg, 0.149 mmol)을 넣고, 반응액을 25 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 온도를 80 ℃까지 승온시키고, 반응액을 80 ℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(25 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 45-8(25.0 mg)을 얻었으며, 수율은 36 %이다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6)δ8.52(s, 1H), 8.41(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.96(m, 1H), 4.83-4.82(m, 1H), 4.04-4.00(m, 1H), 3.63-3.60(m, 1H), 3.51-3.49(m, 2H), 3.20-3.19(m, 1H), 2.94-2.93(m, 1H), 2.23-2.21(m, 1H), 2.15-2.12(m, 1H), 1.82-1.81(m, 1H), 1.60-1.58(m, 1H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 459이고, 실제 측정 값은 459이다.
실시예 46
Figure pct00676
Figure pct00677
제1 단계
알루미늄트리클로라이드(aluminum trichloride)(57.0 g, 427 mmol)를 80 ℃까지 가열시키고, 46-1(25.0 g, 171 mmol)을 천천히 적가하여 5분 동안 교반하였다. 이 반응액에 브롬(32.0 g, 205 mmol)을 넣어 계속하여 5분 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음(200 g)과 농염산(12 M, 50 mL)의 혼합 용액을 넣어 20분 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(200 mL)로 희석하고, 수층을 에틸아세테이트(200 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(1: 0석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)로 정제하여 산물 46-2(12.0 g, 담황색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 31 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.21(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.04(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18-2.23(m, 2H).
제2 단계
화합물 46-2(10.0 g, 44.4 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(150 mL)에 용해시키고, 용액을 -78 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1M, 44.4 mL)의 테트라히드로푸란 용액을 넣어, 반응액을 30분 동안 교반하였다. 반응액에 에틸브로모아세테이트(7.42 g, 44.4 mmol)를 천천히 넣어 이 온도 하에서 2 시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 용액(50 mL)으로 퀀칭하고, 수층을 에틸아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(20: 1-10: 1석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)로 정제하여 산물 46-3(6.00 g, 담황색 오일상 물질임)을 얻었으며, 수율은 31 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.93(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.13(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.18(m, 1H), 2.94-3.03(m, 1H), 2.89-2.93(m, 1H), 2.77-2.86(m, 1H), 2.33-2.41(m, 1H), 2.20-2.26(m, 1H), 1.86-1.91(m, 1H), 1.22(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 311, 313이고, 실제 측정 값은 311, 313이다.
제3 단계:
화합물 46-3(6.00 g, 19.3 mmol), 화합물 46-4(6.76 g, 38.6 mmol), 티타늄테트라이소프로폭시드(10.9 g, 38.6 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시켰다. 반응액을 질소 가스로 3번 치환하고, 온도를 70℃까지 승온시켜 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 25℃까지 온도를 낮추고, 수소화붕소나트륨(1.46 g, 38.6 mmol)을 차수를 나누어 넣으며, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 온도를 0 ℃까지 승온시켜 13 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하자 백색 고체가 생성되었다. 여과하여, 여과 케이크를 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 합병하고, 분층시켜, 수상을 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(10: 1-3: 1석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)로 정제하여 화합물 46-5(700 mg, 담황색 오일상 물질임)를 얻었으며, 수율은 4 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82-3.72(m, 1H), 3.52-3.44(m, 2H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.78-2.72(m, 2H), 2.71-2.60(m, 2H), 2.22(d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.76-1.66(m, 2H), 0.85(s, 9H), 0.01(d, J = 4.8 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 424, 426이고, 실제 측정 값은 424, 426이다.
제4 단계
화합물 46-5(700 mg, 0.792 mmol), 아연시아나이드(279 mg, 2.37 mmol), 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(36.2 mg, 39.5 umol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (37.7 mg, 79.1 umol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소 가스로 3번 치환하며, 90℃까지 승온시켜 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하며, 잔여물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 세척하며, 수층을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 조산물을 칼럼 크로마토그래피(10: 1 내지 3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.2)로 정제하여 화합물 46-6(210 mg, 담황색 오일상 물질임)을 얻었으며, 수율은 63 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87(d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84-3.73(m, 1H), 3.54-3.47(m, 2H), 2.94-2.83(m, 3H), 2.78-2.67(m, 2H), 2.29-2.18(m, 1H), 1.75(q, J = 6.0 Hz, 2H), 0.84(s, 9H), 0.01(d, J = 4.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 371이고, 실제 측정 값은 371이다.
제5 단계
화합물 46-6(210 mg, 0.493 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 용액에 염산하이드록시아민(103 mg, 1.48 mmol), 트리에틸아민(199 mg, 1.97 mmol)을 순차적으로 넣었다. 반응액을 75℃까지 승온시켜 20 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하며, 잔여물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 세척하며, 수층을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 조산물을 제조 박층 크로마토그래피 플레이트(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.1)로 정제하여 화합물 46-7(130 mg, 백색 고체임)을 얻었으며, 수율은 57 %이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97-4.90(m, 1H), 4.82(br.s, 2H), 3.85-3.77(m, 1H), 3.56-3.40(m, 2H), 2.96-2.88(m, 2H), 2.80-2.74(m, 3H), 2.35-2.26(m, 1H), 1.74-1.69(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.06(d, J = 4.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 404이고, 실제 측정 값은 404이다.
제6 단계
화합물 3-시아노-4-이소프로폭시벤조산(3-cyano-4-isopropoxybenzoic acid)(66.1 mg, 0.322 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(87.1 mg, 0.644 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(123 mg, 0.644 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시켰다. 반응액을 질소 가스로 3번 치환하고, 20℃의 온도에서 30분 동안 교반한 후, 화합물 46-7(130 mg, 0.322 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액을 넣었다. 반응액을 계속하여 30분 동안 교반한 후, 90 ℃까지 승온시켜 14 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키며, 물(10 mL)로 세척하고, 수층을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 조산물을 고속 액체 크로마토그래피(염산)로 정제하여 화합물 46-8(19.0 mg)을 얻었으며, 수율은 13 %이다.
1H NMR(400 MHz, Methonal-d4)δ 8.46-8.36(m, 2H), 7.99(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.41(m, 2H), 5.07(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.93(m, 1H), 3.62-3.51(m, 1H), 3.54-3.40(m, 1H), 3.42-3.38(m, 1H), 3.27-3.22(m, 1H), 3.04-2.83(m, 4H), 2.23-2.29(m, 1H), 1.85-1.70(m, 2H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI계산 값[M + H]+은 459이고, 실제 측정 값은 459이다.
실시예 47
Figure pct00678
Figure pct00679
제1 단계
화합물 47-1(즉 화합물 1-11)(80.0 mg, 0.180 mmol)과 피리딘-삼산화황염산염(Pyridine sulfur trioxide hydrochloride)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)에 용해시켰다. 반응액을 50℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 감압 농축하였다. 조산물을 박층 크로마토그리피법(실리카, 디클로로메탄: 메탄올 = 8: 1)으로 분리 정제하여 화합물 47-2를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.52(s, 1H), 8.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.6 Hz, 1H), 5.21(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.95(m, 1H), 3.93 - 3.83(m, 2H), 3.71 - 3.64(m, 2H), 3.27 - 3.11(m, 3H), 3.04 - 2..98(m, 1H), 2.75 - 2.64(m, 1H), 2.33 - 2.28(m, 1H), 1.38(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 525이고, 실제 측정 값은 525이다.
실시예 48
Figure pct00680
Figure pct00681
제1 단계
화합물 48-1(500 mg, 3.42 mmol)과 이소프로판올(isopropanol)(247 mg, 4.11 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(384 mg, 6.84 mmol)을 넣었다. 반응액을 25℃의 온도 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(8 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(8 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 포화 식염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(실리카, 석유에테르: 에틸아세테이트 = 100: 1 내지 0: 100)으로 분리 정제하여 화합물 48-2를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79(dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.05(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.73(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.45(s, 3H) .
제2 단계
화합물 48-2(100 m g, 0.537 mmol)를 에탄올(5.0 mL)에 용해시키고, 염산하이드록시아민(Hydroxylamine hydrochloride)(56.0 mg, 0.806 mmol)와 탄산수소나트륨(67.7 m g, 0.806 mmol)을 넣었다. 혼합물을 60 ℃의 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물(10 mL)에 넣으며, 에틸아세테이트(15 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(실리카, 석유에테르: 에틸아세테이트 = 100: 1 내지 0: 100)으로 분리 정제하여 화합물 48-3을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79(dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.82(brs, 2H), 4.71-4.69(m, 1H), 1.44(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 220이고, 실제 측정 값은 220이다.
제3 단계
화합물 48-4(2 g, 7.93 mmol)를 메탄올(15.0 mL)과 무수 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(5mL)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium chloride)(580 m g, 0.793 mmol)를 넣었다. 혼합물을 일산화탄소 보호, 80℃의 온도, 15psi에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(30 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(실시카겔, 석유에테르: 에틸아세테이트 = 8:1 내지 0:1, 에틸아세테이트: 메탄올=1:0 내지 10:1)으로 분리 정제하여 화합물 48-5를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.90(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 4.98(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.31 - 3.22(m, 1H), 3.19-1.35(m, 1H), 2.69-2.64(m, 1H), 2.19-2.15(m, 1H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 232이고, 실제 측정 값은 232이다.
제4 단계
화합물 48-5(300 mg, 1.30 mmol)를 테트라히드로푸란(8.0 mL)과 물(2.0 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(218 mg, 5.19 mmol)을 넣었다. 혼합물을 25℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다, 반응액을 농축하고, 염산(2 M)을 넣어 pH=2로 조절하면, 담황색 고체가 석출되며, 여과하여 필터케이크(Filter cake) 48-6을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.87(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.84(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.54(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34(m, 1H), 4.93(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.54-3.47(m, 1H), 3.24 - 3.18(m, 1H), 3.07(dd, J=4, 18.4 Hz, 1H),, 2.56 - 2.52(m, 1H), 1.99(dd, J=5.6, 22.8 Hz, 1H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 218이고, 실제 측정 값은 218이다.
제5 단계
화합물 48-3(50 mg, 0.228 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.00 mL)에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트리아졸(9.2 mg, 0.0684 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(52.5 mg, 0.274 mmol)과 48-6(49.5 mg, 0.228 mmol)을 넣으며, 혼합물을 20℃의 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 다음 80℃까지 승온시켜 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(30 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(8 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 포화 식염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 박층 크로마토그리피법(실리카, 디클로로메탄: 메탄올 =10:1)으로 정제하여 화합물 48-7을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.39(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.31(dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.19(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 5.14(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.75(m, 1H), 3.88 - 3.82(m, 1H), 3.49 - 3.39(m, 2H), 2.90 - 2.79(m, 1H), 2.37 - 3.31(m, 1H), 1.48(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 401이고, 실제 측정 값은 401이다.
제6 단계
화합물 48-7(56 mg, 0.140 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)에 용해시키고, 0℃의 온도 하에서, 수소화나트륨(11.2 mg, 0.280 mmol, 순도는 60 %임)를 차수를 나누어 넣으며, 상기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 다음 반응액에 화합물 48-8(66.9 mg, 0.280 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 염산메탄올(2.0 mL, 4M)을 넣어 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔여물을 제조 고속 액체 크로마토그래피(염산 체계)로 정제하여 화합물 2-9를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.33(s, 2H), 8.29(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.14(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50(d, J=9.2 Hz, 1H), 5.17(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.90(m, 2H), 3.82 -3.75(m, 1H), 3.63 - 3.56(m, 3H), 3.27 - 3.23(m, 1H), 3.16 -3.10(m, 1H), 3.03 - 2.96(m, 1H), 2.74 -2.67(m, 1H), 2.36 - 2.32(m, 1H), 1.36(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 445이고, 실제 측정 값은 445이다.
실시예 49
Figure pct00682
Figure pct00683
제1 단계
화합물 49-1(5.00 g, 16.8 mmol)을 무수 에탄올(300 mL)에 용해시키고, 25℃의 온도에서, 아세트산암모늄(13.0 g, 168 mmol)을 넣으며, 상기 온도 하에서 1 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 다음 반응액에 소듐시아노보로히드라이드(3.17 g, 50.5 mmol)를 넣고, 반응액을 80℃의 온도 하에서 12 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액에 물(300 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(400 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(200 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(10: 1에틸아세테이트/메탄올, Rf = 0.4)으로 분리 정제하여 화합물 49-2를 얻었다.
MS-ESI계산 값[M + H]+은 252와 254이고, 실제 측정 값은 252와 254이다.
제2 단계
화합물 49-2(3.50 g, 5.55 mmol)를 무수 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 디-tert-부틸디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)(3.64 g, 16.7 mmol)와 트리에틸아민(1.69 g, 16.7 mmol)을 넣었다. 반응액을 25℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(5: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.6)으로 분리 정제하여 화합물 49-3을 얻었다. M1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.69-7.67(m, 0.5H), 7.53-7.51(m, 0.5H), 7.40-7.37(m, 1H), 7.11-7.06(m, 1H), 5.39-5.37(m, 0.5H), 5.31-5.29(m, 0.5H), 3.53-3.40(m, 1H), 3.36-3.33(m, 1H), 3.11-3.05(m, 1H), 2.81-2.77(m, 1H), 2.14-2.09(m, 1H), 1.57(s, 9H).
S-ESI계산 값[M + H]+은 352와 354이고, 실제 측정 값은 352와 354이다.
제3 단계
화합물 49-3(600 mg, 1.70 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 0℃의 온도에서, 보레인(Borane)의 디메틸설파이드(Dimethyl sulfide) 용액(0.850 mL, 8.50 mmol,10 M)을 천천히 적가하였다. 반응액을 70 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 다음 메탄올(50 mL)을 반응액에 천천히 적가하고, 반응액을 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(10: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.6)으로 분리 정제하여 화합물 49-4를 얻었다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 338과 340이고, 실제 측정 값은 338과 340이다.
제4 단계
화합물 49-4(100 mg, 0.296 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 반응액에 아연시아나이드(69.4 mg, 0.591 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',7'-트리이소프로필비페닐(14.1 mg, 0.0296 mmol)과 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(13.5 mg, 0.0148 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에 ,90℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(20 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(10: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)로 분리 정제하여 화합물 49-5를 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.00-7.98(m, 0.5H), 7.81-7.79(m, 0.5H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 5.35-5.33(m, 0.5H), 5.30-5.26(m, 0.5H), 3.54-3.42(m, 1H), 3.38-3.24(m, 4H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.18-2.13(m, 1H), 1.58(s, 9H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 285이고, 실제 측정 값은 285이다.
제5 단계
화합물 49-5(70.0 mg, 0.246 mmol)를 무수 에탄올(3 mL)에 용해시키고, 반응액에 염산하이드록시아민(51.3 mg, 0.739 mmol)와 트리에틸아민(99.6 mg, 0.985 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 70℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(10 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.2)로 분리 정제하여 화합물 49-6을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.50-7.48(m, 1H), 7.41-7.39(m, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 5.08-5.06(m, 1H), 4.73(s, 2H), 3.78-3.76(m, 1H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.44-3.42(m, 1H), 2.97-2.90(m, 3H), 2.71-2.65(m, 1H), 2.37-2.33(m, 1H), 0.84(s, 9H), 0.02-0.00(m, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 318이고, 실제 측정 값은 318이다.
제6 단계
화합물 49-7(49.8 mg, 0.243 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시켰다. 반응액에 1-하이드록시벤조트리아졸(59.6 mg, 0.441 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(84.6 mg, 0.441 mmol)을 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 반응액에 화합물 49-6(70.0 mg, 0.221 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 온도를 80℃까지 승온시키고, 반응액을 80℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(20 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.7)로 분리 정제하여 화합물 49-8을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.42(s, 1H), 8.33(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.12-8.08(m, 1H), 7.93-7.92(m, 0.5H), 7.77-7.76(m, 0.5H), 7.40-7.38(m, 1H), 7.12(d, J=9.2 Hz, 1H), 5.40-5.38(m, 0.5H), 5.32-5.30(m, 0.5H), 4.82-4.76(m, 1H), 3.57-3.42(m, 3H), 3.36-3.17(m, 2H), 2.16-2.12(m, 1H), 1.67-1.59(m, 10H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 487이고, 실제 측정 값은 487이다.
제7 단계
화합물 49-8(55.0 mg, 0.113 mmol)을 디옥산(3 mL)에 용해시켰다. 반응액에 염산디옥산(4 M, 1 mL)을 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물은 49-9이다.
MS-ESI계산 값[M + H]+은 387이고, 실제 측정 값은 387이다.
제8 단계
화합물 49-9(20.0 mg, 0.0518 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 반응액에 49-10(12.4 mg, 0.0518 mmol), 탄산칼륨(21.5 mg, 0.155 mmol)과 요오드화나트륨(Sodium iodide)(23.3 mg, 0.155 mmol)을 넣으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 90 ℃의 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(10 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)로 분리 정제하여 화합물 49-11을 얻었다.
MS-ESI계산 값[M + H]+은 545이고, 실제 측정 값은 545이다.
제9 단계
화합물 49-11(20.0 mg, 0.0367 mmol)을 디옥산(3 mL)에 용해시켰다. 반응액에 염산디옥산(4 M, 1 mL)을 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25℃의 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 49-12를 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CD3OD)δ8.47-8.43(m, 2H), 8.32(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.46(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.34-5.32(m, 1H), 4.99-4.96(m, 1H), 4.04-4.03(m, 2H), 3.80-3.77(m, 2H), 3.68-3.62(m, 1H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.63-2.60(m, 1H), 1.96-1.91(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 431이고, 실제 측정 값은 431이다.
실시예 50
Figure pct00684
Figure pct00685
제1 단계
화합물 50-1(2.00 g, 9.48 mmol)을 에탄올(20.0 mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(466 mg, 12.3 mmol)을 넣었다. 반응액을 20℃의 온도에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키며, 1 M의 염산 용액(20 mL)을 넣고, 수층을 디클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하며, 합병된 유기층을 포화 식염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여 화합물 50-2를 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ 7.43(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13(t, J=7.6 Hz, 1H), 5.35-5.27(m, 1H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.91-2.76(m, 1H), 2.60-2.44(m, 1H), 2.02-1.91(m, 1H), 1.87(s, 1H).
제2 단계
화합물 50-2(11.7 g, 54.9 mmol)를 톨루엔(80 mL)에 용해시키고, P-톨루엔술폰산(1.04 g, 5.49 mmol)을 넣었다. 반응액을 80 ℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨(40 mL x 2)으로 세척하고, 포화 식염수(40 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하며, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(석유에테르, Rf = 0.7)으로 화합물 50-3을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ 7.36-7.34(m, 2H), 7.17(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.66-6.60(m, 1H), 3.41(s, 2H).
제3 단계
화합물 50-3(3.90 g, 19.9 mmol)을 디클로로메탄(150 mL)에 용해시키고, 0℃의 온도에서 탄산수소나트륨(5.04 g, 59.9 mmol)과 m-클로로퍼옥시벤조산(m-chloroperoxybenzoic acid)(5.68 g, 27.9 mmol)을 넣으며, 천천히 10 ℃까지 가열하여 질소 가스 보호 하에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 포화된 티오황산나트륨(Sodium thiosulfate) 용액(40 mL)을 넣고, 포화 식염수(50 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 화합물 50-4를 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ 7.46-7.42(m, 2H), 7.11(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.33(d, J=1.2 Hz, 1H), 4.16(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.25(d, J=18.6 Hz, 1H), 2.94(dd, J=3.2, 18.6 Hz, 1H).
제4 단계
화합물 50-4(3.80 g, 18.0 mmol)를 에탄올(150 mL)에 용해시키고, 2-벤질에탄올아민(2-benzylethanolamine)(4.08 g, 27.0 mmol)과 물(5 mL)을 넣었다. 60 ℃의 온도에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 에틸아세테이트(150 mL)를 넣고, 물(40 mL x 2), 포화 식염수(40 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하며, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(10: 1 디클로로메탄/메탄올, Rf = 0.7)으로 화합물 50-5를 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.33-7.22(m, 6H), 7.16(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 4.29-4.26(m, 1H), 4.06(d, J=5.6 Hz, 1H), 3.57(t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28-3.22(m, 1H), 3.05- 2.89(m, 2H), 2.72-2.70(m, 1H).
제5 단계
화합물 50-5(1.00 g, 2.76 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(418 mg, 4.14 mmol)과 디-tert-부틸디카보네이트(783 mg, 3.59 mmol)를 넣었다. 25 ℃의 온도에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(15 mL x 2), 포화 식염수(15 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.2)으로 화합물 50-6을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ 7.41-7.27(m, 6H), 7.08-7.06(m, 1H), 6.98-6.95(m, 1H), 4.94-4.66(m, 1H), 4.65 -4.47(m, 2H), 3.87-3.22(m, 6H), 2.78-2.74(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.35-1.08(m, 6H).
MS-ESI계산 값[M + Na]+은 484와 486이고, 실제 측정 값은 484와 486이다.
제6 단계
화합물 50-6(680 mg, 1.47 mmol)을 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해시키고, 4-니트로벤조산(4-nitrobenzoic acid)(294 mg, 1.76 mmol)과 트리페닐포스핀(Triphenylphosphine)(963 mg, 3.68 mmol)을 넣었다. 0 ℃의 조건에서, 디이소프로필아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)(743 mg, 3.68 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(2 mL)을 넣었다. 20 ℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 포화 식염수(20 mL)를 넣고, 에틸아세테이트(40 mL x 2)로 추출하며, 합병된 유기층을 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)으로 화합물 50-7을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.52-7.48(m, 2H), 7.41-7.29(m, 5H), 7.15(t, J=7.6 Hz, 1H), 5.47-5.45(m, 1H), 5.36-5.24(m, 1H), 4.68-4.53(m, 2H), 3.85 -3.73(m, 3H), 3.51-3.22(m, 3H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 388과 390이고, 실제 측정 값은 388과 390이다.
제7 단계
화합물 50-7(650 mg, 1.67 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 아연시아나이드(588 mg, 5.01 mmol), 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(305 mg, 0.334 mmol)과 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(318 mg, 0.668 mmol)을 넣었다. 반응액을 90℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 에틸아세테이트(30 mL)를 넣고, 물(20 mL x 2)로 세척하며, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압 농축하여, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.3)으로 화합물 50-8을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.81(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.30(m, 6H), 5.46(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.39-5.29(m, 1H), 4.68-4.52(m, 2H), 3.88 -3.75(m, 3H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.55-3.47(m, 1H), 3.44-3.34(m, 1H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 335이고, 실제 측정 값은 335이다.
제8 단계
화합물 50-8(270 mg, 807 umol)을 에탄올(6 mL)에 용해시키고, 염산하이드록시아민(168 mg, 2.42 mmol)과 트리에틸아민(245 mg, 2.42 mmol)을 넣었다. 반응액을 60 ℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔여물을 에틸아세테이트(30 mL)에 용해시키며, 물(15 mL x 2)로 세척하고, 포화 식염수(15 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 화합물 50-9를 얻었다.
MS-ESI계산 값[M + H]+은 368이고, 실제 측정 값은 368이다.
제9 단계
3-시아노-4-이소프로필벤조산(3-cyano-4-isopropylbenzoic acid)(150 mg, 0.734 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트리아졸(198 mg, 1.47 mmol)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보닐디이미드염산염(211 mg, 1.10 mmol)를 넣었다. 반응액을 20 ℃의 온도 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 화합물 50-9(270 mg, 0.734 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 mL)을 넣고, 반응액을 20 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 90 ℃의 온도와 질소 가스 보호 하에서 10 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각하고 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피법(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.4)으로 화합물 50-10을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.43(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34(dd, J=2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.22(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.39-7.29(m, 5H), 7.13(d, J=9.2 Hz, 1H), 5.49-5.43(m, 1H), 5.41-5.32(m, 1H), 4.82-4.78(m, 1H), 4.68-4.54(m, 2H), 3.88-3.70(m, 5H), 3.48-3.40(m, 1H), 1.48(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 537이고, 실제 측정 값은 537이다.
제10 단계
화합물 50-10(180 mg, 0.335 mmol)을 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 70 ℃의 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔여물을 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(40 mg)을 넣어, 25 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음 디클로로메탄(50 mL)을 넣고, 물(20 mL x 2), 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법(염산)으로 분리 정제하여 화합물 50-11을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, DMSO)δ8.51(s, 1H), 8.41(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.14(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.0 Hz, 2H), 5.43(s, 2H), 4.99(s, 2H), 3.81-3.50(m, 5H), 1.38(d, J=5.4 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 447이고, 실제 측정 값은 447이다.
실시예 51
Figure pct00686
Figure pct00687
제1 단계
화합물 51-1(1.2 g, 5.52 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트리아졸(1.49 g, 11.05 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(2.12 g, 11.05 mmol), 트리에틸아민(1.12 g, 11.05 mmol)과 51-2(730.1 mg, 5.52 mmol)를 넣었다. 혼합물을 25℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(25 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(실리카, 디클로로메탄: 메탄올=100 내지 10: 1)으로 분리 정제하여 화합물 51-3을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.87(brs, 1H), 7.61(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12(brs, 1H), 6.73(brs, 1H), 4.98(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.59-3.55(m, 1H), 3.31 -3.27(m, 1H), 3.14-3.10(m, 1H), 2.77-2.73(m, 1H), 2.14-2.10(m, 1H), 1.53(s, 9H).
MS-ESI계산 값[M + Na]+은 354이고, 실제 측정 값은 354이다.
제2 단계
화합물 51-3(1.45 g, 4.38 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 염산메탄올(4 M, 10 mL)을 넣었다. 혼합물을 25 ℃의 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 농축하여 화합물 51-4를 얻었다.
MS-ESI계산 값[M + Na]+은 254이고, 실제 측정 값은 254이다.
제3 단계
화합물 51-4(0.6 g, 2.59 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)(503 mg, 3.89 mmol)과 51-5(609 mg, 2.72 mmol)를 넣었다. 혼합물을 25 ℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(10 mL)에 넣고, 디클로로메탄(15 mL x 3)으로 추출하였으며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 에틸아세테이트(10mL)로 세척하고, 여과하여 화합물 51-6을 얻었다.
MS-ESI계산 값[M + H]+은 419이고, 실제 측정 값은 419이다.
제4 단계
화합물 51-6(100 mg, 0.240 mmol)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(77.2 mg, 0.597 mmol)과 p-톨루엔술포닐클로라이드(P-toluenesulfonyl chloride)(54.7 mg, 0.287 mmol)를 넣었다. 혼합물을 60 ℃의 온도 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 에틸아세테이트(8 mL)로 세척하고, 여과하여 화합물 51-7을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.48(s, 1H), 8.37 - 8.32(m, 2H), 8.12(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.50(m, 2H), 5.03(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.93(m, 1H), 3.67-3.64(m, 1H), 3.26-3.22(m, 1H), 2.62 - 2.55(m, 2H), 2.11 - 2.05(m, 1H), 1.39(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 401이고, 실제 측정 값은 401이다.
제5 단계
화합물 51-7(70.0 mg, 0.175 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서, 수소화나트륨(14.0 mg, 0.350 mmol, 순도는 60 %임)를 차수를 나누어 넣으며, 상기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 다음 반응액에 화합물 51-8(83.6 mg, 0.350 mmol)을 넣고, 반응액을 20 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액에 염산메탄올(2.0 mL, 4M)을 넣고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 잔여물을 제조 고속 액체 크로마토그래피(염산계)로 정제하여 화합물 51-9를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.48(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.35(dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.15(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50(m, 2H), 5.17(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.92(m, 1H), 4.88-4.84(m, 1H), 3.77-3.73(m, 1H), 3.63 - 3.49(m, 3H), 3.28 - 3.21(m, 1H), 3.15 - 3.08(m, 1H), 3.03 - 2.97(m, 1H), 2.74-2.70(m, 1H), 2.36 - 2.31(m, 1H), 1.38(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 445이고, 실제 측정 값은 445이다.
실시예 52
Figure pct00688
Figure pct00689
제1 단계
화합물 52-1(100 mg, 0.259 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 용해시키고, 메틸브로모아세테이트(methyl bromoacetate)(39.6 mg, 0.259 mmol), 탄산칼륨(107 mg, 0.776 mmol)과 요오드화나트륨(116 mg, 0.776 mmol)을 넣으며, 혼합물을 90℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(10 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 박층 크로마토그리피법(실리카, 석유에테르: 에틸아세테이트 =1:1)으로 정제하여 화합물 52-2를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.43(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34(dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.11(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39(t, J=7.6 Hz 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.77(m, 1H), 4.44(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.67 - 3.62(m, 1H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 3.28 - 3.23(m, 2H), 3.10 - 3.05(m, 1H), 2.89 - 2.83(m, 1H), 2.28 - 2.20(m, 1H), 1.78 - 1.70(m, 1H), 1.49(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 459이고, 실제 측정 값은 459이다.
제2 단계
화합물 52-2(100 mg, 0.218 mmol)를 테트라히드로푸란(8 mL)과 물(2 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(36.6 mg, 0.872 mmol)을 넣었다. 혼합물을 25 ℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 잔여물을 제조 고속 액체 크로마토그래피(염산계)로 정제하여 화합물 52-3을 얻었다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) δ 8.46(s, 2H), 8.43(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.32(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.05(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.38(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.97(m, 1H), 4.41 - 4.37(m, 1H), 4.14 - 4.10(m, 1H), 3.82 - 3.75(m, 1H), 3.63 - 3.57(m, 1H), 3.51 - 3.50(m, 2H), 3.40 - 3.39(m, 1H), 2.62 - 2.53(m, 1H), 2.13 - 2.09(m, 1H), 1.48(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 445이고, 실제 측정 값은 445이다.
실시예 53
Figure pct00690
Figure pct00691
제1 단계
화합물 53-1(30.0 g, 0.078 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(ethylene glycol dimethyl ether)(5 mL)에 용해시키고, 50 ℃의 온도에서 53-2(10.0 mg, 0.078mmol)와 테트라이소프로필티타네이트(tetraisopropyl titanate)(44.1 mg, 0.155mmol)를 넣으며, 반응액을 1 시간 동안 교반하였다. 다음 나트륨보로히드라이드아세테이트(sodium borohydride acetate)(32.9 mg, 0.155mmol)를 넣고, 반응액을 80℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(5 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(8 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조품 53-3을 얻었다.
MS-ESI계산 값[M + H]+은 491이고, 실제 측정 값은 499이다.
제2 단계
화합물 53-3(38.0 mg, 0.076 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(12.8 mg, 0.305 mmol)을 넣었다. 혼합물을 60℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔여물을 제조 고속 액체 크로마토그래피(염산계)로 정제하여 화합물 53-4를 얻었다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) δ 8.48 - 8.43(m, 2H), 8.29(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.12(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.98(m, 1H), 3.94 - 3.87(m, 1H), 3.74 - 3.67(m, 1H), 3.54 - 3.51(m, 1H), 3.42 - 3.35(m, 2H), 3.29 - 3.27(m, 1H), 2.93 - 2.82(m, 2H), 2.69 - 2.67(m, 1H), 2.56 - 2.47(m, 2H), 2.42 - 2.35(m, 1H), 1.99 - 1.91(m, 1H), 1.48(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 485이고, 실제 측정 값은 485이다.
실시예 54
Figure pct00692
Figure pct00693
제1 단계
54-1(300m g, 1.32 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고,N,N-디사이클로헥실메틸아민(N,N-dicyclohexylmethylamine)(387 mg, 1.98 mmol)과 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride)(264.57 mg, 1.59 mmol)를 넣어, 반응액을 25 ℃의 온도 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(10 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(10 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피법(실리카, 석유에테르: 에틸아세테이트= 5: 1)으로 분리 정제하여 화합물 54-2를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.46(s, 2H), 3.68(d, J=8.0 Hz, 2H), 0.93(d, J=8.0 Hz, 2H), 0.01(s, 9H).
제2 단계
54-3(50mg, 0.109 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)에 용해시키고, 54-2(46.8 mg, 0.131 mmol),1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium dichloride)(8.0 mg, 0.011 mmol)와 탄산세슘(107 mg, 0.328 mmol)을 넣고, 질소 가스로 3번 치환하며, 반응액을 100 ℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(8 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(5 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 박층 크로마토그리피법(실리카, 석유에테르: 에틸아세테이트= 1: 1)으로 분리 정제하여 화합물 54-4를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.71(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40(t, J=7.6 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 5.23(d, J=7.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.76(m, 4H), 3.58 - 3.50(m, 2H), 3.19 - 3.14(m, 2H), 2.98 - 2.92(m, 1H), 2.80 - 2.73(m, 1H), 2.42 - 2.37(m, 1H), 1.00 - 0.95(m, 2H), 0.94(s, 9H), 0.11(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.03 - 0.01(s, 9H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 607과 609이고, 실제 측정 값은 607과 609이다.
제3 단계
54-4(30.0 mg, 0.049 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL)에 용해시키고, 54-5(17.0 mg, 0.059 mmol),1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(3.6 mg, 0.005 mmol)와 탄산세슘(48.3 mg, 0.148 mmol)을 넣으며, 질소 가스로 3번 치환하고, 반응액을 100 ℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(8 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(5 mL x 3)로 추출하며, 유기층을 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하여 조품 54-6을 얻었다.
MS-ESI계산 값[M + H]+은 574이고, 실제 측정 값은 574이다.
제4 단계
54-6(0.028 g, 0.049 mmol)을 디옥산(2 mL)에 용해시키고, 염산/디옥산(2 mL,4 M)을 넣었다. 반응액을 60 ℃의 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔여물을 제조 고속 액체 크로마토그래피(염산계)로 정제하여 화합물 54-7을 얻었다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) δ 8.33 - 8.24(m, 2H), 7.93(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.24(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.90(m, 1H), 3.84 - 3.65(m, 4H), 3.25 - 3.11(m, 3H), 2.89 - 2.83(m, 1H), 2.46 - 2.42(m, 1H), 1.44(d, J=6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 444이고, 실제 측정 값은 444이다.
실시예 55
Figure pct00694
Figure pct00695
제1 단계
화합물 55-1(200 mg, 0.743 mmol)을 무수 톨루엔(3 mL)에 용해시키고, 55-2(153 mg, 1.49 mmol)와 일수화 P-톨루엔술폰산(28.3 mg, 0.149 mmol)을 넣었다. 반응액을 130 ℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하여 반응시켰다. 분수기로 물층을 분리하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(10 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 제조 TLC플레이트(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)로 분리 정제하여 화합물 55-3을 얻었다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 336과 338이고, 실제 측정 값은 336과 338이다.
제2 단계
반응 조작 과정은 실시예 1의 제4 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)로 분리 정제하여 화합물 55-4를 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21-4.17(m, 1H), 4.12-4.08(m, 1H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.48-3.42(m, 1H), 3.03-2.94(m, 2H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.41-2.35(m, 1H), 1.95-1.93(m, 1H), 1.09(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 283이고, 실제 측정 값은 283이다.
제3 단계
반응 조작 과정은 실시예 1의 제5 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.2)으로 분리 정제하여 화합물 55-5를 얻었다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 316이고, 실제 측정 값은 316이다.
제4 단계
반응 조작 과정은 실시예 1의 제6 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)으로 분리 정제하여 화합물 55-7을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.37(s, 1H), 8.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.42(m, 2H), 7.06(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76-4.72(m, 1H), 4.18-4.15(m, 1H), 4.08-4.04(m, 1H), 3.78-3.77(m, 1H), 3.53-3.51(m, 1H), 3.28-3.24(m, 1H), 3.01-2.97(m, 1H), 2.86-2.80(m, 1H), 2.39-2.32(m, 1H), 1.96-1.93(m, 1H), 1.48(d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.05(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 485이고, 실제 측정 값은 485이다.
제5 단계
화합물 55-7(40.0 mg, 0.0823 mmol)을 무수 디클로로메탄(2 mL)에 용해시켰다. 반응액에 트리에틸실릴수소(24.0 mg, 0.206 mmol)를 넣은 후, -78 ℃의 온도에서, 사염화티타늄(Titanium tetrachloride)(39.2 mg, 0.206 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에, 25℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)을 넣고, 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화 식염수(10 mL x 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 55-8을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.49-8.44(m, 2H), 8.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.45(m, 2H), 5.23(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95-4.93(m, 1H), 4.58-4.56(m, 1H), 4.05-4.03(m, 1H), 3.81-3.76(m, 2H), 3.61-3.59(m, 1H), 3.21-3.15(m, 1H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.53-2.49(m, 1H), 2.00-1.96(m, 1H), 1.48(d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.99(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69(d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 487이고, 실제 측정 값은 487이다.
실시예 56
Figure pct00696
Figure pct00697
제1 단계
반응 조작 과정은 실시예 55의 제1 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)로 분리 정제하여 화합물 56-3을 얻었다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 308과 309이고, 실제 측정 값은 308과 309이다.
제2 단계
반응 조작 과정은 실시예 1의 제4 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(3: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)로 분리 정제하여 화합물 56-4를 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.68-7.59(m, 2H), 7.39(t, J = 15.6 Hz, 1H), 4.32-4.29(m, 1H), 4.20-4.16(m, 1H), 4.00-3.97(m, 1H), 3.42-3.35(m, 1H), 2.96-2.80(m, 3H), 2.33-2.26(m, 1H), 1.44(d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 255이고, 실제 측정 값은 255이다.
제3 단계
반응 조작 과정은 실시예 1의 제5 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(0: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.2)으로 분리 정제하여 화합물 56-5를 얻었다. MS-ESI계산 값[M + H]+은 288이고, 실제 측정 값은 288이다.
제4 단계
반응 조작 과정은 실시예 1의 제6 단계와 유사하고, 잔여물을 제조 TLC플레이트(1: 1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf = 0.5)로 분리 정제하여 화합물 56-7을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.35(s, 1H), 8.28-8.19(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.54(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.73(m, 1H), 4.64-4.61(m, 1H), 4.30-4.28(m, 1H), 4.23-4.19(m, 1H), 4.06-4.04(m, 1H), 3.53-3.51(m, 1H), 3.26-3.22(m, 1H), 2.83-2.79(m, 1H), 2.38-2.31(m, 1H), 1.48(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 457이고, 실제 측정 값은 457이다.
제5 단계
반응 조작 과정은 실시예 55의 제5 단계와 유사하고, 잔여물을 고속 액체 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 화합물 56-8을 얻었다.
1H NMR:(400 MHz, Methonal-d4)δ8.48-8.43(m, 2H), 8.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.45(m, 2H), 5.20(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00-4.95(m, 1H), 3.97-3.95(m, 1H), 3.77-3.71(m, 3H), 3.27-3.25(m, 1H), 3.23-3.21(m, 1H), 2.84-2.77(m, 1H), 2.45-2.40(m, 1H), 1.47(d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.27(d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS-ESI계산 값[M + H]+은 459이고, 실제 측정 값은 459이다.
실험예 1
시험 방법:
1.세포 처리
1)표준 절차에 따라 PathHunter 세포주를 해동시키고;
2)세포를 20 μl의 384웰의 마이크로 플레이트에 접종하고, 37℃의 온도에서 일정 시간 동안 인큐베이션하였다.
2.작용제
1)작용제의 측정에 관하여, 세포와 피시험품 인큐베이션은 유도 반응으로 진행하였고;
2)피시험 저장액을 완충액으로 5배 희석하며;
3)5 μl의 5배 희석액을 세포에 넣고, 37℃의 온도 하에서 90 내지 180분 동안 인큐베이션하였다. 용매 농도는 1 %이다.
3.신호 검출
1)단번에 12.5 μl 또는 15 μl의 50 % 체적비의 PathHunter 검출 시약을 넣은 후, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하여, 검출 신호를 생성하였으며;
2)PerkinElmer EnvisionTM 의기로 마이크로 플레이트를 리딩하며, 화학 발광 신호를 검출하였다.
4.데이터 분석
1)CBIS 데이터 분석 세트로 화합물 활성 분석을 실시하였다;
2)계산 공식:
활성 % = 100 % x (평균 시험 샘풀 RLU - 평균 용매 RLU)/(평균 최대 대조 리간드 - 평균 용매 RLU)
실험 결과는 표1과 같다:
표1. S1P1 수용체 작용 활성 시험 결과
Figure pct00698
Figure pct00699
주: 100 nM ＜ "+"; 10 nM
Figure pct00700
"＋＋"＜ 100 nM ; "＋＋＋"＜ 10 nM
결론: 본 발명의 화합물은 현저하고 심지어 예상하지 못한 S1P1 수용체 작용 활성을 구비하고 있다.
실험예2: 화합물 약동학 평가
실험 목적: SD 랫트 체내에서 시험 화합물의 약동학
실험 재료:
Sprague Dawley 랫트(웅성, 200 내지 300 g, 7 내지 9 주령, SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO. LTD에서 구입함)
실험 조작:
표준 방안에 따라 시험 화합물을 정맥 주사하거나 경구 투여한 후의 설치류 동물의 약물학 특징을 테스트하고, 실험에서 후보 화합물을 맑은 용액으로 조제하여, 단번에 랫트에 정맥 주사하거나 경구 투여하였다. 정맥 주사 및 경구 투여 용매는 일정 비율의 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린(Hydroxypropyl beta cyclodextrin) 수용액 또는 생리 식염 수용액이다. 24 시간 내의 전혈 샘플을 수집하고, 3000 g으로 15분 동안 원심 분리시킨 후, 상청액을 분리하여 혈장 샘플을 얻었으며, 4배 체적의 내부 표준을 포함한 아세토니트릴 용액을 넣어 단백질을 침전시키고, 원심 분리하여 상청액을 취하고, 동일한 배수의 체적의 물을 넣어 다시 원심 분리하여 상청액을 취하여 샘플링하며, LC-MS/MS 분석 방법으로 혈중 약물 농도를 정량 분석하고, 혈중 최고 농도, 혈중 최고농도 도달시간, 클리어런스, 반감기, 혈중농도-시간곡선하 면적, 생물이용도 등과 같은 약동학 파라미터를 계산하였다.
실험 결과:
표2. 약동학 시험 결과
Figure pct00701
결론: 본 발명의 화합물은 Ozanimod보다 랫트의 약동학 개별적 또는 부분 지표를 현저하게 향상시킬 수 있다.

Claims (44)

  1. 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00702

    상기 식에서,
    X는 각각 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
    n은 1 또는 2로부터 선택되고;
    D는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -CH2-로부터 선택되며;
    R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기(alkyl group), C1-6헤테로알킬기(heteroalkyl group), C3-6사이클로알킬기(cycloalkyl group)로부터 선택되고;
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, 페닐기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    R4는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬기, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬기, 페닐기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    L은 -(CRR)1-3-, -O-(CRR)0-3-로부터 선택되며;
    고리A는 5원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    고리B는 페닐기, 5 내지 9 원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH,
    Figure pct00703
    로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기로부터 선택되고;
    R'은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되며;
    "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 나타내고, -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)2 N(R)-, -S(=O) N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R)C(=O)N(R)-로부터 선택되고;
    상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00704

    상기 식에서,
    X는 각각 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
    m, n은 각각 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되며;
    R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기 또는 C1-6헤테로알킬기로부터 선택되고;
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, 페닐기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    R4는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬기, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬기, 페닐기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    L은 -(CRR)1-3-, -O-(CRR)0-3-로부터 선택되며;
    고리A는 5원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    고리B는 페닐기, 5 내지 9 원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기로부터 선택되고;
    R'은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되며;
    "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 나타내고, -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -S(=O)2 N(R)-, -S(=O) N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R)C(=O)N(R)-로부터 선택되며;
    상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기(alkoxy group), C1-3알킬티오기(alkylthio group), C1-3알킬아미노기(alkylamino group), N,N'-디(C1-2알킬)아미노기(N, N'-di(C1-2alkyl)amino group), C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
    Figure pct00705
    ,
    Figure pct00706
    ,
    Figure pct00707
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-3알킬-S(=O)2-C1-3알킬-, C1-3알킬-S(=O)-C1-3알킬-, C1-3알킬-NH-C(=O)-C1-3알킬-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 Me,
    Figure pct00708
    ,
    Figure pct00709
    ,
    Figure pct00710
    ,
    Figure pct00711
    ,
    Figure pct00712
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00713
    ,
    Figure pct00714
    ,
    Figure pct00715
    ,
    Figure pct00716
    ,
    Figure pct00717
    ,
    Figure pct00718
    ,
    Figure pct00719
    ,
    Figure pct00720
    ,
    Figure pct00721
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 -(CH2)1-3-, -O-(CH2)0-3-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    L은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된
    Figure pct00722
    ,
    Figure pct00723
    ,
    Figure pct00724
    ,
    Figure pct00725
    ,
    Figure pct00726
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R4는
    Figure pct00727
    ,
    Figure pct00728
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제9항 또는 제11항에 있어서,
    R4-L-은
    Figure pct00729
    ,
    Figure pct00730
    ,
    Figure pct00731
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, 페닐기, 티아졸릴기(thiazolyl group), 이소티아졸릴기(isothiazolyl group), 옥사졸릴기(oxazolyl group), 이소옥사졸릴기(isoxazolyl group)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제13항에 있어서,
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 Me, Et,
    Figure pct00732
    ,
    Figure pct00733
    ,
    Figure pct00734
    ,
    Figure pct00735
    ,
    Figure pct00736
    ,
    Figure pct00737
    Figure pct00738
    ,
    Figure pct00739
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제14항에 있어서,
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
    Figure pct00740
    ,
    Figure pct00741
    ,
    Figure pct00742
    ,
    Figure pct00743
    ,
    Figure pct00744
    ,
    Figure pct00745
    ,
    Figure pct00746
    ,
    Figure pct00747
    ,
    Figure pct00748
    ,
    Figure pct00749
    ,
    Figure pct00750
    ,
    Figure pct00751
    ,
    Figure pct00752
    ,
    Figure pct00753
    ,
    Figure pct00754
    ,
    Figure pct00755
    ,
    Figure pct00756
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리A는 1,3,4-옥사디아졸릴기(1,3,4-oxadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 1,2,4-옥사디아졸릴기(1,2,4-oxadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-thiadiazolyl group), 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티에닐기(thienyl group)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제16항에 있어서,
    고리A는
    Figure pct00757
    ,
    Figure pct00758
    ,
    Figure pct00759
    ,
    Figure pct00760
    ,
    Figure pct00761
    ,
    Figure pct00762
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리B는 페닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-thiadiazolyl group), 이미다조[1,2-a]피리딜기(Imidazo[1,2-a]pyridyl group), 이미다조[1,2-a]피리미디닐기(Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl group), 4,5,6,7-테트라히드로[5,4-c]피리딜기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딜기, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜기(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl group), 1,2,3-트리아졸릴기(1,2,3-triazolyl group)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제18항에 있어서,
    고리B는
    Figure pct00763
    ,
    Figure pct00764
    ,
    Figure pct00765
    ,
    Figure pct00766
    ,
    Figure pct00767
    ,
    Figure pct00768
    ,
    Figure pct00769
    ,
    Figure pct00770
    ,
    Figure pct00771
    ,
    Figure pct00772
    ,
    Figure pct00773
    ,
    Figure pct00774
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제19항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00775
    는
    Figure pct00776
    ,
    Figure pct00777
    ,
    Figure pct00778
    ,
    Figure pct00779
    ,
    Figure pct00780
    ,
    Figure pct00781
    ,
    Figure pct00782
    ,
    Figure pct00783
    ,
    Figure pct00784
    ,
    Figure pct00785
    ,
    Figure pct00786
    ,
    Figure pct00787
    ,
    Figure pct00788
    ,
    Figure pct00789
    ,
    Figure pct00790
    ,
    Figure pct00791
    ,
    Figure pct00792
    ,
    Figure pct00793
    ,
    Figure pct00794
    ,
    Figure pct00795
    ,
    Figure pct00796
    ,
    Figure pct00797
    ,
    Figure pct00798
    ,
    Figure pct00799
    ,
    Figure pct00800
    ,
    Figure pct00801
    ,
    Figure pct00802
    ,
    Figure pct00803
    ,
    Figure pct00804
    ,
    Figure pct00805
    ,
    Figure pct00806
    ,
    Figure pct00807
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00808
    는
    Figure pct00809
    ,
    Figure pct00810
    ,
    Figure pct00811
    ,
    Figure pct00812
    ,
    Figure pct00813
    ,
    Figure pct00814
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항에 있어서,
    R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH,
    Figure pct00815
    로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬아미노기, N,N'-디(C1-2알킬)아미노기, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제22항에 있어서,
    R은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, COOH, Me, Et, CF3,
    Figure pct00816
    ,
    Figure pct00817
    ,
    Figure pct00818
    ,
    Figure pct00819
    ,
    Figure pct00820
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항, 제22항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기, C1-3알킬-S(=O)2-C1-3알킬-, C1-3알킬-S(=O)-C1-3알킬-, C1-3알킬-NH-C(=O)-C1-3알킬-, C3-6사이클로알킬기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제24항에 있어서,
    R1은 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 Me,
    Figure pct00821
    ,
    Figure pct00822
    ,
    Figure pct00823
    ,
    Figure pct00824
    ,
    Figure pct00825
    ,
    Figure pct00826
    ,
    Figure pct00827
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제25항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00828
    ,
    Figure pct00829
    ,
    Figure pct00830
    ,
    Figure pct00831
    ,
    Figure pct00832
    ,
    Figure pct00833
    ,
    Figure pct00834
    ,
    Figure pct00835
    ,
    Figure pct00836
    ,
    Figure pct00837
    ,
    Figure pct00838
    ,
    Figure pct00839
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항, 제22항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 -(CH2)1-3-, -O-(CH2)0-3-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제27항에 있어서,
    L은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항, 제22항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된
    Figure pct00840
    ,
    Figure pct00841
    ,
    Figure pct00842
    ,
    Figure pct00843
    ,
    Figure pct00844
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제29항에 있어서,
    R4는
    Figure pct00845
    ,
    Figure pct00846
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제28항 또는 제30항에 있어서,
    R4-L-는
    Figure pct00847
    ,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항, 제22항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬티오기, C1-3알킬-S(=O)-, C1-3알킬-S(=O)2-, 페닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제32항에 있어서,
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, R4-L-로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 선택적으로 치환된 Me, Et,
    Figure pct00850
    ,
    Figure pct00851
    ,
    Figure pct00852
    ,
    Figure pct00853
    ,
    Figure pct00854
    ,
    Figure pct00855
    Figure pct00856
    ,
    Figure pct00857
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제33항에 있어서,
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    ,
    Figure pct00860
    ,
    Figure pct00861
    ,
    Figure pct00862
    ,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    ,
    Figure pct00872
    ,
    Figure pct00873
    ,
    Figure pct00874
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항, 제22항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리A는 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티에닐기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제35항에 있어서,
    고리A는
    Figure pct00875
    ,
    Figure pct00876
    ,
    Figure pct00877
    ,
    Figure pct00878
    ,
    Figure pct00879
    ,
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항, 제22항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리B는 페닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, 이미다조[1,2-a]피리미디닐기, 4,5,6,7-테트라히드로[5,4-c]피리딜기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딜기, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜기, 1,2,3-트리아졸릴기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제37항에 있어서,
    고리B는
    Figure pct00883
    ,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    ,
    Figure pct00886
    ,
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    ,
    Figure pct00889
    ,
    Figure pct00890
    ,
    Figure pct00891
    ,
    Figure pct00892
    ,
    Figure pct00893
    ,
    Figure pct00894
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제38항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00895
    는
    Figure pct00896
    ,
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    ,
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    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
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    ,
    Figure pct00902
    ,
    Figure pct00903
    ,
    Figure pct00904
    ,
    Figure pct00905
    ,
    Figure pct00906
    ,
    Figure pct00907
    ,
    Figure pct00908
    ,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    ,
    Figure pct00912
    ,
    Figure pct00913
    ,
    Figure pct00914
    ,
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    ,
    Figure pct00916
    ,
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    ,
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    ,
    Figure pct00919
    ,
    Figure pct00920
    ,
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    ,
    Figure pct00923
    ,
    Figure pct00924
    ,
    Figure pct00925
    ,
    Figure pct00926
    ,
    Figure pct00927
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제1항, 제22항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00928
    는
    Figure pct00929
    ,
    Figure pct00930
    ,
    Figure pct00931
    ,
    Figure pct00932
    ,
    Figure pct00933
    ,
    Figure pct00934
    ,
    Figure pct00935
    ,
    Figure pct00936
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항 내지 제15항, 제21항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00937
    Figure pct00938
    Figure pct00939
    로부터 선택되고,
    상기 식에서,
    R1, R2, R3은 제1항 내지 제15항, 제21항 내지 제34항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제41항에 있어서,
    Figure pct00940
    ,
    Figure pct00941
    ,
    Figure pct00942
    ,
    Figure pct00943
    ,
    Figure pct00944
    ,
    Figure pct00945
    로부터 선택되고,
    상기 식에서,
    R1, R2, R3은 제1항 내지 제15항, 제21항 내지 제34항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00946
    Figure pct00947
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    Figure pct01002
    Figure pct01003
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제43항에 있어서,
    Figure pct01004
    Figure pct01005
    Figure pct01006
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    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109563144B (zh) 2016-06-01 2023-03-28 雅斯娜 化合物
EP3741755A4 (en) * 2018-01-18 2021-09-01 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Company, Ltd. CRYSTALLINE AND SALINE FORMS OF TRICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION PROCESS
KR102333564B1 (ko) * 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008107436A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Novartis Ag Bicyclic organic compounds suitable for the treatment of inflammatory or allergic conditions
WO2012071184A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Allergan, Inc. Indole derivatives as modulators of s1p receptors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2701B1 (en) * 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
US8524917B2 (en) * 2007-01-11 2013-09-03 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
EP2210890A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
PT2498610T (pt) * 2009-11-13 2018-06-19 Celgene Int Ii Sarl Moduladores seletivos de recetor de esfingosina 1 fosfato e métodos de síntese quiral
MY160907A (en) * 2009-11-13 2017-03-31 Receptos Inc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
MX2012006962A (es) 2009-12-17 2012-07-17 Merck Patent Gmbh Inhibidores de la esfingosina quinasa.
CN103298807A (zh) * 2010-11-03 2013-09-11 百时美施贵宝公司 作为用于治疗自身免疫性疾病和血管疾病的s1p1激动剂的杂环化合物
JP5918256B2 (ja) * 2010-12-14 2016-05-18 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ストリゴラクタム誘導体および植物成長調節剤としてのこれらの使用
ES2758841T3 (es) * 2011-05-13 2020-05-06 Celgene Int Ii Sarl Moduladores heterocíclicos selectivos del receptor de la esfingosina-1-fosfato
GB201121803D0 (en) * 2011-12-16 2012-02-01 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds
JP6294359B2 (ja) * 2013-02-20 2018-03-14 エルジー・ケム・リミテッド スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト、その製造方法及びそれらを活性成分として含有する医薬組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008107436A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Novartis Ag Bicyclic organic compounds suitable for the treatment of inflammatory or allergic conditions
WO2012071184A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Allergan, Inc. Indole derivatives as modulators of s1p receptors

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