JP2019522059A - Ｓ１ｐ１アゴニスト及びその応用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一連の三環系化合物及びそのスフィンゴシン−１−リン酸の１サブタイプ（Ｓ１Ｐ１）の受容体アゴニストとしての応用に関し、具体的に式（ＩＩ）で表される化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。【化１】

Description

本発明は、一連の三環系化合物及びそのスフィンゴシン−１−リン酸の１サブタイプ（Ｓ１Ｐ１）の受容体アゴニストとしての応用に関し、具体的に式（ＩＩ）で表される化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、多面的な脂質メディエーターであり、細胞増殖、生存、リンパ球輸送、細胞骨格構成及び形態形成のような広域スペクトルの生理活性を有する。スフィンゴシンは酵素セラミドによって触媒され、セラミドから放出される。スフィンゴシンは、スフィンゴシンキナーゼによる触媒の下でリン酸化されて、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）を生成し、さらにスフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｓ１ＰＲ）と作用して、生理活性を生じさせる。
スフィンゴシン−１−リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）は、内皮細胞分化遺伝子１（ＥＤＧ１）とも呼ばれ、Ｇタンパク質共役型受容体であり、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーに属し、Ｓ１ＰＲ１遺伝子によってコードされたタンパク質である。スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｓ１ＰＲ）は、５種類のサブタイプ（Ｓ１ＰＲ１−５）を含む。そのうち、スフィンゴシン−１−リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）は、内皮細胞膜に豊富に分布されている。他のＧタンパク質共役型受容体と同様に、Ｓ１ＰＲ１は、細胞外部でそのリガンドを検測し、細胞内のシグナル伝達経路を活性化することで、細胞性応答を引き起こす。
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、人体にとって非常に重要であって、主に血管系と免疫系を調節する。小分子Ｓ１Ｐ１アゴニストと阻害剤は、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）と受容体との結合メカニズムを模擬して、そのシグナル系において重要な生理効果があると証明されている。スフィンゴシン−１−リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）の活性化はリンパ球の輸送を混乱させ、リンパ球をリンパ節及び他の二次リンパ器官に隔絶し、その結果、急速に可逆的なリンパ球減少症を引き起こす。臨床研究によれば、リンパ球の隔離が炎症又は自己免疫疾患の反応を減少させ、免疫調節にとって重要であると証明された。
現在、スフィンゴシン１−リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）アゴニストについての体内薬力学の研究は、自己免疫疾患の治療又は予防に用いられている。新規なスフィンゴシン−１−リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）アゴニストの発見と応用は、幅広い見込みがある。
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2019522059
式中、
Ｘはそれぞれ独立してＮまたはＣＨから選択され；
ｍは０、１または２から選択され；
ｎは１または２から選択され；
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｌは−（ＣＲＲ）１−３−、−Ｏ−（ＣＲＲ）０−３−から選択され；
環Ａは５員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂはフェニル、５〜９員ヘテロアリールから選択され；
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、
Figure 2019522059
から選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ’はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選択され；
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2019522059
式中、
ＸはＮまたはＣＨから選択され；
ｍ、ｎはそれぞれ独立して１または２から選択され；
Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｌは−（ＣＲＲ）１−３−、−Ｏ−（ＣＲＲ）０−３−から選択され；
環Ａは５員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂはフェニル、５〜９員ヘテロアリールから選択され；
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ’はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選択され；
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換された
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−（ＣＨ２）１−３−、−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４は１、２または３個のＲによって任意に置換された
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４は
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４−Ｌ−は
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ａは１，３，４−オキサジアゾリル、１，３
，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ａは
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ｂはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［５，４−ｃ］ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、１，２，３−トリアゾリルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ｂは
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、
Figure 2019522059
から選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、Ｒ’は本発明に前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、Ｒは本発明に前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＭｅ、
Figure 2019522059
から選択され、Ｒは本発明に前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−（ＣＨ２）１−３−、−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４は１、２または３個のＲによって任意に置換された
Figure 2019522059
から選択され、Ｒは本発明に前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４は
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４−Ｌ−は
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択され、Ｒは本発明に前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2019522059
から選択され、Ｒは本発明に前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ａは１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ａは
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ｂはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［５，４−ｃ］ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、１，２，３−トリアゾリルから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ｂは
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換された
Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換された
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−（ＣＨ２）１−３−、−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４は１、２または３個のＲによって任意に置換された
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４は
Figure 2019522059
から選択され，他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４−Ｌ−は
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ａは１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ａは
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ｂはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［５，４−ｃ］ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、１，２，３−トリアゾリルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ｂは
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
Figure 2019522059
は
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、
Figure 2019522059
から選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＭｅ、
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１は
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−（ＣＨ２）１−３−、−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４は１、２または３個のＲによって任意に置換された
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４は
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４−Ｌ−は
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ａは１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ａは
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ｂはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［５，４−ｃ］ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、１，２，３−トリアゾリルから選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記環Ｂは
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
Figure 2019522059
は
Figure 2019522059
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
Figure 2019522059
は
Figure 2019522059
から選択され、他の変量は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019522059
から選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記定義した通りである。
本発明のいくつかの様態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019522059
から選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記定義した通りである。
本発明のさらなる他の形態は、前記変量を任意に組み合わせて得られたものを含む。
本発明は、さらに下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、化合物は
Figure 2019522059
Figure 2019522059
Figure 2019522059
Figure 2019522059
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019522059
Figure 2019522059
Figure 2019522059
Figure 2019522059
Figure 2019522059
Figure 2019522059
Figure 2019522059
から選択される。
技術効果
本発明は、多発性硬化、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、乾癬などの自己免疫類疾患の治療のための一連の新規なＳ１Ｐ１受容体アゴニストを合成した。また、本発明の化合物は、活性がより良く、薬物動態学が優れ、良好な薬っぽさ（Ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）を有する。
定義及び説明
特に説明しない限り、本文で使用される下記の用語及びフレーズは、下記の意味を指す。特定の用語およびフレーズは、特に定義されない場合に、不確かまたは不明瞭であると理解すべきではなく、その普通の意味で理解すべきである。また、本文に商品名が現れる場合は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。ここで用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に向けられることで、信頼できる医学判断の範囲内で、ヒトと動物の組織と接触して使うのに適用されて、過
度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症がなくて、合理的な利益／リスク比率が釣り合うものである。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、本発明で発見した特定置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸または塩基とから調製されたものである。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の酸をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜燐酸などのような無機酸を含む無機酸塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸など類似の酸のような有機酸を含む有機酸塩を含み、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などのような有機酸の塩を含む（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含むことで、任意の一つの塩基または酸付加塩に変換することができる。
好ましくは、通常の方式で、塩を塩基または酸と接触させてから、母体化合物を分離し、これにより化合物の中性形態を再生する。化合物の母体形態と、その様々な塩の形態との違いは、いくつかの物理性質、例えば極性溶媒での溶解度が異なることにある。
本文で用いられる「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の誘導体を指し、酸付加塩または／および塩基付加塩を生成するように、上記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基の無機酸または有機酸塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属または有機塩等を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の非毒性の塩または母体化合物の第四級アンモニウム塩、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成する塩を含む。通常の非毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記無機酸または有機酸は、２-アセトキシ安息香酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物から、通常の化学方法によって合成することができる。一般的な状況下で、このような塩の製造方法は、下記のようである。水または有機溶媒または両者の混合物の中で遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適当な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロピルアルコールまたはアセトニトリルなどの非水媒質が好ましい。
塩の形態のほかに、本発明が提供する化合物は、プロドラッグ形態も存在する。本文で説明する化合物のプロドラッグは、生理的条件の下で容易に化学的変化が発生して、本発明の化合物に変換される。このほかに、プロドラッグは、体内環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換される。
本発明の一部化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができ、水和物形態が含まれる。一般的には、溶媒和形態は、非溶媒和の形態と同等であり、すべて本発明の本発明の範囲内に含まれる。
本発明の一部化合物は不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
別途の説明がない限り、くさび形結合と破線結合（
Figure 2019522059
）で一つの立体中心の絶対配置を表し、
Figure 2019522059
で一つの立体中心の相対配置を表す。本文で記述された化合物がオレフイン二重結合またはその他の幾何の不斉中心を含む場合、別途の説明がない限り、これらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態は本発明の範囲内に含まれる
本発明の化合物は、特定の幾何的または立体的異性体形態が存在することができる。本発明は、仮想されるシス型およびトランス型異性体、（−）-と（＋）-ペア鏡像体、（Ｒ）-と（Ｓ）-鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）-異性体、（Ｌ）-異性体、それらのラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富となった混合物の全てを含み、このような混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。アルキルなど置換基には、別途の不斉炭素原子が存在することができる。このような異性体およびこれらの混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
キラル合成またはキラル試薬またはその他の通常技術により光学活性の（Ｒ）-と（Ｓ）-異性体およびＤとＬ異性体を製造することができる。本発明のある化合物の１種の鏡像体を得ようとすれば、不斉合成またはキラル補助制の誘導作用により製造することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基団が分割して所要の純粋なエナンチオマーを提供する。或いは、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、当分野に公知された常法でジアステレオマーを分離した後、回収して純粋な鏡像体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常に、クロマトグラフィー法により完成されており、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用いて、任意に化学誘導法と結合する（例えば、アミンによりカルバメートを生成する）。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子に非天然割合の原子同
位体を含むことができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨード-１２５（１２５Ｉ）またはＣ-１４（１４Ｃ）のような放射性同位体を使って化合物を表記することができる。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性があるかどうかを問わず、すべて本発明の範囲内に含まれる。
用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の活性物質の有効量を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨害せず、宿主または患者に対して毒性の副作用がない任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体は、水、油、野菜およびミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等を含む。これらの基剤は懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野または局所薬物分野の当業者にとって周知のものである。担体の他の情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができ、前記文献の内容を引用により本文に取り入れる。
用語「賦形剤」とは、通常に、有効の医薬組成物を調製するために必要な担体、希釈剤および／または媒体を指す。
医薬または薬理学活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であって所望の効果を達成するのに医薬または薬剤の十分な用量を指す。本発明における経口剤型について、組成物における活性物質の「有効量」とは、前記組成物における他の活性物質と併用する時に所望の効果を達成するのに必要な用量を指す。有効量の確認は、人によって変わり、受容体の年齢および一般状態によって決まり、また具体的な活性物質によって決まる。個別のケースでは、適切な有効量は、当業者が通常の試験に基づいて確認することができる。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」はケミカルエンティティ（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）を指し、当該ケミカルエンティティは標的障害、疾患または病症を効果的に治療することができる。
「任意」または「任意に」は、後述の事件や状況が発生する可能性があるが、必ず発生することではなく、当該記述は、その記述の事件や状況が発生する場合、およびその記述の事件や状況が発生しない場合を含む。
用語「置換された」とは、特定の原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が置換基により置換されたことを指し、前記水素原子は、重水素および水素の変体を含み、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、アリールで発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。別途の説明がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってよい。
任意の変量（例えば、Ｒ）は、化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、いずれの状況においても独立に定義される。従って、例えば、１つの基が０−２個のＲに置換された場合、上記基は、任意に多くとも２個のＲに置換されてよく、かついずれの状況においてもＲは独立に選択される。さらに、置換基および／またはその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
一つの連結基の数が０である場合、例えば、-（ＣＲＲ）０-は、前記連結基が単一結合であることを表す。
そのうちの一つの変量が単一結合から選択される場合、これが連結した二つの基は、お
互いに直接連結されていることを表し、例えば、Ａ-Ｌ-Ｚの中でＬは、単一結合を表す場合、当該構造が実にＡ-Ｚであることを表す。
一つの置換基が空いている場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ−Ｘの中でＸが空いている場合、当該構造が実にＡであることを表す。１つの置換基の結合が交差して１つの環における２つの原子に接続することができる場合、この置換基は、この環における任意の原子と結合することができる。挙げられた置換基においてどの原子を通して化合物（化学構造式に含まれるが具体的に言及していない化合物）に接続するかを明記していない場合、この置換基は、任意の原子を通して結合することができる。置換基および／またはその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。例えば、構造単位
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は、シクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンにおいて任意の１つの位置で置換されることを示す。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）を除いた原子及びこのようなヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、-Ｏ-、-Ｓ-、＝Ｏ、＝Ｓ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｃ（＝Ｓ）-、-Ｓ（＝Ｏ）、-Ｓ（＝Ｏ）２-、及び任意に置換された-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-、-Ｎ（Ｈ）-、-Ｃ（＝ＮＨ）-、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）-または-Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-を含む。
別途の説明がない限り、「環」は、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表す。前記環は、単環、環集合、スピロ環、縮合環または架橋環を含む。環における原子の数は通常に環の員数に定義され、例えば「５〜７員環」は、５〜７個の原子が囲んで配列されることを意味する。別途の説明がない限り、前記環は、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジニルおよびピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。用語「環」は、少なくとも一つの環を含む環系をさらに含み、ここで、各々の「環」は独立的に前記定義に合致する。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定した単環、二重環または三重環を指し、これらは飽和、部分的不飽和、または不飽和（芳香族の）のものであってもよく、これらは炭素原子と、独立的にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子とを含み、ここで前記任意のヘテロ環が一つのベンゼン環に縮合して二重環を形成することができる。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、または本文で定義された別の置換基である）。前記ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に附着することで安定した構造を形成することができる。生成された化合物が安定したものであれば、本文で記載のヘテロ環は、炭素位置または窒素位置での置換を発生することができる。ヘテロ環の窒素原子は任意に第四級化される。好ましい方案として、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原
子の合計数が１を超えた場合、このようなヘテロ原子はお互いに隣接しない。別の好ましい方案として、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１を超えない。本文で使用されたように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、安定した５、６、７員の単環または二重環、または７、８、９または１０員の二重環ヘテロ環基の芳香環を指し、これは、炭素原子と、独立的にＮ、ＯとＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、または本文で定義された別の置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。注目すべき点は、芳香ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１を超えない。架橋環も、ヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が二つの隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注目すべき点は、一つのブリッジが、常に単環を三重環に変換させる。架橋環において、環上の置換基は、ブリッジで出現することができる。
ヘテロ環式化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾルリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリジニル、カルバゾリル、４ａＨ-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカルヒドロキノリル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３-ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドールアルケニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル、オキサジアゾリル、１，２，３-オキサジアゾリル、１，２，４-オキサジアゾリル、１，２，５-オキサジアゾリル、１，３，４-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、インドキシル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、プタルラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環式およびスピロ環式の化合物を含む。
別途の説明がない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、その自体または別の一つの置換基の一部として、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、完全飽和（例えば、アルキル）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル、フェニル）のものであることができ、単置換、二重置換または多置換されたものであることができ、１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン基）または多価（例えばメテニ
ル）のものであることができ、２価または多価原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子（例えばＣ１-Ｃ１２は１個ないし１２個の炭素を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択され；Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される。）を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状のものを含み、具体的に、アルキル、アルケニル、アルキニルを含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレンのような６〜１２員の芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「炭化水素基」は、直鎖状または分岐鎖状の原子団またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、二価および多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル及びｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルなど原子団の同族体または異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキルは、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、その実例は、ビニル、２-プロペニル、ブテニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-（ブタジエニル）、２、４-ペンタジエニル、３-（１，４-ペンタジエニル）、エチニル、１-プロピニル、３-プロピニル、３-ブテニル及びもっと高級の同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、その自体または別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル」は、その自体または別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状の炭化水素原子団またはその組成物を表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（前記炭化水素基が分子の残り部分に附着した位置を含む）に位置することができる。用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用表現に属し、それぞれ一つの酸素原子、アミノまたは硫黄原子を介して分子の残り部分に連結されるアルキルを指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二つのヘテロ原子が連続することができる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
別途の説明がない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルなど）は、その自体または別の用語と合わせて、それぞれ環化になった「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基（例えばヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子の残り部分に附着した位置を占ることができる。シクロ炭化水素基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル、３-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非限定的な実例は、１-（１，２，５、６-テトラヒドロピリジル）、１-ピペリジニル、２-ピペリジニル、
３-ピペリジニル、４-モルホリニル、３-モルホリニル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフランインドール-３-イル、テトラヒドロチオフェン-２-イル、テトラヒドロチオフェン-３-イル、１-ピペラジニル及び２-ピペラジニルを含む。
別途の説明がない限り、用語「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を表し、単置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）または多置換されたものであることができ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価（例えば、メチリデン基）のものであることができる。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含む。
別途の説明がない限り、「アルケニル」は、鎖の任意のサイトで１個または複数個の炭素−炭素二重結合を有するアルキルを表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどを含む。
別途の説明がない限り、「アルキニル」は、鎖の任意のサイトで１個または複数個の炭素−炭素三重結合を有するアルキルを表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。
別途の説明がない限り、シクロアルキルは、如何なる安定する環状または多環状の炭化水素基を含み、すべての炭素原子が飽和であり、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。これらのシクロアルキルの実例としては、シクロプロピル、ノルボルネニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含む。
別途の説明がない限り、シクロアルケニルは、如何なる安定する環状または多環状の炭化水素基を含み、当該炭化水素基の任意のサイトで１個または複数個の不飽和の炭素−炭素二重結合を含み、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。これらのシクロアルケニルの実例としては、シクロペンテニル、シクロヘキシニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途の説明がない限り、シクロアルキニルは、如何なる安定する環状または多環状の炭化水素基を含み、当該炭化水素基は、環の任意のサイトで１個または複数個の不飽和の炭素−炭素三重結合を含み、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。
別途の説明がない限り、用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」は、そのもの又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。また、用語「ハロゲン化アルキル」は、単置換ハロゲン化アルキル又は多置換ハロゲン化アルキルを含む。例えば、用語「ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル及び３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。別途の説明がない限り、ハロゲン化アルキルの実例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合され、特定数の炭素原子を有する上記アルキ
ルを表す。別途の説明がない限り、Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシを含む。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ｎ-ペンチルオキシ及びＳ-ペンチルオキシを含むが、これらに限定されない。用語「アリール」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができ、これが単環式または多環式（例えば１個ないし３個の環があり、ただし、少なくとも一つの環が芳香族環である）のものであることができ、これらは縮合されており、或いは共有結合で連結されている。用語「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール（または環）を指す。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロアリールはヘテロ原子を介して分子の残り部分に連結される。アリール若しくはヘテロアリールの非限定的な実施例は、フェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-ビフェニル、１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、３-ピラゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、２-フェニル-４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-イソオキサゾリル、４-イソオキサゾリル、５-イソオキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-フリル、３-フリル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５-ベンゾチアゾリル、プリニル、２-ベンズイミダゾリル、５-インドリル、１-イソキノリル、５-イソキノリル、２-キノキサリニル、５-キノキサリニル、３-キノリルおよび６-キノリルを含む。前記任意の一つのアリールとヘテロアリール環糸の置換基は、本文で後述する許容される置換基から選択される。
別途の説明がない限り、アリールは、他の用語と合わせて使用される場合（例えばアリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）、前記のように定義されたアリールおよびヘテロアリール環を含む。よって、用語「アラルキル」は、アリールがアルキルに附着した原子団（例えば、ベンジル、フェニルエチル、ピリジンメチルなど）を含み、例えば、フェノキシメチル、２-ピリジンオキシメチル、３-（１-ナフタレンオキシ）プロピルなどのような、炭素原子（例えばメチレン基）が既に酸素原子のような原子に置換されたアルキルを含むことを意味する。
用語「離脱基」は、別の一種の官能基または原子によって置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート、トシレート、ｐ-ブロモベンゼンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネートなどのようなスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシを含む。
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素部位における副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基；アルカノイル基（例えば、アセチル、卜リクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシル；ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９-フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１、１-ビス-（４’-メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ-ブチルのようなアルキル；アルカノイル基（例えばアセチル）のようなアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９-フルオレニルメチル（Ｆｍ）及び
ジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者が熟知するさまざまな合成方法で製造することができ、下記のような具体的な実施形態、これとその他の化学合成方法との組み合わせによる実施形態、及び当業者が熟知する同等形態を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明で使用された溶媒は、市販によって入手できる。本発明は、下記の略号を使用する。ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり；ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩中を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ２ は塩化チオニルを表し；ＣＳ２は二硫化炭素を表し；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し；ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し；ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し；ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを表し；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し；ＳＥＭＣｌは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを表す。
化合物は、手作りまたはＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトウェアにより命名され、市販される化合物は、販売業者のカタログ名を使用する。
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態をも公開したが、当業者にとって、本発明の精神および範囲を逸脱しない範囲において、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更および改良を行ってもよいのは、勿論である。
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。
実施例１
Figure 2019522059
第一工程
化合物１−１（２０．０ｇ，９４．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１１３ｍＬ）を滴下し、当該温度で３０分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にブロモ酢酸エチル（１７．４ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌し、反応させた。水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．７）によって分離し、精製して、化合物１−２（１５．０ｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：５３％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７と２９９、実測値：２９７と２９９。
第二工程
化合物１−２（２５．０ｇ，８４．１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、２５℃で酢酸アンモニウム（６４．９ｇ，８４１ｍｍｏｌ）を添加し、当該温度で１時間撹拌し、反応させた。その後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５．９ｇ，２５２ｍｍｏｌ）添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌し、反応させた。反応液に水（３００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１酢酸エチル／メタノール，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物１−３（１０．０ｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：４７％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２と２５４、実測値：２５２と２５４。
第三工程
化合物１−３（１０．０ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（２．３８ｇ，５９．５ｍｍｏｌ，６０％純度）を分割添加し、当該温度で３０分間撹拌し、反応させた。その後、反応液に化合物１−４（９．４９ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌し、反応させた。反応液に水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物１−５（５．００ｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：３１％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３３（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０と４１２、実測値：４１０と４１２。
第四工程
化合物１−５（５．００ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛（２．８６ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４１ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（４０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物１−６（３．１０ｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：７１％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８７（ｄ，Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２７（
ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７、実測値：３５７。
第五工程
化合物１−６（３．００ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．７５ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、６０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（４０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物１−７（３．００ｇ，白色固体）を得た。歩留まり：９２％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０、実測値：３９０。
第六工程
化合物１−８（６９５ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６３ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０８ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で０．５時間撹拌した。その後、反応液に化合物１−７（１．１０ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。その後、８０℃に昇温し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物１−９（４２０ｍｇ）を得た。歩留まり：３３％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４６−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５、実測値：４４５。
第七工程
化合物１−９（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）をキラル液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物１−１０（異性体１）と化合物１−１１（異性体２）を得た。
ＳＦＣ分離方法：
クロマトグラフィーカラム： ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ；
流動相：Ａ：二酸化炭素；Ｂ：４５％。〜４５％。エタノール（含０．１％。アンモニア水）；
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ ；
カラム温度： ４０℃。
化合物１−１０（５６．０ｍｇ）、歩留まり：２８％。高速キラル液体クロマトグラフィーカラムでの保持時間が５．２７６である。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５、実測値：４４５。
化合物１−１１（２５．４ｍｇ）、歩留まり：１３％。高速キラル液体クロマトグラフィーカラムでの保持時間が６．４２７である。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４５−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５、実測値：４４５。
実施例２
Figure 2019522059
第一工程
化合物２−１（３．１０ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応液にビス（ピナコラト）ジボロン（２．８８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５３ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．６）によって分離し、精製して、化合物２−２（３．００ｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：８７％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，１２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８、実測値：４５８。
第二工程
化合物２−３（１００ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物２−２（１４２ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３１ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．６ｍｇ，０．０３０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物２−４（７０．０ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：３９％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４、実測値：５７４。
第三工程
化合物２−４（７０．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。反応液に塩酸１，４−ジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で１０分間撹拌した。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物２−５（４０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：７１％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ２．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），，４．９４−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０、実測値：４６０。
実施例３
Figure 2019522059
第一工程
化合物３−１（１．００ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物３−２（４８８ｍｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、８５℃で８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応液を水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ，４０ｍＬ）にゆっくり滴下し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物３−３（４５０ｍｇ，淡黄色固体）を得た。歩留まり：３６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２ Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１、実測値：２６１。
第二工程
化合物３−３（４５０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、反応液に臭化銅（Ｉ）（２９８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（２４３ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で６時間撹拌した。反応液を希塩酸（１Ｍ，２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出
した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物３−４（１７０ｍｇ，淡黄色固体）を得た。歩留まり：３０％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４と３２６、実測値：３２４と３２６。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例２の第二工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物３−５（５０．０ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：７１％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５、実測値：５７５。
第四工程
反応の操作プロセスは実施例２の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物３−６（１５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３７％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１、実測値：４６１。
実施例４
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２の第二工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（３
：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物４−２（７０．０ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：７７％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８、実測値：５５８。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例２の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物４−３（２０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：４２％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４、実測値：４４４。
実施例５
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２の第二工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物５−２（６０．０ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：６８％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３、実測値：５７３。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例２の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物５−３（２０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：４２％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５４（
ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、実測値：４５９。
実施例６
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２の第二工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物６−２（７０．０ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：７９％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５、実測値：５７５。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例２の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物６−３（２５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：４５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１、実測値：４６１。
実施例７
Figure 2019522059
第一工程
化合物７−１（２２９ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物７−２（１００ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６．７ｍｇ，０．０５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．６）によって分離し、精製して、化合物７−３（１５０ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：６１％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，９ Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４と４９６、実測値：４９４と４９６。
第二工程
化合物７−３（１５０ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物７−４（１０４ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２９ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．２ｍｇ，０．０３０３
ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物７−５（１５０ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：８６％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５、実測値：５７５。
第三工程
化合物７−５（１５０ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。反応液に塩酸１，４−ジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で１０分間撹拌した。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物７−６（８０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：６６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１、実測値：４６１。
実施例８
Figure 2019522059
第一工程
化合物８−１（２０．０ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させた。反応液に１，３−ジメトキシベンジルアミン（１３．５ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）及びオルトチタン酸テトライソプロピル（３８．３ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、６０℃で１時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（５．０９ｇ，１３５ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）を添加した。その後、６０℃に昇温し、反応液を６０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）を添加し、濾過して、ろ液を酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物８−２（１０．０ｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：３７％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３９（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．４７ （ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２と４０４、実測値：４０２と４０４。
第二工程
化合物８−２（８．００ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛（４．６７ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，７’−トリイソプロピルビフェニル（１．９６ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８２ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって分離し、精製して、化合物８−３（５．００ｇ，淡黄色固体）を得た。歩留まり：７２％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９、実測値：３４９。
第三工程
化合物８−３（５．００ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン（２．９９ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．８１ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、６０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物は化合物８−４（３．７０ｇ，白色固体）である。歩留まり：６８％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２、実測値：３８２。
第四工程
化合物８−５（１．０１ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２１ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７１ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で０．５時間撹拌した。その後、反応液に化合物８−４（１．７０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。その後、８０℃に昇温し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．７）によって分離し、精製して、化合物８−６（１．２０ｇ，白色固体）を得た。歩留まり：４９％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ ＝ ２．０
Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ
＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ ＝ ６．０
Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１、実測値：５５１。
第五工程
化合物８−６（１．２０ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解させた。反応液を窒素ガス保護下、５０℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０：１
石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．２）によって分離し、精製して、化合物８−７（８００ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：９２％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｄ，Ｊ ＝ ２．０
Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ ＝
２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、実測値：４０１。
第六工程
化合物８−７（５０．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた、水素化ナトリウム（１０．０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，６０％純度）を０℃で分割添加し、当該温度で３０分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にブロモ酢酸エチル（３１．３ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌し、反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって分離し、精製して、化合物８−８（５０．０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：８２％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７、実測値：４８７。
第七工程
化合物８−８（５０．０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた。反応液に水酸化リチウム一水和物（８．６ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で１２時間撹拌した。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物８−９（２５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：５３％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），
３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、実測値：４５９。
実施例９
Figure 2019522059
第一工程
化合物９−１（４０．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（８．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，６０％純度）を０℃で分割添加し、当該温度で３０分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にブロモプロピオン酸メチル（２５．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌し、反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって分離し、精製して、化合物９−２（３０．０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：６２％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７、実測値：４８７。
第二工程
化合物９−２（３０．０ｍｇ，０．０６１７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた。反応液に水酸化リチウム一水和物（５．２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で１２時間撹拌した。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物９−３（２０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：６９％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３、実測値：４７３。
実施例１０
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例８の第六工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって分離し、精製して、化合物１０−２（８０．０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：６２％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５、実測値：５１５。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例８の第七工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物１０−３（３０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：４０％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７、実測値：４８７。
実施例１１
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例８の第六工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって分離し、精製して、化合物１１−２（４０．０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：８７％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９、実測値：５２９。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例８の第七工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物１１−３（１５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：４０％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４７−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１、実測値：５０１。
実施例１２
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例８の第六工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物１２−２（２０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計
算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、実測値：４５９。
実施例１３
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例８の第六工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物１３−２（２０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３２％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４３−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７、実測値：５０７。
実施例１４
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例８の第六工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．８）によって分離し、精製して、化合物１４−２（１５．０ｍｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：１２％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５、実測値：５１５。

第二工程
化合物１４−２（１５．０ｍｇ，０．０２９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた。反応液に塩酸（１Ｍ，０．７５ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物１４−３（５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５、実測値：４７５。
実施例１５
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例８の第六工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物１５−２（２５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：４１％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６、実測値：４８６。
実施例１６
Figure 2019522059
第一工程
４−（ジフルオロメトキシ）安息香酸（２９．０ｍｇ，１５４ ｕｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解させ、２０℃で、窒素ガス保護下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４４．３ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１．６ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。さらに化合物１６−１（６０．０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌し、さらに８５℃で１０時間撹拌し、反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合相をさらに酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬｘ３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物１６−２（５０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：７６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．２６（ｄ，Ｊ ＝
８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８、実測値：４２８。
実施例１７
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例１６の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物１７−２（５５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：７０％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７、実測値：３８７。
実施例１８
Figure 2019522059
第一工程
４−メトキシ安息香酸（１９．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２．００ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４．６ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６．９ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間撹拌した。化合物１８−１（５０．０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。その後、９０℃で、窒素ガス保護下で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合相をさらに酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬｘ３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物１８−２（３．０ｍｇ）を得た。歩留まり：６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０６− ２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２、実測値：３９２。
実施例１９
Figure 2019522059
反応の操作プロセスは実施例１６の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物１９−２（１４．０ｍｇ）を得た。歩留まり：２５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ，Ｊ ＝ ８．４
Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７４ −２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６、実測値：４４６。
実施例２０
Figure 2019522059
第一工程
化合物２０−１（１．００ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、イソプロピルブロミド（１．６２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で、窒素ガス保護下で、３時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、水（３０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬｘ４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって精製し、化合物２０−２（１．１０ｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：８６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第二工程
化合物２０−２（１．１０ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（７１２ｍｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応液を５０℃で４時間反応させた。反応液を２５℃に冷却し、ＰＨ＝４になるように１ Ｍ塩酸溶液を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物２０−３（８８０ｍｇ，黄色固体）を得た。歩留まり：８６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．６１（ｄ，Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第三工程
化合物２０−３（２３．１ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４．６ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６．９ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間撹拌した。化合物２０−４（５０．０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。その後、８０℃で、窒素ガス保護下で１０時間反応させた。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合相をさらに酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬｘ３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、ろ液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物２０−５（１０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：１８％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１８（ｄ，Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０、実測値：４２０。
実施例２１
Figure 2019522059
第一工程
化合物２１−１（２．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（４０ｍＬ）に溶解させ、シクロプロピルブロミド（２．８０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．４２ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃、窒素ガス保護下で１６時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬｘ４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル，Ｒｆ＝０．５）によって精製し、化合物２１−２（１．２０ｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：４８％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６１（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７０（ｍ，４Ｈ）。
第二工程
化合物２１−２（１．２０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．８５ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ，２８１ ｕｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃、一酸化炭素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１２時間反応させた。反応液を２５℃に冷却し、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって精製し、化合物２１−３（２０．０ｍｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：２％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３
．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），０．８６− ０．７５（ｍ，４Ｈ）。
第三工程
化合物２１−３（２０．０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１３．１ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応液を５０℃で４時間反応させた。反応液を２５℃に冷却し、ＰＨ＝４になるように１Ｍの塩酸溶液を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物２１−４（１４．０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：７５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８６（ｄ，Ｊ ＝
９．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５３（ｍ，２Ｈ）。
第四工程
化合物２１−４（１３．７ｍｇ，０．０７７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．８ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２．１ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間撹拌した。化合物２１−５（３０．０ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。その後、８０℃で窒素ガス保護下で１０時間反応させた。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合相をさらに酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬｘ３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物２１−６（１．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．２５−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８、実測値：４１８。
実施例２２
Figure 2019522059
反応の操作プロセスは実施例１６の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物２２−４（６．０ｍｇ）を得た。歩留まり：１１％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．２０（ｄ，Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０、実測値：４２０。
実施例２３
Figure 2019522059
反応の操作プロセスは実施例１６の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物２３−２（３０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：４５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１８−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２、実測値：４３２。
実施例２４
Figure 2019522059
第一工程
化合物２４−１（２．００ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５．６６ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（１．５８ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素ガス保護下で添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に添加し、混合相を酢酸エチル（７０ｍＬｘ３）でさらに抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：１石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．６）によって精製し、化合物２４−２（１．５０ｇ，白色固体）を得た。歩留まり：５５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。
第二工程
化合物２４−２（１．００ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）、スルファミン酸（７０１ｍｇ，７．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム（５９９ｍｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素ガス保護下で分割添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に添加した。総体積が４０ｍＬになるまで減圧濃縮し、固体を吸引ろ過し、水（２０ｍＬｘ３）で洗浄した後に真空乾燥を行い、化合物２４−３（８００ｍｇ，淡黄色固体）を得た。歩留まり：７３％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例１６の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラ
フィーによって分離し、精製して、化合物２２−４（４０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：６０％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１９−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２、実測値：４２２。
実施例２５
Figure 2019522059
第一工程
化合物２５−１（８００ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液に炭酸カリウム（９５７ｍｇ，６．９３ｍｍｏｌ）及びイソプロピルブロミド（６３９ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．８）によって分離し、精製して、化合物２５−２（６００ｍｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：６３％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３と２７５、実測値：２７３と２７５。
第二工程
化合物２５−２（６００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた。反応液に水酸化リチウム一水和物（１８５ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）に添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を希塩酸（１Ｍ，１０ｍＬ）に添加し、濾過して、ケーキを減圧濃縮した。残留物は化合物２５−３（５００ｍｇ，白色固体）であった。歩留まり：８８％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９と２６１、実測値：２５９と２６１。
第三工程
化合物２５−３（７９．８ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９．４ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８．４ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で０．５時間撹拌した。その後、反応液に化合物２５−４（１００ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。その後、８０℃に昇温し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物２５−５（５０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３９％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８と５００、実測値：４９８と５００。
実施例２６
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２５の第一工程に類似し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．８）によって分離し、精製して、化合物２６−２（１．２０ｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：９８％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２９、実測値：２２９。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例２５の第二工程に類似し、残留物は化合物２６−３（１．００ｇ，白色固体）であった。歩留まり：８９％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５、実測値：２１５。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例２５の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物２６−４（３０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：２５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．２２−８．２０（
ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ
＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４、実測値：４５４。
実施例２７
Figure 2019522059
第一工程
化合物２７−１（３．００ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（３．７０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．３０ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。反応液を８０℃に昇温し、１５時間撹拌した。室温に冷却し、溶液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．６）によって精製し、製品２７−２（３．４０ｇ，白色固体）を得た。歩留まり：９３％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ ＝ ２．４，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，６Ｈ）。
第二工程
化合物２７−２（２．００ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液，９．１６ｍＬ）を−７８℃で滴下した。当該温度で反応液を２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、１２時間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０：１〜１０：１石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって精製して、製品２７−３（１．６０ｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：７９％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ２．８，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第三工程
化合物２７−３（１．３０ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応液に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（５．１０ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下した。当該温度で反応液を１５時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：０石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．６）によって精製して、製品２７−４（１．００ｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：７０％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｄ，Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ ＝ ２．８，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ
＝ ５５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第四工程
化合物２７−４（１．００ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７５ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、トリエチルアミン（６ｍＬ）に溶解させた。反応液をアルゴンガスで３回置換し、８０℃に昇温し、一酸化炭素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１５時間撹拌した。反応液を室温に低減させ、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（１：０〜０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．１）によって精製して、２７−５（１２０ｍｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：１３％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ ＝ ５５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第五工程
化合物２７−５（１００ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に水酸化カリウム（４６．０ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２０℃で１５時間撹拌した。溶液を減圧濃縮してメタノールを除去し、ＰＨ＝７になるように水相を希塩酸で調節した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を分取薄層クロマトグラフィープレート（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．１）によって精製して、化合物２７−６（９０．０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：９５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ ＝ ５５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第六工程
化合物２７−６（９０．０ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０６ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させた。反応液を窒素ガスで３回置換し、２０℃で１時間撹拌した後に、化合物２７−７（１５２ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を添加した。反応液を引き続き１時間撹拌した後に、９０℃に昇温し、１３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（塩酸）によって精製して、化合物２７−８（２７．０ｍｇ）を得た。歩留まり：１５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ ８．３８−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ ＝ ５５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．２，１８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，１８．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．２，１７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ
＝ ２．０，１７．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０、実測値：４７０。
実施例２８
Figure 2019522059
第一工程
化合物２８−１（５００ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶解させ、２０℃で、窒素ガス保護下で炭酸セシウム（２．９４ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５０．０ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（６５０ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に添加し、混合相をさらに酢酸エチル（７０ｍＬｘ３）によって精製し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物２８−２（５３８ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：７３％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ
＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）。
第二工程
化合物２８−２（５３８ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１４３ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１１ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）に溶解させ、混合物を４０℃、窒素ガス保護下で１２時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水（３．７ｍＬ）に添加した。固体になるまで減圧濃縮し、３０ｍＬ／３０ｍＬクロロホルムとメタノールとの混合溶媒を添加し、半時間撹拌した後に吸引ろ過し、ろ液を回転蒸発した後に真空乾燥を行い、化合物２８−３（５００ｍｇ，淡黄色固体）を得た。歩留まり：８４％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ ＝ ４．８
Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０、実測値：２１０。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例２５の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物２６−４（５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：７％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９、実測値：４４９。
実施例２９
Figure 2019522059
第一工程
化合物２９−２（２１．７ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４．７ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９．２ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で０．５時間撹拌した。その後、反応液に化合物２９−１（５０．０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。その後、８０℃に昇温し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物２９−３（３０．０ｍｇ
）を得た。歩留まり：６１％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１８（ｄ，Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１、実測値：３８１。
実施例３０
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物３０−２（３０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：５７％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１９（ｄ，Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２、実測値：４１２。
実施例３１
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物３１−２（３０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：５６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０、実測値：４２０。
実施例３２
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラ
フィーによって分離し、精製して、化合物３２−２（２０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５、実測値：４４５。
実施例３３
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物３３−２（３０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：５３％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１８（ｄ，Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８、実測値：４３８。
実施例３４
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物３４−２（２５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：４７％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１、実測値：４１１。
実施例３５
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物３５−２と化合物３５−３を得た。
化合物３５−２（２５．０ｍｇ），歩留まり：４８％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ９．３３（ｄ，Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
化合物３５−３（２０．０ｍｇ），歩留まり：３８％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ１０．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３、実測値：４０３。
実施例３６
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物３６−２（２０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３８％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６、実測値：４０６。
実施例３７
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物３７−２（３０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：５４％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６、実測値：４３６。
実施例３８
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物３８−２（２０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３、実測値：４４３。
実施例３９
Figure 2019522059
第一工程
化合物３９−１（３００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．７７ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３０．１ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロパン（６６８ｍｇ，５．４３ｍｍｏｌ）を２０℃で、窒素ガス保護下で添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に添加し、混合相を酢酸エチル（７０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって精製して、化合物３９−２（１６６ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：４４％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．６７−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｑ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，９Ｈ）。
第二工程
化合物３９−２（１６６ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５０．２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を４０℃で、窒素ガス保護下で１２時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水（１．２ｍＬ）に添加した。固体になるまで減圧濃縮し、２０ｍＬ／２０ｍＬクロロホルムとメタノールとの混合溶媒を添加し、半時間撹拌した後に吸引ろ過し、ろ液を回転蒸発し、濃縮した後に、真空乾燥を行い、化合物３９−３（１４４ｍｇ，淡黄色固体）を得た。歩留まり：７０％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ ＝
８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．７４−４．６６（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２９（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物３９−３（１０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：１５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１９−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０、実測値：４２０。
実施例４０
Figure 2019522059
第一工程
化合物４０−１（１０．０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（６．７５ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．５９ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、２時間撹拌した。反応液を２０℃に昇温し、引き続き１３時間撹拌した。溶液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、（３０ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１〜３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．７）によって精製して、製品４０−２（５．２０ｇ，無色油状物）を得た。歩留ま
り：４２％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
第二工程
４０−２（３００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、２０℃で、水素化ナトリウム（１０７ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ，純度：６０％）をゆっくり添加し、３０分間撹拌した。クロロジフルオロメタン（ガス）を反応液にゆっくり導入して、３０分間撹拌した。反応液を水（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１〜５：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって精製して、４０−３（１８０ｍｇ，無色油状）を得た。歩留まり：４９％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ ＝ ７４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。第三工程
化合物４０−３（１８０ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に水酸化リチウム（３１．４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２０℃で１５時間撹拌した。溶液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、ＰＨ＝７になるように水相を希塩酸で調節した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を分取薄層クロマトグラフィープレート（１０：１ジクロロメタン／メタノール，Ｒｆ＝０．０５）によって精製して、化合物４０−４（１６０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：９９％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ ＝ ７４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．５６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第四工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物４０−５（１８．０ｍｇ）を得た。歩留まり：１８％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ ８．２１（ｄ，Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ ＝ ７４．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６、実測値：４８６。
実施例４１
Figure 2019522059
第一工程
化合物４１−１（２００ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）、化合物４１−２（１９２ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８１ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１３．４ｍｇ，０．０８９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させた。反応液を７０℃に昇温し、引き続き１５時間撹拌した。溶液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１〜０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．０５）によって精製し、化合物４１−３（１７０ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：６５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．３６−１．４３（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６、実測値：２９６。
第二工程
化合物４１−３（１７０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に水酸化リチウム（４８．３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２０℃で１５時間撹拌した。溶液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、ＰＨ＝７になるように水相を希塩酸で調節した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を分取薄層クロマトグラフィープレート（１０：１ジクロロメタン／
メタノール，Ｒｆ＝０．０３）によって精製して、化合物４１−４（１２０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：６２％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８、実測値：２６８。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物４１−５（１．５ｍｇ）を得た。歩留まり：１％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ ８．１９（ｄ，Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，５Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７、実測値：５０７。
実施例４２
Figure 2019522059
第一工程
化合物４２−１（５００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）の混合液に溶解させ、反応液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５２ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一酸化炭素（５０Ｐｓｉ）下、８０℃で、１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物４２−２（４００ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：８８％。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０、実測値：２２０。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１０（ｄ，Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例２５の第二工程に類似し、残留物は化合物４２−３（３５０ｍｇ，白色固体）であった。歩留まり：９４％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１０（ｄ，Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６、実測値：２０６。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例２５の第三工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物４２−４（３０．０ｍｇ）を得た。歩留まり：２６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５、実測値：４４５。
実施例４３
Figure 2019522059
第一工程
４３−１（８００ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液にメタンスルフィン酸ナトリウム（８９７ｍｇ，８．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１２ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１３５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（４６．９ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、１００℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．２）によって分離し、精製して、４３−２（８０．０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：１０％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３、実測値：２７３。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例３９の第二工程に類似し、残留物は４３−３（７０．０ｍｇ，白色固体）であった。歩留まり：９２％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９、実測値：２５
９。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例２９の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、４３−４（２５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３３％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８、実測値：４９８。
実施例４４
Figure 2019522059
第一工程
ナトリウム（１２２ｍｇ，５．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、化合物４４−１（１．００ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃、窒素ガス保護下で１時間反応させた。反応液を２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル，Ｒｆ＝０．６）によって精製して、化合物４４−２（６２０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：６３％
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
第二工程
化合物４４−２（４２０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、シクロペンチルボロン酸（３０８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２３３ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．３２ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９３．４ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を添加した。反応液を１００℃、窒素ガス保護下で１２時間反応させた。反応液を２５℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：１ 石油エーテル／アセトン，Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物５０−３（５０ｍｇ，無色油状物）を得た。歩留まり：１０％
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６７（ｍ，６Ｈ）。
第三工程
化合物４４−３（５０．０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、さらに水酸化リチウム（３５．６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を４０℃で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、ＰＨ＝３になるように１Ｍ塩酸溶液を添加した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物４４−４（４６ｍｇ，白色固体）を得た。。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６４（ｍ，６Ｈ）。
第四工程
反応の操作プロセスは実施例１６の第一工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物４４−５（３６．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３８％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１３（ｄ，Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９− ７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１、実測値：４６１。
実施例４５
Figure 2019522059
第一工程
化合物４５−１（２．００ｇ，９４．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１１．４ｍＬ）を−７８℃で添加し、当該温度で３０分間撹拌し、反応させた。その後、反応液にブロモプロピオン酸エチル（１．８９ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌して反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．７）によって分離し、精製して、化合物４５−２（３００ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：１０％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８７（ｄ，Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１と３１３、実測値：３１１と３１３。
第二工程
化合物４５−２（３００ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた。反応液に化合物４５−３（１８６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及びオルトチタン酸テトライソプロピル（５４８ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、６０℃で１時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７２．９ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を添加した。そ
の後、６０℃に昇温し、反応液を６０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、濾過し、ろ液を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物４５−４（１５０ｍｇ，黄色油状物）を得た。歩留まり：３７％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。 ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４と４２６、実測値：４２４と４２６。
第三工程
化合物４５−４（１５０ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛（８３．０ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，７’−トリイソプロピルビフェニル（３４．９ｍｇ，０．０７０７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．４ｍｇ，０．０３５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって分離し、精製して、化合物４５−５（１００ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：７６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．６５（ｄ，Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１、実測値：３７１。
第四工程
化合物４５−５（１００ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン（５６．３ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、６０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物４５−６（６０．０ｍｇ，淡黄色固体）を得た。歩留まり：５５％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｔ，Ｊ ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ
），３．１３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４、実測値：４０４。
第五工程
化合物４５−７（３３．６ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０．２ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．０ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で０．５時間撹拌した。その後、反応液に化合物４５−６（６０．０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。その後、８０℃に昇温し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物４５−８（２５．０ｍｇ）を得た。歩留まり：３６％。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、実測値：４５９。
実施例４６
Figure 2019522059
第一工程
三塩化アルミニウム（５７．０ｇ，４２７ｍｍｏｌ）を８０℃に加熱し、４６−１（２５．０ｇ，１７１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、５分間撹拌した。この反応液に臭素（３２．０ｇ，２０５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き５分間撹拌した。反応液を室温に低減させ、氷（２００ ｇ）と濃塩酸（１２Ｍ，５０ｍＬ）の混合溶液を注ぎ、２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：０石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって精製して、製品４６−２（１２．０ｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：３１％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄｄ，Ｊ ＝ １．２，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ ＝ １．２，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，２Ｈ）。
第二工程
化合物４６−２（１０．０ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃に低減させた。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ，４４．４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、反応液を３０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（７．４２ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり添加し、当該温度で引き続き２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０：１−１０：１石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって精製して、製品４６−３（６．００ｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：３１％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ １．２，
８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ ＝ １．２，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１，３１３、実測値：３１１，３１３。
第三工程：
化合物４６−３（６．００ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）、化合物４６−４（６．７６ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（１０．９ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。反応液を窒素ガスで３回置換し、７０℃に昇温し、１５時間撹拌した。反応液を２５℃に低減させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）を分割添加し、２時間撹拌した。その後、さらに７０℃に昇温し、１３時間撹拌した。反応液を室温に低減し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌して、白色固体を生成した。濾過して、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。ろ液を合わせて、分層させ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１−３：１石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物４６−５（７００ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：４％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ
＝ １４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４，４２６、実測値：４２４，４２６。
第四工程
化合物４６−５（７００ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２７９ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．２ｍｇ，３９．５ ｕｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３７．７ｍｇ，７９．１ ｕｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温し、１５時間撹拌した。反応液を室温に低減させ、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（１０：１〜３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．２）によって精製して、化合物４６−６（２１０ｍｇ，淡黄色油状物）を得た。歩留まり：６３％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１、実測値：３７１。
第五工程
化合物４６−６（２１０ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１０３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９９ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を順次に添加した。反応液を７５℃に昇温し、２
０時間撹拌した。反応液を室温に低減させ、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を分取薄層クロマトグラフィープレート（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．１）によって精製して、化合物４６−７（１３０ｍｇ，白色固体）を得た。歩留まり：５７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｄ，Ｊ ＝ ４．０
Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４、実測値：４０４。
第六工程
化合物３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（６６．１ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８７．１ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。反応液を窒素ガスで３回置換し、２０℃で３０分間撹拌した後、化合物４６−７（１３０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を添加した。反応液を引き続き３０分間撹拌した後に、９０℃に昇温し、１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィー（塩酸）によって精製し、化合物４６−８（１９．０ｍｇ）を得た。歩留まり：１３％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ ８．４６−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、実測値：４５９。
実施例４７
Figure 2019522059
第一工程
化合物４７−１（すなわち、化合物１−１１）（８０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）及びピリジン−三酸化硫黄塩酸塩を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させた。反応液を５０℃で１６時間撹拌し、反応させた。反応液を直接に減圧濃縮した。粗品を薄層クロマトグラフィー（シリカ，ジクロロメタン：メタノール＝ ８：１）によって精製して、化合物４７−２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ − ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ − ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ - ２．．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ - ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５、実測値：５２５。
実施例４８
Figure 2019522059
第一工程
化合物４８−１（５００ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（２４７ｍｇ， ４．１１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、水酸化カリウム（３８４ｍｇ， ６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で２時間撹拌し、反応させた。反応液を水（８ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル：酢酸エチル ＝ １００：１〜０：１００）によって精製して、化合物４８−２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ＝２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ − ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ） 。
第二工程
化合物４８−２（１００ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５６．０ｍｇ， ０．８０６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６７．７ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル：酢酸エチル ＝ １００：１〜０：１００）によって分離し、精製して、化合物４８−３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ＝２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．７１−４．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０、実測値：２２０。
第三工程
化合物４８−４（２ｇ， ７．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５．０ｍＬ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５ｍＬ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５８０ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一酸化炭素の保護下、８０℃、１５ｐｓｉで１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル：酢酸エチル ＝ ８：１〜０：１，酢酸エチル：メタノール＝１：０〜１０：１）によって分離し、精製して、化合物４８−５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ，
Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−１．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．１５ （ｍ， １Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２、実測値：２３２。
第四工程
化合物４８−５（３００ｍｇ， １．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（２１８ｍｇ， ５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、ｐＨ＝２になるように塩酸（２Ｍ）を添加し、淡黄色固体が析出し、濾過して、ケーキ４８−６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．３４ （ｍ，
１Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ＝４， １８．４ Ｈｚ， １Ｈ），， ２．５６ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ），
１．９９ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， ２２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８、実測値：２１８。
第五工程
化合物４８−３（５０ｍｇ， ０．２２８ｍｍｏｌ）を Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．２ｍｇ， ０．０６８４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２．５ｍｇ， ０．２７４ｍｍｏｌ）及び４８−６（４９．５ｍｇ， ０．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。その後、８０℃に昇温し
、１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（８ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品を薄層クロマトグラフィー（シリカ，ジクロロメタン：メタノール ＝１０：１）によって精製して、化合物４８−７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ＝２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ，
Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ − ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、実測値：４０１。
第六工程
化合物４８−７（５６ｍｇ， ０．１４０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１１．２ｍｇ， ０．２８０ｍｍｏｌ， ６０％純度）を０℃で分割添加し、当該温度で０．５時間撹拌し、反応させた。 その後、反応液に化合物４８−８ （６６．９ｍｇ， ０．２８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１２時間撹拌し、反応させた。反応液に塩酸メタノール（２．０ｍＬ，
４Ｍ）を添加し、０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸体系）によって精製して、化合物２−９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ −３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ −３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ − ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ −２．６７
（ｍ， １Ｈ）， ２．３６ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５、実測値：４４５。
実施例４９
Figure 2019522059
第一工程
化合物４９−１（５．００ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、酢酸アンモニウム（１３．０ｇ，１６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、当該温度で１時間撹拌し、反応させた。その後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．１７ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌し、反応させた。反応液に水（３００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１酢酸エチル／メタノール，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物４９−２を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２と２５４、実測値：２５２と２５４。
第二工程
化合物４９−２（３．５０ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６４ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６９ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１２時間撹拌し、反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．６）によって分離し、精製して、化合物４９−３を得た。Ｍ１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９
−７．６７（ｍ，０．５Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，０．５Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，０．５Ｈ），５．３１−５．２９（ｍ，０．５Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
Ｓ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２と３５４、実測値：３５２と３５４。
第三工程
化合物４９−３（６００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ボランの硫化ジメチル溶液（０．８５０ｍＬ，８．５０ｍｍｏｌ，１０Ｍ）を０℃でゆっくり滴下した。反応液を７０℃で１２時間撹拌し、反応させた。その後、反応液にメタノール（５０ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．６）によって分離し、精製して、化合物４９−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８と３４０、実測値：３３８と３４０。
第四工程
化合物４９−４（１００ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛（６９．４ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ），２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，７’−トリイソプロピルビフェニル（１４．１ｍｇ，０．０２９６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．５ｍｇ，０．０１４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物４９−５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９８（ｍ，０．５Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，０．５Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，０．５Ｈ），５．３０−５．２６（ｍ，０．５Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５、実測値：２８５。
第五工程
化合物４９−５（７０．０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン（５１．３ｍｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９９．６ｍｇ，０．９８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、７０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．２）によって分離し、精製して、化合物４９−６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ），０．８４（
ｓ，９Ｈ），０．０２−０．００（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８、実測値：３１８。
第六工程
化合物４９−７（４９．８ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９．６ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４．６ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で１時間撹拌した。その後、反応液に化合物４９−６（７０．０ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。その後、８０℃に昇温し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．７）によって分離し、精製して、化合物４９−８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９２（ｍ，０．５Ｈ），７．７７−７．７６（ｍ，０．５Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３８（ｍ，０．５Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７、実測値：４８７。
第七工程
化合物４９−８（５５．０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。反応液に塩酸１，４−ジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物は４９−９であった。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７、実測値：３８７。
第八工程
化合物４９−９（２０．０ｍｇ，０．０５１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に４９−１０（１２．４ｍｇ，０．０５１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．５ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２３．３ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、９０℃で４８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって分離し、精製して、化合物４９−１１を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５、実測値：５４５。
第九工程
化合物４９−１１（２０．０ｍｇ，０．０３６７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。反応液に塩酸１，４−ジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガス保護下、２５℃で１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物４９−１２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７−８．４３（ｍ，２Ｈ），
８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１、実測値：４３１。
実施例５０
Figure 2019522059
第一工程
化合物５０−１（２．００ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（４６６ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２０℃で１２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ塩酸溶液（２０ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物５０−２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ
，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ）。
第二工程
化合物５０−２（１１．７ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０４ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃、窒素ガス保護下で２時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬｘ２）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル，Ｒｆ＝０．７）によって精製して、化合物５０−３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ）。
第三工程
化合物５０−３（３．９０ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（５．０４ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（５．６８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０℃までゆっくり加熱し、窒素ガス保護下で１２時間反応させた。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を添加し、飽和食塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物５０−４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１８．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１８．６ Ｈｚ，１Ｈ）。
第四工程
化合物５０−４（３．８０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、２−ベンジルエタノールアミン（４．０８ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を添加した。６０℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬｘ２）、飽和食塩水（４０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール，Ｒｆ＝０．７）によって精製して、化合物５０−５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５− ２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，１Ｈ）。
第五工程
化合物５０−５（１．００ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４１８ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７８３ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間反応させた。反応液を水（１５ｍＬｘ２）、飽和食塩水（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．２）によって精製して、化合物５０−６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．
６６（ｍ，１Ｈ），４．６５ −４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．０８（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８４と４８６、実測値：４８４と４８６。
第六工程
化合物５０−６（６８０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、４−ニトロ安息香酸（２９４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９６３ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃条件下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７４３ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を添加した。２０℃、窒素ガス保護下で２４時間反応させた。反応液に飽和食塩水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物５０−７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．８５ −３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．２２（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８と３９０、実測値３８８と３９０。
第七工程
化合物５０−７（６５０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、シアン化亜鉛（５８８ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０５ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３１８ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を９０℃、窒素ガス保護下で１２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）によって精製して、化合物５０−８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，６Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８８ −３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５、実測値：３３５。
第八工程
化合物５０−８（２７０ｍｇ，８０７ ｕｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン（１６８ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４５ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃、窒素ガス保護下で１２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、水（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、飽和食塩水（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物５０−９を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８、実測値：３６８。
第九工程
３−シアノ−４−イソプロピル安息香酸（１５０ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１
９８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２０℃で１時間撹拌した。化合物５０−９（２７０ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）を添加し、反応液を２０℃で１時間撹拌した。その後、９０℃、窒素ガス保護下で１０時間反応させた。反応液を低温で減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）によって精製して、化合物５０−１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．４３（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７、実測値：５３７。
第十工程
化合物５０−１０（１８０ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を７０℃で４時間反応させた。反応液を減圧濃縮した。残留物をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４０ｍｇ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬｘ２）、飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸）によって分離し、精製して、化合物５０−１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．５０（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７、実測値：４４７。
実施例５１
Figure 2019522059
第一工程
化合物５１−１（１．２ｇ， ５．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ， １１．０５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１２ｇ， １１．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１２ｇ， １１．０５ｍｍｏｌ）及び５１−２ （７３０．１ｍｇ， ５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を水（２５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，ジクロロメタン：メタノール＝１００〜１０：１）によって分離し、精製して、化合物５１−３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ −３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３５４、実測値：３５４。
第二工程
化合物５１−３（１．４５ｇ， ４．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸メタノール（４Ｍ， １０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して化合物５１−４を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２５４、実測値：２５４。
第三工程
化合物５１−４（０．６ｇ， ２．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン （５０３ｍｇ， ３．８９ｍｍｏｌ）及び５１−５（６０９ｍｇ， ２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、化合物５１−６を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９、実測値：４１９。
第四工程
化合物５１−６（１００ｍｇ， ０．２４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（７７．２ｍｇ， ０．５９７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（５４．７ｍｇ， ０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗品を得た。粗品を酢酸エチル（８ｍＬ）で洗浄し、濾過して、化合物５１−７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ − ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９
- ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１
− ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、実測値：４０１。
第五工程
化合物５１−７（７０．０ｍｇ， ０．１７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１４．０ｍｇ， ０．３５０ｍｍｏｌ， ６０％純度）を０℃で分割添加し、当該温度で０．５時間撹拌し、反応させた。その後、反応液に化合物５１−８（８３．６ｍｇ， ０．３５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１２時間撹拌し、反応させた。反応液に塩酸メタノール（２．０ｍＬ， ４Ｍ）を添加し、０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸体系）によって精製して、化合物５１−９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），
８．１５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ − ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５、実測値：４４５。
実施例５２
Figure 2019522059
第一工程
化合物５２−１（１００ｍｇ， ０．２５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させ、ブロモ酢酸メチル（３９．６ｍｇ， ０．２５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０７ｍｇ， ０．７７６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１１６ｍｇ， ０．７７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品を薄層クロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、化合物５２−２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ＝２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ − ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４
（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ −
３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０
− ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、実測値：４５９。
第二工程
化合物５２−２（１００ｍｇ， ０．２１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（３６．６ｍｇ， ０．８７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸体系）によって精製して、化合物５２−３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ ８．４６ （ｓ，
２Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ − ４．９
７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ - ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ −
３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０
− ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５、実測値：４４５。
実施例５３
Figure 2019522059
第一工程
化合物５３−１（３０．０ｇ， ０．０７８ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）に溶解させ、５３−２（１０．０ｍｇ， ０．０７８ｍｍｏｌ）及びオルトチタン酸テトライソプロピル（４４．１ｍｇ， ０．１５５ｍｍｏｌ）を５０℃で添加し、反応液を１時間撹拌した。その後、醋酸水素化ホウ素ナトリウム（３２．９ｍｇ， ０．１５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（８ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品５３−３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１、実測値：４９９。
第二工程
化合物５３−３（３８．０ｍｇ， ０．０７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１２．８ｍｇ， ０．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸体系）によって精製して、化合物５３−４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ ８．４８ − ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ − ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ −
３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４
− ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
２９ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ − ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５、実測値：４８５。
実施例５４
Figure 2019522059
第一工程
５４−１（３００ｍｇ， １．３２ｍｍｏｌ） をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（３８７ｍｇ， １．９８ｍｍｏｌ）及び２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（２６４．５７ｍｇ， １．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル：酢酸エチル＝ ５：１）によって分離し、精製して、化合物５４−２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
第二工程
５４−３（５０ｍｇ， ０．１０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、５４−２（４６．８ｍｇ， ０．１３１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．０ｍｇ，
０．０１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０７ｍｇ， ０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応液を水（８ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗品を得た。粗品を薄層クロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離し、精製して、化合物５４−４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ −
３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０
− ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０３ − ０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７と６０９、実測値：６０７と６０９。
第三工程
５４−４（３０．０ｍｇ， ０．０４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させ、５４−５（１７．０ｍｇ， ０．０５９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．６ｍｇ， ０．００５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８．３ｍｇ， ０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応液を水（８ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗品５４−６を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４、実測値：５７４。
第四工程
５４−６（０．０２８ｇ， ０．０４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸／１，４−ジオキサン（２ｍＬ，４Ｍ）を添加した。反応液を６０℃で１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸体系）によって精製して、化合物５４−７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ ８．３３ − ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ − ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ −
３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ − ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９
− ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４、実測値：４４４。
実施例５５
Figure 2019522059
第一工程
化合物５５−１（２００ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３ｍＬ）に溶解させ、５５−２（１５３ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８．３ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１３０℃で１２時間撹拌し反応させ、ウォータセパレータで水を分離した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物５５−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６と３３８、実測値：３３６と３３８。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例１の第四工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物５５−４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３、実測値：２８３。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例１の第五工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．２）によって分離し、精製して、化合物５５−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６、実測値：３１６。
第四工程
反応の操作プロセスは実施例１の第六工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物５５−７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５、実測値：４８５。
第五工程
化合物５５−７（４０．０ｍｇ，０．０８２３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。反応液にトリエチルシラン（２４．０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、四塩化チタン（３９．２ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり滴下した。反応液を窒素ガス保護下、２５℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ろ液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物５５−８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４９−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７、実測値：４８７。
実施例５６
Figure 2019522059
第一工程
反応の操作プロセスは実施例５５の第一工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物５６−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８と３０９、実測値：３０８と３０９。
第二工程
反応の操作プロセスは実施例１の第四工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（３：１石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物５６−４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５、実測値：２５５。
第三工程
反応の操作プロセスは実施例１の第五工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．２）によって分離し、精製して、化合物５６−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８、実測値：２８８。
第四工程
反応の操作プロセスは実施例１の第六工程に類似し、残留物を分取ＴＬＣプレート（１
：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）によって分離し、精製して、化合物５６−７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ ＝
８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７、実測値：４５７。
第五工程
反応の操作プロセスは実施例５５の第五工程に類似し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製して、化合物５６−８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、実測値：４５９。

実験例１
測定方法：
１.細胞処理
１）標準プロセスに従ってＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株を解凍し；
２）細胞を２０μＬの３８４ウェルマイクロプレートに接種し、３７℃で、適当な時間でインキュベートした。
２.アゴニスト
１）アゴニスト測定は、細胞と、測定されるサンプルとをインキュベートし、誘導反応によって行われ；
２）測定される貯蔵液をバッファーに５倍希釈し；
３）５μＬの５倍希釈液を細胞に添加し、３７℃で９０〜１８０分間インキュベートした。溶媒濃度は１％であった。
３．シグナル検出
１）１２．５μＬ又は１５μＬの体積比５０％のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬を単回で添加した後に、室温で１時間インキュベートして、検出シグナルを生成させ；
２）ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ機械を使用してマイクロプレートを読み取り、化学発光シグナル検出を行った。
４.データ分析
１）ＣＢＩＳデータ分析キットを使用して、化合物の活性分析を行った；
２）計算公式：
％。活性＝１００％ｘ（平均測定サンプルＲＬＵ−平均溶媒ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド−平均溶媒ＲＬＵ）
実験結果は、表１のように示されている：
Figure 2019522059
Figure 2019522059
結論：本発明の化合物は顕著な、さらには予期できないＳ１Ｐ１受容体アゴニスト活性を有する。

実験例２：化合物の薬物動態学評価
実験目的：ＳＤラットにおける測定化合物の体内薬物動態学
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラット （雄性， ２００−３００ｇ， ７〜９週齢，ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＳＬＡＣ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＡＮＩＭＡＬ ＣＯ． ＬＴＤ）
実験操作：
げっ歯類動物における化合物の静脈注射及び経口投与の後の薬物動態学特徴を標準方案によって測定した。実験において、候補化合物は、澄み溶液に調製され、ラットに単回の静脈注射及び経口による投与を行った。静脈注射及び経口による投与の溶媒は、一定比例のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液又は生理的食塩水溶液であった。２４
時間内の全血サンプルを収集し、３０００ｇで１５分間遠心させ、上澄み液を分離して血漿サンプルを得た。内部標準を含むアセトニトリル溶液を４倍体積で添加し、タンパク質を沈殿させ、上澄み液を遠心分離し、等倍体積の水を添加し、再度上澄み液を遠心分離し、サンプルを注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、最高血中濃度、最高血中濃度到達時間、クリアランス値、半減期、血中濃度-時間曲線下面積、生体利用度などの薬物動態学のパラメーターを計算した。
実験結果：
Figure 2019522059
結論：本発明の化合物は、Ｏｚａｎｉｍｏｄより、ラットの薬物動態学の単項又は指標の一部を顕著に向上させる。
本発明で使用された溶媒は、市販によって入手できる。本発明は、下記の略号を使用する。ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり；ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩中を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ２ は塩化チオニルを表し；ＣＳ２は二硫化炭素を表し；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し；ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し；ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し；ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを表し；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し；ＳＥＭＣｌは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを表す。
Figure 2019522059
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、実測値：４０１。
第六工程
化合物４８−７（５６ｍｇ， ０．１４０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１１．２ｍｇ， ０．２８０ｍｍｏｌ， ６０％純度）を０℃で分割添加し、当該温度で０．５時間撹拌し、反応させた。 その後、反応液に化合物４８−８ （６６．９ｍｇ， ０．２８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１２時間撹拌し、反応させた。反応液に塩酸メタノール（２．０ｍＬ，
４Ｍ）を添加し、０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸体系）によって精製して、化合物４８−９を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９、実測値：４９９。
第二工程
化合物５３−３（３８．０ｍｇ， ０．０７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１２．８ｍｇ， ０．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸体系）によって精製して、化合物５３−４を得た。

Claims (44)

  1. 式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2019522059
     ［式中、
    Ｘはそれぞれ独立してＮまたはＣＨから選択され；
    ｍは０、１または２から選択され；
    ｎは１または２から選択され；
    Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−から選択され；
    Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ４は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールから選択され；
    Ｌは−（ＣＲＲ）１−３−、−Ｏ−（ＣＲＲ）０−３−から選択され；
    環Ａは５員ヘテロアリールから選択され；
    環Ｂはフェニル、５〜９員ヘテロアリールから選択され；
    ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、
    Figure 2019522059
     から選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ’はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
    「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選択され；
    以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される。］
  2. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2019522059
     ［式中、
    Ｘはそれぞれ独立してＮまたはＣＨから選択され；
    ｍ、ｎはそれぞれ独立して１または２から選択され；
    Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ４は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールから選択され；
    Ｌは−（ＣＲＲ）１−３−、−Ｏ−（ＣＲＲ）０−３−から選択され；
    環Ａは５員ヘテロアリールから選択され；
    環Ｂはフェニル、５〜９員ヘテロアリールから選択され；
    ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ’はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
    「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選択され；
    以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される。］
  3. ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−から選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換された
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１は
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｌは−（ＣＨ２）１−３−、−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−
    から選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４は１、２または３個のＲによって任意に置換された
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４は
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４−Ｌ−は
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項９又は１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＭｅ、Ｅｔ、
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 環Ａは１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 環Ａは
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 環Ｂはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］
    ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［５，４−ｃ］ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、１，２，３−トリアゾリルから選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 環Ｂは
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 構造単位
    Figure 2019522059
     は
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 構造単位
    Figure 2019522059
     は
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、
    Figure 2019522059
     から選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルから選択される、請求項１、２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＭｅ、
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項２４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ１は
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｌは−（ＣＨ２）１−３−、−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−から選択される、請求項１、２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項２７に
    記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ４は１、２または３個のＲによって任意に置換された
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項１、２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ４は
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ４−Ｌ−は
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項２８又は３０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルから選択される、請求項１、２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｒ４−Ｌ−から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＭｅ、Ｅｔ、
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. 環Ａは１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルから選択される、請求項１、２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. 環Ａは
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項３５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. 環Ｂはフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［５，４−ｃ］ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、１，２，３−トリアゾリルから選択される、請求項１、２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. 環Ｂは
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. 構造単位
    Figure 2019522059
     は
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項３８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. 構造単位
    Figure 2019522059
     は
    Figure 2019522059
     から選択される、請求項１、２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. Figure 2019522059
     から選択され、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１〜１５、２１〜３４に定義した通りである、請求項１〜１５、２１〜３４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. Figure 2019522059
     から選択され、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１〜１５、２１〜３４に定義した通りである、請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

  43. Figure 2019522059
    Figure 2019522059
    Figure 2019522059
    Figure 2019522059
    から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。

  44. Figure 2019522059
    Figure 2019522059
    Figure 2019522059
    Figure 2019522059
    Figure 2019522059
    Figure 2019522059
    Figure 2019522059
    から選択される請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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