MX2013006497A - Derivados de estrigolactama y su uso como reguladores del crecimiento de plantas. - Google Patents

Derivados de estrigolactama y su uso como reguladores del crecimiento de plantas.

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados novedosos de estrigolactamas de fórmula (I), a procesos e intermedios para prepararlos, a composiciones reguladoras del crecimiento de plantas que los comprenden, y a sus métodos de empleo para controlar el crecimiento de plantas y/o potenciar la germinación de semillas (Ver Formula).

Description

DERIVADOS DE ESTRIGOLACTAMA Y SU USO COMO REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE PLANTAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados novedosos de estrigolactamas , a procesos e intermedios para prepararlos, a composiciones reguladoras del crecimiento ,de plantas que los comprenden, y a sus métodos de empleo para controlar el crecimiento de plantas y/o potenciar la germinación de semillas.
Los derivados de estrigolactonas son fitohormonas con propiedades de regulación del crecimiento : de plantas y germinación de semillas; han sido descritos, por ejemplo, en O2009/138655, WO2010/125065 , WO05/077177 , WO06/098626 y Annual Review of Phytopathology (2010), 48, págs . 93-117. Se sabe que los derivados de estrigolactonas, cómo el análogo sintético GR24, ejercen un efecto sobre la germinación de malezas parasitarias tales como las especies Orobanche. En la técnica hay constancia de que el análisis para, determinar la germinación de semillas de Orobanche es una prueba útil para identificar análogos de estrigolactonas (por ejemplo, remítase a Plant and Cell Physiology (2010) , 5lj(7) pág. 1095; y Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), pág. 3413).
Se acaba de descubrir que, sorprendentemente, ciertos derivados de estrigolactamas presentan propiedades análogas a Ref. 241324 las estrigolactonas .
De conformidad con la presente invención', se proporciona un compuesto de fórmula (I) donde W es O o S; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, hidroxilo, -0C(0)R9, amina, N- (alquil C1-C3) amina o N, N-di (alquil C1-C3) amina,- ' R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; : R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, hidroxilo o alcoxi C1-C3; R8 es hidrógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; | Rl es hidrógeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N-(alquil C1-C6) amina, N, N-di (alquil C1-C6) amina,: alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R1;0, (alquil Cl-C8) carbonilo, (alcoxi C1-C8) carbonilo, arilo, arilo sustituido con de uno a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo sustituido con de uno a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo sustituido con de uno a cinco RIO, bencilo o bencilo sustituido con de uno a cinco RIO; RIO es hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; A1( A2, A3 y A4 son, cada uno independientemente, C-X o nitrógeno, donde cada X puede ser igual ó diferente, y siempre que no más de dos de los grupos Ai, A2, A3 y A4 sean nitrógeno; y X es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, -OC(0)R9, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C3, nitro, amina, N- (alqui!l Cl-C6)amina, N,N-di (alquil C1-C6) mina o NHC(0)R9.
Los compuestos de fórmula (I) .pueden', existir como diferentes isómeros ópticos (diastereoisómeros ¡y enantiómeros) o geométricos, o formas tautoméricas . Esta invención contempla todos estos isómeros y tautomeros, y :sus mezclas en todas las proporciones, así como también las formas isotópicas tales como los compuestos deuteradosl. La invención también contempla todas las sales, N-óxidos y complejos metaloides de los compuestos de fórmula (I) . 1 Cada resto de alquilo, ya sea solo o como parte de un grupo más grande (tal como alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo) , es una cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo o neo-pentilo. Los grupos alquilo son preferentemente grupos alquilo Ci-Cg, más preferentemente Ci-C4 y aún más preferentemente grupos alquilo Ci-C3.
Halógeno equivale a flúor, cloro, bromo o' yodo.
Los grupos haloalquilo (ya sea solos o como parte de un grupo más grande tal como haloalcoxi o haloalquiltio) son grupos alquilo que están sustituidos con uno o más átomos halógenos iguales o diferentes y son, por ejemplo, -CF3, CF2C1, -CH2CF3 o -CH2CHF2.
Los grupos hidroxialquilo son grupos alquilo que están sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y son, por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH O -CH(OH)CH3. i En el contexto de la presente memoria descriptiva', el término "arilo" se refiere a un sistema anular que puede ser mono-, bi- o tricíclico. Los ejemplos de ¡estos anillos incluyen fenilo, naftalenilo, antracenilo,, indenilo o fenantrenilo . Un grupo arilo preferido es el fenilo.
A menos que se indique lo contrario,: alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro'; sustituyente , pueden ser una cadena lineal o ramificada y pueden contener preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 2 a , más preferentemente de 2 a 3 y, cuando proceda, pueden estar en configuración (E) o (Z) . Los ejemplos incluyen vinilo, alilo y propargilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático que contiene al menos un heteroátomo y está constituido por un único anillo, o por dos o más anillos condensados . Preferentemente, los anillos únicos contendrán hasta tres heteroátomos y los sistemas biciclicos hasta cuatro heteroátomos que se seleccionarán preferentemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos incluyen piridilo, piridazinilo, , pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tiofenilo, oxazolild, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolild y tetrazolilo. Un grupo heteroarilo preferido es la piridina.: El término "heterociclilo" se define de modo que incluya heteroarilo y además sus análogos insaturados; o parcialmente insaturados tales como 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzótiofenilo, 9H-fluorenilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo- 1 , 4-dioxepinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, piperidinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 4 , 5 -dihidroisoxazolilo, tetrahidrofuranilo y morfolinilo. : Los valores preferidos de W, R2 , R3 , R4 , R5 , R9, R8 , Rl, RIO, Ai, A2, A3, A4 y X son, en cualquier combinación, como los que se exponen a continuación. es preferentemente oxígeno.
R2 es preferentemente hidrógeno, metilo ó etilo; aún más preferentemente, R2 es hidrógeno.
R3 es preferentemente hidrógeno, metilo o etilo; aún más preferentemente, R3 es hidrógeno.
R4 es preferentemente hidrógeno, hidroxilo, metilo o etilo; aún más preferentemente, R4 es hidrógeno o hidroxilo.
R5 es preferentemente hidrógeno, hidroxilo, metilo o etilo,- aún más preferentemente, R5 es hidrógeno o hidroxilo.
R6 es preferentemente hidrógeno, metilo o etilo,- aún más preferentemente, R6 es metilo.
R7 es preferentemente hidrógeno, metilo o' etilo; aún más preferentemente, R7 es hidrógeno.
R8 es preferentemente hidrógeno, metilo o etilo; aún más preferentemente, R8 es hidrógeno.
Rl es preferentemente hidrógeno, alcoxi ¡C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido o no con de uno a cinco RIO, (alquil Cl-C8 ) carbonilo, (alcoxi C1-C8 ) carbonilo, iarilo, arilo sustituido con de uno a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo sustituido con de uno a cinco RIO, , heterociclilo, heterociclilo sustituido con de uno a cinco RIO, bencilo o bencilo sustituido con de uno a cinco RIO; más preferentemente, Rl es hidrógeno, alcoxi C1-C6,' alquilo C1-C6 sustituido o no con de uno a cinco RIO,' (alquil Cl-C8) carbonilo, (alcoxi C1-C8 ) carbonilo, bencilo o bencilo sustituido con de uno a cinco RIO; aún más preferentemente, Rl es hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, bencilo, acetato o metoxicarbonilo .
RIO es independientemente hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6; aún más preferentemente, RIO es hidrógeno, ciano, ^itro, cloruro, bromo, flúor, metilo, metoxi o trifluorometil .
Preferentemente, Ai es C-X.
Preferentemente, A2 es C-X.
Preferentemente, A3 es C-X.
Preferentemente, A4 es C-X. i Preferentemente, X es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, metilo, etilo, n-propilo, ! hidroximetilo, trifluorometilo o metoxi. Más preferentemente, X es hidrógeno, hidroxilo, metilo, trifluorometilo o metoxi';. Incluso¦ más preferentemente, X es hidrógeno, metilo, hidroxilo o metoxi. De la forma más preferida, X es hidrógeno, metilo, hidroxilo o metoxi .
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (I) donde W es O; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, metilo o etilo R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; Rl es hidrógeno, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido o no con de uno a cinco RIO, (alquil C1-C8 ) carbonilo, (alcoxi C1-C8) carbonilo, arilo, arilo sustituido con de uno a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo sustituido con de uno a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo sustituido con de uno a cinco RIO, bencilo o bencilo sustituido con de uno a cinco RIO; RIO es independientemente hidrógeno, 1 ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; Ai, A2, A3 y A son, cada uno independientemente, C-X; y X es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, cianp, metilo, etilo, n-propilo, hidroximetilo, trifluorometilo o metoxi .
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (II) donde W es O o S; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3', alcoxi C1-C3, hidroxilo, -0C(O)R9, amina, N- (alquil Cl-C3)amina o ?,?-di (alquil C1-C3 ) amina ; R8 es hidrógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; Rl es hidrógeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N- (alquil C1-C6) amina, N, N-di (alquil C1-C6) amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco RIO, (alquil Cl-C8 ) carbonilo, (alcoxi C1-C8 ) carbonilo, arilo, arilo sustituido con de uno a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo sustituido con de uno a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo sustituido con de uno a cinco RIO, bencilo o bencilo sustituido con de uno a cinco RIO; RIO es hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2 C6 o alquinilo C2-C6; Ai, A2, A3 y A4 son, cada uno independientemente, C-X o nitrógeno, donde cada X puede ser igual o; diferente, y siempre que no más de dos de los grupos Alt A2, A3 y A4 sean nitrógeno; j y X es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, -OC(0)R9, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C3, nitro, amina, N- (alquil Cl-C6)amina, N, JV-di (alquil C1-C6) amina o NHC(0)R9; o sus sales o N-óxidos.
Las preferencias para Alt A2, A3, A4, Rl, R2, R3 , R4, R5, R8 y son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de los compuestos de fórmula (I) . El compuesto de fórmula (II) es un intermedio de la síntesis del compuesto de fórmula (I) .
Las Tablas 1-2 siguientes incluyen ejemplos de compuestos de la presente invención.
Tabla 1 Tabla 2 Los compuestos de fórmula (I) de confo'rmidad con la invención se pueden emplear como reguladores del crecimiento de plantas o potenciadores de la germinación de semillas por sí solos, pero generalmente se formulan en composiciones reguladoras del crecimiento de plantas o poténciadoras de la germinación de semillas usando adyuvantes de formulación tales como portadores, disolventes y agentes tensioactivos (AT) . Así pues, la presente invención proporciona además una composición reguladora del crecimiento de plantas que comprende un compuesto regulador del crecimiento de plantas de fórmula (I) y un adyuvante de formulación agrícolamente aceptable. La presente invención proporciona además una composición reguladora del crecimiento de piantas que está constituida esencialmente por un compuesto 1 regulador del crecimiento de plantas de fórmula (I) y un adyuvante de formulación agrícolamente aceptable. La presente invención proporciona además una composición reguladora del crecimiento de plantas que está constituida por un compuesto regulador del crecimiento de plantas de fórmula (I) y un adyuvante de formulación agrícolamente aceptable. La presente invención proporciona además una composición potencíadora de la germinación de semillas que comprende i un compuesto potenciador de la germinación de semillas de fórmula (I) y un adyuvante de formulación agrícolamente aceptable. La presente invención proporciona además una composición potencíadora de la germinación de semillas que está constituida esencialmente por un compuesto potenciador de la germinación de semillas de fórmula (I) y un adyuvante de formulación agrícolamente aceptable. La presente invención proporciona además una composición potenciadora de la germinación 'de semillas que está constituida por un compuesto potenciador de la germinación de semillas de fórmula (I) y un adyuvante de formulación agrícolamente aceptable. La composición puede estar en forma de concentrados que se diluyen antes de usarlos, aunque también se pueden preparar composiciones listas para usar. La dilución final se suele llevar a cabo con agua, pero se puede hacer, en lugar de o además de con agua, con, por ejemplo, fertilizantes líquidos, micronutrientes , organismos biológicos, aceite' o disolventes.
Las composiciones generalmente comprenden entre un 0.1 y un 99% en peso, especialmente entre un 0.1 y ' un 95% en peso de compuestos de fórmula (I), y entre un 1 y un 99.9% en peso de adyuvante de formulación, que incluye preferentemente entre un 0 y un 25% en peso de una sustancia tensioactiva.
Las composiciones se pueden seleccionar entre varios tipos de formulaciones, muchas de las cuales se describen en el Manual sobre la elaboración y el empleo de las especificaciones de la FAO para los productos destinados a la protección de plantas, 5.a edición, 1999. Estas incluyen polvos espolvoreables (PE) , polvos solubles (PS) , gránulos solubles en agua (GS) , gránulos dispersables ' en agua (GD) , polvos humectables (PH) , gránulos (GR) (de liberación lenta o rápida) , concentrados solubles (SL) , líquidos miscibles en aceite (LAc) , líquidos de volumen ultrabajo (LU) , concentrados emulsionables (CE) , concentrados dispersables (CD) , emulsiones (tanto de aceite en agua (EAg) como de agua en aceite (EAc) ) , microemulsiones (ME) , concentrados en suspensión (CS) , aerosoles, suspensiones de cápsulas (SC) y formulaciones para el tratamiento de semillas. El tipo de formulación seleccionado en cada caso dependerá del fin particular deseado, y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (I) .
Los polvos espolvoreables (PE) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, kieselguhr, creta, diatomita, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros portadores sólidos orgánicos e inorgánicos) y moliendo la mezcla mecánicamente hasta obtener un polvo fino. ; Los polvos solubles (PS) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con una o más salles inorgánicas hidrosolubles (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos hidrosolubles (tales como un polisacárido) y, jopcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de los agentes, para mejorar su dispersabilidad/solubilidad en agua. A continuación, la mezcla se muele para obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos solubles en agua (GS) .
Los polvos humectables (PH) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más portadores o diluyentes sólidos, uno o más agentes humectantes y, preferentemente, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión, para facilitar la dispersión en líquidos. A continuación, la mezcla se muele para obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (GD) .
Los gránulos (GR) se pueden formar tanto '; granulando una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y uno o ! más portadores o diluyentes sólidos en polvo, como a partir de gránulos preformados que no contengan el compuesto de fórmula' (I) absorbiendo el compuesto de fórmula (I) (o uha solución de este en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra de fuller, kieselguhr, diatomita o marlos de maíz molidos) o adsorbiendo un compuesto de fórmula (I) (o una solución de este en un agente adecuado) en un material de núcleo duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y secando cuando sea necesario. Los agentes que se emplean habxtualmente para facilitar la absorción o adsorción incluyen disolventes (tales como alcoholes, éteres, cetonas, ésteres y disolventes de petróleo aromáticos y alifáticos) y agentes aglutinantes (tales como acetatos de polivinilo, alcoholes polivinílieos , dextrinas, azúcares y aceites de plantases). También se pueden incluir uno o más aditivos diferentes en los gránulos (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante) .
Los concentrados dispersables (CD) , se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en agua o un disolvente orgánico tal como una cetona, alcohol o éter glicólico. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o prevenir la cristalización en un tanque de pulyerización) .
Los concentrados emulsionables (CE) o las emulsiones de aceite en agua (EAg) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en un disolvente ; orgánico (que contenga opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes, o una mezcla de los agentes) . Los. disolventes orgánicos adecuados para emplear |en CE incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftálenos, por ejemplo, SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca comercial registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol) , N-alquilpirrolidonas (tales como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona) , dimetilamidas de ácidos grasos (tales como dimetilamida de uri ácido graso Cedo) e hidrocarburos clorados. Un producto CE se puede emulsionar espontáneamente al añadir agua, para producir una emulsión con suficiente estabilidad que permita la aplicación por pulverización con un equipo adecuado.
La preparación de una EAg implica obtener un compuesto de fórmula (I), ya sea como un líquido (si no es un líquido a temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, normalmente inferior a 70 °C) o en solución (disolviéndolo en un disolvente adecuado) , y! a continuación emulsionar el líquido o la solución resultante en agua que contenga uno o más AT, con un cizallamientó elevado, para producir una emulsión. Los disolventes adecuados para emplear en EAg incluyen aceites de plantases, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos) , disolventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftálenos) y otros disolventes orgánicos adecuados que presentan una solubilidad baja en agua . ! Las microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más AT, para producir espontáneamente una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable. Hay uri compuesto de fórmula (I) presente inicialmente en el agua o en la mezcla de disolventes/AT. Los disolventes adecuados para emplear en ME incluyen los descritos previamente en la presente para emplear en CE o en EAg. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (se puede determinar qué sistema está presente mediante medidas de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar pesticidas solubles en agua y solubles en aceites en la misma formulación. Una ME se puede diluir en agua, en cuyo caso se puede mantener como una ;microemulsión o puede formar una emulsión de aceite en agua convencional.
Los concentrados en suspensión (CS) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto' de fórmula (I) . Los CS se pueden preparar moliendo el compuesto de fórmula (I) sólido con un molino de bolas o de microesferas en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o más agentes '¡humectantes en la composición y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la velocidad a la cual sedimentan lias partículas. Como alternativa, se puede moler un compuesto de fórmula (I) en seco y añadirlo a agua, que contenga los agentes descritos previamente en la presente, para producir el producto final deseado.
Las formulaciones de aerosoles comprenden un compuesto de fórmula (I) y un propelente adecuado (por ejemplo, n-butano) . También se puede disolver o dispersar; un compuesto de fórmula (I) en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible en agua tal como n-propanol) con el fin de proporcionar composiciones para emplear en bombas de pulverización no presurizadas y activadas manualmente.
Las suspensiones de cápsulas (SC) se pueden preparar de manera similar a la preparación de las formulaciones de tipo EAg, pero con una etapa adicional de polimerización, de manera que se obtiene una dispersión acuosa de microgotas de aceite, en la cual cada microgota de aceite e;stá encapsulada en una cubierta polimérica y contiene un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente , un portador o diluyente para este. La cubierta polimérica se puede producir tanto mediante una reacción de policondensación interfacial ' cono mediante un proceso de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar una liberación controlada del ' compuesto de fórmula (I) y se pueden emplear para el tratamiento de semillas. También se puede formular un compuesto de fórmula (I) en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar una liberación lenta y controlada del compuestol.
La composición puede incluir uno o más ¡ aditivos para mejorar el rendimiento biológico de la composición, por ejemplo, mejorando la humectación, retención o distribución en superficies; la resistencia a la lluvia en superficies tratadas; o la recaptación o movilidad de un compuesto; de fórmula (I) . Estos aditivos incluyen agentes tensioactivos (AT) , aditivos de pulverización basados en aceites, por ejemplo, ciertos aceites minerales o aceites de plantases naturales (tales como el aceite de soja o de colza) y mezclas de estos con otros adyuvantes biopotenciadorés (ingredientes que pueden promover o modificar la acción de un compuesto de fórmula (I) ) .
Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser AT de tipo catiónico, aniónico, anfotero o no iónico.
Los AT de tipo catiónico adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio) , imidazolinas y sales de áminas .
Los AT aniónicos adecuados incluyen saíes de metales alcalinos y ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos y ácido sulfúrico (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) , sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de calcio, sulfonato de butilnaftaleno y , mezclas de diisopropil- y triisopropilnaftalenosulfonató de sodio) , sulfatos de éteres, sulfatos de éteres de alcoholes (por ejemplo, lauret-3 -sulfato de sodio), carboxilátos de éteres (por ejemplo, lauret-3 -carboxilato de sodio);, ésteres de tipo fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (principalmente monoésteres) o pentóxido de fósforo (principalmente diésteres) , por ejemplo, la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; además, estos productos se pueden etoxilar) , sulfosuccinamatos , parafina o sulfonatos, tauratos y lignosulfonatos de olefinas.
Los AT de tipo anfotero adecuados incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.
Los AT de tipo no iónico adecuados incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilferiol, nonilfenol u octilcresol) ; ásteres parciales obtenidos a partir de ácidos grasos de cadena larga o \ anhídridos de hexitol; productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros en bloque (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno) ; ¡alcanolamidas; ésteres simples (por ejemplo, ésteres polietilenglicólicos de ácidos grasos); óxidos de aminas (por ejemplo, óxido de laurildimetilamina) ; y lecitinas. ! Los agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica) y arcillas esponjosas (tales como bentonita o atapulgita) . ¡ La presente invención proporciona además un método para regular el crecimiento de las plantas en un emplazamiento, donde el método comprende aplicar al emplazamiento una cantidad reguladora del crecimiento de plantas de una composición de conformidad con la presente invención.
La presente invención también proporciona un método para potenciar la germinación de semillas, que comprende aplicar a las semillas o a un emplazamiento que contiene las semillas, una cantidad potenciadora de la ; germinación de semillas de una composición de conformidad Con la presente invención.
La aplicación se realiza generalmente pulverizando la composición, normalmente mediante un pulverizador montado en un tractor para áreas grandes, pero también ; se pueden usar otros métodos tales como espolvoreo (para polvos) , riego o empapado. Como alternativa, la composición sé puede aplicar en un surco o directamente a una semilla antes o en el momento de plantarla. ¡ El compuesto de fórmula (I) o la composición de la presente invención se puede aplicar a una planta, parte de la planta, órgano de la planta, material de ¡propagación de plantas o una zona que los rodee. ¦ En una modalidad, la invención se refiere a un método para tratar un material de propagación dé plantas que comprende aplicar al material de propagación de plantas una composición de la presente invención en una cantidad eficaz para potenciar la germinación y/o regular el crecimiento de plantas. La invención también se refiere a un material de propagación de plantas tratado con un compuesto de fórmula (I) o una composición de la presente invención. Preferentemente, el material de propagación de plantas es una semilla.
La expresión "material de propagación de plantas" se refiere a todas las partes generativas de la planta, tales como las semillas, las cuales se pueden emplear para la multiplicación de esta última, y a materiales vegetativos de la planta tales como esquejes y tubérculos.; En particular, se pueden mencionar las semillas, raices, frutos, tubérculos, bulbos y rizomas.
Los métodos para aplicar los principios activos al material de propagación de plantas, especialmente las semillas, son de uso común en la técnica e incluyen métodos de aplicación de revestimiento, recubrimiento;, granulación y remojo del material de propagación. El tratamiento puede aplicarse a la semilla en cualquier momento entre la cosecha de la semilla y la siembra de la semilla,; o durante el proceso de siembra. La semilla también se puede acondicionar antes o después del tratamiento. El compuesto! de fórmula (I) se puede aplicar opcionalmente combinado con ¡ una tecnología o recubrimiento de liberación controlada dé modo que el compuesto se libere con el tiempo.
La composición de la presente invención se puede aplicar pre- o posemergencia. Convenientemente, cuando la composición, se emplee para regular el crecimiento de plantas de cultivo, se puede aplicar pre- o posemergencia, pero preferentemente posemergencia del cultivo. Cuando la composición se emplee para potenciar la germinación de semillas, se puede aplicar preemergencia .
Las tasas de aplicación de los compuestos de fórmula (I) pueden variar dentro de límites amplios y dependen de la naturaleza del suelo, el método de aplicación (pre- o posemergencia; revestimiento de semillas; aplicación al surco de las semillas; aplicación que no sea de labranza; etc.), la planta de cultivo, las condiciones climáticas dominantes y otros factores determinados por el método de aplicación, el tiempo de aplicación y el cultivo diana. Para la aplicación foliar o por empapado, los : compuestos de fórmula (I) de conformidad con la invención se aplican generalmente con una tasa comprendida entre i y 2000 g/ha, especialmente entre 5 y 1000 g/ha. Para el tratamiento de semillas, la tasa de aplicación está comprendida generalmente entre 0.0005 y 150 g por 100 kg de semilla.
Las plantas en las que se puede emplear la composición de conformidad con la invención incluyen cultivos tales como cereales (por ejemplo, trigo, cebada, centeno o avena) ; remolacha (por ejemplo, remolacha azucarera o remolacha forrajera) ; frutas (por ejemplo, pomos, drupas o frutas del bosque tales como manzanas, peras, ciruelas, duraznos, almendras, cerezas, frutillas, frambuesas o moras) ; plantas leguminosas (por ejemplo, porotos, lentejas, arvejas o soja) ; plantas oleaginosas (por ejemplo, colza, mostaza, amapola, aceitunas, girasoles, coco, plantas de aceite de ricino, granos de cacao o maníes) ; plantas cucurbitáceas (por ejemplo, calabazas, pepinos o melones) ; plantas que producen fibras (por ejemplo, algodón, lino, cáñamo o'; yute) ; frutas cítricas (por ejemplo, naranjas, limones, pomelos o mandarinas) ; hortalizas (por ejemplo, espinacas, lechuga, espárragos, coles, zanahorias, cebollas, tomates, papas, cucurbitáceas o pimiento); lauráceas (por ejemplo, paltas, canela o alcanfor); maíz; arroz; tabaco; frutos secos; café; caña de azúcar té; vides; lúpulos; durián; bananas; plantas de caucho natural; pasto o plantas ornamentales (por^ ejemplo, flores, arbustos, árboles latifolios o perennifolios tales como las coniferas) . Esta lista no representa ninguna limitación. ? La invención también se puede emplear para regular el crecimiento o potenciar la germinación de las semillas de plantas que no sean de cultivo, por ejemplo, para facilitar el control de malezas mediante germinación sincronizada.
Se debe sobreentender que los cultivos también incluyen aquellos cultivos que han sido modificados mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o mediante ingeniería genética. Por ejemplo, la invención se puede emplear junto con cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas (p. ej . , inhibidores de ALS , GS, EPSPS, PPO, ACCasa y HPPD) . Un ejemplo de un cultivo que ha sido modificado para que sea tolerante a imidazolinonas , p. ej . , imazamox, mediante métodos convencionales de cultivo selectivo es la colza de verano Clearfield® (cañóla) . Los ejemplos de cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas mediante métodos de ingeniería genética incluyen, p. ej . , las variedades de maíz resistentes a glifosató y glufosinato, comercializadas con los nombres comerciales RoundupReady® y LibertyLink0. Hay constancia de métodos de Codificación de plantas de cultivo para que sean tolerantes a ! inhibidores de HPPD, por ejemplo, en O0246387; por ejemplo, la planta de cultivo es transgénica con respecto a un polinucleótido que comprende una secuencia de ADN que codifica una enzima HPPD resistente a inhibidores de HPPD derivada de; una bacteria, más particularmente de Pseudomonas fluorescen o Shewanella colwelliana, o de una planta, más particularmente, derivada de una planta monocotiledónea o, aún más particularmente, de una especie de cebada, maíz, trigo, arroz, Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusiñe, Sorghum o Avena . ' Se debe sobreentender que los cultivos también incluyen aquellos cultivos que han sido modificados para que sean resistentes a insectos perjudiciales mediante métodos de ingeniería genética, por ejemplo, maíz Bt (resistente al gusano barrenador del maíz europeo) , algodón! Bt (resistente al gorgojo del algodón) y también papas Bt :(resistentes al escarabajo de Colorado) . Algunos ejemplos de maíz Bt son los híbridos de maíz Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds) . La toxina Bt es una proteína que es producida de forma ; natural por la bacteria del suelo Bacillus thuringiensis . En los documentos EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, O 95/34656, WO 03/052073 y EP-A-427 529 se describen ejemplos de toxinas o plantas transgénicas capaces de sintetizar tales toxinas. Algunos ejemplos de plantas transgénicas que !comprenden uno o más genes que codifican una resistencia , insecticida y expresan una o más toxinas son KnockOut® (maíz) , Yield Gard® (maíz) , NuCOTIN33B® (algodón) , Bollgard® (algodón) , NewLeaf® (papas) , NatureGard® y Protexcta®. Tanto ' los cultivos de plantas como el material seminal de estas pueden ser resistentes a herbicidas y, al mismo tiempo, a insectos que se alimentan de ellos (eventos ¡ transgénicos "combinados"). Por ejemplo, la semilla puede] ser capaz, de expresar una proteína Cry3 insecticida y a la vez ser tolerante al glifosato. ; Se debe sobreentender que los cultivos también incluyen aquellos que se obtienen mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o ingeniería genética y que contienen los denominados rasgos externos (p. ej . , una estabilidad de almacenamiento mejorada, mayor valor nutritivo y mejor sabor) .
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los siguientes métodos.
Esquema de Reacción 1 - opción A i) Los compuestos de fórmula (XIV) , donde R es alquilo C1-C6, se pueden preparar por tratamiento de \ los compuestos de fórmula (XIII), donde X es Br o I y R es alquilo C1-C6, con un derivado alílico de fórmula ZC (R4R5 ) C (R3 ) CH2 , donde Z es un derivado de boro o estaño, en presencia de un sistema adecuado de catalizador/ligando, a menudo un complejo de paladio (0) . Los compuestos de fórmula (XIII) donde X es Br o I y R es alquilo C1-C6, son compuestos conocidos o se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. ii) Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar por tratamiento de los compuestos de fórmula ; (XIV) , donde R es alquilo C1-C6, mediante la hidrólisis del grupo éster con una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio.
Esquema de Reacción 1 - opción B i) Los compuestos de fórmula (XII) , donde X es Br o I, se pueden preparar por tratamiento de los [ compuestos de fórmula (XIII) , donde R es H, alcoxi C1-C6, Cl, F o Br, con una amina de fórmula HN ' 2 , donde R' no es quiral, por ejemplo, isopropilo, o R'2 es quiral, por ejemplo, J¾) -2,5-dimetilpirrolidina . Cuando R es H, este tipo de reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de uh reactivo de acoplamiento, tal como DCC (N, N ' -diciclohexilcarbodiimida) , EDC (clorhidrato de ¡ l-etil-3- [3-dimetilaminopropil] carbodiimida) o B0P-C1 (cloruro bis(2-oxo-3 -oxazolidinil) fosfónico) , en presencia de una¡ base, tal como piridina, trietilamina, 4- (dimetilamino) iridina · o diisopropiletilamina, y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo tal como hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol . Cuando R es Cl, i este tipo de reacciones se pueden llevar a cabo en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de piridina, trietilamina, 4- (dimetilamino) iridina o diisopropiletilamina, y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo. Como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en un sistema bifásico que comprenda un disolvente orgánico, preferentemente acetato de etilo, y un disolvente acuoso, preferentemente una solución de bicarbonato sódico. Cuando R es alcoxi C1-C6, el éster se puede convertir directamente en la amida calentando el éster y la amina juntos en un proceso térmico. Los compuestos de fórmula (XIII) y. las aminas de fórmula R'2NH son compuestos conocidos o se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en' la técnica. ii) Los compuestos de fórmula (XI) , donde R' no es quiral, por ejemplo, isopropilo, o R'2 es quiral, por ejemplo, {R, R) -2 , 5-dimetilpirrolidina, se pueden ¡preparar ¦ por tratamiento de los compuestos de fórmula (XII) j, donde X es Br o I, con un derivado alílico de fórmula ZC (R4R5 ) C (R3 ) CH2 , donde Z es un derivado de boro o estaño, en presencia de un sistema adecuado de catalizador/ligando, a menudo un complejo de paladio (0) . iii) Como alternativa, los compuestos de 'fórmula (XI) se pueden preparar a partir de un compuesto de j fórmula (XIV) , donde R es H (compuesto de fórmula (XV)), alcoxi C1-C6, Cl, F o Br según se describe en i) . : Esquema de Reacción 2 - opción A (XV) (X) Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar por tratamiento de los compuestos de Fórmula (XV) con un reactivo empleado para la síntesis del cloruro de acilo tal como (1-cloro-2-metilpropenil) dimetilamina, y a continuación por reacción con una base tal como trietilamina . Los expertos en la técnica estarán familiarizados con la formación de cloruros de acilo y esta se podría llevar a cabo con muchos otros reactivos tales como cloruro de tionílo, cloruro de oxalilo o tricloruro de fósforo. Los expertos en la técnica tienen constancia de que la segunda reacción tiene lugar mediante una cicloadición intramolecular de una cetena.
Esquema de Reacción 2 - opción B Los compuestos de fórmula (X) se puedén preparar por tratamiento de los compuestos de fórmula (XI) con un agente deshidratante, tal como anhídrido tríflico, en presencia de una base, tal como colidina, para obtener un intermedio de tipo iminio ceténico, mediante la cicloadición intramolecular seguida de la hidrólisis con agua. El uso de, los compuestos de fórmula (XI), donde R'2 es quiral, proporciona los compuestos quirales de fórmula (X) , (IX) , (VIII) , (VII) , (VI) , (IV), (III), (II), (I) .
Esquema de Reacción 3 Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar por tratamiento de los compuestos de fórmula (X) con un derivado de tipo peróxido tal como peróxido de hidrógeno. Los expertos en la técnica conocen esta reacción con ¡ el nombré de oxidación de Baeyer-Villiger , la cual se: utiliza para transformar compuestos carbonílicos en lactona's o esteres.
Esquema de Reacción 4 i) Los compuestos de fórmula (VII) donde W es oxígeno, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IX) mediante un compuesto de fórmula (VIII) , donde R2 es hidrógeno y W es oxígeno, mediante hidrólisis para obtener los ácidos por tratamiento con un hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sodio, en un disolvente, tal como agua, y a continuación oxidación in situ por tratamiento con un oxidante, tal como cloruro de rutenio, en presencia de metaperyodato de sodio. Los compuestos de fórmula (IX), tales como ácido 2 - indanacético , 1-hidroxi-D-lactona, se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar según se ha descrito previamente en 4) · ' ii) Los compuestos de fórmula (VI) , donde R es alquilo C1-C6 y W es oxígeno, se pueden preparar a! partir de los compuestos de fórmula (VII) mediante esterificación por tratamiento con un alcohol en presencia de un¡ ácido tal como ácido sulfúrico en metanol o etanol. Como alternativa, los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de materiales de partida comerciales tales como derivados de indanona, según se describe en la bibliografía (remítase, por ejemplo, a: Bioorganic & Medicinal Chémistry (2008) , 16(8), 4438; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chémistry (1999), (18), 2617; O2005097093 ; Monatshefte fuer Chemie (1986), 117 (5) , 621) . i Esquema de Reacción 5 (Illa) (V) i i) Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VI) , donde R no es un hidrógeno tal como, por ejemplo, R es un metilo o etilo, mediante aminación reductiva por reacción ! de una amina sustituida, tal como metilamina, y un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, seguida i de ciclación intramolecular in situ. ii) Como alternativa, los compuestos de! fórmula (Illa) se pueden preparar a partir de un compuesto d|e fórmula (VI) , donde R es H, mediante aminación reductiva por reacción de una amina, tal como acetato de amonio, y un algente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, seguida! de ciclación intramolecular in situ. ¡ iii) Como alternativa, los compuestos de! fórmula (illa) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VI) mediante la formación de la oxima utilizando una sal hidroxilamínica y una base, tal como acetato de sodio o piridina, seguida de la reducción de la oxima intermedia utilizando hidrogenación con H2 y un catalizador, tal como Pd/C o níquel Raney, u otros métodos conocidos tales como zinc en ácido acético.
Los compuestos de fórmula (III) , Rl no es hidrógeno, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Illa) (donde Rl es H) mediante álquilación por reacción de la amida con un agente alquilante, tal como un haluro de alquilo, en presencia de una base tal como hidruro sódico.
Los compuestos de fórmula (III) , donde Rl es un grupo aromático o heteroaromático, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Illa) (donde Rl es H) por reacción de la amida con un compuesto aromático o hetjeroaromático de fórmula ArX, siendo X un halógeno, en presencia de una base, tal como fosfato de potasio, y un catalizador adecuado, habitualmente una sal de cobre (I) y un ligando tal como dimetiletano- 1 , 2-diamina.
Los compuestos de fórmula (III) , donde Rl es un derivado carbonílico, se pueden preparar mediante acilación de un compuesto de fórmula (Illa) con un compuesto de fórmula (V) , donde R es OH, en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como DCC (?,?' -diciclohexilcarbodiimida) , EDC (clorhidrato de l-etil-3-[3-dimetilaminopropil] carbodiimida) o B0P-C1 (cloruro bis (2-oxo-3 -oxazolidinil) fosfónico) , en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina, 4- (dimetilamino) piridina o diisopropiletilamina, y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo tal como hidroxibenzotriazol . Opcionalmente, cuando R es Cl u 0C(0) (alcóxi C1-C6) , la reacción de acilación se puede llevar a caboj en condiciones básicas (por ejemplo, en presencia de piridina, trietilamina, 4 - (dimetilamino) piridina o diisopr|opilet ilamina) , opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo. Como alternativa, la reacción se. puede llevar a cabo en un sistema bifásico que comprenda un disolvente orgánico, preferentemente acetato de etilo, y un disolvente acuoso, preferentemente una solución de bicarbonato sódico. Opcionalmente, cuando R 'es alcoxi Ci-C6, la amida se puede preparar calentando el éster (V) y la amidaj (Illa) juntos. R' puede ser un grupo alquilo o alcoxi'. Además, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar en forma racémica como se describe en Journal of , Pharmaceutical Sciences 1973 Vol . 62, N.° 8, pág. 1363, Journal of Organic Chemistry (1994), 59(2) , 284, Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 41, N.° 3, 2005, pág. 361 o O84/00962. , Los compuestos de fórmula (III) , donde ¡Ai, A2, A3 y A4 son independientemente C-CN, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (III) , donde Ai, A2, A3 y A4 son independientemente C-X (siendo X un halógeno) utilizando un catalizador de paladio, tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, y una sal de cianuro tal como cianuro de zinc.
Los compuestos de fórmula (III), donde Ai, A2 , A3 y A4 son independientemente C-N02, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (III) , donde Ai, Á2, A3 y A4 son independientemente C-H, por nitración utilizando, por ejemplo, ácido nítrico en presencia de ácido sulfúrico.
Los compuestos de fórmula (III), donde Áx, A2 , A3 y A son independientemente C-alilo o C-alilo sustituido, se pueden preparar mediante la reacción de los! compuestos de fórmula (III) , donde Ai, A2, A3 y A4 son independientemente C-X (siendo X un grupo saliente tal como halógeno) , co;n un derivado alílico de boro o un derivado alílico de estañó, en presencia de un sistema adecuado de catalizador/ligando, a menudo un complejo de paladio (0). Los expertos eri la técnica conocen estas reacciones con los nombres de acoplamiento de Stille y acoplamiento de Suzuki, respectivamente; remítase, por ejemplo, a: Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Editores: Kurti, Laszlo; Czako, Barbara. EE . UU. (2005), Editorial: Elsevier Academic Press, Burlington, Mass Pág. 448 (acoplamiento de Suzuki) y pág. 438 (acoplamiento de Stille) y las referencias citadas.
Los compuestos de fórmula (III), donde ??, A2, A3 y A4 son como se han descrito para el compuesto de fórmula (I), se pueden preparar por hidrogenacion del compuesto de fórmula (III) , donde Ai, A2, A3 y A4 son independientemente un derivado de tipo C-alilo, utilizando un , catalizador de hidrogenacion estándar tal como paladio sobre j carbón.
Los compuestos de fórmula (III), donde R4 o R5 no son hidrógeno, se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (Illa) (donde R4 y R5 son hidrógeno^) mediante una oxidación bencílica, utilizando un oxidante tal como permanganato de potasio u óxido de cromo, para obtener la cetona (R4 = R5 = O) . El compuesto (III) , donde R4 = OH y R5 = H, se puede preparar a partir de la cetona correspondiente por reducción de la cetona ¡ con un agente reductor tal como borohidruro de sodio. Como alternativa, el compuesto de fórmula (III) , donde R4 = OA;c y R5 = H, se puede preparar directamente por oxidación con (diacetoxiyodo) benceno en presencia de p-toluenosulfonamida y yodo .
El compuesto (III) , donde R4 = F y R5 ; = H, se puede preparar a partir del compuesto (III) , donde ¡R4 = OH y R5 = H, por reacción con un agente fluorante tal cómo trifluoruro de dietilaminoazufre o Deoxo-Fluor™ .
Esquema de Reacción 6 Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (III) por reacción con un derivado de tipo éster fórmico, tal como formiato de metilo, en presencia de una base tal como diisopropilamiduro de litio o fcert-butilato de potasio. Como alternativa,: los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (IV) por hidrólisis con un ácido tal como cloruro de hidrógeno. Los compuestos de fórmula (ÍIV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (III) ; por reacción con un reactivo de Bredereck (t-butoxibis (dimetilamino) metano) donde R es metilo o un análogo.
Los compuestos de fórmula (II), donde Ai,¡A2, A3 y A4 son como se han descrito para el compuesto de fórmula (I) , se pueden preparar por hidrogenación del compuejsto de fórmula (II) , donde Ax, A2, A3 y A son independientemente un derivado de tipo C-alilo, utilizando un catalizador de hidrogenación estándar tal como paladio sobre carbón.
Los compuestos de fórmula (II) , donde Rl es un carbonilo, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (II) , donde Rl es H, por acilación seguida de hidrólisis selectiva del producto diacilado. La acilación se puede llevar a cabo por reacción del compuesto (II) con un compuesto de fórmula R1X, donde X es halógeno, OH o (R1)20, en condiciones básicas (por ejemplo, en presencia de piridina, trietilamina, 4- (dimetilamino) piridina o diisopropiletilamina) ', opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo tal como 4- (dimetilamino) piridina . La hidrólisis se puede llevar a cabo en un disolvente que sea un alcohol, en presencia de una base tal como carbonato de potasio. (lia) (Ilb) Los compuestos de fórmula (Ilb) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (lia) , donde R es un grupo alquilo tal como tert-butilo, por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o HCl . : Esquema de Reacción 7 Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (II) por sustitución nucleófila de un derivado de la 5H-furanona con un grupo saliente (LG) y LG es un grupo saliente, tal como bromo, en la posición 5 en presencia de una base tal como, por ejemplo, tert-butilato de potasio o base de Hunig.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) , donde Rl es un derivado alquílico o un derivado; bencílico, se pueden preparar a partir de un compuesto de; fórmula (la) , donde Rl es H, mediante alquilacion por reacción de la amina con un agente alquilante, tal como un haluro de alquilo, haluro de bencilo, opcionalmente en presencia de una base tal como hidruro sódico. ; Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) , donde un derivado carbonílico, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (la) , donde Rl es H, mediante acilación con un compuesto de fórmula (V), ,donde R es OH, en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como DCC (?,?'-diciclohexilcarbodiimida) , EDC (clorhidrato de l-etil-3- [3-dimetilaminopropil] carbodiimida) o B0P-C1 (cloruro bis(2-oxo-3 -oxazolidinil) fosfónico) , en presencia de una| base, tal como piridina, trietilamina, 4 - (dimetilaminp) piridina o diisopropiletilamina, y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleofilo tal como hidro'xibenzotriazol . Opcionalmente, cuando R es Cl u OC(O) (alcoxi C1-C6) , la reacción de acilación se puede llevar a cabo en condiciones básicas (por ejemplo, en presencia de piridina, trietilamina, 4 - (dimetilamino) piridina o diisopropiletilamina), opcionalmente en presencia de un catalizador nucleofilo . Como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en un sistema bifásico que comprenda un disolvente orgánico, preferentemente acetato de etilo, y un disolvente acuoso, preferentemente una solución de bicarbonato sódico. Opcionalmente, cuando R es alcoxi Ci-C6, la ,amida se puede preparar calentando el éster (V) y la amida !(la) juntos. R' puede ser un grupo alquilo o alcoxi.
Los compuestos de fórmula (I) , donde W¡ es azufre, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (I) , donde W es oxígeno, por tratamiento con un reactivo de transferencia de grupos tio tal como el reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo.
EJEMPLOS Se emplearon los siguientes métodos de HPLC-MS para el análisis de los compuestos: Método A: los espectros se registraron en un espectrómetro de masas ZQ (Waters Corp. Milforpl, MA, EE. UU.) dotado de una fuente de electronebulización (ESI; temperatura de la fuente 100 °C; temperatura de desolvatación 250 °C; voltaje del cono 30 V; flujo de gas del cono 50 L/h, flujo de gas de desolvatacion 400 L/h, intervalo de masas: 100-900 Da) y un LC 1100 de Agilent (columna: Gemini C18, 3 um de tamaño de partícula, 110 Angstróm, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EE. UU.); temperatura de la columna: 60 °C; tasa de flujo 1.7 mL/min; eluyente A: H20/HC00H 100:0.05:; eluyente B: MeCN/MeOH/HC02H 80:20:0.04; gradiente: 0 min, ¡5% de B; 2-2.8 min, 100% de B; 2.9-3 min, 5% de B; detección UV: 200-500 nm, resolución: 2 nm. El flujo de dividió después de la columna antes del análisis de MS .
Método B: los espectros se registraron en un espectrómetro de masas ZMD (Micromass, Manchester, Reino Unido) dotado de una fuente de electronebulización (ESI; temperatura de la fuente 80 °C; temperatura de desolvatacion 200 °C; voltaje del cono 30 V; flujo de gas dé desolvatacion 600 L/h, intervalo de masas: 100-900 Da) y un LC 1100 de Agilent (columna: Gemini C18, 3 um de ' tamaño de partícula, 110 Angstróm, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance> CA, EE. UU.); temperatura de la columna: 60 °C; tasa de flujo 1.7 mL/min; eluyente A: H20/HC02H 100:0.05; eluyente B: MeCN/MeOH/HC02H 80:20:0.04; gradiente: 0 min, 5% de B; 2-2.8 min, 100% de B; 2.9-3 min, 5% de B; detección UV: 200-500 nm, resolución: 2 nm. El flujo de dividió después de la coljumna antes del análisis de MS . j Método C: los espectros se registraron en un espectrómetro de masas API2000/Q-TRAP (Applied Biosystems) dotado de una fuente de electronebulización (ESI; temperatura de la fuente 200 °C; capilaridad 5.5 Kv (potencial de desagregación 50 V) , (potencial de enfoque 400 V, potencial de entrada 10 V), (cortina de gas 30 PSI, GSi; 40 PSI, GS2 50 PSI), intervalo de masas: 100-800 Da) y un HTC/UFLC SIL de Shimadzu (columna: remítase a la Tabla H) ; temperatura de la columna: 25 °C; tasa de flujo 1.2 mL/miiji; eluyente A: NH4OAc .10 mM en H20; eluyente B: MeCN; gradiente: 0.01 min, 10% de B; 1.5 min, 30% de B; 3-4 min, 90% de B; 5 min, 10% de B; detección UV: 220 y 260 nm. El flujo de dividió después de la columna antes del análisis de MS. ¡ Método D: los espectros se registraron en un espectrómetro de masas G1956A de Agilent dotado de una fuente de electronebulización (ESI; temperatura de la fuente 100 °C; temperatura de desolvatacion 350 °C; capilaridad 4 kV; flujo de gas de desolvatacion 10 L/h, intervalo de masas: 100-1000 Da) y un LC 1100 de Agilent (columna: HS-C18 de Diescovery, 3 um de tamaño de partícula, 110 Angstróm, 50 x 4.6 mm, Supelco 569250-U) ; temperatura de la columna: n.a.; ; tasa de flujo 2.20 mL/min; eluyente A: MeCN/TFA 100:0.05; eluyente B: H20/TFA 100:0.05; gradiente: 0 min, 10% de A; 5 min, 90% de A; 6 min, 99% de A; detección UV: 190-400 nm, resolución: 2 nm.
Método E : los espectros se registraron en un espectrómetro de masas SQD (Waters Corp. Milfdrd, MA, EE . UU.) dotado de una fuente de electronebulización (ESI; temperatura de la fuente 150 °C; temperatura de desolvatacion 250 °C; voltaje del cono 45 V; flujo de gas de desolvátación 650 L/h, intervalo de masas: 100-900 Da) y un LC UP de Agilent (columna: Gemini C18, 3 um, 30 x 2 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EE. UU. ) ; LC (columna: Gemini C18, 3 um de tamaño de partícula, 110 Angstróm, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EE . UU. ) ; temperatura de la columna: 60 °C;; tasa de flujo 0.85 mL/min; eluyente A: H20/MeOH/HC02H 100:5:0.05; eluyente B: MeCN/ HCOOH 100:0.05; gradiente: 0 min, 0% dé B; 0-1.2 min, 100% de B; 1.2-1.50 min, 100% de B; detección UV: 210-500 nm, resolución: 2 nm. El flujo se dividió después de la columna antes del análisis de MS. j En esta sección se utilizan las siguientés abreviaturas: s = singlete; s a = singlete ancho; d = doblete; dd = doble doblete; dt = doble triplete; t = triplete', tt = triple triplete, c = cuatriplete; m = multiplete; Me ; = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; Bu = butilo; p.f. = punto de fusión tR = tiempo de retención, MH+ = catión molecular |(es decir, peso molecular evaluado) .
Ejemplo II: 2 -Alil-fenilacetamida {N,N) -diisopropílica Paso 1: 2 -Yodofenilacetamida (N,N) -diisopropílica A una solución de ácido 2-yodofenilacético (11.0 g, 42.0 mmol, se puede adquirir de proveedores comerciales) en diclorometano (85 mL) , se añadió cloruro de oxalilo (7.11 mL, 84 mmol) y a continuación 2 gotas de dimetilformamida . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se eliminaron los disolventes al vacío. Se añadió diclorometano (100 mL) al residuo y se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió diisopropilamina (17.6 mL, 126 mmol) y la solución se calentó hasta temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de: hidrógeno (1 N) y salmuera, se secaron y se concentraron para| obtener 14.3 g de 2 -yodofenilacetamida {N, N) -diisopropílica ¡(sólido blanco, 99%) . Ci4H2oINO; PM: 345.23; LCMS (método A) tR! 1.90 min; masa 346 (100%, MH+) , 268 (10%, MNa+) ; IR: 2965, 1634, 1438, 1369, 1337 cm"1; XH RM (400 MHz, CDC13) d 7.84 (d; 1 H) , 7.22 -7.35 (m, 3 H) , 6.84 - 6.97 (m, 1 H) , 3.91 (m, ' 1 H) , 3.76 (s, 2 H) , 3.43 (m, 1 H) , 1.46 (d, 3 H) , 1.15 (d, 6' H) pptn.
Paso 2: 2-Alil-fenilacetamida (?,?) -diisopropílica A una solución desgasificada de 2 -yodofenilacetamida (N, N) -diisopropllica (Paso 1, 0.235 g, 0.681 mmol) en tolueno (17 mL) , se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (84 mg, 0.072 mmol) . La solución resultante se calentó hasta 110 °C durante 20 h y a continuación se enfrió. Se: eliminaron los disolventes al vacío y el aceite amarillo se^ repartió entre acetonitrilo (30 mL) y hexano (30 mL) y la fase de acetonitrilo se lavó con hexano (2*30 mL) . ¡ Se eliminó el acetonitrilo al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexano y acetato de etilo (de 9/1 a 4/1) para obtener 2-alilfenilacetamida (N, N) -diisopropllica (aceite incoloro, 250 mg, 67%¡) . Ci7H25NO;: PM: 259.39; LCMS (método A) tR 1.97 min; ES: 260 (100%, MH+) ; IR: 2965, 1634, 1466, 1439, 1369, 1335 era"1; ¾: RMN (400 MHz, CDC13) d 7.09 - 7.23 (4 H, m) , 5.95 (1 H, m) , |5.07 (1 H, dd) , 4.99 (i H, dd) , 3.85 (1 H, m) , 3.66 (2 H, s) ,¡ 3.38 - 3.50 (1 H, m) , 3.36 (2 H, d) , 1.45 (7 H, d) , 1.08 (6 H, d) ppm.
Alternativa al paso 2 : A una solución desgasificada de 2-yodofenilacetamida (N, N) -diisopropílica (Paso 1, 0.50 g, 1.44 tnmol) en tetrahidrofurano (10 mL) , se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (39 mg, ; 0.034 mmol) , fluoruro de cesio (0.207 mg, 1.40 mmol) y alilboronato de pinacol (0.229 mg, 1.361 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 h y se añadió agua (20 mL) . La fase acuosa se extrajo con éter dietílicó y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, 'se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexano y acetato de etilo (de 9/1 a 4/1) para obtener 2 -alilfenilacetamida (N, N). -diisopropílica (aceite incoloro, 135 mg, 76%) . Los datos analíticos fueron idénticos a los del proceso de acoplamiento previo.
Ejemplo 12: 2- (2-Alil-fenil) -1- ( (2J?, 5R) -2 , 5-dimetilpirrolidin-l-il) etanona Paso 1: 2-Alil-fenilacetato de metilo ! A una solución de 2 -yodofenilacetato de metilo (1.00 g, 3.62 mmol, preparada a partir del ácido correspondiente de conformidad con la bibliografía: Tetrahedron ¡63, 2007, 9979) en tolueno (45 mL) , se añadió tetrakis (trifenilfosfina) aladio (209 mg, 0.0.181 mmol) y tributilestannano de alilo (1.35 mL, 4.34 mmol). La solución resultante se calentó hasta 110 °C durante 20 h y a continuación se enfrió. Se eliminaron los disolventes al vacío. El aceite amarillo se repartió entre acetonitrilo (30 mL) y hexano (30 mL) y la fase de acetonitrilo se lavó con hexano (2*30 mL) . Se eliminó el acetonitrilo ¡ al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexano y acetato de etilo (15/1) pata obtener 2-alilfenilacetato de metilo (aceite incoloro, ' 446 mg, 65%) . C12H1402; PM: 190.24; LCMS (método A) tR 1.74 min; ES: 191 (100%, MH+) ; IR: 2951, 1734 cm"1; XU RMN (40Ó MHz, CDC13) d 7.14 - 7.41 (4 H, m) , 5.99 (1 H, m) , 5.12 (1 , m) , 5.03 (1 H, m) , 3.73 (3 H, s) , 3.72 (2 H, s) , 3.47 (2 H, dt) ppm.
Paso 2: Ácido 2-alilfenilacético i A una solución de 2-alilfenilacetato de metilo (Paso 1, 0.400 mg, 2.10 mmol) en tetrahidrofurano (10 ¡mL) , se añadió hidróxido de litio (0.097g, 2.31 mmol) en agua (10 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío. Se añadió agua (40 mL) y se ajustó el pH hasta 1. La solución se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron para obtener el ácido 2-alilfenilacético (aceite amarillo, 363 mg, 98%) ; CnH1202; PM: 176.22; ES- 175; IR: 1702 era"1; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.16 - 7.38 (4 H, m) , 5.99 (1 H, m) , 5.11 (1 H( m) , 5.04 (1 H, m) , 3.73 (2 H, s) , 3.47 (2 H, dt) ppm.
Ejemplo 13: 2- (2-Alil-fenil) -1- ( (2R, 5R) -2 , 5-dimetilpirrolidin- 1 - il ) etanona A una solución de ácido 2 -alilfenilacético (0.050 mg, 0.284 mmol) en dimetilformamida (5 mL) , , se añadieron clorhidrato de 3- [3- (dimetilamino) ropil] -1- tilcarbodiimida (EDCI, 0.075 mmol, 0.397 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt, 0.054 mg, 0.397 mmol) , (2R, 5R) -dimetilpirrolidina (0.034 mL, 0.298 mmol) y a continuación trietilamina (Ó.118 mL, 0.851 mmol) . La solución se agitó durante 18 h y se añadió agua (20 mL) . La fase acuosa se extrajo con éter dietílico y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash ', eluyendo con ciclohexano y acetato de etilo (de 9/1 a 4/1) !para obtener 2- (2-alilfenil) -1- ( [2R, 5R) -2, 5-dimetilpirrolidin-l-il) etanona (aceite incoloro, 73 mg, 99%) . C17H23NO; PM: 257.38; LCMS (método A) tR 1.84 min; ES 258 (100%, MH+) , 280 (10%, MNa+) ; XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7.08 - 7.24 (4 H, m) , 5.97 (1 H, m) , 5.07 (1 H, m) , 4.99 (1 H, m) , 4.29 (1 H, c) , :4.01 (1 H, c) , 3.76 (1 H, d) , 3.58 (1 H, d) , 3.39 (2 H, m) , 2;.08 - 2.26 (2 H, m) , 1.52 - 1.63 (2 H, m) , 1.23 (3 H, d) , 1.21 (3 H, d) ppm.
Ejemplo 14: 1, 2a, 7, 7a-Tetrahidro-2H-cicíobut [a] inden-2-ona Método A (mediante la formación de iminio ! ceténico) A una solución de 2-alilfenilacetamida (N,N)~ diisopropilica (Ejemplo II, 0.100 g, 0.;386 mmol) en diclorometano (10 mL) , se añadió colidina (0 061 mL, 0.463 mmol) y a continuación anhídrido tríflico (0|.072 mL, 0.424 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se eliminaron los disolventes al vacío , se añadieron tetracloruro de carbono (4 mL) y agua (4 mL) l residuo y la mezcla bifásica se agitó a 70 °C durante 6 h. : La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexand y acetato de etilo (20/1) para obtener 1, 2a, 7, 7a-tetrahidro-2H-ciclobut [a] inden-2-ona (aceite incoloro, 48 mg, 74%) ; PM: 158.22; LCMS (método A) tR 1.51 min; ES: 159 (20%, MH+) , 143 (100%); IR: 2921 1777 cm"1; *H RMN (400 MHz , CDCl3) d 7.29 -7.36 (2 H, ra), 7.23 - 7.29 (2 H, m) , 4.65 - ;4.80 (1 H, m) , 3.46 (1 H, dd) , 3.36 (1 H) , 3.11 - 3.19 (1 H,¡ m) 3.08 (1 H, d) , 2.88 (1 H, m) ppm.
*Método B (mediante la formación de una cetena) : A una solución de ácido 2-alilfenilacético (Ejemplo 12, Paso 2, 0.095 g, 0.539 mraol) en diclorometano (25 mL) , se añadió a 0 °C 1-cloro-N, iV, 2- trimetil-l-propenilamina (0.078 mL, 0.593 mmol) . La solución se agitó durante 1 h y a continuación se calentó a reflujo. A continuación, se añadió lentamente una solución de trietilamina (0.082, mL, 0.593 mmol) en diclorometano (4 mL) durante dos horas a ¡la solución de cloruro de ácido a reflujo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h más y a continuación se enfrió. Se : eliminaron los disolventes al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexan y acetato de etilo (20/1) para obtener 1 , 2a, 7 , 7a-tetrahidro-2H-ciclobut [a] inden-2-ona (aceite incoloro, 56 mg, 66%). Los datos analíticos fueron idénticos a los del producto obtenido con el método A.
Ejemplo 15: Derivado de tipo tetrahidroindeno [1, 2-b] furan-2-ona: Ejemplo 1: rae -Tetrahidroindeno [1, 2-b] furan-2-ona Una solución de 1 , 2a, 7 , 7a- tetrahidro- 2H-ciclobut [a] inden- 2 -ona (Ejemplo 14, 0.377 mg, 2.383 mmol) en ácido acético (5 mL) y agua (0.5 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió peróxido de hidrógeno (al 30% en agua, 0.810 mL, 7.14 mmol) . La solución se agitó durante 3 i h a 0 °C y la mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La solución se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas j combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexano y acetato de etilo (4/1) paira obtener rac-tetrahidroindeno [1, 2-b] furari-2-ona (aceite incoloro, 383 i mg, 92%) , que solidificó cuando se enfrió (los datos coinciden con los datos de la bibliografía,: CAS 4471-33-4) CnH10O2; PM: 174.20; LCMS (método A) tR 1.32 min; ES : 175 (60%, MH+) , 129 (100%) ; IR: 1769 cm"1; XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7.50 (1 H, d) , 7.25 - 7.39 (4 H, m) , 5.91 (1 H, d) , 3.28 - 3.45 (2 H , m) , 2.86 - 2.97 (2 H, m) , 2.41 (1 H, dd) ppm.
Ejemplo 2: 3a (R) , 8b (5) -tetrahidroindeno, [1 , 2-Jb] furan-2- ona : La lactona quiral se obtuvo a partir de 2 - (2- alilfenil) -1- ( {2R, 5R) -2 , 5-dimetilpirrolidin-l^il) etanona (Ejemplo 13) utilizando el método A (Ejemplo IA) para la formación de la ciclobutanona y la oxidación de Baeyer Villiger según se ha descrito anteriormente. El exceso enantiomérico se determinó mediante análisis j de HPLC quiral utilizando una columna CHIRALPAK* IC (tris(3,5- diclorofenilcarbamato) de celulosa inmovilizado sobre gel de sílice de 5 µp?, 0.46 cm x 25 cm, longitud dé onda para DAD (nm) : 270) ; gradiente de disolventes: heptano; / 2-propanol / 0.1% de DEA 97/03/ 0.1; tasa de flujo 1 mL/min; tiempo de retención del enantiómero 1: 32 min (96%) , eriantiómero 2: 38 min (4 %) ; ee = 92%; [ D= -107 0 (bibliografía : J. Agrie. Food Chem. 1997, 2278-2283) .
Ejemplo 16: Derivados de tipo éster metílico del ácido (l-oxoindan-2-il) acético • Ejemplo 16(a): Ester metílico del ácido (1-oxoindan- 2 -il) acético (Hl) Paso 1: Ácido (l-oxoindan-2-il) acético A una suspensión de tetrahidroindeno [1, 2 -b] furan-2 -ona (Ejemplo 15 o se puede adquirir de proveedores comerciales, 0.200 g, 1.15 mmol) en agua (20 mL) , se añadió hidróxido de sodio (0.051 g, 1.26 mmol) y la solución se calentó hasta 100 °C durante una hora. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió cloruro de, rutenio (III) hidratado (0.048 g, 0.230 mmol) y a continuáción peryodat de sodio (0.368 mg, 1.72 mmol) en agua (5 mL) gota a gota La solución se agitó a temperatura ambiente1 durante 1 h y se añadió isopropanol (0.2 mL) . Se acidificó el pH hasta 1 utilizando HC1 2 M y se filtró la reacción. El filtrado se extrajo con diclorometano (3*30 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL) , sé secaron y se concentraron para obtener el ácido ; (l-oxoindan-2-il)acético (sólido amarillo pálido, 170 mg, 78%). CnHio03 ; PM: 190.2. LCMS (método A) tR 1.16 min; ES- 189 (35%, MH+) , 175 (70%), 145 (100%), 127 (90%). 1H RMN (400 MHz , CD3OD) d 7.71 (1 H, d) , 7.65 (1 H, t) , 7.54 (1 H, d) , 7.41 (1 H, t) , 3.39 - 3.51 (1 H, m) , 2.83 - 3.02 (3 H, m) , 2.70 (1 H , m) ppm.
Paso 2: Ester metílico del ácido ( 1-oxoindan- 2 -il)acético (Hl) A una solución de ácido ( 1 -oxoindan- 2 - il ) acético (Paso 1, 2.00 g) en metanol (10 mL) a 0 °C, sé añadió ácido sulfúrico (2 mL) . La solución se agitó durante 2 h y a continuación se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio sat.;, se secaron y se concentraron para obtener el éster metílico del ácido ( 1 -oxoindan- 2 - il ) acético (aceite amarillo pálido, 2.15 g, cuantitativo) . C12Hi203; PM : 204.23; LCMS (método A) tR 1.40 min; ES: 227 (25%, MNa+) , 205 (25%, MH+) , 1¡73 (100%) ; IR: 2952, 1734, 1710, 1608, 1436 cm"1; XH RMN (400 MHz , CDC13) 7.78 (1 H, d) , 7.61 (1 H, t) , 7.47 (1 H, d) , 7.39 (1 H, t) , 3.70 (3 H, s) , 3.47 (1 H, dd) , 2.95 - 3.08 (2 H, m) , 2.89 (1 H, dd) , 2.63 (1 H, dt) ppm. El compuesto se empleó sin purificación adicional en el siguiente paso.1 • Ejemplo 16(b): 2- (5-FÍuoro-l-oxoindan-2-il) acetato de metilo (H2) Los compuestos de este ejemplo se sintetizaron mediante un método conocido que se describe en Journal of Agricultural and Food Che istry (1997), 45(6), 2278-2283; y Journal of Agricultural and Food Chemistry (1992), 40 (7) , i 1230-5.
Paso 1: 5-Fluoro-l-oxoindan-2-carboxilato ; El hidruro de sodio (800 mg, 19.9 mmol, al 60% en aceite mineral) se lavó con hexano de grado HPLC (dos veces) . Se añadieron benceno anhidro (4.2 mL) y carbonato de dietilo (1.57 g, 1.6 mL, 13.3 mmol) y la solución; resultante se calentó a reflujo durante una hora (la mezcla; de reacción se volvió verde). Se añadió 5-fluoroindan- 1-on (1.0 g, 6.66 mmol) en benceno (2.7 mL) lentamente a la solución en reflujo durante 45 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante una hora más. Después de que sé completara la reacción, se añadieron ácido acético / agua (50 / 50, aprox. 20 mL) hasta que se disolvió todo el sólido! (pH de 5) . La fase acuosa se extrajo tres veces con benceno. La parte orgánica combinada se lavó con agua y salmuera sat., se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo / hexano (5%) para obtener el producto deseado (1.3 g, 94%) .
Paso 2: 2- (2-Etoxi-2-oxoetil) -5-fluoro-l-oxoindan-2-carboxilato de etilo Una mezcla de 5-f luoro-l-oxoindan-2-carboxilato de etilo (1.4 g, 6.3 mmol) , hidruro de sodio; (278 mg, 6.9 mmol, al 60% en aceite mineral) y DMF (anhidro, 2.5 mL) se calentó hasta 65 °C durante una hora. Se añadió una solución de bromoéster etílico (1.15 g, 0.8< mL, 6.9 mmol) en DMF anhidra (4.0 mL) a la misma temperatura y se continuó calentando durante 3 h más. Después de que se completara la reacción, se evaporó la masa de la reacción a sequedad, se añadieron 5 mL de agua y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 3) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se evaporó y se sometió a una cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexaho (15%) para obtener el producto deseado (1.3 g, 72%) . ; Paso 3: Ácido (5-fluoro-l-oxoindan-2-il) acético Se suspendió 2- (2-etoxi-2-oxoetil) -5-fluoro-l-oxoindan-2 -carboxilato de etilo (500 mg, 1.6 mmol) en 1.4 mL de una mezcla de HC1 6 N: ácido acético (1:1) y se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC:. La masa de la reacción se evaporó a sequedad, se añadieron 10 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3) . La fase orgánica se lavó con salmuera sat . y se secó con sulfato de sodio. El producto crudo se lavó con hexano para obtener el producto deseado (280 mg, 82%) . ; Paso 4: 2- (5-Fluoro-l-oxoindan-2-il) acetato de metilo H2 Se disolvió el ácido (5-fluoro-l-oxoindan-2-il) acético (280 mg, 1.3 mmol) en 10 mL de metanol (grado HPLC) , se enfrió hasta 0 °C, se añadieron 0.5 mL de ácido sulfúrico conc . gota a gota a la solución y se calentó a reflujo durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC. Después de que se completara la reacción, se evaporó la masa de la reacción, se añadieron 10 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 3 ) . La parte de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetona / hexano (8%) para obtener el producto deseado H2 (230 mg, 77%) .
Este método se empleó para preparar los compuestos H2 -H8 (Tabla H) .
• Ejemplo 16(c) : Ester metílico del ácido (l-oxo-4-bromoindan- 2 -il) acético A una solución de 4-bromoindanona (15.8; g, 75 mmol) a -78 °C, se añadió LiHMDS (1 M en THF, 90 mli) . La solución ligeramente marrón se dejó calentar hasta 0; °C, se enfrió de nuevo hasta -75 °C y se añadió 2-bromoacetato de etilo (9.1 mL, 82 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar durante toda la noche (de -75 °C a -20 °C durante 12 h) . La mezcla se desactivó con cloruro de amonio sat . y se extrajo con acetato de etilo. Mediante cromatografía flash se obtuvieron 19.5 g del compuesto del título: en una mézcla con la indanona de partida y 2- [4 -bromó-2 - (2-etoxi- 2-oxoetil) -l-oxoindan-2-il] acetato de etilo H9 , la cual se utilizó sin purificación posterior en el siguiente paso (pureza: 60% del producto deseado) .
Este método se empleó para preparar los! compuestos H9 y H10 (Tabla H) .
Ejemplo 17: 3 , 3a , 4 , 8J -Tetrahidro- lff-indeno [1 , 2 - £»] pirrol-2-ona • Ejemplo 17(a): 3 , 3a , 4 , 8j yTetrahidro-lH-indeno [1, 2-b] irrol-2 -ona Gl Método A Una solución de acetato de amonio (3.77; g, 48.9 rrimol) se evaporó conjuntamente en metanol anhidro. A continuación, se añadió el éster metílxco del ácido : (l-oxoindan-2-il) acético Hl (1.00 g, 4.89 mmol) en metanol (40 mL) y después se añadieron tamices moleculares ¡ (4.9 g) . La solución se agitó durante 30 min y se añadió cianoborohidruro de sodio (0.92 g, 14.9 mmol). La solución ? se calentó a reflujo durante 40 h. La solución se filtró a través de celite. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la solución se extrajo con acetato de etilo (3*50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de hidrógeno (1 N) y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo y a continuación acetato de etilo/metanol (95/5) para obtener 3 , 3a, 4 , 8jb-tetrahidro-lH-indeno [1, 2-Jb] pirrol-2-ona Gl (sólido blanco, 300 mg, 35%). LCMS (método A) tR 1.17; ES: 196, 174; IR: 3233, 1689 cm"1; p.f.: 150-153 ÜC; XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.34 (1 H, d) , 7.12 - 7.27 (3 H; m) , 5.04 (1 H, d) , 3.22 - 3.37 (2 H, m) , 2.83 (1 H, d) , 2;.70 (1 H, dd) , 2.15 (1 H, dd) ppm.
Método B A una solución del éster metílico del ácido 1- oxoindan-2- ilacético Hl (8.55 g, 41.89 mmol) en metanol (100 mL) , se añadió acetato de sodio (5.15 g, 62.8 mmol) y clorhidrato de hidroxiíamina (4.36 g, 62.8 mmol). La solución se calentó hasta 65 ?C durante 12 h, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener la oxima correspondiente (8.00 g, 87%). Se; añadió ácido acético (70 mL) al residuo y se calentó hasta 60 °C. A continuación, se añadió zinc en polvo (23.8 g, 364 mmol) en porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 80 °C.
La solución se agitó durante 30 min a 60 °C continuación se filtró. Se añadió agua al solución se neutralizó con carbonato de potasio sólido hasta obtener un pH de 7. La solución se extrajo con diclorometano, se lavó con HC1 acuoso (1 N) , se secó y se concentró para obtener la lactama Gl (3.9 c¡, 61%) como un sólido blanco. Los datos fueron idénticos a ¡los del método A.
Este método se empleó para preparar los i compuestos Gl-G10 (Tabla G) .
• Ejemplo 17(b) : 7-Nitro-3, 3a, 4, 8J - tetrahidro- lff-indeno [1 , 2 -J ] pirrol -2 -ona Se añadió ácido sulfúrico (72 mL) ja una mezcla enfriada de ácido nítrico (63.5 mmol, 4.4 mL) y agua (11.3 mL) , y la mezcla se añadió gota a gota a juna suspensión fría (2-8 °C) de 3 , 3a, 4 , 8h- tetrahidro lH-indeno [1, 2-b] pirrol-2-ona (10 g, 57.7 mmol) en nitrometano (100 mL) . La mezcla se agitó durante 1.5 h a 2-8 ;°C después de finalizar la adición, y> se vertió sobre una mezcla de hielo y agua (1 L) . La suspensión blanca se agitó durante una hora, se filtró y se lavó con agua. El sólido blanco se suspendió en 1 L de acetato de etilo, se secó y se concentró al vacío. Se obtuvo la 7-nitro-3 , 3a, 4 , 8b-tetrahidro-lH- indeno [1, 2-¿»] pirrol-2-ona (9.2 g, 73%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.16-8.08 (2 H, m) , 7.39 (1 H, d),6.89 (1 H, S a), 5.09 (1 H, d) , 3.49- 3.37 (2 H, m) , .2.93 (1 H, d) , 2.78 (1 H, dd) , 2.26 (1 H, dd) ppm. ¡ Ejemplo 18: Derivados de tipo 2 -oxo-3, 3a, 4, 8jb-tetrahidro-2H-indeno [1, 2 -b] pirrol : • Ejemplo 18(a): Ester tert-butílico del ácido 2-oxo-3 , 3a, 4 , 82>-tetrahidro-2H-indeno [1, 2-jb] pirrol- 1-carboxílico Fl A una suspensión de 3 , 3a, 4 , 8jb-tetrahidro:-lH- indeno [1, 2-b] irrol-2-ona Gl (0.100 g, 0.578 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) , se añadieron dimetilaminopiridina (0.007 mg, 0.057 mmol), trietilamina (0.161 mL, Í.15 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (245 mmol, 1.15 mmol en 1 mL de diclorometano) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de hidrógeno (1 M) y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía i flash eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (7/3) para obtener Fl como un aceite pegajoso (160 mg, cuant . ) . Ci6Hi9N03; PM: 273.33; LCMS (método B) tR 1.74 min; ES: 296 (MNa+) , 174 (MH+-Boc), 129; IR: 2978, 1782, 1747, 1709 cm"1; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.57 (1 H, d) , 7.19 - 7.34 (3 H m) , 5.62 (1 H, d) , 3.08 - 3.26 (2 H, m) , 2.84 (1 H, d) , 2 78 (1 H, dd) , 2.29 (1 H, dd) , 1.63 (9 H, s) ppm .
Este proceso se empleó para preparar los compuestos Fl-FIO (Tabla F) .
• Ejemplo 18(b): 5 -Ciano-2-???- 3 , 3a, 4 , 8j -tetrahidroindeno [1, 2-b] pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Fll A una solución de 5-bromo-2^oxo-3 , 3a, , 8b-tetrahidroindeno [1, 2-b] pirrol-l-carboxilato de tert-butilo F9 (1.5 g, 4.25 mmol) en DMF (30 mL) , ; se añadieron Pd(PPh3)4 (751 mg, 0.63 mmol) y Zn(CN)2 ¡(1.00 g, 8.51 mmol) . La solución se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar, se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera tres veces, se secó y se concentró. El material crudo se disolvió en 50 mL de acetonitrilo, al cual se añadieron Boc20 (5.5 g, 25.2 mmol), NEt3 (6 mL) y DMAP (520 mg, 4.26 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 16 h. La solución de color marrón oscuro se concentró, al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La¡ fase orgánica se lavó dos veces con HC1 (1 N) y salmuera/ se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (de 10/9 a 30/70 durante 30 min) para obtener 880 mg del compuesto deseado Fll como una goma beis (69%) . LCMS (método E) : 0.87 min; ES+ : 619 [2M+Na] .
Este método se empleó para preparar el compuesto F12 a partir de FIO y Fll a partir de F9 (Tabla F) .
Ejemplo 18 (c) : 8-Alil-2;-oxo-3 , 3a, 4, 8£>-tetrahidroindeno [1, 2 -J] pirrol- 1-carboxilato de tert-butilo F14 Una solución de 8-bromo-2-oxo-3 , 3a, 4 , 8b- tetrahidroindeno [1 , 2 -£>] irrol-l-carboxilato de tert-butilo (Ejemplo FIO, 700 rag) , Pd(PPh3)4 (280 mg, 0.12 eq. ) , aliltributilestannato (1.65 g, 2.5 eq.) en tolueno (17 mL) se desgasificó y se agitó a reflujo durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío. Se añadió acetonitrilo (40 mL) al residuo y se lavó j dos veces con n-hexano. El acetonitrilo se eliminó aí vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (de un 1 a un 25%) para obtener 350 mg de los productos deseados F14 (mezcla de alilo e isómero) : LCMS (método E) , tR: 1.06 min; ES+ : 377, [M+CH3CN+Na] . ¡ Este método se empleó para preparar el compuesto F13 a partir de F9 y F14 a partir de FIO (Tabla F) .
• Ejemplo 18(d): 8-Propil-2 -oxo-3 , 3a, , 8Jb- tetrahidroindeno [1, 2-b] pirrol-l-carboxilato de tert-butilo En un matraz con atmósfera de argón, se introdujo el r tert-butílico del ácido 2-oxo-3 , 3a, 4 , 8¿>-tetrahidro-2H- 4 -alilindeno [1 , 2-b] pirrol-l-carboxílico F14 y su isómero (200 mg, 0.63 mmol) , acetato de etilo (4 mL) y Pd/b (10%, 30 mg) . La suspensión negra se agitó en una atmósfera de ¾ a. temperatura ambiente durante 72 h. A continuación, la suspensión se filtró sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía flash con un gradiente de acetato de etilo en¡ ciclohexano de un 1 a un 10%, para obtener el compuesto deseado F15 como un aceite incoloro (120 mg, 60%) . LCMS (método E);: 1.14 min; ES+ : 338 (M+Na+) .
• Ejemplo 18(e): l- ( -Clorofenil) -3, 3a, 4, 8Jb-tetrahidroindeno [1, 2-j ]pirrol-2-ona F16 A una solución de tetrahidro-lfí-indeno[l , 2-b] pirrol-2-ona (1.00 g, 5.77 mmol) en agua (3 mL) , se añadió óxido de cobre (I) (167 mg) , p-cloroyodobenceno (1.38 g, 5.77 mmol) , bromuro de tetrabutilamonio (¡0.372 g, 1.15 mmol) y fosfato de potasio (2.45 g, 11.5 mmol) .t La solución se agitó enérgicamente a 130 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió y se diluyó con1 diclorometano .
El sólido se separó por filtración y la fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de un 1 a un 60%, para obtener el producto deseado F16 (600 mg, 39%) . LC S (método A) 1.72 min; ES+ : 284 (M+H+) .
Este proceso se empleó para preparar los compuestos F16- F19.
• Ejemplo 18(f): 6- (2-0x0-3 , 3a, 4 , 8£>-tetrahidroindeno [1, 2 -Jb] pirrol-l-il) piridin-3-cárbonitrilo F20 A una suspensión de 3 , 3a , 4 , 8b-tetrahidro- 1H-indeno [1, 2-b] pirrol-2-ona (1 g, 5.77 mmol) en tolueno (15 mL) , se añadió hidruro de sodio (0.254: g, 6.35 mmol) a 0 °C. El lote se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió 2-cloro-5-cianopiridina (0.824 g, 5.77 mmol) . El lote se agitó a 95 °C durante 2 h. Después de enfriar, se añadió hielo y agua al lote y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano / acetato de etilo 7/3) para obtener 6- (2-oxo-3 , 3a, 4 , 8b- tetrahidroindeno [1 , 2-b] pirrol-l-il)piridin-3-carbonitrilo F20 (1.00 g, 63%) . LCMS (método A) 1.68 min; ES+: 276 (M+H+) .
• Ejemplo 18(g): ( (3aR, 8bS) -l-Tiazol-2-il-3 , 3a, 4 , 8J -tet A una solución de (3ai?, 8bS) -3 , 3a, 4 , 8jb-tetrahidro-l.fi-indeno [1 , 2-b] irrol-2-ona (0.500 g, 2.89 mmol) en dioxano (6 mL) , se añadieron fosfato de potasio : (1.26 g, 5.77 mmol), yoduro de cobre (0.055 g, 0.2:89 mmol),. 2-bromotiazol (0.473 g, 2.89 mmol) y N, N ' -dimetiletan- 1,2-diamina (0.0254 g, 0.288 mmol) . La solución amarilla se calentó a reflujo durante toda la noche. Á continuación, la suspensión se diluyó con acetato de etilo y se filtró. Los disolventes se eliminaron al vacío y ' el residuo se purificó mediante cromatografía flash : eluyendo con ciclohexano y acetato de etilo (0-50%), piara obtener el compuesto del título como un aceite incoloro ( (3aJ?, 8bS) -1-tiazol-2-il-3,3a,4, 8b- tetrahidroindeno [1,2-b] pirrol- 2 -ona F21 (0.390 g, 1.52 mmol, 52.7% de rendimiento) . LCMS (método A) 1.66 min; ES+: 257 (M+H+) .
• Ejemplo 18(h) : (3aR, 8bS) - 1-Alil - 3 , 3a , 4 , 8£>-tetrahidroindeno [1, 2 -Jb] pirrol-2 -ona F22 A una solución de ( 3aR, 8bS) - 3 , 3 a , 4 , 8b- tetrahidro- 1H-indeno [1, 2-b] pirrol-2-ona (1.00 g, 5.77 mmol) en DMF (10 mL) , se añadió a 0 °C hidruro de sodio (al, 60% en aceite mineral, 0.254 g, 6.35 mmol) . La solución se agitó durante 1 h a 0 °C y se añadió bromuro de alilo (1.41 g, 2 eq. , 1.01 mL, 11.5 mmol) . La solución se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se añadió agua. ¡La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía iflash eluyendo con ciclohexano y acetato de etilo (50:50) para obtener (3ai?, 8jbS) -l-alil-3 , 3a, 4 , Bb- tetrahidroindeno [i, 2-b] pirrol-2-ona F22 (0.910 g, 4.27 mmol, 73.9% de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS (método A) 1.51 :min; ES+: 214 (M+H+) . I Los compuestos F23-F25 se prepararon de conformidad con este proceso utilizando cloruro de 4-f luorobencilo, 2-bromoacetonitrilo y cloroformiato de etilo como reactivo alquilante.
· Ejemplo 18 (i): (3aR, 8bS) -2 , 4-Dioxo-3a, 8ÍJ-dihidro- 3H-indeno [1, 2-Jb] pirrol-l-carboxilato de tert -butilo F26 A una solución del éster tert-butí licp del ácido 2-oxo-3 , 3a, 4 , 8b- tetrahidro- 2H- indeno [1, 2-b] pirrol-1 -carboxílico Fl (5.00 g, 18.2 mmol) en acetona (90 mL) y agua (20 mL) , se añadió KMn04 (14.7 g, ! 93 mmol) . La solución se agitó durante 48 h a temperaturá ambiente y se filtró. La solución se concentró hasta lá mitad de su volumen y se añadió una solución de tiosulfato sódico (2%, 50 mL) . La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y se concentró.; El residuo se purificó mediante cromatografía flash ; eluyendo con ciclohexano y acetato de etilo (7/3) para obtener el producto deseado F26 (1.6 g, 30%) . LCMS (método E) : 0.81 min; ES+ : 597 (2M+Na+) . ] • Ejemplo I8(j) : (3aR, 4R, 8bS) -4-Hidroxi-2-oxo- 3 , 3a, 4 , 8J -tetrahidroindeno [1, 2-b] pirrol-l-carboxilato de tert -butilo F27 A una solución de (3ai?, 8bS) -2 , -dioxo-3a, 8ib-dihidro-3H- indeno [1 , 2 -jb] pirrol- 1-carboxilato de fcért-butilo F26 (1.60 g, 5.56 mmol) en etanol (20 mL) y THF (20 mL) , se añadió a 0 °C NaBH4 (0.316 g, 8.15 mmol) . la solución se agitó durante 2 h a 0 °C. Se añadió HC1 1 M cuidadosamente y la solución se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, sé secaron y se concentraron. El residuo se purif¡icó mediante cromatografía flash ( ciclohexano/acetato de etilo 2/1) para obtener (3ai¾, 4i?, 8bS) -4 -hidroxi - 2 foxo- 3 , 3a, 4 , 8Jb tetrahidroindeno [1, 2-b] irrol-l-carboxilató de tert butilo F27 (800 mg, 50%) . LCMS (método E) : 0.78 min; ES+ 601 (2M+Na+) .
• Ejemplo 18 (k) : (3aJ¾, 4S, 8JS) -4-Fluoro^2-oxo-3, 3a, 4, 8¿>-tetrahidroindeno [l,2-jb]pirrol-l-carboxilato de tert-butilo F28 A una solución de (3ai?, 4J?, 8bS) -4-hidroxi-2-oxo-3 , 3a, 4 , 8jb-tetrahidroindeno [1, 2-b] pirrol-l-carb'oxilato de tert-butilo (0.200 g, 0.691 mmol) en diclorometano (1 eq. , 3 mL, 0.69 mmol), se añadió a 0 °C trifluoruro de dietilaminoazuf e (0.913 mL, 6.91 mmol) . La solución se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se desactivó cuidadosamente con NaHC03 sat. y se extrajo con diclorometano La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-80% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el producto deseado F28 (0.150 g, 74%) . LCMS (método A) : 1.65 min; ES+: 605 (2M+Na+) .
• Ejemplo 18(1): 4-Acetoxi-2-oxo-3, 3a, 4, 8b-tetra idroindeno [1, 2-b] pirrol-l-carboxilato de tert-butilo F29 ; una solución de 2-oxo-3 , 3a, 4 , 8jb-tetrahidroindeno [1, 2 ¿>] pirrol-l-carboxilato de tert-butilo (1.28 g., 4.68 mmol) en diclorometano (9 mL) , se añadió p-toluenosulfonamida (0.164 g, 0.937 mmol) , (diacetoxiyodo) enceno (3.85 g 11.7 mmol) y yodo (0.238 g, 0.937 mmol). La solución se calentó hasta 60 °C en atmósfera de argón durante 2 h. ;La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió sulfito sódico sat. (2 mL) . Se añadió agua y la solución !se extrajo con diclorometano (3*50 mL) , se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (de ¡un 10 a un 90% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener 4-acetoxi-2-oxo-3 , 3a, 4 , 8b- etrahidroindeno [1 , 2 -b] irrol-l-carboxilato de tert-butilo F29 (0.900 g, 58%) como una mezcla de diastereoisómeros (2:1 a favor del trans) . ;No se pudieron separar los isómeros. LCMS (método E) : 0.90· min; ES+ : 685 (2M+Na+) . | Ejemplo 19: Síntesis del éster tert-butílico del ácido 3-[1-dimetilaminomet- (Z) -iliden] -2-oxo-3,3a,4,8J -;tetrahidro-2ff-indeno [l,2-jb]pirrol-l-carboxílico El ! Una solución del éster tert-butílico del ácido 2-oxo- , 3a, 4 , 8¿>-tetrahidro-2H-indeno [1, 2-b] pirrol-l-'carboxílico Fl 160 mg, 0.586 mmol) en tert-butoxibis (dimetilamino) metano se calentó a 75 °C durante 4 h. La solución ' se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para obtener el éster tert-butílico del ácido 3- [1- dimetilaminómet- (Z) -iliden] -2-oxo-3 , 3a, 4 , 8b- tetrahidro-2H- indeno [1, 2-b] pirrol-l-carboxílico El (sólido incoloro, 190 mg, 98%) . Ci9H24 203; PM: 328.41; LCMS (método A) tR 1.78 min; ES: 329 (MH+) , 273; 1H RMN (400 Hz , CDC13) d 7.74; (1 H, d) , 7.15 - 7.26 (4 H, m) , 5.61 (1 H, d) , 3.99 (1 H, td) , 3.37 (1 H, dd) , 3.10 (6 H, s) , 3.06 (1 H, dd) , 1.60 (9 H,| s) ppm.
Este método se empleó para preparar los compuestos El- E15 (Tabla E) .
Ejemplo 110: Síntesis de derivados de tipo 3- [1- hidroximet- (Z) -iliden] -2-oxo-3,3a,4, 8Jb-te rahidro-2ff- indeno [1, 2-J ] pirrol : • Ejemplo 110 (a) : Éster tert-butílico ;del ácido 3- [1- hidroximet- (Z) -iliden] -2-oxo-3 , 3a, 4 , 8b- tetrahidro-2H- indeno [1, 2-b] pirrol-l-carboxílico DI i A una solución del éster tert-butílico del ácido 3- [1- dimetilaminomet- (Z) -iliden] -2-oxo-3 , 3a, 4 , 8b- tetrahidro-2H- indeno [1, 2-b] pirrol-l-carboxílico El (190 mg, ¦ 0.579 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) , se añadió cloruro de ^hidrógeno (1 M, 0.87 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el éster tert-butílico del ácido 3- [1-hidroximet- (Z) -iliden] -2-oxo-3 , 3a, 4 , 8£>-tetrahidro-2H-indeno [1, 2-b] pirrol-l-carboxílico DI (polvo blanco, 140 mg, 80%) . C17H19NO4; PM: 301.35; LCMS (método A) 1.72 min; ES: 302 (MH+) , 246; ? RMN (400 MHz , DMSO-d6) d .04 (1 H, s) , 7.54 (1 H, d) , 7.42 (1 H, d) , 7.13 - 7.31 (3 H, m) , 5.59 (1 H, d) , 3.70 (1 H, m) , 3.22 (1 H, dd) , 3.15 (1 H, 'dd) , 1.53 (10 H, s ) ppm .
Este método se empleó para preparar los¡ compuestos Dl-D10 y D25 (Tabla D) . ! • Ejemplo 110 (b): Síntesis de (3Z) -5-propil-3- (dimetilaminometileno) -2-oxo-4, 8b-dihidro-3aíí-indeno [1,2-b] pirrol-l-carboxilato de tert-butilo Dll En un matraz con atmósfera de argón, se introdujeron (32?) -5-alil-3- (dimetilaminometilen) -2-oxo- , 8¿>,-dihidro-3aH~ indeno [1 , 2-¿»] pirrol-l-carboxilato de tert-butilo DIO (98 mg, 0.29 mmol) , Pd/C (10%, 40 mg) y acetato de etilo (6 mL) . La suspensión negra se agitó en atmósfera de ¾ a temperatura ambiente durante 24 h. La suspensión se filtró sobre un lecho de Celite y el filtrado amarillo se concentró al vacío para obtener el compuesto del título Dll como una ¡goma marrón (47 mg, 47%) . LCMS (método E) : tR: 1.06 min; ES- 342 [M-H] • Ejemplo 110 (c): Síntesis de (3J5) -3- (hidroxiraetilen) -2 -oxo- , 8b-dihidro-3aH-indeno [1, 2-J] pirrol-l-carboxilato de etilo D12 Se disolvió 2 -oxo-3 , 3a, 4 , 8£>-tetrahidroindeno [1 , 2-b] pirrol-l-carboxilato de etilo (200 mg, 0.81 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) y se enfrió hasta -78 °C. A continuación, se añadió bis (trimetilsilil) amiduro de litio (1 mol/L en THF, 1.22 mL, 1.22 mmol). Después de 1 h a -78 °C, se añadió formiato de etilo (0.198 mL, 2.446 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 min más y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 30 min más, se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter dietílico, se ajustó el pH de la fase acuosa hasta 1 y la solución se extrajo con EtOAc (2*20 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró para obtener (32?) -3- (hidroximetilen) -2-oxo-4 , 8j -dihidro-3afí-indeno [1,2- £>] pirrol-l-carboxilato de etilo D12 como un aceite incoloro (120 mg, 54%) , el cual se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. LCMS (método A) : tR: 1.53 min; ES- 272 [M-H] Los siguientes compuestos se prepararon ; de conformidad con este proceso: D12-D21, D23 y D24.
• Ejemplo D22: Síntesis de (3E) -l-acetil-3- (hidroximetilen) - 4 , 8jb-dihidro-3aií-indeno [1,2 -Jb] pirrol-2-ona D22 A una solución de (3£) -3 - (hidroximeti¡len) -1 , 3a, 4 , 8£>-tetrahidroindeno [1 , 2-b] pirrol-2-ona (100 mg, ¡0.497 mmol) en diclorometano (5 mL, 0.497 mmol) , se ! añadió N,N-dimetilpiridin-2 -amina (6 mg, 0.05 mmol), N, iV-!dietiletanamina (0.20 mL, 1.49 mmol) y anhídrido acético (0.152 g, 1.49 mmol) .
! La solución se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con HC1 1 N. La fase orgánica se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-100% de EtOAc en CiH) para obtener [ (2?) - (l-acetil-2-oxo-4 , 8jb-dihidro-3aH-indeno [1, 2- ! jb] pirrol-3-iliden) ] acetato de metilo (45 míg, 31%) (LCMS (método A): tR: 1.69 min; ES+ 286 (M+H+) . A una solución del material previo (40 mg, 0.14 mmol) en metanol (1 mL) , se añadió carbonato de potasio (0.019 g, 0.14 mmdl) . La solución se agitó durante 30 min y se añadió HC1 1 N (2 gotas) . Se añadió agua (20 mL) y la solución se extrajo con EtOAc (2*20 mL) , se secó y se concentró para obtener un sólido blanco (35 mg, cuant . ) , el cual se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. LCMS (método A): tR: 1.53 min; ES- 272 [M-H] .
Ejemplo 111: Síntesis de 3- [1-hidroximet- (Z) -iliden] -3 , 3a, 4, 8£-tetrahidro-lH-indeno [1, 2 -ib] pirrol-2 -ona (Cl) Método A: A una solución del éster tert-butílico del ácido 3- [1- idroximet- (Z) -iliden] -2-oxo-3 , 3a, 4 , 8Jb-tetrahidro-2H-indeno [1, 2-b] pirrol-l-carboxilico Dl (0.400 g;, 1.32 mmol) en diclorometano (20 mL) , se añadió ácido trifluoroacético (2 mL) a 0 °C. La solución se agitó durante 1 h. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturadá de hidrogenocarbonato de sodio, se secaron y se concentraron al vacío para obtener 3- [1-hidroximet- (Z) -iliden] -3 , 3a, 4 , 8b- tetrahidro-lH- indeno [1, 2-b] irrol-2-ona Cl (sólido blanco, 271 mg, cuant.) . C12HnN02 PM: 201.23; LCMS (método A) tR 1.18 min; ES: 256 ( H++MeCN) , 224 (MNa+) , 202 (MH+) ; IR: 3264, 1678 cm"1; ? RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 10.00 (1 H, s), 7.16 - 7.38 (4 H, m) , 7.13 (1 H, d) , 4.94 (1 H, d) , 3.68 - 3.82 (1 H, m) , 3.31 (2 H, dd) , 3.01 (1 H, dd) ppm.
Este método se empleó para preparar los compuestos Cl-CIO (Tabla C) .
Método B: A una solución del éster tert-butílico del ácido 3- [1-dimetilaminomet- (Z) -iliden] -2-oxo-3 , 3a, 4 , 8¿>-tetrahidro-2H-indeno [1 , 2 -b] irrol-l-carboxílico DI (1.68 g, 4.63 mmol) en dioxano (50 raL) , se añadió HC1 (37%, 8.37 mL) . La solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener 3- [1-hidroximet- (Z) -iliden] -3 , 3a, 4 , 8¿>- tetrahidró-lH-indeno [1, 2-b] pirrol-2-ona Cl, idéntica a la: del método A (0.85 g, 78%) .
Este método se empleó para preparar: Cl, C11-C14 (Tabla C) .
Ejemplo Pl y P2 : Síntesis del diastereoisómero (3aR*r 8bS*, 5'R*) -3- [1- (4-metil-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2 ^ iloxi)met- (E) -iliden] -3 , 3a, 4 , 8b-tetrahidro-lJí- indeno [1,2- Jb] pirrol-2 -ona (Pl) y el diastereoisómero (3aJ?*, 8bS* , 5'S*) -3- tl- (4-metil-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-iloxi)met (E) -iliden] 3 , 3a, 4 , 8b-tetrahidro-lH-indeno [1, 2 -ib] pirrol-2 -ona (P2) A una solución de 3-[l-hidroximet- (Z) -iliden] -3 , 3a, 4 , 8b- tetrahidro-lH- indeno [1,2-b] pirrol-:.-ona Cl (0.130 g, 0.646 mmol) en dimetilformamida ( 5 mL) enfriada a 0 °C, se añadió tert-butóxido de potasio (0.086 g, 0.711 mmol) . La solución se agitó durante 10 min se añadió una solución de bromobutenolida (0.137 mg, 0.775 mmol, preparada de conformidad con Johnson & all, J.C.S. Pe kin I, 1981, 1734-1743) en tetrahidrofurano (1 mL) .· La solución se agitó a 0 °C durante 3 h. solución se repartió entre acetato de etilo y agua, y a fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La ase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash; eluyendo con ciclohexano y acetato de etilo (1/4) . Se obtuvieron dos dias tereoisómeros : el diastereoisómero (3aR*,8bS*, 5'R*) -3- [1- (4-metil-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-iloxi) met- (E) -iliden] -3:, 3a, 4 , 8b-tetrahidro-lH-indeno [1, 2-b] irrol-2-ona Pl (menos polar, 50 mg, 26%) ; C17H15N04; PM: 297.31; p.f. 200 °C; ¡LCMS (método A) tR 1.52 min; ES: 339 (MH++MeCN) , 298 (MH+) ; 1H RMN (400, MHz, CDC13) d 7.18 - 7.34 (5 H, m) , 6.96 (1 H, s) , ¡6.94 (1 H, s a) , 6.16 (1 H, s) , 5.12 (1 H, d) , 3.91 (1 H, tt) , '3.46 (1 H, dd) , 3.09 (1 H, dd) , 2.02 (3 H, s) ppm; el diastereoisómero {3aR*,8bS*, I 5'S*) -3- [1- (4-metil- 5 -oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-iloxi) met- (E) -iliden] -3 , 3a, 4 , 8Jb- tetrahidro- 1H- indeno [1, 2-b] pirrol-2-ona P2 (más polar, 50 mg, 26%) ; Ci7H15N04; PM: 297.31; p.f. 213 °C; LCMS (método A) tR 1.51 min; ES: 339 (MH++MeCN) 298 (MH+) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.11 - 7.38 (5 H, m) , i 6.96 (1 H, s) , 6.73 (1 H, s a) , 6.15 (1 H, s) , 5.12 (1 H, Id) , 3.91 (1 H, tt) , 3.44 (1 H, dd) , 3.08 (1 H, dd) , 2.02 (3i H, s) ppm.
Los compuestos A2 -A27 y B2 - B27 se : prepararon de conformidad con el mismo proceso. A2 -A27 son los diastereoisómeros menos polares (remítase a la Tabla A) ; B2 -27 son los diastereoisómeros más polares (remítase a la Tabla B) .
Ejemplo A27 : Síntesis de (3E) -1- [ (4-fluorofenil)metil] -3- [ (4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il) oximetilen] -4, 8J -dihidro-3aH-indeno [1, 2-jb] pirrol-2-ona A27 y de (3iS)-l-[(4-fluorofenil) metil] -3- [ (4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il) oximetilen] -4 , 8j -dihidro-3aff-indeno [1,2 -£>] pirrol-2-ona B27 A una solución de (3E) -1- [ (4-fluorófenil)metil] -3- (hidroximetilen) -4 , 8b-dihidro-3aH-indeno [1, 2-jb] pirrol-2-ona (60 mg, 0.1940 mmol) en diclorometano (10 mL) , se añadieron ; 2-bromo-4-metil-2H-furan-5-ona (51 mg, 0.291 mmol) y base de Hunig (0.064 mL, 0.39 mmol) . La solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y ¡se eliminó el disolvente al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexanó y acetato de ¡ etilo (1:4) para obtener el producto deseado como una mezcla de diastereoisómeros de la (3J57) -1- [ (4 -fluorofenil) metil] -3- [ (4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il) oximetilen] -4, 8jb!-dihidro- 3aií-indeno [1, 2-b] pirrol-2-ona: A27 y B27 (30 mg, 38%) . LC S (método A) tR 1.85 min; ES: 406 (M+H+) . i Los compuestos A28, B28, A29 y B29 se prepararon conformidad con este proceso (Tabla A y B) .
Ejemplo P3 : Síntesis de 1-metil- (3aiR*, 8bS* , 5'R*)-3- (4-metil-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-iloxi)met- (£) -iliden] -3 , 3a, 4 , 8j -tetrahidro-lJí-indeno [1,2-b] pirrol-2-ona P3 A una solución del diastereoisómero ( aR* , 8bS* , 5'R*)~3- [1- (4-metil-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-iloxi)metí- {E) -iliden] -3, 3a, 4, 8£)-tetrahidro-lH-indeno [1, 2-£>] pirrol-2-óna Pl (23 mg, 0.077 mmol) en dimetilformamida (1 mL) , se añadió hidruro de sodio (3.5 mg, 0.077 mmol) y a continuación yoduro de metilo (1 gota) . La solución se agitó a 0 °C durante 2 h : y a continuación a temperatura ambiente durante 24; h. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua, y \ la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (1/4) . El residuo se lavó con pentano para obtener el diastereoisómero 1-metil- (3ai¾*, 8bS* , 5' R*)'-3- [1- (4-metil-5-0x0-2 , 5-dihidrofuran-2-iloxi) met- (E) -iliden] i-3 , 3a, 4 , 8Jb- tetrahidro-lH-indeno [1, 2-b] pirrol-2-ona P3 (sólido blanco, mg, 49%). C18H17N04; PM: 311.34; p.f. 130-135 0 ; LCMS (método A) tR 1.61 min; ES 312 (MH+) , 353 (MH++MeCN) ; ¾ RMN (400 Hz , CDC13) d 7.41 (1 H, d) , 7.19 - 7.35 (5 H, m) , .95 (1 H, t) 6.15 (1 H, s) , 4.90 (1 H, d) , 3.83 (1 H, ra), 48 (1 H, dd) 3.01 (3 H, s) , 2.98 (1 H, dd) , 2.02 (3 H, s) ppm.
Tabla A: Compuestos de fórmula (I) , diastereoisómero menos polar (R2=R3=R5=R7=R8=H, R6=Me, W=0) ( *mezcla de diastereoisomeros 1/1 con el compuesto B correspondiente.
Tabla B: Compuestos de fórmula (I) , diastereoisómero más polar (R2=R3=R5=R7=R8=H, R6= e, W=0) *mezcla de diastereoisómeros 1/1 con el compuesto correspondiente. i Tabla C: Compuestos de fórmula (Ilb) (R2=R3=R4=R5=R8= W=0) (Ilb) Tabla D: Compuestos de fórmula (lia) (W=0, R2=R3=R5=R8=H) (Ha) Tabla E: Compuestos de fórmula (IV) (W=0, Rl= Boc, =R4=R5=H, R=Me) IV Tabla F: Compuestos de fórmula (III) (R2 R3 R5 H, W=Q) (III) Tabla H: Compuestos de fórmula (VI) (R3=R4=R5=H, W=0) (VI) Ejemplos biológicos El efecto de los compuestos de fórmulá (I) sobre la germinación de semillas de Orobanche cu ana Wallr. se evaluó en papel de filtro de fibra de vidrio (GFFP, por sus siglas en inglés) en placas de Petri . Las j semillas; se acondicionaron previamente con la humedad y ¡ la temperátura adecuada para que fueran sensibles a los estimulantes de la germinación químicos específicos.
Los compuestos de ensayo de disolvieron en DMSO (10 000 mg L"1) y se conservaron a temperatura! ambiente en desecadores con desecantes. Las soluciones patrón se disolvieron con agua desionizada hasta la concentración de ensayo final adecuada. \ Se recogieron semillas de O. cumana de raza 'F' en campos de girasoles en Manzanilla (Sevilla, España) en 2006 (lote de semillas IN146) y 2008 (lote de semillas IN153), y se almacenaron a temperatura ambiente . Para separar las semillas de los residuos orgánicos pesados,; se aplicó una técnica de flotación en sacarosa modificada como la descrita por Hartman & Tanimonure {Plant Disease (1991), 75, pág. 494) . Las semillas se introdujeron en ¡un embudo de separación y se agitaron con agua. Cuando las semillas flotaron a la superficie, se retiró la fracción acuosa que contenía los residuos pesados. Las semillas ¡se volvieron a suspender en solución de sacarosa 2.5 M (gravedad específica de 1.20) y se dejó que los residuos pesados sedimentaran durante 60 min. Tras eliminar los residuos, las semillas se. desinfectaron en solución de hipoclorito sódico al 1% y un 0.025% (v/v) de Tween 20 durante 2 min. Las semillas se decantaron sobre dos capas de muselina, se lavaron con agua desionizada esterilizada y se volvieron a suspender en agua desionizada esterilizada. Se esparcieron ¡2 mL de la suspensión seminal, que contenía aproximadamente 150-400 semillas, uniformemente sobre dos capas de disco de papel de filtro de fibra de vidrio esterilizado (0 9 mm) en placas de Petri (0 9 cm) . Tras humedecer los discos con 3 mL de agua desionizada esterilizada, se sellaron las placas de Petri con parafilm. Las semillas >se incubaron durante 10 días a : 20 °C en la oscuridad para acondicionar las semillas. El disco superior con semillas acondicionadas se secó brevemente, se transfirió a una placa de Petri revestida con un disco de GFFP seco y se humedeció con 6 mL de la solución de ensayo adecuada. Los compuestos de fórmula (I) se evaluaron en concentraciones de 0.001, 0.01 y 0.1 mg LT1. El análogo de estrigolactonas GR24 (comercializado como una mezcla de isómeros) se incluyó como control^ positivo y un 0.001% de DMSO como control negativo. Todos los tratamientos se evaluaron por quintuplicado. Las semillas : se volvieron a incubar a 20 °C en la oscuridad y se inspeccionaron para determinar su germinación 10 días después. Las radículas de las semillas germinadas se tiñeron durante 5 min con colorante azul (MIGROS, Suiza) en ácido acético al 5% de conformidad con Long et al. (Seed Science Research (2008), ¡ _ 18, pág. 125). Tras la tinción, las semillaste escane aron utilizando un escáner plano con una resolución óptica de 1200 dpi (PULSTEK, OpticPro ST28) o se fotografiaron con una cámara digital SLR (Canon EOS 5D) soportada ¡en un trípode.
Se evaluó la germinación de 100 semillas para cada ! tratamiento replicado en imágenes digitales ;. Se consideró que las semillas habían germinado cuando la radícula sobresalía de la cubierta seminal. Se utilizó el paquete de software estadístico SAS versión 9.1 para el ! análisis de la varianza (proceso GLM) y para comparaciones múltiples de las medias de los tratamientos (prueba t de Sidak) basándose en el porcentaje de arcoseno transformado de los datos de germinación . Los resultados de los ensayos : de germinación de las semillas de Orobanche se muestran en las Tablas 3-8.
Los resultados muestran que todos los compuestos evaluados presentaron un efecto inductor de la germinación en comparación con el control no tratado.
Tabla 3: Efecto de los compuestos de fórmula (I) sobre la germinación de semillas de Orobanche cumana] acondicioriadas previamente de la raza F del lote de semillas IN146.
Media; N = 5 x 100 semillas; se muestran los datos retransformados . | Las medias con la misma letra no son significativamente diferentes, P < 0.05.
Tabla 4: Germinación (%) de semillas de Orobanche cumana acondicionadas previamente del lote IN146, ráza F, tratadas con compuestos de fórmula (I) en diferentes concentraciones. de germinación para una concentración de Compuesto 0.1 mg L"1 0.01 mg I/1 0.001 mg L-1 A5 85.5 ab 90 a 74.5 abe A6 27.8 bede 59.2 abed 22.3 ede A10 85.1 ab 84.0 ab 81.3 abe A12* 32 bede 4.2 e io e Al3 21.5 ede 64.5 abed 14.3 de *mezcla de diastereoisómeros 1/1 con el compuesto B correspondiente.
Media; N = 5 x 100 semillas; se muestran los datos retransíormados .
Las medias con la misma letra no son significativamente diferentes, P < 0.05. i Las medias con la letra 'e' no son significativamente diferentes del control acuoso (0.001% de DMSO) ; que muestra un 0% de germinación. ¡ Tabla 5: Germinación (%) de semillas de Orobanche cumana acondicionadas previamente del lote IN146, raza F, tratadas con compuestos de fórmula (I) en diferentes concentraciones. % de germinación para una concentración de ! Compuesto 0.1 mg L'1 0.01 mg L"1 0.001 mg L"1 A2 83.2 ab 82 ab '76.9 abe % de germinación para una concentración de Compuesto 0.1 mg L"1 0.01 mg L"1 0.001 mg L All 85.5 ab 88. .4 ab 86. 3 ab A14 86.2 ab 91, .5 a :85. 3 ab A15* 25 d 12 , .4 de : 0 e GR-24 45.9 bcd 33 , .3 cd 21. 2 de *mezcla de diastereoisómeros 1/1 con ¿1 compuesto B correspondiente.
* Media; N = 5 x 100 semillas,- se muestran los datos retransformados . ; Las medias con la misma letra no son significativamente diferentes, P < 0.05. '.
Las medias con la letra 'e' no son significativamente diferentes del control acuoso (0.001% de DMSO) , que muestra un 0% de germinación.
Tabla 6: Germinación (%) de semillas de Orobanche cumana acondicionadas previamente del lote IN146, raza F, tratadas con compuestos de fórmula (I) en diferentes concentraciones. %^ de germinación ara una concentración de : Compuesto 0,1 mg L"1 0.01 mg L"1 0.001 mg L'1 A7 91.1 ab 93.5 a 87.5 ab i A8 69.9 be 84.4 abe 72.9 be A9 71.5 be 85.2 abe 90.2 ab GR-24 86.6 ab 61.4 c 1i7.5 d.
# Media; N = 5 x 100 semillas; se muestran los datos retransformados .
Las medias con la misma letra no son significativamente diferentes, P < 0.05.
Las medias con la letra 'e' no son significativamente diferentes del control acuoso (0.001% de DMSÓ) , que muestra un 0% de germinación.
Tabla 7: Germinación (%) de semillas de Órobanche cumana acondicionadas previamente del lote IN153, raza F, tratadas con compuestos de fórmula (I) en diferentes concentraciones. %# de germinación para una concentración de Compuesto 0.1 rag L"1 0.01 mg L"1 0.001 mg L"1 Al 97 .5 a 95. .2 ab 98 .1 a A3 98 .0 a 98. .5 a 96 .4 ab A4 99 .0 a 95. .8 ab 98 .9 a A17 9? .4 a 98. .9 a 99 .2 a *mezcla de diastereoisómeros 1/1 con el compuesto B correspondiente. ¡ * Media; N = 5 x 100 semillas; se' muestran los datos retransformados . j Las medias con la misma letra no son significativamente diferentes, P < O .05.
Las medias con la letra 'd' no son significativamente diferentes del control acuoso (0.001% de DMSO) , que muestra un 0% de germinación.
Tabla 8: Germinación (%) de semillas de Órojbanci-ie cumana acondicionadas previamente del lote IN153, raza F, tratadas con compuestos de fórmula (I) en diferentes concentraciones. de germinación para una concentración de Compuesto 0. 1 mg I 1 0. 01 mg L-1 0.001 mg L"1 Al 95 .5 ab 94 .6 abe 95.7 ab ' A16* 88 .2 abe 60 .6 ede 7 · 8 fg A19* 96 .4 a 92 .2 abe 71.5 abede A21 96 .7 a 93 .4 abe 83.7 abede A22 95 .7 ab 95 .3 ab 87.6 abe A24* 96 .8 a 86 .4 abed 44.8 def A26 93 .9 abe 95 .4 ab 93.9 abe A27* 80 .1 abede 63 .3 abede 7 · 7 fg A28* 96 .3 ab 89 .2 abe 42.4 ef ' A29* 94 .0 abe 94 .5 abe 90.3 abe GR- 24 97 .0 a 94 .1 abe 84.1 abede *mezcla de diastereoisómeros 1/1 con el compuesto B correspondiente.
# Media; N = 5 x 100 semillas; se muestran los datos retransíormados . ! Las medias con la misma letra no son significativamente diferentes, P < 0.05.
Las medias con la letra 'g' no son significativamente ? diferentes del control acuoso (0.001% de DMSO) , que muestra un 0.3% de germinación.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro; de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque es O o S; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, i nitro, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo Cl-C3|, alcoxi C1-C3, hidroxilo, -OC(0)R9, amina, N- (alquil C1-C3) mina o N,N-di (alquil C1-C3 ) amina; ; R9 es . hidrógeno, alquilo C1-C6, aljcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; i R6 y R7 son independientemente hidrógeno,! alquilo C1-C3, hidroxilo o alcoxi C1-C3; ? R8 es hidrógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; ! I Rl es hidrógeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N- ( alquil C1-C6) amina, N, N-di (alquil C1-C6) amina, alquilo C1-C6 sustituido o no con de uno a cinco RIO, (alquil Cl-C8 ) carbonilo, (alcoxi C1-C8 ) carbonilo, arilo, arilo sustituido con de uno a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo sustituido con de uno a cinco RIO, · heterociclilo, heterociclilo sustituido con de uno a cinco ;R10, bencilo o bencilo sustituido con de uno a cinco RIO; RIO es hidrógeno, ciano, nitro, halógeno,; alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; : Ai, A2, A3 y A4 son, cada uno independientemente, C-X o nitrógeno, donde cada X puede ser igual p diferente, y siempre que no más de dos de los grupos Ai, Á2, A3 y Aj sean nitrógeno; y X es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxialquilo C1-C3, -0C(O)R9, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o halóalquilo C1-C6, nitro, amina, N- (alquil C1-C6) amina, ?,?1di (alquil Cl-C6) amina o NHC(0)R9; I o sus sales o iV-óxidos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es O. !
3. Un compuesto de conformidad con la ! reivindicación 2, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente hidrógeno, ! metilo o etilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, metilo o etilo; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; Rl es hidrógeno, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido o no con de uno a cinco RIO, (alquil C1-C8 ) carbonilo, (alcoxi C1-C8) carbonilo, arilo, arilo sustituido con de uno a cinco i RIO, heteroarilo, heteroarilo sustituido con ¡de uno a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo sustituido! con de uno a cinco RIO, bencilo o bencilo sustituido con ¡de uno a cinco RIO; RIO es independientemente hidrógeno, ! ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; Ai, A2, A3 y A4 son, cada uno independientemente , C-X; y X es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, metilo, etilo, n-propilo, hidroximetilo, trifluorometilo o metoxi .
4. Una composición reguladora del crecimiento de plantas o potenciadora de la germinación! de semillas, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad I con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un adyuvante de formulación agrícolamente aceptable.
5. Un método para regular el crecimiento de las plantas en un emplazamiento, caracterizada porque comprende aplicar al emplazamiento una cantidad reguladora \ del crecimiento de plantas de una composición de ¡conformidad con la reivindicación 4.
6. Un método para potenciar la germinación de semillas, caracterizado porque comprende aplicar a las semillas, o a un emplazamiento que contiene las semillas, una cantidad potenciadora de la germinación de semillas de una composición de conformidad con la reivindicación 4.
7. Un método para controlar las malezas , caracterizado porque comprende aplicar al emplazamiento que contiene las semillas de las malezas una cantidad potenciadora de la germinación de semillas de una composición de conformidad con la reivindicación 4, permitir que las semillas germinen y a continuación aplicar al emplazamiento ; un herbicida i posemergencia.
8. Un método para preparar un compuesto; de fórmula (I) caracterizado porque comprende los pasos de: a) tratar un compuesto de fórmula (VI) con un derivado de tipo amina y a continuación llevar a cabo una reducción para obtener un compuesto de fórmula (III); b) tratar el compuesto de fórmula (III) < con un derivado de tipo éster fórmico , en condiciones básicas para formar un compuesto de fórmula (II) ; y c) tratar el compuesto de fórmula (II) (ll) de tipo 5H- furanona en condiciones básicas donde W es O o |S; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro,! ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, hidroxilo, -0C(0)R9, amina, N- (alquil C1-C3) amina o N, N-di (alquil C1-C3 ) amina; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, .alquilo C1-C3, hidroxilo o alcoxi C1-C3; R8 es hidrógeno,1 nitro, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; Rl es hidrógeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N- (alquil C1-C6) amina1, N, N-di (alquil C1-C6) amina, alquilo C1-C6 sustituido o no co de uno a cinco RIO, (alquil C1-C8 ) carbonilo, (alcoxi C1-C8 ) carbonilo, arilo, arilo sustituido con de uno a cinco R10, heteroarilo, heteroarilo sustituido con de uno a cinco R10,¡ heterociclilo, heterociclilo sustituido con de uno a cinco ;R10, bencilo o bencilo sustituido con de uno a cinco RIO; R1 es hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; Ai, A2, A3 y A4 son, cada uno independientemente, CSX o nitrógeno, donde cada X puede ser igual o diferente, y ; siempre que no más de dos de los grupos Ai, A2, A3 y A4 sean! nitrógeno; y X es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxialquilo C1-C3, -0C(0)R9, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-G6, nitro, amina, N- (alquil C1-C6) amina, N, N-di (alquil C1-C6) amina o NHC(0)R9.
9. Un compuesto de fórmula (II) ; caracterizado porque es O o S; R2 y R3 son independientemente hidrogenólo alquilo C1-C3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, hidroxilo, -0C(O)R9, amina, N- (alquil C1-C3) amina o N,N-di (alquil C1-C3) amina; i R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R8 es hidrógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; Rl es hidrógeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N- (alquil C1-C6) amina, N, N-di (alquil C1-C6) amina, alquilo C1-C6 sustituido o no con de uno a cinco RIO, (alquil Cl-C8 ) carbonilo , (alcoxi C1-C8 ) carbonilo, iarilo, arilo sustituido con de uno a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo sustituido con de uno a cinco RIO, : heterociclilo, heterociclilo sustituido con de uno a cinco |R10, bencilo o bencilo sustituido con de uno. a cinco RIO; | RIO es hidrógeno, ciano, nitro, halógeno,1 alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; i Ai, A2, A3 y A4 son, cada uno independientemente, C-X o nitrógeno, donde cada X puede ser igual ó diferente, y siempre que no más de dos de los grupos Ai, Á2, A3 y A4 sean nitrógeno; y X es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxialquilo C1-C3, -0C(0)R9, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, nitro, amina, N- (alquil Cl-C6)amina, . N, N-di (alquil Cl-C6) amina o NHC(0)R9; o sus sales o N-óxidos. ;
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) como regulador del crecimiento de plantas o potenciador de la germinación de semillas.
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