KR101825043B1 - 스트리고락탐 유도체 및 식물 생장 조절제로서 이의 용도 - Google Patents

스트리고락탐 유도체 및 식물 생장 조절제로서 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규 스트리고락탐 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물 및 식물의 생장을 조절하고/조절하거나 종자의 발아를 촉진하기 위하여 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

스트리고락탐 유도체 및 식물 생장 조절제로서 이의 용도 {STRIGOLACTAM DERIVATIVES AND THEIR USE AS PLANT GROWTH REGULATORS}
본 발명은 신규 스트리고락탐 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물 및 식물의 생장을 조절하고/조절하거나 종자의 발아를 촉진하기 위하여 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
스트리고락톤 유도체는 식물 생장 조절 및 종자 발아 특성을 갖는 식물호르몬이며, 이는 예를 들어 WO2009/138655호, WO2010/125065호, WO05/077177호, WO06/098626호, 및 문헌[Annual Review of Phytopathology (2010), 48 p.93-117]에 기재되어 있다. 합성 유사체인 GR24와 같은 스트리고락톤 유도체는 오로반쉬 종(Orobanche species)과 같은 기생성 잡초의 발아에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 오로반쉬 종자의 발아에 대한 시험은 스트리고락톤 유사체를 확인하는데 유용한 시험이라는 것이 당업계에 잘 정립되어 있다(예들 들어, 문헌[Plant and Cell Physiology (2010), 51(7) p.1095]; 및 [Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), p.3413] 참조).
놀랍게도 이제 특정한 스트리고락탐 유도체가 스트리고락톤과 유사한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물이 제공되며,
[화학식 I]
Figure 112013056850417-pct00001
상기 식에서
W는 O 또는 S이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 또는 C1-C3 알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, -OC(O)R9, 아민, N-C1-C3 알킬 아민, 또는 N,N-디-C1-C3 알킬 아민이고;
R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R6 및 R7은 독립적으로, 수소, C1-C3 알킬, 하이드록실, 또는 C1-C3 알콕시이고;
R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 1개 내지 5개의 R10으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 벤질, 또는 1개 내지 5개의 R10으로 임의로 치환된 벤질이고;
R10은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C-X 또는 질소이고, 이때 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있는데, 단 A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하는 질소이고;
X는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 니트로, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 또는 NHC(O)R9이다.
화학식 I의 화합물은 상이한 기하학적 이성질체 또는 광학 이성질체(부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체) 또는 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 모든 이성질체 및 호변 이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물, 뿐만 아니라 중수소화된 화합물과 같은 동위원소 형태를 포괄한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 염, N-옥사이드, 및 준금속(metalloidic) 착물을 포괄한다.
단독으로 또는 더 큰 기(예로서, 알콕시, 알콕시-카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐)의 일부로서의 각각의 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 neo-펜틸이 있다. 상기 알킬기는 바람직하게 C1 내지 C6 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 바람직하게는 C1-C3 알킬기이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
할로알킬기(단독으로 또는 더 큰 기, 예로서 할로알콕시 또는 할로알킬티오의 일부로서)는 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬기로, 예를 들어 -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2가 있다.
하이드록시알킬기는 1개 이상의 하이드록실기로 치환된 알킬기로, 예를 들어 -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3이 있다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭일 수 있는 고리 시스템을 말한다. 이와 같은 고리의 예로는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐 또는 페난트레닐을 포함한다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
달리 나타내지 않는 한, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서의, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며 바람직하게는 탄소 원자를 2개 내지 6개, 바람직하게는 2개 내지 4개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 3개 함유할 수 있고, 경우에 따라 ( E )- 또는 ( Z )-배열 중 하나로 존재할 수 있다. 예로는 비닐, 알릴 및 프로파르길이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하며 단일 고리 또는 2개 이상 융합된 고리로 이루어진 방향족 고리 시스템을 말한다. 바람직하게 단일 고리는 3개까지, 이고리 시스템이 4개까지의 헤테로원자를 함유하며 상기 헤테로원자는 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 것이다. 이와 같은 기의 예로는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딘이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로아릴과 추가로 이의 불포화 또는 부분적 불포화 유사체, 예로서 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티오페닐, 9H-플루오레닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-디옥세피닐, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 4,5-디하이드로-이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 모르폴리닐을 포함하는 것으로 정의된다.
W, R2, R3, R4, R5, R9, R8, R1, R10, A1, A2, A3, A4 및 X의 바람직한 값은 어떠한 조합으로든, 하기 제시되는 바와 같다.
W는 바람직하게 산소이다.
R2는 바람직하게 수소, 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R2는 수소이다.
R3은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R3은 수소이다.
R4는 바람직하게 수소, 하이드록실, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R4는 수소 또는 하이드록실이다.
R5는 바람직하게 수소, 하이드록실, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R5는 수소 또는 하이드록실이다.
R6은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R6은 메틸이다.
R7은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 가장 바람직하게 R7은 수소이다.
R8은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R8은 수소이다.
R1은 바람직하게 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 벤질, 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이고, 더욱 바람직하게 R1은 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 벤질, 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이며, 가장 바람직하게 R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 아세테이트, 또는 메톡시카르보닐이다.
R10은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬이고, 가장 바람직하게 R10은 수소, 시아노, 니트로, 클로라이드, 브롬, 불소, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸이다.
바람직하게 A1은 C-X이다.
바람직하게 A2는 C-X이다.
바람직하게 A3은 C-X이다.
바람직하게 A4는 C-X이다.
바람직하게 X는 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이다. 더욱 바람직하게 X는 수소, 하이드록실, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이다. 더더욱 바람직하게 X는 수소, 메틸, 하이드록실 또는 메톡시이다. 가장 바람직하게 X는 수소, 메틸, 하이드록실 또는 메톡시이다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 상기 식에서
W는 O이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록실, 메틸 또는 에틸이고;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 벤질, 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이고;
R10은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
A1, A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 C-X이고;
X는 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 N-옥사이드가 제공되며,
[화학식 II]
Figure 112013056850417-pct00002
상기 식에서
W는 O 또는 S이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 또는 C1-C3 알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, -OC(O)R9, 아민, N-C1-C3 알킬 아민, 또는 N-N-디-C1-C3 알킬 아민이고;
R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 1개 내지 5개의 R10으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 벤질, 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이고;
R10은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며;
A1, A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 C-X 또는 질소이고, 이때 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있는데, 단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하가 질소이며;
X는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 니트로, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 또는 NHC(O)R9이다.
A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 W에 대해 바람직한 것은 화학식 I의 화합물의 상응하는 치환체에 대해 제시된 바람직한 것과 동일하다. 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체이다.
하기 표 1 내지 2는 본 발명의 화합물의 예를 포함한다.
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본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 자체적으로 식물 생장 조절제 또는 종자 발아 촉진제로서 사용될 수 있지만, 이는 일반적으로 제형 애주번트, 예로서 운반체, 용매 및 표면 활성제(surface-active agent; SFA)를 사용하여 식물 생장 조절 또는 종자 발아 촉진 조성물로 제형화된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 필수적으로 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 필수적으로 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 조성물은 또한 즉시 사용가능한 조성물로 제조될 수 있지만, 사용 전에 희석하는 농축물의 형태일 수 있다. 최종 희석물은 통상적으로 물을 사용하여 제조되지만, 물 대신, 또는 물에 추가적으로, 예를 들어 액체 비료, 미량영양소, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매를 사용하여 제조될 수 있다.
본 조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물 0.1중량% 내지 99중량%, 특히 0.1중량% 내지 95중량%, 그리고 제형 애주번트 1중량% 내지 99.9중량%(바람직하게 표면활성 물질을 0중량% 내지 25중량% 포함함)를 포함한다.
본 조성물은 수많은 제형 유형으로부터 선택될 수 있으며, 다수의 제형 유형이 문헌[Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant]으로부터 알려져 있다. 이들은 분제(DP), 수용제(SP), 입상 수용제(SG), 입상 수화제(WG), 수화제(WP), 입제(GR)(완효성 또는 속효성), 액제(SL), 오일제(OL), 극미량액(UL), 유제(EC), 분산성 액제(DC), 에멀젼(수중유(EW) 및 유중수(EO) 둘 다 포함함), 미탁제(ME), 액상 수화제(SC), 에어로졸, 캡슐 현탁제(CS) 및 종자 처리 제형을 포함한다. 임의의 경우에 선택된 제형 유형은 예상되는 특정 목적 및 화학식 I의 화합물의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 좌우될 것이다.
분제(DP)는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 고체 희석제(예를 들어, 천연 점토, 카올린, 피로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬모릴로나이트, 키젤구르, 백악, 규조토, 인산칼슘, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘, 황, 석회, 곡분, 활석 및 기타 다른 유기 및 무기 고체 운반체)와 혼합하고 상기 혼합물을 기계적으로 미세 분말로 분쇄함으로써 제조될 수 있다.
수용제(SP)는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 수용성 무기 염(예로서, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 황산마그네슘) 또는 1종 이상의 수용성 유기 고체(예로서, 다당류) 및 임의로 1종 이상의 습윤제, 1종 이상의 분산제 또는 상기 제제의 혼합물과 혼합하여 수분산성/수용성을 개선시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 입상 수용제(SG)를 형성할 수 있다.
수화제(WP)는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 고체 희석제 또는 운반체, 1종 이상의 습윤제, 바람직하게는 1종 이상의 분산제, 임의로 1종 이상의 현탁제와 혼합하여 액체 내 분산을 용이하게 함으로써 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 입상 수화제(WG)를 형성할 수 있다.
입제(GR)는 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 분말상 고체 희석제 또는 운반체의 혼합물을 과립화함으로써, 또는 다공성 입상 물질(예로서, 부석, 애타풀자이트 점토, 풀러토, 키젤구르, 규조토 또는 분쇄 옥수수대)에 화학식 I의 화합물(또는 이의 적당한 제제 중 용액)을 흡수시켜 사전형성된 블랭크 입제로부터 형성하거나, 또는 화학식 I의 화합물(또는 이의 적당한 제제 중 용액)을 경질의 코어 물질(예로서, 모래, 규산염, 무기 탄산염, 황산염 또는 인산염) 상에 흡착시키고, 필요하다면 이를 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 흡수 또는 흡착을 돕는데 보통 사용되는 제제로는 용매(예로서, 지방족 및 방향족 석유 용매, 알코올, 에테르, 케톤 및 에스테르) 및 점착제(예로서, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 당 및 식물성 오일)를 포함한다. 1종 이상의 기타 다른 첨가제가 또한 입제 중에 포함될 수 있다(예를 들어, 유화제, 습윤제 또는 분산제).
분산성 액제(DC)는 화학식 I의 화합물을 물 또는 유기 용매, 예를 들어 케톤, 알코올 또는 글리콜 에테르 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 용액은 (예를 들어, 물 희석을 개선시키거나 또는 분무 탱크에서 결정화를 방지하기 위하여) 표면 활성제를 함유할 수 있다.
유제(EC) 또는 수중유 에멀젼(EW)은 유기 용매(임의로 1종 이상의 습윤제, 1종 이상의 유화제 또는 상기 제제의 혼합물을 함유함) 중에 화학식 I의 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. EC에서의 사용에 적합한 유기 용매로는 방향족 탄화수소(예로서, 솔베소(SOLVESSO) 100, 솔베소 150 및 솔베소 200에 의해 예시되는 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌; 솔베소는 등록상표임), 케톤(예로서, 사이클로헥사논 또는 메틸사이클로헥사논) 및 알코올(예로서, 벤질 알코올, 푸르푸릴 알코올 또는 부탄올), N-알킬피롤리돈(예로서, N-메틸피롤리돈 또는 N-옥틸피롤리돈), 지방산의 디메틸아미드(예를 들어 C8-C10 지방산 디메틸아미드) 및 염소화 탄화수소를 포함한다. EC 제품은 물에 첨가시 자발적으로 유화하여, 적절한 장비를 통해 분무 적용을 가능하게 하는 충분한 안정성을 가지는 에멀젼을 생성할 수 있다.
EW의 제조는 액체(실온에서 액체가 아닌 경우, 적당한 온도, 통상적으로는 70℃ 미만에서 용융될 수 있음)로서 또는 (적절한 용매 중에 상기 화합물을 용해시킴으로써) 용액으로 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 그 다음 생성된 액체 또는 용액을 1종 이상의 SFA를 함유하는 물 중에 고전단하에서 유화시켜 에멀젼을 생성하는 단계를 포함한다. EW에서의 사용에 적합한 용매로는 식물성 오일, 염소화 탄화수소(예로서, 클로로벤젠), 방향족 용매(예로서, 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌) 및 수용성이 낮은 기타 다른 적절한 유기 용매를 포함한다.
미탁제(ME)는 물을 1종 이상의 용매와 1종 이상의 SFA의 배합물과 혼합하여 열역학적으로 안정적인 등방성 액체 제형을 자발적으로 생성함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 초기에 물 또는 용매/SFA 배합물 중에 존재한다. ME에서의 사용에 적합한 용매로는 EC 또는 EW에서의 사용에 대하여 전술한 것들을 포함한다. ME는 수중유 또는 유중수 시스템(어떤 시스템이 존재 하는 지는 전도도 측정에 의해 결정될 수 있음)일 수 있고, 동일한 제형에서 수용성 및 유용성 살충제를 혼합하는데 적합할 수 있다. ME는 미탁제로서 남거나 또는 통상적인 수중유 에멀젼을 형성하여 물로 희석하는데 적합하다.
액상 수화제(SC)는 화학식 I의 화합물의 미분된 불용성 고체 입자의 수성 또는 비수성 현탁물을 포함할 수 있다. SC는 적합한 매질 중에, 임의로 1종 이상의 분산제와 함께 화학식 1의 고체 화합물을 볼 밀링 또는 비드 밀링하여 화합물의 미세 입자 현탁물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 1종 이상의 습윤제가 조성물에 포함될 수 있고, 현탁제가 포함되어 입자가 침전하는 속도를 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 건식 밀링하고 전술한 제제를 함유하는 물에 첨가하여 원하는 최종 생성물을 생성할 수 있다.
에어로졸 제형은 화학식 I의 화합물과 적합한 추진제(예를 들어, n-부탄)를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 적합한 매질(예를 들어, 물 또는 n-프로판올과 같은 수혼화성 액체) 중에 용해 또는 분산되어 비가압 수동 분무 펌프에서의 사용을 위한 조성물을 제공할 수 있다.
캡슐 현탁제(CS)는 오일 액적의 수성 분산액이 수득되도록 EW 제형의 제조와 유사하지만 추가적인 중합 단계가 있는 방식으로 제조될 수 있으며, 각각의 오일 액적은 중합체 쉘에 의해 캡슐화되고 화학식 I의 화합물과 임의로는 이에 대한 운반체 또는 희석제를 함유한다. 중합체성 쉘은 계면 중축합 반응에 의해 또는 코아세르베이션 과정에 의해 생성될 수 있다. 조성물은 화학식 I의 화합물의 방출 조절을 제공할 수 있으며 상기 조성물은 종자 처리에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 생분해성 중합체 매트릭스로 제형화되어 화합물의 지효성 방출 조절을 제공할 수 있다.
본 조성물은 예를 들어 표면 상에서의 습윤, 정체 또는 분포; 처리된 표면 상에서의 비에 대한 저항성; 또는 화학식 I의 화합물의 흡수성 또는 이동성을 개선시킴으로써 조성물의 생물학적 성능을 개선시키기 위한 첨가제를 1종 이상 포함할 수 있다. 이와 같은 첨가제로는 표면 활성제(SFA), 오일, 예를 들어 임의의 미네랄 오일 또는 천연 식물 오일(예로서, 대두 및 유채씨 오일)을 주성분으로 하는 살포 첨가제, 그리고 이러한 첨가제와 기타 다른 생체능 강화 애주번트(bio-enhancing adjuvant)(화학식 I의 화합물의 작용을 돕거나 변경할 수 있는 성분)의 배합물을 포함한다.
습윤제, 분산제 및 유화제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 유형의 SFA일 수 있다.
양이온성 유형의 적합한 SFA로는 4차 암모늄 화합물(예를 들어, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드), 이미다졸린 및 아민 염을 포함한다.
적합한 음이온성 SFA로는 지방산의 알칼리 금속 염, 황산의 지방족 모노에스테르의 염(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 설포네이트화 방향족 화합물의 염(예를 들어, 소듐 도데실벤젠설포네이트, 칼슘 도데실벤젠설포네이트, 부틸나프탈렌 설포네이트 및 소듐 디-이소프로필-나프탈렌 설포네이트 및 트리-이소프로필-나프탈렌 설포네이트의 혼합물), 에테르 설페이트, 알코올 에테르 설페이트(예를 들어, 소듐 라우레스-3-설페이트), 에테르 카르복실레이트(예를 들어, 소듐 라우레스-3-카르복실레이트), 포스페이트 에스테르(1종 이상의 지방 알코올 및 인산(주로 모노-에스테르) 또는 오산화인(주로 디-에스테르)간의 반응, 예를 들어 라우릴 알코올과 테트라인산간의 반응으로부터의 생성물; 추가적으로 이들 생성물은 에톡실화될 수 있음), 설포석신아메이트, 파라핀 또는 올레핀 설포네이트, 타우레이트 및 리그노설포네이트를 포함한다.
양쪽성 유형의 적합한 SFA로는 베타인, 프로피오네이트 및 글리시네이트를 포함한다.
비이온성 유형의 적합한 SFA로는 알킬렌 옥사이드, 예를 들어 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이의 혼합물과 지방 알코올(예로서, 올레일 알코올 또는 세틸 알코올) 또는 알킬페놀(예로서, 옥틸페놀, 노닐페놀 또는 옥틸크레졸)과의 축합 생성물; 장쇄 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르; 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물; 블록 중합체(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드를 포함함); 알카놀아미드; 단순 에스테르(예를 들어, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르); 아민 옥사이드(예를 들어, 라우릴 디메틸 아민 옥사이드); 및 레시틴을 포함한다.
적합한 현탁제로는 친수성 콜로이드(예로서, 다당류, 폴리비닐피롤리돈 또는 소듐 카복시메틸셀룰로오스) 및 팽윤성 점토(예로서, 벤토나이트 또는 애타풀자이트)를 포함한다.
본 발명은 또한 서식지(locus)내 식물의 생장을 조절하는 방법을 추가로 제공하는데, 이 방법은 본 발명에 따르는 조성물의 식물 생장 조절량을 서식지에 적용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 조성물의 종자 발아 촉진량을 종자, 또는 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 것을 포함하는, 종자의 발아를 촉진하는 방법을 제공한다.
적용은 일반적으로 조성물을 분무함으로써, 통상적으로는 면적이 큰 경우 분무기가 장착되어 있는 트랙터에 의해 분무함으로서 수행되지만, 기타 다른 방법, 예로서 살분법(분말의 경우), 점적법 또는 관주법(drench)이 또한 사용될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 식재 전 또는 식재 때에 고랑에 또는 종자에 직접 적용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물은 식물, 식물의 일부, 식물 기관, 식물 번식 물질 또는 이를 둘러싸고 있는 지역에 적용될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 발아를 촉진하고/촉진하거나 식물 생장을 조절하기에 효과적인 양으로 식물 번식 물질에 본 발명의 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 식물 번식 물질을 처리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물로 처리된 식물 번식 물질에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 식물 번식 물질이 종자이다.
용어 "식물 번식 물질"은 종자와 같은, 식물의 모든 발아 부분을 나타내는 것으로, 이는 종자 및 식물 생장 관련 식물 물질, 예로서 꺾꽂이 순(cutting) 및 괴경의 증식에 사용될 수 있다. 특히, 종자, 뿌리, 열매, 괴경, 구근, 및 근경이 언급될 수 있다.
활성 성분을 식물 번식 물질, 특히 종자에 적용하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 번식 물질의 분의, 코팅, 펠렛팅 및 침지 적용 방법을 포함한다. 상기 처리는 종자의 수확과 종자의 파종간의 임의의 때나 또는 파종 과정 중에 종자에 적용될 수 있다. 종자는 또한 상기 처리 전 또는 후에 전처리될 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 시간이 경과함에 따라 화합물이 방출되도록 하는 방출 조절 코팅 또는 기술과 함께 임의로 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 발아 전 또는 발아 후 적용될 수 있다. 적합하게, 조성물이 농작물의 생장을 조절하는데 사용되는 경우, 발아 전 또는 발아 후 적용될 수 있지만, 바람직하게는 작물의 발아 후 적용될 수 있다. 조성물이 종자의 발아를 촉진하는데 사용하는 경우, 발아 전 적용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적용율은 넓은 한도 내에서 변화될 수 있으며, 토양의 특성, 적용 방법(발아 전 또는 발아 후; 종자 분의; 종자 고랑에 적용; 경작지 적용이 아닌 경우 등), 농작물, 우세한 기후 조건, 및 적용 방법, 적용 시기 및 표적 작물에 의해 지배되는 기타 다른 인자에 좌우될 수 있다. 엽면 또는 관주 적용의 경우, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 일반적으로 1g/ha 내지 2000g/ha, 특히 5g/ha 내지 1000g/ha의 비율로 적용된다. 종자 처리의 경우, 적용율은 일반적으로 종자 100kg 당 0.0005g 내지 150g 사이이다.
본 발명에 따르는 조성물이 사용될 수 있는 식물로는 작물, 예로서 곡물(예를 들어, 밀, 보리, 호밀, 귀리); 비트(예를 들어, 사탕무 또는 사료용 무(fodder beet)); 과일(예를 들어, 이과류, 핵과류 또는 연실류(soft fruit), 예로서 사과, 배, 자두, 복숭아, 아몬드, 체리, 딸기, 라스베리 또는 블랙베리); 콩과 작물(예를 들어, 콩(bean), 편두, 완두 또는 대두); 유지 식물(예를 들어, 평지, 머스타드, 양귀비, 올리브, 해바라기, 코코넛, 피마자, 코코아 또는 땅콩); 오이 식물(예를 들어, 호박, 오이 또는 멜론); 섬유 식물(예를 들어, 목화, 아마, 대마 또는 황마); 감귤류(예를 들어, 오렌지, 레몬, 자몽 또는 귤); 채소류(예를 들어, 시금치, 상추, 아스파라거스, 양배추, 당근, 양파, 토마토, 감자, 조롱박 또는 파프리카); 녹나무과(예를 들어, 아보카도, 계피 또는 장뇌); 옥수수; 쌀; 담배; 견과류; 커피; 사탕수수; 차; 포도 나무; 홉; 두리안; 바나나; 천연 고무 식물; 잔디 또는 관상용 식물(예를 들어, 꽃, 관목, 활엽수 또는 상록수 예로서 침엽수)를 포함한다. 상기 목록이 어떤 제한을 나타내는 것은 아니다.
본 발명은 또한 비 농작물의 생장을 조절하거나, 종자의 발아를 촉진하는데, 예를 들어, 발아가 동시에 일어나게 함으로써 잡초 방제를 용이하게 하는데 사용될 수 있다.
작물은 또한 통상적인 육종 방법에 의해 또는 유전자 조작에 의해 변형된 작물들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명은 제초제 또는 제초제 군(예를 들어, ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCase- 및 HPPD-억제제)에 대해 내성을 나타내게 한 작물과 함께 사용될 수 있다. 통상적인 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예를 들어 이마자목스에 대해 내성을 나타내게 한 작물의 예로는 클리어필드(Clearfield)® 여름 유채(카놀라(Canola))가 있다. 유전자 조작 방법에 의해 제초제에 대해 내성을 나타내게 한 작물의 예로는, 예를 들어 글리포세이트-저항성 및 글루포시네이트-저항성 옥수수 변종들(상표명 RoundupReady® 및 LibertyLink®로서 상업적으로 입수가능함)을 포함한다. 농작물을 HPPD-억제제에 대해 내성을 나타내게 하는 방법은 예를 들어 WO0246387호로부터 알려져 있으며, 예를 들어 상기 농작물은 세균, 더욱 구체적으로는 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) 또는 슈와넬라 콜웰리아나(Shewanella colwelliana)로부터, 또는 식물, 더욱 구체적으로는 외떡잎 식물, 또는, 더 더욱 구체적으로는 보리, 옥수수, 밀, 쌀, 브라치아리아(Brachiaria), 첸취러스(Chenchrus), 롤리움(Lolium), 페츄카(Festuca), 세타리아(Setaria), 엘레우신(Eleusine), 소검(Sorghum) 또는 아베나(Avena) 종으로부터 유래되는 HPPD-억제제 저항성 HPPD 효소를 암호화하는 DNA 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 대해 유전자 이식된 것이다.
작물은 또한 유전자 조작 방법에 의해 해로운 곤충에 대하여 저항성을 나타나게 한 것, 예를 들어 Bt 옥수수(옥수수들명나방에 대하여 저항성), Bt 목화(목화 바구미에 대하여 저항성) 및 또한 Bt 감자(콜로라도 감자잎벌레)로서 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예로는 NK®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 잡종이 있다. Bt 독소는 바실러스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis) 토양 세균에 의해 천연적으로 형성되는 단백질이다. 독소, 또는 이와 같은 독소를 합성할 수 있는 유전자 이식 식물의 예는 EP-A-451,878호, EP-A-374,753호, WO 93/07278호, WO 95/34656호, WO 03/052073호 및 EP-A-427,529호에 기재되어 있다. 살곤충 저항성을 암호화하고 1종 이상의 독소를 발현하는 1종 이상의 유전자를 포함하는 유전자 이식 식물의 예로는 KnockOut®(옥수수), Yield Gard®(옥수수), NuCOTIN33B®(목화), Bollgard®(목화), NewLeaf®(감자), NatureGard® 및 Protexcta®가 있다. 작물 식물 또는 이의 종자 물질은 제초제에 대해 저항성이면서, 동시에 곤충 먹이에 대해 저항성일 수 있다(“스택트(stacked)” 유전자 이식 사건). 예를 들어, 종자는 살곤충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가질 수 있는 한편, 동시에 글리포세이트에 대하여 내성이다.
작물은 또한 통상적인 육종 방법 또는 유전자 조작에 의해 얻어지는 것으로서 이해되어야 하며, 이른바 품질특성(output trait)(예를 들어, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양가 및 개선된 향미)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1 - 옵션 A
Figure 112013056850417-pct00011
i) 화학식 XIV의 화합물(여기에서, R은 C1 내지 C6 알킬임)은 적합한 촉매/리간드 시스템, 종종 팔라듐(0) 착물의 존재 하에서 화학식 XIII의 화합물(여기에서, X는 Br 또는 I이고 R은 C1 내지 C6 알킬임)을 화학식 ZC(R4R5)C(R3)CH2의 알릴 유도체(여기에서, Z는 붕소 또는 주석 유도체임)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물(여기에서, X는 Br 또는 I이고 R은 C1 내지 C6 알킬임)은 알려진 화합물이거나 당업자에게 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
ii) 화학식 XV의 화합물은 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 염기를 사용한 에스테르 기의 가수분해에 의해 화학식 XIV의 화합물(여기에서, R은 C1 내지 C6 알킬임)을 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응식 1 - 옵션 B
Figure 112013056850417-pct00012
i) 화학식 XII의 화합물(여기에서, X는 Br 또는 I임)은 화학식 XIII의 화합물(여기에서, R은 H, C1-C6 알콕시, Cl, F 또는 Br임)을 화학식 HNR'2(여기에서, R'는 이소프로필과 같은 키랄이 아니거나 R'2는 (R,R)-2,5-디메틸피롤리딘과 같은 키랄임)의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. R이 H일 때, 이와 같은 반응은 커플링제, 예로서 DCC(N,N'-디사이클로헥실-카르보-디이미드), EDC(1-에틸-3-[3-디메틸-아미노-프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드)의 존재 하, 염기, 예로서 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하, 그리고 임의로 친핵성 촉매, 예로서 하이드록시벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸의 존재 하에서 수행될 수 있다. R이 Cl일 때, 이와 같은 반응은 염기성 조건 하, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하, 그리고 임의로 친핵성 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 유기 용매(바람직하게는 에틸 아세테이트), 및 수성 용매(바람직하게는 중탄산나트륨 용액)을 포함하는 이상(biphasic) 시스템에서 수행될 수 있다. R이 C1-C6 알콕시일 때, 열처리 공정으로 에스테르와 아민을 함께 가열함으로써 에스테르는 아미드로 직접 전환될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물과 화학식 R'2NH의 아민은 알려진 화합물이거나 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
ii) 화학식 XI의 화합물(여기에서, R'는 이소프로필과 같은 키랄이 아니거나 R'2는 (R,R)-2,5-디메틸피롤리딘과 같은 키랄임)은 적합한 촉매/리간드 시스템, 종종 팔라듐(0) 착물의 존재 하에서 화학식 XII의 화합물(여기에서, X는 Br 또는 I임)을 화학식 ZC(R4R5)C(R3)CH2(여기에서, Z는 붕소 또는 주석 유도체임)의 알릴 유도체로 처리함으로써 제조될 수 있다.
iii) 대안적으로, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIV의 화합물(여기에서, R은 H(화학식 XV의 화합물), C1-C6 알콕시, Cl, F 또는 Br임)로부터 i)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2 - 옵션 A
Figure 112013056850417-pct00013
화학식 X의 화합물은 화학식 XV의 화합물을 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸-아민과 같은 아실 클로라이드의 합성용으로 사용되는 시약으로 처리한 다음, 트리에틸아민과 같은 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 아실 클로라이드의 형성은 당업자에게 매우 잘 알려져 있으며, 티오닐 클로라이드, 옥살로일 클로라이드 또는 삼염화인과 같은 수많은 기타 다른 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 2차 반응은 분자내 케톤 첨가 환화(cycloaddition)를 통한 처리에 의해 당업자에게 알려져 있다.
반응식 2 - 옵션 B
Figure 112013056850417-pct00014
화학식 X의 화합물은 콜리딘과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 XI의 화합물을 트리플산 무수물과 같은 탈수제로 처리함으로써 분자내 첨가 환화를 통하여 케톤 이미늄 중간체를 수득한 다음 물을 사용하여 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XI의 화합물(여기에서, R'2는 키랄임)의 사용으로 화학식 X, 화학식 IX, 화학식 VIII, 화학식 VII, 화학식 VI, 화학식 IV, 화학식 III, 화학식 II, 화학식 I의 키랄 화합물을 수득한다.
반응식 3
Figure 112013056850417-pct00015
화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물을 과산화수소와 같은 과산화물 유도체로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 카르보닐 화합물을 락톤 또는 에스테르로 변환시키기 위한 Baeyer-Villiger 산화반응이라는 이름 하에 당업자에게 매우 잘 알려져 있다.
반응식 4
Figure 112013056850417-pct00016
i) 화학식 VII의 화합물(여기에서, W는 산소임)은 화학식 VIII의 화합물(여기에서, R2는 수소이고 W는 산소임)을 통하여 화학식 IX의 화합물로부터, 물과 같은 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 알칼리 수산화물로 처리함으로써 산으로 가수분해시킨 다음, 동일계 내에서 나트륨 메타페리오데이트의 존재 하에서 염화루테늄과 같은 산화제를 사용한 처리에 의해 산화시킴으로서 제조될 수 있다. 2-인단아세트산, 1-하이드록시-γ-락톤과 같은 화학식 IX의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 4)에 상술한 바와 같이 제조된다.
ii) 화학식 VI의 화합물(여기에서, R은 C1-C6 알킬이고 W는 산소임)은 메탄올 또는 에탄올 중에 황산과 같은 산의 존재 하에서 알코올을 사용한 처리에 의해 에스테르화시킴으로써 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 VI의 화합물은 문헌에 기재된 바와 같이 인다논 유도체와 같은 상업적인 출발 물질로부터 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008), 16(8), 4438], [Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (18), 2617], WO2005097093호, [Monatshefte fuer Chemie (1986), 117(5), 621] 참조).
반응식 5
Figure 112013056850417-pct00017
i) 화학식 III의 화합물은 예를 들어 화학식 VI의 화합물(여기에서, R은 수소가 아님, 예를 들어 R은 메틸 또는 에틸임)로부터 메틸 아민과 같은 치환된 아민과 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 반응에 의하여 환원적 아미드화한 다음, 동일계 내에서 분자내 환화를 통하여 제조될 수 있다.
ii) 대안적으로, 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 VI의 화합물(여기에서, R은 H임)로부터 암모늄 아세테이트와 같은 아민과 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 반응에 의하여 환원적 아미드화한 다음, 동일계 내에서 분자내 환화를 통하여 제조될 수 있다.
iii) 대안적으로, 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 하이드록실아민 염과 염기, 예로서 나트륨 아세테이트 또는 피리딘을 사용하여 옥심을 형성한 다음, H2 및 촉매, 예로서 Pd/C 또는 라니 니켈(Raney Nickel)을 이용한 수소화 반응을 사용하여 상기 중간체 옥심을 환원시키는 것, 또는 아세트산 중의 아연과 같은 기타 다른 알려진 방법을 통하여 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기에서, R1은 수소가 아님)은 염기, 예로서 수소화나트륨의 존재 하에 화학식 IIIa의 화합물(여기에서, R1은 H임)로부터 알킬화제, 예로서 알킬 할라이드와 아미드의 반응에 의한 알킬화를 통하여 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기에서, R1은 방향족 또는 헤테로방향족 기임)은 염기, 예로서 인산칼륨과 적합한 촉매, 종종 구리(I)염 및 리간드, 예로서 디메틸에탄-1,2-디아민의 존재 하에 화학식 IIIa의 화합물(여기에서, R1은 H임)로부터 화학식 ArX의 방향족 또는 헤테로방향족 화합물(여기에서, X는 할로겐임)과 아미드의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기에서, R1은 카르보닐 유도체임)은 커플링제, 예로서 DCC(N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드), EDC(1-에틸-3-[3-디메틸아미노-프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드)의 존재 하에서, 염기, 예로서 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 그리고 임의로 친핵성 촉매, 예로서 하이드록시벤조트리아졸의 존재 하에서 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 V의 화합물(여기에서, R은 OH임)로 아실화시킴으로써 제조될 수 있다. 임의로, R이 Cl 또는 OC(O)C1-C6 알콕시일 때, 아실화 반응은 염기성 조건(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재) 하에서, 임의로는 친핵성 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 유기 용매(바람직하게는 에틸 아세테이트), 및 수성 용매(바람직하게는 중탄산나트륨 용액)을 포함하는 이상 시스템에서 수행될 수 있다. 임의로, R이 C1-C6 알콕시일 때, 아미드는 에스테르(V)와 아미드(IIIa)를 함께 가열함으로서 제조될 수 있다. R'는 알킬 또는 알콕시기일 수 있다. 추가적으로, 화학식 III의 화합물은 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences 1973 Vol. 62, No. 8, p 1363], [Journal of Organic Chemistry (1994), 59(2), 284], [Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 41, No. 3, 2005, pp. 361] 또는 WO84/00962호에 기재된 바와 같이 라세미 형태 하에서 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기에서, A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 C-CN임)은 화학식 III의 화합물로(여기에서, A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 C-X(X는 할로겐임)임)부터 팔라듐 촉매, 예로서 팔라듐 트리페닐포스핀 테트라키스 및 시아나이드 염, 예로서 시안화아연을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기에서, A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 C-NO2임)은 황산의 존재 하에서 화학식 III의 화합물(여기에서, A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 C-H임)로부터 예를 들어 질산을 사용한 니트로화(nitration)에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기에서, A1, A2, A3 및 A4는 C-알릴 또는 치환된 C-알릴임)은 적합한 촉매/리간드 시스템, 종종 팔라듐(0) 착물의 존재 하에서 화학식 III의 화합물(여기에서, A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 C-X(X는 이탈기, 예로서 할로겐임)임)을 알릴 붕소 또는 알릴 주석 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 반응은 당업자에게 각각 슈틸레(Stille) 커플링 반응 및 스즈키(Suzuki) 커플링 반응으로 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Kurti, Laszlo; Czako, Barbara; Editors. USA. (2005), Publisher: Elsevier Academic Press, Burlington, Mass. Page 448 (스즈키 커플링 반응) 및 p 438 (슈틸레 커플링 반응) 및 인용된 참고문헌]을 참조한다, 하기 문헌을 참조한다.
화학식 III의 화합물(여기에서 A1, A2, A3 및 A4는 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같음)은 표준 수소화 반응 촉매, 예로서 목탄상 팔라듐을 사용하여 화학식 III의 화합물(여기에서, A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 C-알릴 유도체임)을 수소화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기에서, R4 또는 R5는 수소가 아님)은 화학식 IIIa의 화합물(여기에서, R4 및 R5는 H임)로부터 산화제, 예로서 과망간산칼륨 또는 산화크롬을 사용하여 벤질기 산화 반응을 통하여 케톤(R4=R5=O)을 수득함으로써 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물(여기에서, R4=OH이고 R5=H임)은 상응하는 케톤으로부터 상기 케톤을 환원제, 예로서 붕수소화나트륨으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 III의 화합물(여기에서, R4=OAc이고 R5=H임]은 p-톨루엔설폰아미드 및 요오드의 존재 하에서 (디아세톡시요오도)벤젠으로 산화시킴으로써 직접 제조될 수 있다.
화합물(III)(여기에서, R4=F이고 R5=H임)은 화합물(III)(여기에서, R4=OH이고 R5=H임)으로부터 삼불화디에틸아미노황 또는 Deoxo-Fluor™과 같은 불소화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure 112013056850417-pct00018
화학식 II의 화합물은 염기, 예로서 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 tert-부틸레이트의 존재 하에서 화학식 III의 화합물로부터 포름산 에스테르 유도체, 예로서 메틸 포르메이트와의 반응을 통하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 염화수소와 같은 산을 사용한 가수분해 반응을 통하여 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물(여기에서, R은 메틸 또는 유사체임)로부터 브레데렉 시약(Bredereck’s reagent)(t-부톡시비스(디메틸아미노)메탄)과의 반응을 통하여 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물(여기에서, A1, A2, A3 및 A4는 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같음)은 표준 수소화 반응 촉매, 예로서 목탄상 팔라듐을 사용하여 화학식 II의 화합물(여기에서, A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 C-알릴 유도체임)을 수소화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물(여기에서, R1은 카르보닐임)은 화학식 II의 화합물(여기에서, R1이 H임)로부터 아실화 반응 다음 디아실화된 생성물을 선택적으로 가수분해시킴으로서 제조될 수 있다. 상기 아실화 반응은 염기성 조건 (예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재) 하에서, 임의로는 친핵성 촉매, 예로서 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재 하에서 화합물 II를 화학식 R1X의 화합물(여기에서, X는 할로겐 또는 OH 또는 (R1)2O임)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 가수분해 반응은 염기, 예로서 탄산칼륨의 존재 하에서 알코올성 용매 중에서 수행될 수 있다.
Figure 112013056850417-pct00019
화학식 IIb의 화합물은 화학식 IIa의 화합물(여기에서, R은 알킬기, 예로서 tert 부틸임)로부터 트리플루오로아세트산 또는 HCl과 같은 산을 사용한 처리를 통하여 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure 112013056850417-pct00020
화학식 I의 화합물은 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부틸레이트 또는 후니그 염기(Hunig’s base)의 존재 하에서 화학식 II의 화합물로부터 5번 위치에서 이탈기(LG)(LG는 브롬과 같은 이탈기임)를 갖는 5H-푸라논 유도체의 친핵성 치환을 통하여 제조될 수 있다.
Figure 112013056850417-pct00021
대안적으로, 화학식 I의 화합물(여기에서, R1은 알킬 유도체 또는 벤질 유도체임)은 임의로 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 Ia의 화합물(여기에서, R1은 H임)로부터 아민을 알킬화제, 예로서 알킬 할라이드, 벤질 할라이드와 반응시킴으로써 알킬화를 통하여 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물(여기에서, 카르보닐 유도체임)은 커플링제, 예로서 DCC(N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드), EDC(1-에틸-3-[3-디메틸아미노-프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드)의 존재 하에서, 염기, 예로서 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 그리고 임의로 친핵성 촉매, 예로서 하이드록시벤조트리아졸의 존재 하에서 화학식 Ia의 화합물(여기에서, R1은 H임)로부터, 화학식 V의 화합물(여기에서, R은 OH임)을 사용한 아실화 반응을 통하여 제조될 수 있다. 임의로, R이 Cl 또는 OC(O)C1-C6 알콕시일 때, 아실화 반응은 염기성 조건(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재) 하에서, 임의로 친핵성 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 유기 용매(바람직하게는 에틸 아세테이트), 및 수성 용매(바람직하게는 중탄산나트륨 용액)을 포함하는 이상 시스템에서 수행될 수 있다. 임의로, R이 C1-C6 알콕시일 때, 상기 아미드는 에스테르(V)와 아미드(Ia)를 함께 가열함으로써 제조될 수 있다. R'는 알킬 또는 알콕시 기일 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기에서, W는 황임)은 화학식 I의 화합물(여기에서, W는 산소임)로부터 라웨손 시약(Lawesson’s reagent) 또는 오황화인과 같은 티오 전달 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
실시예
화합물을 분석하기 위하여 다음과 같은 HPLC-MS 방법을 사용하였다.
방법 A: 전자분무 공급원(ESI; 공급원 온도 100℃; 탈용매 온도 250℃; 콘형 전압 30V; 콘형 가스 유속 50L/Hr, 탈용매 가스 유속 400L/Hr, 질량 범위: 100Da 내지 900Da) 및 Agilent 1100 LC(컬럼: Gemini C18, 3㎛ 입자 크기, 110Å, 30 x 3mm(Phenomenex, Torrance, CA, USA); 컬럼 온도: 60℃; 유속 1.7mL/분; 용리액 A: H2O/HCOOH 100:0.05; 용리액 B: MeCN/MeOH/HCO2H 80:20:0.04; 구배: 0분 5% B; 2분 내지 2.8분 100% B; 2.9분 내지 3분 5% B; UV-검출: 200nm 내지 500nm, 분해능 2nm)가 장착되어 있는 ZQ(Waters Corp. Milford, MA, USA) 질량 분광계에서 스펙트럼을 기록하였다. MS 분석 전에 흐름은 후컬럼(postcolumn)으로 분할하였다.
방법 B: 전자분무 공급원(ESI; 공급원 온도 80℃; 탈용매 온도 200℃; 콘형 전압 30V; 탈용매 가스 유속 600L/Hr, 질량 범위: 100Da 내지 900Da) 및 Agilent 1100 LC(컬럼: Gemini C18, 3㎛ 입자 크기, 110Å, 30 x 3mm(Phenomenex, Torrance, CA, USA); 컬럼 온도: 60℃; 유속 1.7mL/분; 용리액 A: H2O/HCO2H 100:0.05; 용리액 B: MeCN/MeOH/HCO2H 80:20:0.04; 구배: 0분 5% B; 2분 내지 2.8분 100% B; 2.9분 내지 3분 5% B; UV-검출: 200nm 내지 500nm, 분해능 2nm)가 장착되어 있는 ZMD(Micromass, Manchester UK) 질량 분광계에서 스펙트럼을 기록하였다. MS 분석 전에 흐름은 후컬럼으로 분할하였다.
방법 C: 전자분무 공급원(ESI; 공급원 온도 200℃; 모세관 5.5Kv, (디클러스터링(declustering) 전위 50V), (포커싱 전위 400V, 입구 전위 10V), (커튼 가스 30PSI, GSI 40PSI, GS2 50PSI), 질량 범위: 100Da 내지 800Da)과 Shimadzu SIL HTC/UFCL(컬럼: 표 H 참조; 컬럼 온도: 25℃; 유속 1.2mL/분; 용리액 A: H2O 중 10mM NH4OAc; 용리액 B: MeCN; 구배: 0.01분 10% B; 1.5분 30% B; 3분 내지 4분: 90% B; 5분 10% B; UV-검출: 220nm 및 260nm)이 장착되어 있는 API2000/Q-TRAP(Applied Biosystems) 질량 분광계에서 스펙트럼을 기록하였다. MS 분석 전에 흐름은 후컬럼으로 분할하였다.
방법 D: 전자분무 공급원(ESI; 공급원 온도 100℃; 탈용매 온도 350℃; 모세관 4kV; 탈용매 가스 유속 10L/Hr, 질량 범위: 100Da 내지 1000Da) 및 Agilent 1100 LC(컬럼: Diescovery HS-C18, 3㎛ 입자 크기, 110Å, 50 x 4.6mm(Supelco 569250-U); 컬럼 온도: n.a.; 유속 2.20mL/분; 용리액 A: MeCN/TFA 100:0.05; 용리액 B: H2O/TFA 100:0.05; 구배: 0분 10% A; 5분 90% A; 6분 99% A; UV-검출: 190nm 내지 400nm, 분해능 2nm)가 장착되어 있는 Agilent G1956A 질량 분광계에서 스펙트럼을 기록하였다.
방법 E: 전자분무 공급원(ESI; 공급원 온도 150℃; 탈용매 온도 250℃; 콘형 전압 45V; 탈용매 가스 유속 650L/Hr, 질량 범위: 100Da 내지 900Da) 및 Agilent UP LC(컬럼: Gemini C18, 3㎛, 30 x 2mm(Phenomenex, Torrance, CA, USA); LC(컬럼: Gemini C18, 3㎛ 입자 크기, 110Å, 30 x 3mm(Phenomenex, Torrance, CA, USA); 컬럼 온도: 60℃; 유속 0.85mL/분; 용리액 A: H2O/MeOH/HCO2H 100:5:0.05; 용리액 B: MeCN/HCOOH 100:0.05; 구배: 0분 0% B; 0분 내지 1.2분 100% B; 1.2분 내지 1.50분 100% B; UV-검출: 210nm 내지 500nm, 분해능 2nm)가 장착되어 있는 SQD 질량 분광계(Waters Corp. Milford, MA, USA)에서 스펙트럼을 기록하였다. MS 분석 전에 흐름은 후컬럼으로 분할하였다.
하기 약어가 본 섹션 전체에 걸쳐서 사용된다: s = 일중항; bs = 넓은 일중항; d = 이중항; dd = 이중 이중항; dt = 이중 삼중항; t = 삼중항, tt = 삼중 삼중항, q = 사중항, m = 다중항; Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; M.p. = 녹는점; RT = 보유시간; MH+ = 분자 양이온(즉, 측정된 분자량).
실시예 I1 : (N,N)- 디이소프로필 2- 알릴페닐아세트아미드
단계 1: (N,N)-디이소프로필 2-요오도페닐아세트아미드
Figure 112013056850417-pct00022
디클로로메탄(85mL)중 2-요오도페닐 아세트산(11.0g, 42.0mmol, 상업적으로 입수가능함)의 용액에 옥살릴 클로라이드(7.11mL, 84mmol), 이어서 2방울의 디메틸 포름아미드를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(100mL) 중에서 취하고 0℃에서 냉각시켰다. 그 다음 디이소프로필아민(17.6mL, 126mmol)을 첨가하고 용액을 실온까지 가온시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염화수소(1N), 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜 (N,N)-디이소프로필 2-요오도페닐아세트아미드 14.3g(백색 고체, 99%)을 수득하였다. C14H20INO, MW: 345.23; LCMS (방법 A) RT 1.90분; 질량 346 (100%, MH+), 268 (10 %, MNa+); IR: 2965, 1634, 1438, 1369, 1337 cm-1;
Figure 112013056850417-pct00023
단계 2: (N,N)-디이소프로필 2-알릴페닐아세트아미드
Figure 112013056850417-pct00024
톨루엔(17mL)중 (N,N)-디이소프로필 2-요오도페닐아세트아미드(단계 1, 0.235g, 0.681mmol)의 탈기시킨 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(84mg, 0.072mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃까지 20시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 황색 오일을 아세토니트릴(30mL)과 헥산(30mL) 사이에 분배시켜 아세토니트릴층을 헥산(2*30mL)으로 세척하였다. 아세토니트릴을 진공 하에서 제거하고 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(9/1 내지 4/1)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (N,N)-디이소프로필 2-알릴페닐아세트아미드(무색 오일, 250mg, 67%)를 수득하였다. C17H25NO; MW: 259.39; LCMS (방법 A) RT 1.97분; ES: 260 (100%, MH+); IR. 2965, 1634, 1466, 1439, 1369, 1335 cm-1;
Figure 112013056850417-pct00025
단계 2에 대한 대안법:
테트라하이드로푸란(10mL)중 (N,N)-디이소프로필 2-요오도페닐아세트아미드(단계 1, 0.50g, 1.44mmol)의 탈기시킨 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(39mg, 0.034mmol), 불화세슘(0.207mg, 1.40mmol) 및 피나콜 알릴보로네이트(0.229mg, 1.361mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 환류 가열하고 물을 첨가하였다(20mL). 수층을 디에틸 에테르로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(9/1 내지 4/1)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (N,N)-디이소프로필 2-알릴페닐아세트아미드(무색 오일, 135mg, 76%)를 수득하였다. 분석 데이터는 전술한 커플링 공정과 동일하였다.
실시예 I2 : 2-(2-알릴- 페닐 )-1-((2R,5R)-2,5-디메틸- 피롤리딘 -1-일)- 에탄온
단계 1: 메틸 2-알릴페닐아세테이트
Figure 112013056850417-pct00026
톨루엔(45mL) 중 메틸 2-요오도페닐아세테이트(1.00g, 3.62mmol, 문헌[Tetrahedron 63, 2007, 9979]에 따라서 상응하는 산으로부터 제조됨)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(209mg, 0.181mmol) 및 알릴 트리부틸스테난(1.35mL, 4.34mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃까지 20시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 황색 오일을 아세토니트릴(30mL)과 헥산(30mL) 사이에 분배하고 아세토니트릴층을 헥산(2*30mL)으로 세척하였다. 아세토니트릴을 진공 하에서 제거하고 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(15/1)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-알릴페닐아세테이트(무색 오일, 446mg, 65%)를 수득하였다. C12H14O2; MW: 190.24; LCMS (방법 A) RT 1.74분; ES: 191 (100%, MH+); IR. 2951, 1734 cm-1;
Figure 112013056850417-pct00027
단계 2: 2-알릴 페닐 아세트산
Figure 112013056850417-pct00028
테트라하이드로푸란(10mL) 중 메틸 2-알릴페닐아세테이트(단계 1, 0.400mg, 2.10mmol)의 용액에 물(10mL) 중 수산화리튬(0.097g, 2.31mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 진공 하에서 농축시켰다. 물(40mL)을 첨가하고 pH를 1로 조정하였다. 상기 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고 농축시켜 2-알릴 페닐 아세트산(황색 오일, 363mg, 98%)을 수득하였다; C11H12O2; MW: 176.22; ES- 175; IR 1702 cm-1;
Figure 112013056850417-pct00029
실시예 I3 : 2-(2-알릴- 페닐 )-1-((2R,5R)-2,5-디메틸- 피롤리딘 -1-일)- 에탄온
Figure 112013056850417-pct00030
디메틸포름아미드(5mL) 중 2-알릴 페닐 아세트산(0.050mg, 0.284mmol)의 용액에 3-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl, 0.075mmol, 0.397mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt, 0.054mg, 0.397mmol), (2R,5R)-디메틸피롤리딘(0.034mL, 0.298mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.118mL, 0.851mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 18시간 교반시키고 물을 첨가하였다(20mL). 수층을 디에틸에테르로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하여, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(9/1 내지 4/1)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-알릴-페닐)-1-((2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-에탄온(무색 오일, 73mg, 99%)을 수득하였다. C17H23NO; MW: 257.38; LCMS (방법 A) RT 1.84분; ES 258 (100%, MH+), 280 (10%, MNa+);
Figure 112013056850417-pct00031
실시예 I4 : 1,2a,7,7a- 테트라하이드로 -2H- 사이클로부트[a]인덴 -2-온
방법 A (케테이미늄의 형성을 통하여)
Figure 112013056850417-pct00032

디클로로메탄(10mL) 중 (N,N)-디이소프로필 2-알릴페닐아세트아미드(실시예 I1, 0.100g, 0.386mmol)의 용액에 콜리딘(0.061mL, 0.463mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플산 무수물(0.072mL, 0.424mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 사염화탄소(4mL) 및 물(4mL) 중에서 취하고, 이상 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(20/1)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1,2a,7,7a-테트라하이드로-2H-사이클로부트[a]인덴-2-온(무색 오일, 48mg, 74%)을 수득하였다; MW: 158.22; LCMS (방법 A) RT 1.51분; ES: 159 (20%, MH+), 143 (100%); IR: 2921 1777 cm-1;
Figure 112013056850417-pct00033
*방법 B (케텐의 형성을 통하여)
Figure 112013056850417-pct00034
디클로로메탄(25mL) 중 2-알릴 페닐 아세트산(실시예 I2, 단계 2, 0.095g, 0.539mmol)의 용액에 0℃에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.078mL, 0.593mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반시킨 다음 환류 가열하였다. 이후, 디클로로메탄(4mL) 중 트리에틸아민(0.082mL, 0.593mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 환류에서 산 클로라이드의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반시킨 다음 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(20/1)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1,2a,7,7a-테트라하이드로-2H-사이클로부트[a]인덴-2-온(무색 오일, 56mg, 66%)을 수득하였다, 분석 데이터는 상기 방법 A로 수득한 생성물과 동일하였다.
실시예 I5 : 테트라하이드로인데노[1,2-b]푸란 -2-온 유도체:
실시예 1: rac-테트라하이드로인데노[1,2-b]푸란-2-온
Figure 112013056850417-pct00035
아세트산(5mL) 및 물(0.5mL) 중 1,2a,7,7a-테트라하이드로-2H-사이클로부트[a]인덴-2-온(실시예 I4, 0.377mg, 2.383mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키고 과산화수소(수중 30%, 0.810mL, 7.14mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 부었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하여, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(4/1)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 rac-테트라하이드로인데노[1,2-b]푸란-2-온(무색 오일, 383mg, 92%)을 수득하였고, 이는 냉각시 고화되었다(데이터는 문헌 데이터, CAS 4471-33-4에 필적함). C11H10O2; MW: 174.20; LCMS (방법 A) RT 1.32분; ES: 175 (60%, MH+), 129 (100%); IR: 1769 cm-1;
Figure 112013056850417-pct00036
실시예 2: 3a(R), 8b(S)테트라하이드로인데노[1,2-b]푸란-2-온:
Figure 112013056850417-pct00037

키랄 락톤을 2-(2-알릴-페닐)-1-((2R,5R)-2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-에탄온(실시예 I3)으로부터 사이클로부탄온 형성을 위한 방법 A(실시예 I4) 및 상기한 바와 같은 Baeyer Villiger 산화반응을 사용하여 수득하였다. 거울상 이성질체성 과량은 CHIRALPAK®IC 컬럼(5㎛ 실리카-겔 상에 고정화된 셀룰로오스 트리스 (3,5-디클로로페닐카르바메이트), 0.46cm x 25cm, DAD 파장(nm): 270); 용매 구배: 헵탄/2-프로판올/0.1% DEA 97/03/0.1; 유속 1mL/분; 보유시간 거울상 이성질체 1: 32분(96%), 거울상 이성질체 2: 38분(4%); ee=92%; [α]D =-107°(문헌: J. Agric. Food Chem. 1997, 2278-2283)을 사용하여 키랄 HPLC 분석으로 측정하였다.
실시예 I6 : (1-옥소-인단-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 유도체
● 실시예 I6 (a): (1-옥소-인단-2-일)-아세트산 메틸 에스테르( H1 )
단계 1: (1-옥소-인단-2-일)-아세트산
Figure 112013056850417-pct00038
물(20mL) 중 테트라하이드로인데노[1,2-b]푸란-2-온(실시예 I5 또는 상업적으로 입수가능함, 0.200g, 1.15mmol)의 현탁액에 수산화나트륨(0.051g, 1.26mmol)을 첨가하고 용액을 100℃까지 1시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 염화루테늄(III) 수화물(0.048g, 0.230mmol)을 첨가한 다음 물(5mL) 중 과요오드화나트륨(0.368mg, 1.72mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 이소프로판올(0.2mL)을 첨가하였다. 2M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 반응물을 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄(3*30mL)으로 추출하고 합한 유기층을 물(30mL)로 세척하여, 건조시키고 농축시켜 (1-옥소-인단-2-일)-아세트산(담황색 고체, 170mg, 78%)을 수득하였다. C11H10O3; MW: 190.2. LCMS (방법 A) RT 1.16분; ES- 189(35%, MH+), 175 (70%), 145 (100%), 127 (90%).
Figure 112013056850417-pct00039
단계 2: (1-옥소-인단-2-일)아세트산 메틸 에스테르( H1 )
Figure 112013056850417-pct00040
메탄올(10mL) 중 (1-옥소-인단-2-일)-아세트산(단계 1, 2.00g)의 용액에 0℃에서 황산(2mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 교반시킨 다음 물(50mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜 (1-옥소-인단-2-일)-아세트산 메틸 에스테르(담황색 오일, 2.15g, 정량적)를 수득하였다. C12H12O3; MW: 204.23; LCMS (방법 A) RT 1.40분; ES 227 (25%, MNa+), 205 (25%, MH+), 173 (100%); IR: 2952, 1734, 1710, 1608, 1436 cm-1;
Figure 112013056850417-pct00041
이 화합물은 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다.
● 실시예 I6 (b): 메틸 2-(5- 플루오로 -1-옥소-인단-2-일)아세테이트( H2 )
본 실시예에서는 화합물을 문헌[Journal of Agricultural and Food Chemistry (1997), 45(6), 2278-2283] 및 [Journal of Agricultural and Food Chemistry (1992), 40(7), 1230-5]에 알려진 방법으로 합성하였다.
단계 1: 5-플루오로-1-옥소-인단-2-카르복실레이트
Figure 112013056850417-pct00042
수소화나트륨(800mg, 19.9mL, 미네랄오일 중 60%)을 HPLC 등급 헥산으로 세척하였다(2회). 무수 벤젠(4.2mL) 및 디에틸 카르보네이트(1.57g, 1.6mL, 13.3mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 환류시켰다(반응 혼합물은 녹색으로 되었음). 벤젠(2.7mL) 중 5-플루오로-인단-1-온(1.0g, 6.66mmol)을 상기 환류하는 용액에 45분에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 완료 후, 전체 고체가 용해될 때까지 아세트산/물(50/50, 대략 20mL)을 첨가하였다(pH-5). 수층을 벤젠으로 3회 추출하였다. 합한 유기 부분을 물, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 증발건조시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(5%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 원하는 생성물 (1.3g, 94%)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-5-플루오로-1-옥소-인단-2-카르복실레이트
Figure 112013056850417-pct00043
에틸 5-플루오로-1-옥소-인단-2-카르복실레이트(1.4g, 6.3mmol), 수소화나트륨(278mg, 6.9mmol, 미네랄오일 중 60%) 및 DMF(무수, 2.5mL)의 혼합물을 65℃까지 1시간 동안 가열하였다. 무수 DMF(4.0mL) 중 브로모에틸에스테르(1.15g, 0.8mL, 6.9mmol)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하고 추가로 3시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 완료 후, 반응물을 증발건조시키고, 물 5mL을 첨가하여 현탁액을 에틸 아세테이트(25mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 증발시키고, 에틸 아세테이트/헥산(15%)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 거쳐서 원하는 생성물(1.3g, 72%)을 수득하였다.
단계 3: (5-플루오로-1-옥소-인단-2-일)-아세트산
Figure 112013056850417-pct00044
에틸 2-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-5-플루오로-1-옥소-인단-2-카르복실레이트(500mg, 1.6mmol)를 6N HCl:아세트산(1:1)의 혼합물 1.4mL에 현탁시키고 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응물을 증발건조시키고, 물 10mL을 첨가하여 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산으로 세척하여 원하는 생성물(280mg, 82%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 2-(5-플루오로-1-옥소-인단-2-일)아세테이트H2
Figure 112013056850417-pct00045
(5-플루오로-1-옥소-인단-2일)-아세트산(280mg, 1.3mmol)을 메탄올(HPLC 등급) 10mL 중에서 취하고, 0℃까지 냉각시켜 농황산 0.5mL을 상기 용액에 적가하고 5시간 동안 환류 가열하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 완료 후 반응물을 증발시키고, 물 10mL을 첨가하여 에틸 아세테이트(25mL x 3)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 중탄산나트륨 포화수용액, 염수로 세척하고, 건조시켜(황산나트륨) 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 아세톤/헥산(8%)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 H2(230mg, 77%)를 수득하였다. 이 방법을 사용하여 화합물 H2 내지 H8(표 H)을 제조하였다.
● 실시예 I6 (c): (1-옥소-4- 브로모 -인단-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 H9
Figure 112013056850417-pct00046
4-브로모인다논(15.8g, 75mmol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중 1M, 90mL)를 첨가하였다. 약간 갈색인 용액을 0℃까지 가온시키고, 다시 -75℃로 냉각시킨 다음, 에틸 2-브로모아세테이트(9.1mL, 82mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 가온시켰다(12시간에 걸쳐서 -75℃에서 -20℃로). 혼합물을 포화 염화암모늄으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 출발물질인 인다논 에틸 2-[4-브로모-2-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-1-옥소-인단-2-일]아세테이트 H9와의 혼합물로 표제 화합물 19.5g을 수득하는데, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다(순도, 원하는 생성물의 60%).
이 방법을 사용하여 화합물 H9 및 H10(표 H)을 제조하였다.
실시예 I7 : 3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온
● 실시예 I7 (a): 3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온 G1
방법 A
Figure 112013056850417-pct00047
암모늄 아세테이트(3.77g, 48.9mmol)의 용액을 무수 메탄올 중에서 공증발시켰다. 이어서, 메탄올(40mL) 중 (1-옥소-인단-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 H1(1.00g, 4.89mmol)을 첨가한 다음 분자 체(4.9g)를 첨가하였다. 상기 용액을 30분간 교반시키고 나트륨 시아노붕수소화물(0.92g, 14.9mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 40시간 동안 환류시켰다. 용액을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 탄산수소나트륨의 포화 용액을 첨가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트(3*50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염화수소(1N), 염수로 세척하고, 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올(95/5)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온 G1(백색 고체, 300mg, 35%)을 수득하였다. LCMS (방법 A) RT 1.17; ES 196, 174; IR 3233, 1689 cm-1; Mp: 150-153 ℃;
Figure 112013056850417-pct00048
방법 B
Figure 112013056850417-pct00049
메탄올(100mL) 중 1-옥소-인단-2-일-아세트산 메틸 에스테르 H1(8.55g, 41.89mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(5.15g, 62.8mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.36g, 62.8mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 65℃까지 12시간 동안 가열하고, 물로 희석하여, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하여 건조시킨 다음 농축시켜 상응하는 옥심(8.00g, 87%)을 수득하였다. 상기 잔사를 아세트산(70mL) 중에서 취하고 60℃까지 가열하였다. 이후, 아연 분말(23.8g, 364mmol)을 나누어 첨가하고, 80℃ 아래로 온도를 유지하였다. 상기 용액을 60℃에서 30분간 교반시킨 다음 여과하였다. 물을 상기 여과액에 첨가하고 pH가 7에 도달할 때까지 용액을 고체 탄산칼륨으로 중화시켰다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, HCl 수용액(1N)으로 세척하여, 건조시키고 농축시켜 락탐 G1(3.9g, 61%)을 백색 고체로 수득하였다. 데이터는 방법 A와 동일하다.
이 방법을 사용하여 G1 내지 G10(표 G)을 제조하였다.
● 실시예 I7 (b): 7-니트로-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온
Figure 112013056850417-pct00050
황산(72mL)을 질산(63.5mmol, 4.4mL)과 물(11.3mL)의 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 니트로메탄(100mL) 중 3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(10g, 57.7mmol)의 냉각된(2℃ 내지 8℃) 현탁액에 적가하였다. 첨가 완료 후 상기 혼합물을 2℃ 내지 8℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 얼음과 물의 혼합물(1L)에 부었다. 백색 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, 여과하여 물로 세척하였다. 백색 고체를 에틸 아세테이트 1L에 현탁시키고, 건조시켜 진공 하에서 농축시켰다. 7-니트로-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(9.2g, 73%)을 수득하였다.
Figure 112013056850417-pct00051
실시예 I8 : 2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -2H- 인데노[1,2-b]피롤 유도체:
● 실시예 I8 (a): 2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -2H- 인데노[1,2-b]피롤 -1-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르 F1
Figure 112013056850417-pct00052
무수 아세토니트릴(10mL) 중 3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온 G1(0.100g, 0.578mmol)의 현탁액에 디메틸아미노피리딘(0.007mg, 0.057mmol), 트리에틸아민(0.161mL, 1.15mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트(245mmol, 디클로로메탄 1mL 중 1.15mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염화수소(1M) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산(7/3)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고무상의 오일 F1(160mg, 정량적)을 수득하였다. C16H19NO3; MW: 273.33; LCMS (방법 B) RT 1.74분; ES: 296 (MNa+), 174 (MH+-Boc), 129; IR: 2978, 1782, 1747, 1709 cm-1;
Figure 112013056850417-pct00053
이 절차를 사용하여 F1 내지 F10(표 F)의 화합물을 제조하였다.
● 실시예 I8 (b): Tert -부틸-5- 시아노 -2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 F11
Figure 112013056850417-pct00054
DMF(30mL) 중 tert-부틸 5-브로모-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 F9(1.5g, 4.25mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(751mg, 0.63mmol) 및 Zn(CN)2(1.00g, 8.51mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 3회 세척하고, 건조시켜 농축시켰다. 조 물질을 아세토니트릴 50mL에 용해시키고 여기에 Boc2O(5.5g, 25.2mmol), NEt3(6mL), 및 DMAP(520mg, 4.26mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 짙은 갈색 용액을 진공 하에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 HCl(1N), 염수로 2회 세척하고, 건조시켜 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(10/90 내지 30/70, 30분에 걸쳐서 수행함)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 F11 880mg을 베이지색 검(69%)으로 수득하였다. LCMS (방법 E): 0.87분; ES+: 619 [2M+Na].
이 방법을 사용하여 F10으로부터 F12, 그리고 F9로부터 F11(표 F)을 제조하였다.
● 실시예 I8 (c): Tert -부틸 8-알릴-2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 F14
Figure 112013056850417-pct00055
톨루엔(17mL) 중 tert-부틸 8-브로모-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(실시예 F10, 700mg), Pd(PPh3)4(280mg, 0.12당량), 알릴트리부틸스테네이트(1.65g, 2.5당량)의 용액을 탈기시키고 밤새 환류 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴(40mL) 중에서 취하고 n-헥산으로 2회 세척하였다. 아세토니트릴을 진공 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(1% 내지 25%)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(알릴과 이성질체의 혼합물) F14 350mg을 수득하였다: LCMS (방법 E), RT　: 1.06분, [ES+ [377, M+CH3CN+Na].
이 방법을 사용하여 F9로부터 F13, 그리고 F10으로부터 F14(표 F)를 제조하였다.
● 실시예 I8 (d): Tert -부틸-8-프로필-2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 F15
Figure 112013056850417-pct00056
아르곤으로 플러싱한 플라스크를 2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-2H-4-알릴-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 F14 및 이성질체(200mg, 0.63mmol), 에틸 아세테이트(4mL) 및 Pd/C(10%, 30mg)로 충전하였다. 흑색 현탁액을 H2 대기하에 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 1% 내지 10%의 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 F15를 무색 오일(120mg, 60%)로 수득하였다. LCMS (방법 E): 1.14분; ES+: 338 (M+Na+).
● 실시예 I8 (e): 1-(4- 클로로페닐 )-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온 F16
Figure 112013056850417-pct00057
물(3mL) 중 테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(1.00g, 5.77mmol)의 용액에 산화구리(I)(167mg), p-클로로요오도벤젠(1.38g, 5.77mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.372g, 1.15mmol) 및 인산칼륨(2.45g, 11.5mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 130℃에서 밤새 강력하게 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석시켰다. 고체를 여과하여 제거하고 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 1% 내지 60%의 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 F16(600mg, 39%)을 수득하였다. LCMS (방법 A) 1.72분; ES+: 284 (M+H+).
이 절차를 사용하여 화합물 F16 내지 F19를 제조하였다.
● 실시예 I8 (f): 6-(2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1-일)피리딘-3- 카르보니트릴 F20
Figure 112013056850417-pct00058
톨루엔(15mL) 중 3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(1g, 5.77mmol)의 현탁액에 수소화나트륨(0.254g, 6.35mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 배치(batch)를 실온까지 가온시키고 2-클로로-5-시아노피리딘(0.824g, 5.77mmol)을 첨가하였다. 상기 배치를 95℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 상기 배치를 빙수에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x). 합한 유기상을 농축시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 7/3)로 정제하여 6-(2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 F20(1.00g, 63%)을 수득하였다. LCMS (방법 A) 1.68분; ES+: 276 (M+H+).
● 실시예 I8 (g): ((3 aR ,8 bS )-1-티아졸-2-일-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온 F21
Figure 112013056850417-pct00059
디옥산(6mL) 중 (3aR,8bS)-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(0.500g, 2.89mmol)의 용액에 인산칼륨(1.26g, 5.77mml), 요오드화구리(0.055g, 0.289mmol), 2-브로모 토아졸(0.473g, 2.89 mmol) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민(0.0254g, 0.288mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 밤새 환류 가열하였다. 이어서 상기 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 ((3aR,8bS)-1-티아졸-2-일-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온 F21(0.390g, 1.52mmol, 52.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A) 1.66분; ES+: 257 (M+H+).
● 실시예 I8 (h): (3 aR ,8 bS )-1-알릴-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온 F22
Figure 112013056850417-pct00060
DMF(10mL) 중 (3aR,8bS)-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(1.00g, 5.77mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(미네랄오일 중 60%, 0.254g, 6.35mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반시키고 알릴 브로마이드(1.41g, 2당량, 1.01mL, 11.5mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 18시간 동안 실온에서 교반시키고 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(50:50)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 (3aR,8bS)-1-알릴-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온 F22(0.910g, 0.910g, 4.27mmol, 73.9% 수율)를 수득하였다. LCMS (방법 A) 1.51분; ES+: 214 (M+H+).
화합물 F23 내지 F25는 알킬화제로서 4-플루오로벤질클로라이드, 2-브로모아세토니트릴, 에틸클로로포르메이트를 사용하여 본 절차에 따라서 제조하였다.
● 실시예 I8 (i): tert -부틸 (3 aR ,8 bS )-2,4- 디옥소 -3a,8b- 디하이드로 -3H- 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 F26
Figure 112013056850417-pct00061
아세톤(90mL) 및 물(20mL) 중 2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 F1(5.00g, 18.2mmol)의 용액에 KMnO4(14.7g, 93mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 48시간 동안 실온에서 교반시키고 여과하였다. 상기 용액은 부피가 절반이 되도록 농축시키고 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하였다(2%, 50mL). 상기 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(7/3)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 F26(1.6g, 30%)을 수득하였다. LCMS (방법 E): 0.81분; ES+: 597 (2M+Na+).
● 실시예 I8 (j): tert -부틸 (3 aR ,4R,8 bS )-4- 하이드록시 -2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[ 1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 F27
Figure 112013056850417-pct00062
에탄올(20mL)과 THF(20mL) 중 tert-부틸 (3aR,8bS)-2,4-디옥소-3a,8b-디하이드로-3H-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 F26(1.60g, 5.56mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(0.316g, 8.15mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 1M HCl을 주의하면서 첨가하고 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(2/1 사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (3aR,4R,8bS)-4-하이드록시-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 F27(800mg, 50%)을 수득하였다. LCMS (방법 E): 0.78분; ES+: 601 (2M+Na+).
● 실시예 I8 (k): tert -부틸 (3 aR ,4S,8 bS )-4- 플루오로 -2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 F28
Figure 112013056850417-pct00063
디클로로메탄(1당량, 3mL, 0.69mmol) 중 tert-부틸 (3aR,4R,8bS)-4-하이드록시-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(0.200g, 0.691mmol)의 용액에 0℃에서 삼불화디에틸아미노황(0.913mL, 6.91mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 주의하면서 NaHCO3 포화 용액으로 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0% 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물 F28(0.150g, 74%)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 1.65분; ES+: 605 (2M+Na+).
● 실시예 I8 (l): tert -부틸 4- 아세톡시 -2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 F29
Figure 112013056850417-pct00064
디클로로메탄(9mL) 중 tert-부틸 2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(1.28g, 4.68mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰아미드(0.164g, 0.937mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(3.85g, 11.7mmol) 및 요오드(0.238g, 0.937mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 60℃, 아르곤 하에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 황산나트륨 포화 용액(2mL)을 첨가하였다. 물을 첨가하고 용액을 디클로로메탄(3*50mL)으로 추출하여, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10% 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-아세톡시-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 F29(0.900g, 58%)를 부분입체 이성질체의 혼합물(2:1로 트랜스가 우세함)로서 수득하였다. 이 이성질체는 분리시킬 수 없었다. LCMS (방법 E): 0.90분; ES+: 685 (2M+Na+).
실시예 I9 : 3-[1-디메틸아미노- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -2H- 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 E1 의 합성
Figure 112013056850417-pct00065
tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄 중 2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 F1(160mg, 0.586mmol)의 용액을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물, 염수로 세척하여 건조시키고 농축시켜 3-[1-디메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 E1(무색 오일, 190mg, 98%)을 수득하였다. C19H24N2O3; MW: 328.41; LCMS (방법 A) RT 1.78분; ES: 329 (MH+), 273;
Figure 112013056850417-pct00066
이 방법을 사용하여 화합물 E1 내지 E15(표 E)를 제조하였다.
실시예 I10 : 3-[1- 하이드록시 - 메트 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -2H- 인데노[1,2-b]피롤 유도체의 합성:
● 실시예 I10(a): 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 D1
Figure 112013056850417-pct00067
테트라하이드로푸란(2mL) 중 3-[1-디메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 E1(190mg, 0.579mmol)의 용액에 염화수소(1M, 0.87mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물, 염수로 세척하여, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하여 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 D1(백색 분말, 140mg, 80%)을 수득하였다. C17H19NO4; MW: 301.35; LCMS (방법 A) RT 1.72분; ES: 302 (MH+), 246;
Figure 112013056850417-pct00068
이 방법을 사용하여 화합물 D1 내지 D10 및 D25(표 D)를 제조하였다.
● 실시예 I10(b): tert-부틸 (3Z)-5-프로필-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 D11의 합성
Figure 112013056850417-pct00069
아르곤으로 플러싱한 플라스크를 tert-부틸 (3Z)-5-알릴-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 D10(98mg, 0.29mmol), Pd/C(10%, 40mg) 및 에틸 아세테이트(6mL)로 충전하였다. 상기 흑색 현탁액을 H2 대기하에 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 황색 여과액을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 D11을 갈색 검(47mg, 47%)으로서 수득하였다. LCMS (방법 E): RT　: 1.06분 ; ES- 342 [M-H]
● 실시예 I10 (c): 에틸 (3E)-3-( 하이드록시메틸렌 )-2-옥소-4,8b- 디하이드로 -3aH-인 데노[1,2-b ]피롤-1- 카르복실레이트 D12 의 합성
Figure 112013056850417-pct00070
에틸 2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(200mg, 0.81mmol)를 테트라하이드로푸란(8mL)에 용해시키고 -78℃까지 냉각시켰다. 이어서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1mol/L, 1.22mL, 1.22mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 에틸 포르메이트(0.198mL, 2.446mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분간 교반시킨 다음, 실온까지 가온시켰다. 추가 30분 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 수층의 pH를 1로 조정한 다음 상기 용액을 EtOAc(2*20mL)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 농축시켜 무색 오일인 에틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 D12(120mg, 54%)를 수득하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다. LCMS (방법 A)　: RT　: 1.53분　; ES- 272 [M-H]
다음 화합물, D12 내지 D21 , D23 및 D24를 본 절차에 따라서 제조하였다.
● 실시예 D22 : (3E)-1-아세틸-3-( 하이드록시메틸렌 )-4,8b- 디하이드로 -3 aH -인데노[ 1,2-b]피롤 -2-온 D22 의 합성
Figure 112013056850417-pct00071
디클로로메탄(5mL, 0.497mmol) 중 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온(100mg, 0.497mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-2-아민(6mg, 0.05mmol), N,N-디에틸에탄아민(0.20mL, 1.49mmol), 아세트산 무수물(0.152g, 1.49mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CyH 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 [(E)-(1-아세틸-2-옥소-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-3-일리덴)메틸]아세테이트(45mg, 31%)를 수득하였다(LCMS (방법 A): RT　: 1.69분　; ES+ 286 (M+H+)). 메탄올(1mL) 중 상기 물질(40mg, 0.14mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.019g, 0.14mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 30분간 교반시키고 1N HCl을 첨가하였다(2방울). 물(20mL)을 첨가하고 상기 용액을 EtOAc(2*20mL)로 추출하여, 건조시키고 농축시켜 백색 고체(35mg, 정량적)를 수득하는데 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다. LCMS (방법 A): RT　: 1.53분　; ES- 272 [M-H].
실시예 I11 : 3-[1- 하이드록시 - 메트 -(Z)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H-인 데노[1,2-b]피 롤-2-온( C1 )의 합성
방법 A:
Figure 112013056850417-pct00072
디클로로메탄(20mL) 중 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 D1(0.400g, 1.32mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켜 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온 C1(백색 고체, 271mg, 정량적)을 수득하였다. C12H11NO2; MW: 201.23; LCMS (방법 A) RT 1.18분; ES: 256 (MH++MeCN), 224 (MNa+), 202 (MH+); IR: 3264, 1678 cm-1;
Figure 112013056850417-pct00073
이 방법을 사용하여 화합물 C1 내지 C10(표 C)을 제조하였다.
방법 B:
Figure 112013056850417-pct00074
디옥산(50mL) 중 3-[1-디메톡시아미노-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 D1(1.68g, 4.63mmol)의 용액에 HCl(37%, 8.37mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켜 방법 A와 동일한 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온 C1(0.85g, 78%)을 수득하였다.
이 방법을 사용하여 C1, C11 내지 C14(표 C)를 제조하였다.
실시예 P1 및 P2 : (3 aR *,8 bS *,5'R*)-3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온( P1 )의 부분입체 이성질체와 (3 aR *,8 bS *,5'S*)-3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H-인데노[1,2 -b]피롤 -2-온( P2 )의 부분입체 이성질체의 합성
Figure 112013056850417-pct00075
0℃로 냉각시킨 디메틸포름아미드(5mL) 중 3-[1-하이드록시-메트-(Z)-일리덴]-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온 C1(0.130g, 0.646mmol)의 용액에 칼륨 tert 부톡사이드(0.086g, 0.711mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 10분간 교반시키고 테트라하이드로푸란(1mL) 중 브로모 부테놀라이드(0.137mg, 0.775mmol, 문헌[Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743]에 따라서 제조함)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(1/4)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 부분입체 이성질체가 수득되었다:
- (3aR*,8bS*,5'R*)-3-[1-(4-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-푸란-2-일옥시)-메트-(E)-일리덴]-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온 P1의 부분입체 이성질체(극성이 더 작음, 50mg, 26%); C17H15NO4; MW: 297.31; Mp 200 ℃; LCMS (방법 A) RT 1.52분; ES: 339 (MH++MeCN), 298 (MH+);
Figure 112013056850417-pct00076
- (3aR*,8bS*,5'S*)-3-[1-(4-메틸l-5-옥소-2,5-디하이드로-푸란-2-일옥시)-메트-(E)-일리덴]-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온 P2의 부분입체 이성질체(극성이 더 큼, 50mg, 26%); C17H15NO4; MW: 297.31; mp 213℃; LCMS (방법 A) RT 1.51분; ES: 339 (MH++MeCN), 298 (MH+);
Figure 112013056850417-pct00077
화합물 A2 내지 A27 및 B2 내지 B27을 동일한 절차에 따라서 제조하였다. A2 내지 A27은 극성이 더 작은 부분입체 이성질체이고(표 A 참조), B2 내지 27은 극성이 더 큰 부분입체 이성질체이다(표 B 참조).
실시예 A27: (3E)-1-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-4,8b- 디하이드로 -3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -2-온 A27과 (3E)-1-[(4-플 루오로페닐 ) 메틸 ]-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-4,8b- 디하이드로 -3aH-인 데노[1,2-b] 피롤-2-온 B27의 합성
Figure 112013056850417-pct00078
디클로로메탄(10mL) 중 (3E)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-(하이드록시메틸렌)-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-2-온(60mg, 0.1940mmol)의 용액에 2-브로모-4-메틸-2H-푸란-5-온(51mg, 0.291mmol)과 후니그 염기(0.064mL, 0.39mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(1:4)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 부분입체 이성질체 (3E)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-2-온 A27과 B27의 혼합물(30mg, 38%)로서 수득하였다. LCMS (방법 A) RT 1.85분; ES: 406 (M+H+).
화합물 A28, B28, A29 및 B29를 이 절차로 제조하였다(표 A 및 표 B).
실시예 P3 : 1- 메틸 -(3 aR *,8 bS *, 5'R*)-3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온의 합성
Figure 112013056850417-pct00079
디메틸포름아미드(1mL) 중 (3aR*,8bS*,5'R*)-3-[1-(4-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-푸란-2-일옥시)-메트-(E)-일리덴]-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온 P1의 부분입체 이성질체(23mg, 0.077mmol)의 용액에 수소화나트륨(3.5mg, 0.077mmol), 이어서 요오드화메틸(1방울)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 2시간 동안, 이후 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산-에틸 아세테이트(1/4)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 잔사를 펜탄 중에서 분쇄하여 1-메틸-(3aR*,8bS*, 5'R*)-3-[1-(4-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-푸란-2-일옥시)-메트-(E)-일리덴]-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온 P3(백색 고체, 12mg, 49%)의 부분입체 이성질체를 수득하였다. C18H17NO4; MW: 311.34; Mp 130℃ 내지 135℃; LCMS (방법 A) RT 1.61분; ES 312 (MH+), 353 (MH++MeCN);
Figure 112013056850417-pct00080
[표 A]
화학식 I의 화합물, 극성이 더 작은 부분입체 이성질체( R2 = R3 = R5 = R7 = R8 =H, R6=Me, W=O)
[화학식 I]
Figure 112013056850417-pct00081
Figure 112013056850417-pct00082
Figure 112013056850417-pct00083
Figure 112013056850417-pct00084
[표 B]
화학식 I의 화합물, 극성이 더 큰 부분입체 이성질체( R2 = R3 = R5 = R7 = R8 =H, R6=Me, W=O)
[화학식 I]
Figure 112013056850417-pct00085
Figure 112013056850417-pct00086
Figure 112013056850417-pct00087
[표 C]
화학식 IIb 의 화합물( R2 = R3 = R4 = R5 = R8 =H, W=O)
[화학식 IIb]
Figure 112013056850417-pct00088
Figure 112013056850417-pct00089
[표 D]
화학식 IIa 의 화합물(W=O, R2 = R3 = R5 = R8 =H)
[화학식 IIa]
Figure 112013056850417-pct00090
Figure 112013056850417-pct00091
Figure 112013056850417-pct00092
[표 E]
화학식 IV 의 화합물(W=O, R1 = Boc , R2 = R3 = R4 = R5 =H, R= Me )
[화학식 IV]
Figure 112013056850417-pct00093
Figure 112013056850417-pct00094
[표 F]
화학식 III 의 화합물( R2 = R3 = R5 =H, W=O)
[화학식 III]
Figure 112013056850417-pct00095
Figure 112013056850417-pct00096
Figure 112013056850417-pct00097
[표 G]
화학식 IIIa 의 화합물( R2 = R3 = R4 = R5 =H, W=O)
[화학식 IIIa]
Figure 112013056850417-pct00098
Figure 112013056850417-pct00099
[표 H]
화학식 VI 의 화합물( R3 = R4 = R5 =H, W=O)
[화학식 VI]
Figure 112013056850417-pct00100
Figure 112013056850417-pct00101
생물학적 실시예
오로반쉬 쿠마나 월(Orobanche cumana Wallr.) 종자의 발아에 대한 화학식 I의 화합물의 효과는 페트리 디쉬 중의 유리 섬유 여과지(glass fiber filter paper; GFFP) 상에서 평가하였다. 종자는 특이적인 화학적 발아 자극제에 대해 반응하게 되는 습도 및 적합한 온도에서 전처리하였다.
시험 화합물을 DMSO(10,000mg/L)에 용해시키고 실온에 건조제가 있는 데시케이터에서 보관하였다. 스톡 용액을 탈이온수로 적절한 최종 시험 농도가 되도록 용해시켰다.
O. 쿠마나 품종 'F'의 종자를 2006년(종자 로트 IN146) 및 2008년(종자 로트 IN153)에 만나니야(Manzanilla)(스페인 세비아 소재)의 해바라기밭에서 수집하여 실온에서 보관하였다. 두터운 유기물 부스러기로부터 종자를 분리하기 위하여, 문헌[Hartman & Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, p.494)]에 기재된 바와 같이 변형된 수크로오스 부유 기술을 적용시켰다. 종자를 분리용 깔때기에 충전하고 수중에서 교반시켰다. 종자들이 표면으로 떠오를 때, 두터운 부스러기를 함유하는 물 분획을 버렸다. 종자를 2.5M 수크로오스 용액(비중 1.20)에 재현탁시키고 두터운 부스러기들을 60분간 가라앉혔다. 부스러기를 제거한 후, 종자를 1% 차아염소산나트륨 용액 및 0.025%(v/v) Tween 20에서 20분간 소독하였다. 종사를 치즈클로스의 2개 층상으로 디캔트시키고, 멸균 탈이온수로 세정한 다음 멸균 탈이온수에 재현탁시켰다. 대략 150개 내지 400개의 종자를 함유하는 2mL의 종자 현탁액을 페트리 디쉬(φ9cm) 중의 멸균 유리 섬유 여과지 디스크(φ9mm)의 2개 층상에 고르게 펼쳤다. 상기 디스크를 3mL의 멸균 탈이온수로 적신 후, 페트리 디쉬를 파라필름으로 밀봉시켰다. 종자 전처리를 위하여 종자를 20℃의 암실에서 10일간 배양시켰다. 전처리된 종자가 있는 상부 디스크를 잠깐 건조시키고, 무수 GFFP 디스크가 깔려 있는 페트리 디쉬로 옮긴 다음, 적절한 시험 용액 6mL로 적셨다. 화학식 I의 화합물은 0.001mg/L, 0.01mg/L, 및 0.1mg/L의 농도로 시험하였다. 스트리고락톤 유사체 GR24(이성질체 혼합물로서 상업적으로 입수가능함)를 양성 대조군으로서 포함시키고, 0.001% DMSO를 음성 대조군으로서 포함시켰다. 모든 처리는 5회 반복 시험하였다. 종자를 20℃의 암실에서 다시 배양시키고 발아를 위하여 10일간 더 조사하였다. 발아된 종자의 어린뿌리를 문헌[Long et al., Seed Science Research (2008), 18, p.125]에 따라서 5% 아세트산 중 청색 잉크(MIGROS, 스위스)로 5분간 염색시켰다. 염색 후, 종자를 광학적 해상도가 1200dpi(PULSTEK, OpticPro ST28)인 플랫베드 스캐너를 사용하여 스캐닝하거나 디지탈 SLR 카메라(Canon EOS 5D)가 장착되어 있는 카메라 스탠드를 사용하여 촬영하였다. 반복 시험 당 100개의 종자가 발아되는 것을 디지탈 영상에서 평가하였다. 종자피로부터 어린뿌리가 돌출되었을 때 종자가 발아된 것으로 간주하였다. 분산분석(GLM 절차) 및 아크사인(arcsine) 변형된 발아 백분율 데이터를 기준으로 한 처리 평균(Sidak t-test)의 다중 비교를 위하여 SAS 통계학적 소프트웨어 패키지 버전 9.1을 사용하였다. 오로반쉬 종자 발아 시험의 결과는 표 3 내지 표 8에 나타내어져 있다.
결과는 시험한 모든 화합물이 비처리된 대조군과 비교하여 발아 유발 효과를 나타냈음을 보여준다.
Figure 112013056850417-pct00102
Figure 112013056850417-pct00103
Figure 112013056850417-pct00104
Figure 112013056850417-pct00105
Figure 112013056850417-pct00106
Figure 112013056850417-pct00107

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 N-옥사이드:
    [화학식 I]
    Figure 112017073178019-pct00108

    상기 식에서
    W는 O이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 -OC(O)R9이고;
    R9는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    R6 및 R7은 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R8은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 페닐, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 페닐, 티아졸릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 피리딜, 벤질, 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이고;
    R10은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C-X 또는 질소이고, 이때 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있는데, 단 A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하가 질소이고;
    X는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록실, 메틸 또는 에틸이고;
    R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 페닐, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 페닐, 티아졸릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 피리딜, 벤질, 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이고;
    R10은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C-X이고;
    X는 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시인 화합물.
  4. 식물 생장 조절용 또는 종자 발아 촉진용 조성물로서, 제1항 또는 제3항에 따른 화합물과, 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는, 조성물.
  5. 제4항에 따른 조성물의 식물 생장 조절량을 서식지에 적용하는 것을 포함하는, 서식지의 식물 생장을 조절하는 방법.
  6. 제4항에 따른 조성물의 종자 발아 촉진량을 종자, 또는 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 것을 포함하는, 종자의 발아를 촉진하는 방법.
  7. 제4항에 따른 조성물의 종자 발아 촉진량을, 잡초 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 것, 종자가 발아되도록 하는 것, 및 그 후 발아 후 제초제를 서식지에 적용하는 것을 포함하는, 잡초를 방제하는 방법.
  8. 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure 112017073178019-pct00109

    a) 화학식 VI의 화합물을 아민 유도체로 처리한 다음, 환원시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
    [화학식 VI]
    Figure 112017073178019-pct00110

    b) 화학식 III의 화합물을 염기성 조건 하에서 포름산 에스테르 유도체로 처리하여 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    [화학식 III]
    Figure 112017073178019-pct00111

    c) 화학식 II의 화합물을 염기성 조건 하에서 5H-푸라논 유도체
    Figure 112017073178019-pct00112
    로 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112017073178019-pct00113

    상기 식에서
    W는 O이고; R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며; R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 -OC(O)R9이고; R9는 수소 또는 C1-C6 알킬이며; R6 및 R7은 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 페닐, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 페닐, 티아졸릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 피리딜, 벤질, 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이고; R10은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며; A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C-X 또는 질소이고, 이때 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있는데, 단 A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하가 질소이고; X는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    LG는 브롬이다.
  9. 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 N-옥사이드:
    [화학식 II]
    Figure 112017073178019-pct00114

    상기 식에서
    W는 O이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 -OC(O)R9이고;
    R9은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    R8은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 페닐, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 페닐, 티아졸릴, 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 피리딜, 벤질, 또는 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이고;
    R10은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C-X 또는 질소이고, 이때 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있는데, 단, A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하가 질소이고;
    X는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
  10. 삭제
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