PT2651890E - Derivados de estrigolactama e sua utilização como reguladores do crescimento das plantas - Google Patents

Derivados de estrigolactama e sua utilização como reguladores do crescimento das plantas Download PDF

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Denise Lachia Mathilde
Alain De Mesmaeker
Hanno Christian Wolf
Joseph Marcel Jung Pierre
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ESTRIGOLACTAMA E SUA UTILIZAÇÃO COMO REGULADORES DO CRESCIMENTO DAS PLANTAS" A presente invenção refere-se a novos derivados de estrigolactama, a processos e intermediários para preparar os mesmos, a composições reguladoras do crescimento de plantas que compreendem os mesmos e aos métodos da sua utilização para controlar o crescimento de plantas e/ou para promover a germinação de sementes.
Os derivados de estrigolactonas são fito-hormonas com propriedades reguladoras do crescimento de plantas e germinação de sementes; foram descritos, por exemplo, nos documentos WO2009/138655, W02010/125065, W005/077177, WO06/098626, e Annual Review of Phytopathology (2010), 48 p.93-117. Os derivados de estrigolactona, tais como o análogo sintético GR24, são conhecidos por terem efeito sobre a germinação de ervas daninhas parasíticas, tais como a espécie Orobanche. É bem definido na técnica que os testes de germinação de sementes de Orobanche é um teste útil para identificar os análogos de estrigolactona (por exemplo, ver Plant and Cell Physiology (2010), 51 (7) p.1095; e Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), p. 3413) .
Foi agora surpreendentemente constatado que certos derivados de estrigolactama têm propriedades análogas à estrigolactona.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) 2 2 R1
(I) em que W é 0 ou S; R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou C1-C3 alquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, C1-C3 alquilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, hidroxilo, -0C(0)R9, amina, N-C1-C3 alquil amina, ou N,N-di-Cl-C3 alquil amina; R9 é hidrogénio, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi ou C1-C6 haloalquilo; R6 e R7 são independentemente hidrogénio, C1-C3 alquilo, hidroxilo ou C1-C3 alcoxi; R8 é hidrogénio, nitro, ciano, C1-C6 alquilo ou C1-C6 haloalquilo;
Rl é hidrogénio, C1-C6 alcoxi, hidroxilo, amina, N-C1-C6 alquil amina, N,N-di-Cl-C6-alquil amina, C1-C6 alquilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, C1-C8 alquilcarbonilo, C1-C8 alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído por um a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo substituído por um a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo substituído por um a cinco RIO, benzilo, ou benzilo substituído por um a cinco R10; R10 é o hidrogénio, ciano, nitro, halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, C2-C6 alcenilo, ou C2-C6 alcinilo; 3
Ai, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X ou azoto, em que cada X pode ser o mesmo ou diferente, e desde que não mais de dois entre Ai, A2, A3 e A4 sejam azoto; e X é hidroqénio, halogéneo, ciano, hidroxilo, -0C(0)R9, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C3 hidroxialquilo, nitro, amina, N-C1-C6 alquil amina, N,N-di-Cl-C6 alquil amina ou NHC(0)R9.
Os compostos de fórmula (I) podem existir em diferentes isómeros qeométricos ou óticos (diastereoisómeros e enantiómeros) ou formas tautoméricas. Essa invenção abranqe todos esses isómeros e tautómeros e suas misturas em todas as proporções, bem como formas isotópicas, tais como compostos deuterados. A invenção abranqe igualmente todos os sais, N-óxidos e complexos metaloidicos dos compostos de fórmula (I).
Cada porção alquilo, seja isoladamente ou como parte de um grupo maior (tal como alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo) é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo ou neo-pentilo. Os grupos alquilo são, de preferência, qrupos Ci a C6 alquilo, com maior preferência, grupos C1-C4 e mais preferencialmente C1-C3 alquilo.
Halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os grupos haloalquilo (isoladamente ou como parte de um grupo maior, como haloalcoxi ou haloalquiltio) são grupos alquilo que são substituídos com um ou mais átomos de 4 halogéneo iguais ou diferentes e são, por exemplo, -CF3, -CF2C1, -CH2CF3 ou -CH2CHF2.
Os grupos hidroxialquilo são grupos alquilo que são substituídos com um ou mais grupos hidroxilo e são, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH ou -CH(OH)CH3.
No contexto da presente memória descritiva, o termo "arilo" refere-se a um sistema em anel que pode ser mono, bi ou triciclico. Exemplos desses anéis incluem fenilo, naftalenilo, antracenilo, indenilo ou fenantrenilo. Um grupo arilo preferido é fenilo. A menos que indicado em contrário, alcenilo e alcinilo, por si próprios ou como parte de outro substituinte, podem ter uma cadeia linear ou ramificada e podem de preferência conter 2 a 6 átomos de carbono, de preferência 2 a 4, com mais preferência 2 a 3, e, quando apropriado, podem estar na configuração (E) ou (Z). Exemplos incluem vinilo, alilo e propargilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um sistema em anel aromático que contém pelo menos um heteroátomo e que consiste num único anel ou em dois ou mais anéis fundidos. De preferência, anéis únicos conterão até três e sistemas biciclicos conterão até quatro heteroátomos que serão escolhidos, de preferência, de azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos de tais grupos incluem piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo e tetrazolilo. Um grupo heteroarilo preferido é piridina. 5 0 termo "heterociclilo" é definido para incluir heteroarilo e ainda os seus análogos insaturados ou parcialmente insaturados tais como 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiofenilo, 9H-fluorenilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo-l,4-dioxepinilo, 2,3-di-hidro-benzofuranilo, piperidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 4,5-di-hidro-isoxazolilo, tetra-hidrofuranilo e morfolinilo. 0 valores preferidos de W, R2, R3, R4, R5, R9, R8, Rl, RIO, Αχ, A2, A3, A4 e X são, em qualquer combinação, tal como indicado abaixo. W é de preferência oxigénio. R2 é de preferência hidrogénio, metilo ou etilo; com mais preferência R2 é hidrogénio. R3 é de preferência hidrogénio, metilo ou etilo; com mais preferência R3 é hidrogénio. R4 é de preferência hidrogénio, hidroxilo, metilo ou etilo; com mais preferência R4 é hidrogénio ou hidroxilo. R5 é de preferência hidrogénio, hidroxilo, metilo ou etilo; com mais preferência R5 é hidrogénio ou hidroxilo. R6 é de preferência hidrogénio, metilo ou etilo; com mais preferência R6 é metilo. R7 é de preferência hidrogénio, metilo ou etilo; com mais preferência R7 é hidrogénio. 6 R8 é de preferência hidrogénio, metilo ou etilo; com mais preferência R8 é hidrogénio.
Rl é de preferência hidrogénio, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo substituído ou não por um a cinco RIO, C1-C8 alquilcarbonilo, C1-C8 alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído por um a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo substituído por um a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo substituído por um a cinco RIO, benzilo, ou benzilo substituído por um a cinco RIO; mais preferencialmente Rl é hidrogénio, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo substituído ou não por um a cinco RIO, C1-C8 alquilcarbonilo, Cl- -C8 alcoxicarbonilo, benzilo, ou benzilo substituído por um a cinco RIO; mais preferencialmente Rl é hidrogénio, metilo, etilo, fenilo, benzilo, acetato, ou metoxicarbonilo. RIO é independentemente hidrogénio, ciano, nitro, halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo; mais preferencialmente RIO é hidrogénio, ciano, nitro, cloreto, bromo, flúor, metilo, metoxi e trifluorometilo.
De preferência, Αχ é C-X.
De preferência, A2 é C-X.
De preferência, A3 é C-X.
De preferência, A4 é C-X.
De preferência, X ciano, metilo, trifluorometilo ou é hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, etilo, n-propilo, hidroximetilo, metoxi. Com mais preferência, X é 7 hidrogénio, hidroxilo, metilo, trifluorometilo ou metoxi. Ainda com mais preferência, X é hidrogénio, metilo, hidroxilo ou metoxi. Com maior preferência, X é hidrogénio, metilo, hidroxilo ou metoxi.
Numa forma de realização preferida é proporcionado um composto de fórmula (I) em que W é 0; R2 e R3 são independentemente hidrogénio, metilo ou etilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, hidroxilo, metilo ou etilo; R6, R7 e R8 são independentemente hidrogénio, metilo ou etilo;
Rl é hidrogénio, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo substituído ou não por um a cinco RIO, C1-C8 alquilcarbonilo, C1-C8 alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído por um a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo substituído por um a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo substituído por um a cinco RIO, benzilo, ou benzilo substituído por um a cinco RIO; RIO é independentemente hidrogénio, ciano, nitro, halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi ou C1-C6 haloalquilo; Αχ, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X; e X é hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, metilo, etilo, n-propilo, hidroximetilo, trifluorometilo ou metoxi.
Numa forma de realização preferida é proporcionado um composto de fórmula (II) 8 R1
(II) em que W é 0 ou S; R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou C1-C3 alquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, C1-C3 alquilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, hidroxilo, -0C(0)R9, amina, N-C1-C3 alquil amina, ou N,N-di-Cl-C3 alquil amina; R8 é hidrogénio, nitro, ciano, C1-C6 alquilo ou C1-C6 haloalquilo;
Rl é hidrogénio, C1-C6 alcoxi, hidroxilo, amina, N-C1-C6 alquil amina, N,N-di-Cl-C6-alquil amina, C1-C6 alquilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, C1-C8 alquilcarbonilo, C1-C8 alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído por um a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo substituído por um a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo substituído por um a cinco RIO, benzilo, ou benzilo substituído por um a cinco RIO; RIO é o hidrogénio, ciano, nitro, halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, C2-C6 alcenilo, ou C2-C6 alcinilo;
Ai, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X ou azoto, em que cada X pode ser o mesmo ou diferente, e desde que não mais de dois entre Αχ, A2, A3 e A4 sejam azoto; e X é hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxilo, -0C(0)R9, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C3 hidroxialquilo, nitro, amina, N-C1-C6 alquil amina, N,N-di-Cl-C6 alquil amina ou NHC(0)R9; 9 ou seus sais ou N-óxidos.
As preferências por Αχ, A2, A3í A4/ Rl, R2, R3, R4, R5, R8 e W são iguais às preferências apresentadas para os substituintes correspondentes dos compostos de fórmula (I) . 0 composto de fórmula (II) é um intermediário na síntese do composto de fórmula (I).
As Tabelas 1 a 2 abaixo incluem exemplos dos compostos da presente invenção.
Tabela 1
R1
Composto Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 W Ai a2 a3 a4 1,00 H H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-H 1,01 H H H OH H ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-H 1,02 H H H H H ch3 H H 0 c-ch3 C-H C-H c-ch3 1,03 H H H H H ch3 H H 0 C-H c-ch3 c-ch3 C-H 1,04 H H H H H ch3 H H 0 C-H C-H c-ch3 C-CH3 1,05 H H H OH H ch3 H H 0 c-ch3 C-H C-H c-ch3 1,06 H H H OH H ch3 H H 0 C-H C-H c-ch3 c-ch3 1,07 H H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-N02 C-H 1,08 H H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-NH2 C-H 1,09 H H H H H ch3 H H 0 C-H c-ch3 C-H C-H 1,10 H H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-H c-ch3 1,11 H H H H H ch3 H ch3 0 C-H C-H C-H C-H 1,12 H H H H H ch3 H H 0 C-H C-I C-H C-H 1,13 H H H H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 1,14 H H H H H H ch3 H 0 C-H C-H C-H C-H 10 1,15 Η H H H H ch3 H H 0 C-OH C-H C-H c-ch3 1,16 Η H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-OH 1,17 Η H H H H ch3 H H 0 c-ch2oh C-H C-H C-H 1,18 Η H H OAc H ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-H 1,19 Η H H OAc H ch3 H H 0 c-ch3 C-H C-H c-ch3 1,20 Η H H OAc H ch3 H H 0 C-H C-H c-ch3 c-ch3 1,21 C- ch3 H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-H 1,22 C- ch3 H H OH H ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-H 1,23 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 c-ch3 C-H C-H c-ch3 1,24 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 C-H c-ch3 c-ch3 C-H 1,25 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 C-H C-H c-ch3 c-ch3 1,26 c- ch3 H H OH H ch3 H H 0 c-ch3 C-H C-H c-ch3 1,27 c- ch3 H H OH H ch3 H H 0 C-H C-H c-ch3 c-ch3 1,28 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-N02 C-H 1,29 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-NH2 C-H 1,30 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 C-H c-ch3 C-H C-H 1,31 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-H c-ch3 1,32 c- ch3 H H H H ch3 H ch3 0 C-H C-H C-H C-H 1,33 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 C-H C-I C-H C-H 1,34 c- ch3 H H H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 1,35 c- ch3 H H H H H ch3 H 0 C-H C-H C-H C-H 1,36 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 C-OH C-H C-H c-ch3 11 1,37 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 C-H C-H C-H C-OH 1,38 c- ch3 H H H H ch3 H H 0 c-ch2oh C-H C-H C-H 1,39 c- ch3 H H H OAc H ch3 H H 0 C-H C-H C-H 1,40 c- ch3 H H H OAc H ch3 H H 0 c-ch3 C-H C-H 1,41 c- ch3 H H H OAc H ch3 H H 0 C-H C-H c-ch3
Tabela 2 R1
Composto RI R2 R3 R4 R5 R8 W Ai a2 a3 a4 2,00 H H H H H H O C-H C-H C-H C-H 2,01 H H H OH H H 0 C-H C-H C-H C-H 2,02 H H H H H H 0 c-ch3 C-H C-H c-ch3 2,03 H H H H H H 0 C-H c-ch3 c-ch3 C-H 2,04 H H H H H H 0 C-H C-H c-ch3 c-ch3 2,05 H H H OH H H 0 c-ch3 C-H C-H c-ch3 2,06 H H H OH H H 0 C-H C-H c-ch3 c-ch3 2,07 H H H H H H 0 C-H C-H C-N02 C-H 2,08 H H H H H H 0 C-H C-H C-NH2 C-H 2,09 H H H H H H 0 C-H c-ch3 C-H C-H 2,10 H H H H H H 0 C-H C-H C-H c-ch3 2,11 H H H H H ch3 0 C-H C-H C-H C-H 2,12 H H H H H H 0 C-H C-I C-H C-H 2,13 H H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 2,14 H H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 2,15 H H H H H H 0 C-OH C-H C-H c-ch3 2,16 H H H H H ch3 H H O c-ch2oh C-H 2,17 H H H H H H 0 C-H C-H C-H C-OH 2,18 H H H OAc H ch3 H H O C-H C-H 12
2,19 H H H OAc H ch3 H H 0 c-ch3 C-H 2,20 H H H OAc H ch3 H H 0 C-H C-H 2,21 c-ch3 H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 2,22 c-ch3 H H OH H H 0 C-H C-H C-H C-H 2,23 c-ch3 H H H H H 0 c-ch3 C-H C-H c-ch3 2,24 c-ch3 H H H H H 0 C-H c-ch3 c-ch3 C-H 2,25 c-ch3 H H H H H 0 C-H C-H c-ch3 c-ch3 2,26 c-ch3 H H OH H H 0 c-ch3 C-H C-H c-ch3 2,27 c-ch3 H H OH H H 0 C-H C-H c-ch3 c-ch3 2,28 c-ch3 H H H H H 0 C-H C-H C-N02 C-H 2,29 c-ch3 H H H H H 0 C-H C-H C-NH2 C-H 2,30 c-ch3 H H H H H 0 C-H c-ch3 C-H C-H 2,31 c-ch3 H H H H H 0 C-H C-H C-H C-CH3 2,32 c-ch3 H H H H ch3 0 C-H C-H C-H C-H 2,33 c-ch3 H H H H H 0 C-H C-I C-H C-H 2,34 c-ch3 H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 2,35 c-ch3 H H H H H 0 C-H C-H C-H C-H 2,36 c-ch3 H H H H H 0 C-OH C-H C-H c-ch3 2,37 c-ch3 H H H H H 0 C-H C-H C-H C-OH 2,38 c-ch3 H H H H ch3 H H 0 c-ch2oh C-H 2,39 c-ch3 H H H OAc H ch3 H H 0 C-H 2,40 c-ch3 H H H OAc H ch3 H H 0 C-CH3 2,41 c-ch3 H H H OAc H ch3 H H 0 C-H
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser utilizados como reguladores do crescimento das plantas ou promotores na germinação de sementes por si só, mas são, em geral, formulados em composições reguladoras do crescimento de plantas ou promotoras da germinação de sementes, utilizando adjuvantes de formulação, tais como transportadores, solventes e agentes ativos de superfície (SFAs). Desse modo, a presente invenção proporciona, adicionalmente, uma composição reguladora do crescimento de plantas que compreende um composto regulador do crescimento de plantas de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A presente invenção 13 proporciona adicionalmente uma composição reguladora do crescimento de plantas que consiste essencialmente num composto regulador do crescimento de plantas de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição reguladora do crescimento de plantas que consiste num composto regulador do crescimento de plantas de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A presente invenção fornece adicionalmente uma composição promotora da germinação de sementes compreendendo um composto promotor da germinação de sementes de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição promotora da germinação de sementes que consiste essencialmente num composto promotor da germinação de sementes de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição promotora da germinação de sementes que consiste essencialmente num composto promotor da germinação de sementes de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A composição pode estar na forma de concentrados que são diluídos antes do uso, embora também possam ser feitas composições prontas-a-utilizar. A diluição final é normalmente feita com água, mas pode ser feita, em vez ou além de água, por exemplo, com fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, óleos ou solventes.
As composições geralmente compreendem de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso, de compostos de fórmula I e de 1 a 99, 9% em peso de uma formulação 14 adjuvante que, de preferência, inclui de 0 a 25% em peso de uma substância ativa de superfície.
As composições podem ser selecionadas de vários de tipos de formulação, muitas das quais são conhecidas do Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5a edição, 1999. Essas incluem pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersíveis em água (WG), pós molháveis (WP), grânulos (GR) (liberação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL) , líquidos de volume ultra baixo (UL), concentrados emulsionáveis (EC), concentrados dispersíveis (DC) , emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO)), micro-emulsões (ME), concentrados em suspensão (SC) , aerossóis, suspensões de cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes. 0 tipo de formulação escolhido em qualquer caso dependerá da finalidade particular pretendida e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto de fórmula (I).
Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados por mistura de um composto de fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caolino, pirofilita, bentonita, alumina, montmorilonita, kieselguhr, giz, terra de diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros veículos sólidos orgânicos e inorgânicos) e triturar mecanicamente a mistura até obter um pó fino.
Os pós solúveis (SP) podem ser preparados por meio de mistura de um composto de fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (tais como bicarbonato de 15 sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tal como um polissacárido) e, opcionalmente, um ou mais agentes humectantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura desses agentes, para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água. A mistura é então triturada até obter um pó fino. Composições similares também podem ser granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG).
Os pós molháveis (WP) podem ser preparados por meio de mistura de um composto de fórmula (I) com um ou mais diluentes ou veículos sólidos, um ou mais agentes humectantes e, de preferência, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão, para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é então triturada até obter um pó fino. Composições similares também podem ser granuladas para formar grânulos dispersáveis em água (WG).
Os grânulos (GR) podem ser formados por meio de granulação de uma mistura de um composto de fórmula (I) e um ou mais diluentes ou veículos sólidos em pó, ou a partir de grânulos inertes preformados por meio de absorção de um composto de fórmula (I) (ou uma solução deste, num agente apropriado) num material granular poroso (como pedra pomes, argilas de atapulgita, terra de Fuller, kieselguhr, terra de diatomáceas ou sabugos de milho triturados) ou por meio de adsorção de um composto de fórmula (I) (ou uma solução deste, num agente apropriado) num material de núcleo duro (tais como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e secagem, se necessário. Os agentes que são habitualmente utilizados para auxiliar 16 a absorção ou adsorção incluem solventes (tais como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes adesivos (como acetatos de polivinilo, álcoois polivinilicos, dextrinas, açúcares e óleos vegetais) . Um ou mais outros aditivos também podem ser incluídos em grânulos (por exemplo, um agente emulsificante, agente humectante ou agente de dispersão).
Os concentrados dispersiveis (DC) podem ser preparados por meio de dissolução de um composto de fórmula (I) em água ou um solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter glicólico. Essas soluções podem conter um agente tensioativo (por exemplo, para melhorar a diluição em água ou prevenir a cristalização num tanque de pulverização).
Os concentrados emulsionáveis (EC) ou emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados por meio de dissolução de um composto de fórmula (I) num solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes humectantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura desses agentes). Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registada), cetonas (como ciclo-hexanona ou metilciclo-hexanona) e álcoois (como álcool benzilico, álcool furfurilico ou butanol), N-alquilpirrolidonas (como N-metilpirrolidonas ou N-octilpirrolidonas), dimetil amidas de ácidos gordos (como dimetilamida de ácido gordo Cg-Cio) e hidrocarbonetos clorados. Um produto EC pode emulsificar de modo espontâneo por meio de adição a água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente que 17 permita a aplicação por meio de pulverização através de equipamento apropriado. A preparação de um EW envolve obter um composto de fórmula (I) como um liquido (se o mesmo não for um liquido à temperatura ambiente, o mesmo pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70 °C) ou em solução (por dissolução do mesmo num solvente apropriado) e depois emulsificar o liquido ou solução resultante em água contendo um ou mais SFAs, sob alto cisalhamento, para produzir uma emulsão. Os solventes apropriados para utilização em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (como clorobenzenos), solventes aromáticos (como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que têm uma baixa solubilidade em água.
As microemulsões (ME) podem ser preparadas por mistura de água com uma mistura de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para produzir de modo espontâneo uma formulação líquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto de fórmula (I) está presente inicialmente na água ou na mistura solvente/SFA. Os solventes adequados para utilização em MEs incluem aqueles aqui anteriormente descritos para utilização em ECs ou em EWs. Uma ME pode ser um sistema óleo-em-água ou água-em-óleo (o sistema que está presente pode ser determinado por meio de medições de condutividade) e pode ser apropriada para a mistura de pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é apropriada para diluição em água, que permanece como uma microemulsão ou forma uma emulsão óleo-em-água convencional. 18
Os concentrados em suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto de fórmula (I) . Os SC podem ser preparados por moagem em moinho de bolas ou esferas do composto sólido de fórmula (I) num meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Um ou mais agentes humectantes podem ser incluídos na composição, e um agente de suspensão pode ser incluído para reduzir a taxa de sedimentação das partículas. Alternativamente, um composto de fórmula (I) pode ser moído a seco e adicionado à água, contendo os agentes descritos aqui anteriormente, para preparar o produto final desejado.
As formulações de aerossol compreendem um composto de fórmula (I) e um propulsor adequado (por exemplo, n-butano). Um composto de fórmula (I) também pode ser dissolvido ou disperso num meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível em água, como n-propanol) para fornecer composições para uso em bombas de aspersão não pressurizadas ativadas à mão.
As suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de um modo similar à preparação de formulações de EW mas com uma etapa adicional de polimerização de modo a ser obtida uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, em que cada gotícula de óleo é encapsulada por um invólucro polimérico e contém um composto de fórmula (I) e, opcionalmente, um veículo ou diluente para o mesmo. 0 invólucro polimérico pode ser produzido por meio de uma reação de policondensação interfacial ou por meio de um procedimento de coacervação. As composições podem proporcionar 19 liberação controlada do composto de fórmula (I) e podem ser utilizadas para o tratamento de sementes. Um composto de fórmula (I) também pode ser formulado numa matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma liberação lenta e controlada do composto. A composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição, por exemplo, melhorando o humedecimento, retenção ou distribuição em superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas; ou captação ou mobilidade de um composto de fórmula (I). Esses aditivos incluem agentes tensioativos, aditivos de pulverização à base de óleos, por exemplo, certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (como óleo de soja e de sementes de colza) , e misturas destes com outros adjuvantes bio-intensificadores (ingredientes que podem auxiliar ou modificar a ação de um composto de fórmula (I)).
Os agentes humectantes, agentes dispersantes e agentes emulsificantes podem ser tensioativos de superfície do tipo catiónico, aniónico, anfotérico ou não iónico.
Os tensioativos apropriados do tipo catiónico incluem compostos de amónio quaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetil amónio), imidazolinas e sais de aminas.
Os SFAs aniónicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos gordos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo, laurilsulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfatados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, sulfonato de 20 butilnaftaleno e misturas de sulfonatos de di-isopropil e tri-isopropilnaftaleno de sódio), éter sulfatos, éter sulfatos de álcool (por exemplo, lauril-3-sulfato de sódio), éter carboxilatos (por exemplo, lauril-3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois gordos e ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo, a reação entre álcool laurilico e ácido tetrafosfórico; adicionalmente esses produtos podem ser etoxilados), sulfosuccinamatos, sulfonatos de parafina ou oleofina, tauratos e lignossulfonatos.
Os tensioativos apropriados do tipo anfotérico incluem betainas, propionatos e glicinatos.
Os tensioativos apropriados do tipo não iónico incluem os produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas desses, com álcoois gordos (como álcool oleilico ou álcool cetilico) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros em bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietileno glicol de ácido gordo); óxidos de aminas (por exemplo, óxido de lauril dimetil amina); e lecitinas.
Os agentes de hidrofílicos suspensão (tais apropriados como como incluem coloides polissacáridos, 21 polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose sódica) e argilas expansíveis (como bentonita ou atapulgita). A presente invenção proporciona ainda um método para a regulação do crescimento de plantas num locus, em que o método compreende a aplicação ao locus de uma quantidade reguladora do crescimento de plantas de uma composição de acordo com a presente invenção. A presente invenção também proporciona um método para promover a germinação de sementes, que compreende a aplicação às sementes, ou a um locus que contém as sementes, de uma quantidade promotora da germinação de sementes de uma composição de acordo com a presente invenção. A aplicação é geralmente feita através de pulverização da composição, normalmente por meio de um pulverizador montado num trator para grandes áreas, mas outros métodos, tais como o polvilhamento (para pós), irrigação gota a gota ou rega também podem ser utilizados. Em alternativa, a composição pode ser aplicada em sulcos ou diretamente na semente, antes ou na altura do plantio. 0 composto de fórmula (I) ou a composição da presente invenção pode ser aplicada a uma planta, parte da planta, órgão da planta, material de propagação da planta ou uma área circundante da mesma.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um método de tratamento de um material de propagação de plantas que compreende a aplicação ao material de propagação de plantas uma composição da presente invenção numa 22 quantidade eficaz para promover a germinação e/ou regular o crescimento das plantas. A invenção também se refere a um material de propagação de plantas tratado com um composto de fórmula (I) ou uma composição da presente invenção. De preferência, o material de propagação das plantas é uma semente. 0 termo "material de propagação de plantas" designa todas as partes generativas da planta, tais como sementes, que podem ser utilizadas para a multiplicação desta última, e materiais vegetativos da planta, como mudas e tubérculos. Em particular, podem ser mencionadas as sementes, raízes, frutos, tubérculos, bolbos e rizomas.
Os métodos para aplicação de ingredientes ativos no material de propagação de plantas, especialmente as sementes, são conhecidos na técnica, e incluem métodos de aplicação por fertilização, revestimento, peletização e imersão do material de propagação. 0 tratamento pode ser aplicado à semente em qualquer momento entre a colheita da semente e o plantio da semente ou durante o processo de semeadura. A semente também pode ser preparada antes ou após o tratamento. 0 composto de fórmula (I) pode ser opcionalmente aplicado em combinação com um revestimento ou tecnologia de liberação controlada, para que o composto seja liberado ao longo do tempo. A composição da presente invenção pode ser aplicada na pré-emergência ou pós-emergência. Convenientemente, nos casos em que a composição está a ser utilizada para regular o crescimento de plantas de colheita, a mesma pode ser aplicada na pré ou pós-emergência, mas de preferência na pós-emergência da cultura. Nos casos em que a 23 composição é utilizada para promover a germinação de sementes, a mesma pode ser aplicada na pré-emergência.
As taxas de aplicação dos compostos de fórmula I podem variar dentro de amplos limites e dependem da natureza do solo, do método de aplicação (pré ou pós-emergência; fertilização de sementes; aplicação no sulco da semente; plantio direto, etc.), da planta de cultura, das condições climáticas prevalecentes e outros fatores controlados pelo método de aplicação, do tempo de aplicação e da colheita alvo. Para uma aplicação foliar ou por imersão, os compostos de fórmula I, de acordo com a invenção, são geralmente aplicados a uma taxa de 1 a 2.000 g/ha, especialmente de 5 a 1.000 g/ha. Para o tratamento de sementes, a taxa de aplicação é geralmente entre 0,0005 e 150 g por 100 kg de sementes. cenouras, cebolas,
As plantas nas quais se pode utilizar a composição de acordo com a invenção incluem colheitas tais como cereais (por exemplo, trigo, cevada, centeio ou aveia); beterraba (por exemplo, beterraba sacarina ou beterraba forrageira); frutas (por exemplo, pomóideas, frutas de caroço ou frutas moles, tais como maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas ou amoras); plantas leguminosas (por exemplo, feijões, lentilhas, ervilhas ou soja); plantas oleaginosas (por exemplo, colza, mostarda, dormideira, azeitonas, girassóis, coco, plantas do óleo de rícino, cacau ou amendoins); plantas de pepino (por exemplo, curgetes, pepinos ou melões); plantas de fibra (por exemplo, algodão, linho, cânhamo ou juta); frutas cítricas (por exemplo, laranjas, limões, toranjas ou mandarinas); legumes e hortaliças (por exemplo, espinafre, alface, espargos, couves, 24 tomates, batatas, cucurbitáceas ou paprica); lauraceae (por exemplo, abacates, canela ou cânfora); milho; arroz; tabaco; nozes; café; cana-de-açúcar; chá; videiras; lúpulos; durião; bananas; plantas de borracha naturais; relva ou plantas ornamentais (por exemplo, flores, arbustos, árvores com folhas largas ou perenes, por exemplo, coníferas). Esta lista não representa qualquer limitação. A invenção também pode ser utilizada para regular o crescimento, ou promover a germinação de sementes de plantas não cultivadas, por exemplo, para facilitar o controlo de ervas daninhas através da sincronização da germinação.
Deve ser entendido que as culturas incluem também aquelas culturas que foram modificadas por métodos convencionais de melhoramento ou por engenharia genética. Por exemplo, a invenção pode ser utilizada em conjunto com as culturas que se tornaram tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas (por exemplo, inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCase e HPPD) . Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante a imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por meio de métodos convencionais de reprodução é colza de verão Clearfield® (canola). Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas por meio de métodos de engenharia genética incluem, por exemplo, variedades de milho resistentes a glifosato e glufosinato disponíveis no mercado com as marcas registadas RoundupReady® e LibertyLink®. Os métodos de conversão das plantas cultivadas de modo a serem tolerantes a inibidores de HPPD são conhecidos, por exemplo, do documento WO0246387; por exemplo, a planta de colheita é transgênica no que diz 25 respeito a um polinucleótido que compreende uma sequência de ADN que codifica para uma enzima HPPD resistente ao inibidor de HPPD derivada de uma bactéria, mais particularmente de Pseudomonas fluorescens ou Shewanella colwelliana, ou de uma planta, mais particularmente, derivada de uma planta monocotiledônea ou, ainda mais particularmente, de um espécie de cevada, milho, trigo, arroz, Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum ou Avena.
As culturas também devem ser entendidas como sendo aquelas que foram tornadas resistentes a insetos nocivos por meio de métodos de engenharia genética, por exemplo, milho Bt (resistente à broca europeia do milho), algodão Bt (resistente ao bicudo do algodoeiro) e também batatas Bt (resistentes ao besouro da batata). Exemplos de milho Bt
são os híbridos de milho Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). A toxina Bt é uma proteína que é naturalmente formada por bactérias do solo Bacillus thuringiensis. Os exemplos de toxinas, ou plantas transgénicas capazes de sintetizar tais toxinas, são descritos nos documentos EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 e EP-A-427 529. Os exemplos de plantas transgénicas que compreendem um ou mais genes que codificam para uma resistência a inseticida e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut® (milho), Yield Gard® (milho), NuCOTIN33B® (algodão), Bollgard® (algodão), NewLeaf® (batatas), NatureGard® e Protexcta®. Culturas vegetais ou seus materiais de sementes podem ser resistentes a herbicidas e, ao mesmo tempo, resistentes à alimentação de insetos (eventos transgênicos "empilhados"). Por exemplo, as sementes podem ter a capacidade de expressar uma proteína 26
Cry3 inseticida enquanto ao mesmo tempo são tolerantes ao glifosato.
Deve também ser entendido que as culturas incluem aquelas que são obtidas por meio de métodos convencionais de melhoramento ou engenharia genética e contêm as denominadas caracteristicas resultantes (por exemplo, estabilidade no armazenamento melhorada, valor nutricional mais alto e sabor melhorado).
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos seguintes métodos.
ESQUEMA 1 - Opção A
(XIII) i) Os compostos de fórmula (XIV) , em que R é Cl a C6 alquilo podem ser feitos por tratamento de compostos de fórmula (XIII), em que X é Br ou I e R é Cl a C6 alquilo com um derivado alilico de fórmula ZC(R4R5) C(R3)CH2, em que Z é um derivado de boro ou de estanho na presença de um sistema catalisador/ligando adequado, frequentemente um complexo de paládio (0). O composto de fórmula (XIII), em que X é Br ou I e R é um composto alquilo Cl a C6 conhecido ou pode ser feito por métodos conhecidos de um especialista na técnica. ii) Os compostos de fórmula (XV) podem ser feitos através de tratamento de compostos de fórmula (XIV), em que R é Cl 27 a C6 alquilo por hidrólise do grupo éster com uma base, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de litio.
ESQUEMA 1 - Opção B
i) Os compostos de fórmula (XII), em que X é Br ou I podem ser feitos por tratamento de compostos de fórmula (XIII), em que R é H, C1-C6 alcoxi, Cl, F ou Br com uma amina de fórmula HNR' 2 em que R' não é quiral, tal como o isopropilo ou R'2 é quiral, tal como (R,R)-2,5-dimetilpirrolidina. Quando R é H, essas reações são habitualmente realizadas na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC (N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida), EDC (cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida) ou B0P-C1 (cloreto de bis (2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico) , na presença de uma base como a piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou diisopropiletilamina e, opcionalmente, na presença de um catalisador nucleofílico, tal como o hidroxibenzotriazol ou l-hidroxi-7-azabenzotriazol. Quando R é Cl, tais reações podem ser efetuadas em condições básicas, por exemplo, na presença de piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)-piridina ou diisopropiletilamina e, opcionalmente, na presença de um catalisador nucleofílico. Em alternativa, a reação pode 28 ser conduzida num sistema bifásico que compreende um solvente orgânico, de preferência acetato de etilo, e um solvente aquoso, de preferência uma solução de bicarbonato de sódio. Quando R é C1-C6 alcoxi, o éster pode ser convertido diretamente na amida através do aquecimento conjunto do éster e da amina, num processo térmico. Os compostos de fórmula (XIII) e as aminas de fórmula R^NH ou são compostos conhecidos ou podem ser produzidos através de métodos conhecidos de um especialista na técnica. ii) Os compostos de fórmula (XI), em que R' é não quiral tal como o isopropilo ou R' 2 é quiral, tal como a (R,R)-2,5-dimetilpirrolidina, podem ser feitos por tratamento de compostos de fórmula (XII), em que X é Br ou I com um derivado alilico de fórmula ZC(R4R5) C(R3)CH2, em que Z é um derivado de boro ou de estanho na presença de um sistema catalisador/ligando adequado, frequentemente um complexo de paládio(0). iii) Em alternativa, os compostos de fórmula (XI) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (XIV) em que R é H (composto de fórmula (XV) ) , Cl-C6alcoxilo, Cl, F ou Br, conforme descrito em i).
ESQUEMA 2 - Opção A
(X) (XV) 29
Os compostos de fórmula (X) podem ser feitos por tratamento de compostos de fórmula (XV) com um reagente utilizado para a síntese do cloreto de acilo, tal como (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina, seguido por reação com uma base como a trietilamina. A formação do cloreto de acilo é muito bem conhecida de um especialista na técnica e poderia ser feita com muitos outros reagentes, tais como o cloreto de tionilo, cloreto ou oxaloílo ou o tricloreto de fósforo. A segunda reação é conhecida, de um especialista na técnica, por processamento através de uma cicloadição intramolecular ceteno.
ESQUEMA 2 - Opção B w V R 1 w / VR fíK JJ —- v *^p ^n\ / 'sr* / N R4 R5 / R4 R5 (XI) (X) compostos de fórmula (X) podem ser feitos através de tratamento dos compostos de fórmula (XI) com um agente desidratante, tal como o anidrido tríflico em presença de uma base tal como a colidina para dar um intermediário imínio ceteno via cicloadição intramolecular seguida por hidrólise com água. A utilização de compostos de fórmula (XI) em que R'2 é quiral, resulta em compostos quirais de fórmula (X), (IX), (VIII), (VII), (VI), (IV), (III), (II), 30 ESQUEMA 3 30
Os compostos de fórmula (IX) podem ser feitos por tratamento de compostos de fórmula (X) , com um derivado peróxido, tal como o peróxido de hidrogénio. Essa reação é muito bem conhecida de um especialista na técnica sob o nome de oxidação de Baeyer-Villiger para a transformação de um composto carbonilo em lactonas ou éster. ESQUEMA 4
i) Os compostos de fórmula (VII) em que W é oxigénio podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IX) através de um composto de fórmula (VIII) , em que R2 é hidrogénio e W é oxigénio por hidrólise dos ácidos pelo tratamento com um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio, num solvente, como a água, seguido, in situ, por oxidação por tratamento com um oxidante, tal como o cloreto de ruténio em presença de metaperiodato de sódio. Os compostos de fórmula (IX) tal como o ácido 2- 31 indanacético, 1-hidroxi-D-lactona estão comercialmente disponíveis ou são preparados como descrito anteriormente no item 4). ii) Os compostos de fórmula (VI) em R são C1-C6 alquilo e W é oxigénio podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII) por esterificação por tratamento com um álcool na presença de um ácido, tal como o ácido sulfúrico em metanol ou etanol. Como alternativa, os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados de um material de partida comercial tal como os derivados de indanona, tais como os descritos na bibliografia (ver, por exemplo: Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008), 16(8), 4438, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (18), 2617, W02005097093, Monatshefte fuer Chemie (1986), 117(5), 621) . ESQUEMA 5 R1
(V) (llla) i) Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VI) em que R não é um hidrogénio, tal como, por exemplo, R é metilo ou etilo via 32 aminação redutora por reação de uma amina substituída tal como uma metilamina e um agente redutor tal como o cianoboro-hidreto de sódio seguido por uma ciclização intramolecular in situ. ii) Alternativamente, os compostos de fórmula (Illa) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VI) em que R é H via aminação redutora por reação de uma amina tal como o acetato de amónio e um agente redutor tal como o cianoboro-hidreto de sódio seguido por uma ciclização intramolecular in situ. iii) Alternativamente, os compostos de fórmula (Illa) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VI) por meio da formação da oxima usando um sal de hidroxilamina e uma base, tal como o acetato de sódio ou piridina, seguida da redução da oxima intermediária usando hidrogenação com H2 e um catalisador, tal como Pd/C ou níquel Raney, ou outros métodos conhecidos, tais como zinco em ácido acético.
Os compostos de fórmula (III) , em que Rl não é hidrogénio, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (Illa) (em que Rl é H) via alquilação por reação da amida com um agente alquilante, tal como um halogeneto de alquilo na presença de uma base como o hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula (III), em que Rl é um grupo aromático ou heteroaromático, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (Illa) (em que Rl é H) através de uma reação da amida com um composto aromático ou heteroaromático de fórmula ArX, em que X é halogéneo, na presença de uma base tal como o fosfato de potássio e 33 um catalisador adequado, muitas vezes, um sal de cobre (I) e um ligando, como dimetiletano-1,2-diamina.
Os compostos de fórmula (III) em que RI é um derivado de carbonilo, podem ser preparados por meio de acilação de um composto de fórmula (Illa) com um composto de fórmula (V) em que R é OH na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC (N,N'-dicicloexilcarbodiimida) , EDO (cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida) ou B0P-C1 (cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico) , na presença de uma base, como a piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou diisopropiletilamina, e opcionalmente na presença de um catalisador nucleofilico, tal como hidroxibenzotriazol. Opcionalmente, quando R é Cl ou OC(0)Cl-C6alcoxi, a reação de acilação pode ser realizada em condições alcalinas (por exemplo, na presença de piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou diisopropiletilamina), opcionalmente na presença de um catalisador nucleofilico. Em alternativa, a reação pode ser conduzida num sistema bifásico que compreende um solvente orgânico, de preferência acetato de etilo, e um solvente aquoso, de preferência uma solução de bicarbonato de sódio. Opcionalmente, quando R é Ci-C6alcoxi, a amida pode ser preparada mediante o aquecimento do éster (V) e amida (Illa) juntos. R' pode ser um grupo alquilo ou alcoxi.
Além disso, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados, sob forma racémica, conforme descrito no Journal of Pharmaceutical Sciences 1973 Vol. 62, No. 8, p 1363, Journal of Organic Chemistry (1994), 59(2), 284, Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 41, No. 3, 2005, pp. 361 ou no documento W084/00962. 34
Os compostos de fórmula (III) em que Ai, A2, A3 e A4 são, independentemente, C-CN podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III) em que Ai, A2, A3 e A4 são, independentemente, C-X (em que X é um haloqéneo) utilizando um catalisador de paládio tal como a trifenilfosfina tetrakis de paládio e um sal de cianeto tal como o cianeto de zinco.
Os compostos de fórmula (III) em que Alr A2, A3 e A4 são, independentemente, C-N02 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III) em que A4, A2, A3 e A4 são, independentemente, C-H por nitração, utilizando por exemplo o ácido nítrico na presença de ácido sulfúrico.
Os compostos de fórmula (III) em que A4, A2, A3 e A4 são, independentemente, um C-alilo ou um C-alilo substituído, podem ser preparados pela reação de compostos de fórmula (III) em que Alr A2, A3 e A4 são, independentemente C-X (em que X é um grupo de saída, tal como um halogéneo) com um derivado de alil-boro ou um alil-estanho na presença de um sistema catalisador/ligando adequado, frequentemente um complexo de paládio (0) . Estas reações são conhecidas do especialista na técnica como acoplamento de Stille ou acoplamento de Suzuki, respetivamente, ver, por exemplo: Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Kurti, Laszlo; Czako, Barbara; Editors. EUA. (2005), Publisher: Elsevier Academic Press, Burlington, Mass. Página 448 (acoplamento de Suzuki) e p 438 (acoplamento de Stille) e referências citadas.
Os compostos de fórmula (III) em que Ai, A2, A3 e A4 são como descrito para o composto de fórmula (I), podem ser 35 preparados por hidrogenação do composto de fórmula (III) em que Ai, A2, A3 e A4 são, independentemente, um derivado de C-alilo utilizando um catalisador de hidrogenação padrão, tal como o paládio sobre carvão.
Os compostos de fórmula (III), em que R4 ou R5 não são hidrogénio, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (Illa) (em que R4 e R5 são H) via oxidação benzílica utilizando um oxidante, tal como permanganato de potássio ou óxido de crómio para dar a cetona (R4=R5=0). 0 composto (III), em que R4=0H e R5=H pode ser preparado a partir da cetona correspondente por redução da cetona com um agente redutor, tal como o boro-hidreto de sódio. Alternativamente, o composto ou a fórmula (III) em que R4=0Ac e R5=H pode ser preparado diretamente por oxidação com (diacetoxiiodo)benzeno na presença de p-toluenossulfonamida e iodo. 0 composto (III), em que R4=F e R5=H pode ser preparado a partir do composto (III), em que R4=0H e R5=H por reação com um agente de fluoração tal como o trrfluoreto de dietilaminoenxofre Deoxo-Fluor . ESQUEMA 6
36
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (III) via reação com um derivado de éster fórmico, tal como o formiato de metilo na presença de uma base tal como a diisopropilamida de litio ou o terc-butilato de potássio. Alternativamente, os compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (IV) por hidrólise com um ácido, tal como o cloreto de hidrogénio. Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III) através da reação com um reagente de Bredereck (t-Butoxibis(dimetilamino)metano) em que R é metilo ou um análogo.
Os compostos de fórmula (II) em que Αχ, A2, A3 e A4 são como descrito para o composto de fórmula (I), podem ser preparados por hidrogenação do composto de fórmula (II) em que Αχ, A2, A3 e A4 são, independentemente, um derivado de C-alilo utilizando um catalisador de hidrogenação padrão, tal como o paládio sobre carvão.
Os compostos de fórmula (II) em que Rl é um carbonilo, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (II) em que Rl é H por acilação, seguido por hidrólise seletiva do produto diacilado. A acilação pode ser realizada através de uma reação do composto (II) com um composto de fórmula RlX, em que X é um halogéneo ou OH ou (Rl)20 em condições básicas (por exemplo, na presença de piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou diisopropiletilamina), opcionalmente na presença de um catalisador nucleofilico tal como 4-(dimetilamino)piridina. A hidrólise pode ser realizada num solvente alcoólico na presença de uma base tal como o carbonato de potássio. 37
Os compostos de fórmula (Ilb) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (lia) em que R é um grupo alquilo, como terc-butilo via tratamento com um ácido, tal como o ácido trifluoroacético ou HC1. ESQUEMA 7
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (II) via substituição nucleofilica de um derivado de 5H-furanona que contém um grupo de saída (LG) e LG é um grupo de saída, tal como bromo na posição 5 na presença de uma base, tal como por exemplo o terc-butilato de potássio ou a base de Hunig. 38
Alternativamente, os compostos de fórmula (I), em que R1 é um derivado de alquilo ou derivado de benzilo, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (Ia) em que R1 é H via alquilação por reação da amina com um agente alquilante, tal como um halogeneto de alquilo, halogeneto de benzilo opcionalmente na presença de uma base como hidreto de sódio.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) em que um derivado de carbonilo, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (Ia) em que R1 é H via acilação com um composto de fórmula (V) , em que R é OH na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC (N,N'-dicicloexilcarbodiimida), EDO (cloridrato de l-etil-3- (3-dimetilamino-propil)carbodiimida) ou B0P-C1 (cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico), na presença de uma base, como a piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou diisopropiletilamina, e opcionalmente na presença de um catalisador nucleofilico, tal como o hidroxibenzotriazol. Opcionalmente, quando R é Cl ou OC(0)Cl-C6alcoxi, a reação de acilação pode ser efetuada em condições básicas (por exemplo, na presença de piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou diisopropiletilamina), opcionalmente na presença de um catalisador nucleofilico. Em alternativa, a reação pode 39 ser conduzida num sistema bifásico que compreende um solvente orgânico, de preferência acetato de etilo, e um solvente aquoso, de preferência uma solução de bicarbonato de sódio. Opcionalmente, quando R é Cq-Cealcoxi, a amida pode ser preparada mediante o aquecimento do éster (V) e amida (Ia) juntos. R' pode ser um grupo alquilo ou alcoxi.
Os compostos de fórmula (I) em que W é enxofre podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (I) em que W é oxigénio por tratamento com um reagente de tio-transferência, tal como o reagente de Lawesson ou pentassulfureto de fósforo.
EXEMPLOS
Os seguintes métodos HPLC-MS foram utilizados para a análise dos compostos: Método A: Os espectros foram registados num espetrómetro de massa ZQ (Waters Corp. Milford, MA, EUA) equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 100 °C; temperatura de dessolvatação 250 °C; voltagem do cone 30 V; fluxo de gás no cone 50 L/Hr, fluxo de dessolvatação do gás 400 L/Hr, intervalo de massa: 100 a 900 Da) e um Agilent 1100 LC (coluna: Gemini C18, tamanho de partícula de 3 ym, 110 Angstrõm, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA); temperatura da coluna: 60 °C; taxa de fluxo de 1,7 mL/min; eluente A: H20/HC00H 100:0,05; eluente B: MeCN/Me0H/HC02H 80:20:0,04; gradiente: 0 min 5% de B; 2-2,8 min 100% de B; 2,9-3 min 5% de B; deteção UV: 200-500 nm, resolução de 2 nm. O fluxo foi dividido após passar a coluna e antes da análise MS. 40 Método B: Os espectros foram registados num espetrómetro de massa ZMD (Micromass, Manchester, Reino Unido) equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 80 °C; temperatura de dessolvatação 200 °C; voltagem do cone 30 V; fluxo de dessolvatação do gás 600 L/Hr, gama de massa: 100 a 900 Da) e um Agilent 1100 LC (coluna: Gemini C18, tamanho de partícula de 3 ym, 110 Angstrõm, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA); temperatura da coluna: 60 °C; taxa de fluxo de 1,7 mL/min; eluente A:
H20/HC02H 100:0,05; eluente B: MeCN/MeOH/HC02H 80:20:0,04; gradiente: 0 min 5% de B; 2-2,8 min 100% de B; 2,9-3 min 5% de B; deteção UV: 200-500 nm, resolução de 2 nm. O fluxo foi dividido após passar a coluna e antes da análise MS. Método C: Os espectros foram registados num espetrómetro de massa API2000/Q-TRAP (Applied Biosystems) equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 200 °C; capilar 5,5 Kv (Potencial de Desagregação 50V) . (Potencial de Focagem 400V, Potencial de Entrada 10V), (Cortina de Gás 30PSI, GS1 40PSI, GS2 50PSI), gama de massa: 100 a 800 Da) e um Shimadzu SIL HTC/UFLC (coluna: ver a tabela H) ; temperatura da coluna: 25 °C; taxa de fluxo de 1,2 mL/min; eluente A: 10 mM NH4OAc em H2O; eluente B: MeCN; gradiente: 0,01 min 10% de B; 1,5 min 30% de B; 3-4 min 90% de B; 5 min 10% de B; deteção UV: 220 e 260 nm, o fluxo foi dividido após sair da coluna e antes da análise MS. Método D: Os espectros foram registados num espetrómetro de massa Agilent G1956A equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 100 °C; temperatura de dessolvatação 350 °C; capilar 4 kV; fluxo 41 de dessolvatação do gás 10 L/Hr, intervalo de massa: 100 a 1000 Da) e um Agilent 1100 LC (coluna: Diescovery HS-C18, tamanho de partícula 3 ym, 110 Angstrõm, 50 x 4,6 mm, Supelco 569250-U); temperatura da coluna: n.a.; taxa de fluxo 2,20 mL/min; eluente A: MeCN/TFA 100:0,05; eluente B: H2O/TFA 100:0, 05; gradiente: 0 min 10% de A, 5 min 90% de A, 6 min 99% de A; deteção UV: 190-400 nm, resolução de 2 nm. Método E: Os espectros foram registados num espetrómetro de massa SQD (Waters Corp. Milford, MA, EUA) equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 150 °C; temperatura de dessolvatação 250 °C; voltagem do cone 45 V; fluxo de dessolvatação do gás 650 L/Hr, intervalo de massa: 100 a 900 Da) e um Agilent UP LC (coluna: Gemini C18, 3 ym, 30 x 2 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA) ; LC (coluna: Gemini Cl 8, tamanho de partícula de 3 ym, 110 Angstrõm, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA); temperatura da coluna : 60 °C; taxa de fluxo de 0,85 mL/min; eluente A: H20/Me0H/HC02H 100:5:0,05; eluente B: MeCN/ HCOOH 100:0,05; gradiente: 0 min 0% de B; 0-1,2 min 100% de B; 1,2-1,50 min 100% de B; deteção UV: 210-500 nm, resolução de 2 nm. O fluxo foi dividido após passar a coluna e antes da análise MS.
As seguintes abreviaturas são usadas nessa secção: s = singuleto; bs = singuleto largo; d = dupleto; dd = dupleto duplo; dt = tripleto duplo; t = tripleto, tt = tripleto triplo, q = quarteto, m = multipleto; Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; Bu = butilo; P.f. = Ponto de fusão; RT = tempo de retenção, MH + = catião molecular (isto é, peso molecular medido). 42
Exemplo II: (Ν,Ν)-diisopropil-2-alilfenilacetamida
Etapa 1: (N,N)-diisopropil-2-iodofenilacetamida
A uma solução de ácido 2-iodofenilacético (11,0 g, 42,0 mmol, comercialmente disponível) em diclorometano (85 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (7,11 mL, 84 mmol) seguido por 2 gotas de dimetilformamida. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi tomado em diclorometano (100 mL) e arrefecido até 0 °C.
Diisopropilamina (17,6 mL, 126 mmol) foi então adicionada e a solução foi aquecida até à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água e foi extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de hidrogénio (IN) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas e concentradas para dar 14,3 g de (N,N)-diisopropil 2-iodofenilacetamida (sólido branco, 99%). Ci4H2oINO, PM: 345, 23; LCMS (método A) RT 1,90 min; Massa 346 (100%, MH+) , 268 (10 %, MNa+) ; IV: 2965, 1634, 1438, 1369, 1337 cm-1; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,84 (d, 1 H) , 7,22 - 7,35 (m, 3 H) , 6, 84 - 6, 97 (m, 1 H) , 3,91 (m, 1 H) , 3,76 (s, 2 H) , 3,43 (m, 1 H) , 1,46 (d, 3 H), 1,15 (d, 6 H) ppm.
Etapa 2: (N,N)-diisopropil-2-alilfenilacetamida 43
A uma solução desgaseifiçada de (N,N)-diisopropil 2-iodofenilacetamida (Etapa 1, 0,235 g, 0,681 mmol) em tolueno (17 mL) foi adicionado tetrakis(trifenilfosfina)paládio (84 mg, 0,072 mmol). A solução resultante foi aquecida a 110 °C durante 20 h e, em seguida, arrefecida. Os solventes foram removidos sob vácuo e o óleo amarelo foi dividido entre acetonitrilo (30 mL) e hexano (30 mL) e a camada da acetonitrilo foi lavada com hexano (2 * 30 mL) . O acetonitrilo foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por eluição com cromatografia flash com ciclo-hexano e acetato de etilo (9/1 a 4/1) para dar (N,N)-diisopropil 2-alilfenilacetamida (óleo incolor, 250 mg, 67 %) . C17H25NO; PM: 259,39 ; LCMS 1 (método A) RT 1, 97 min; ES: 260 (100%, MH+) ; : IV. 2965, 1634, 1466 , 1439 f 1369, 1335 cm1; XH RMN (400 MHz, CDCI3) a 7, 09 - 7,23 (4 H, m) , 5, 95 d H, m) , 5,07 d H, dd) , 4, 99 d H, dd) , 3, 85 d H, m) , 3, 66 (2 H, s) , 3,38 - 3, 50 d H, - m) , 3,36 (2 H, d) , 1,45 (7 H, d) , 1,08 (6 H, d) ppm.
Alternativa à etapa 2: A uma solução desgaseifiçada da (N,N)-diisopropil 2-iodofenilacetamida (Etapa 1, 0,50 g, 1,44 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foram adicionados tetrakis(trifenilfosfina)paládio (39 mg, 0,034 mmol), fluoreto de césio (0,207 mg, 1,40 mmol) e alilboronato de pinacol (0,229 mg, 1,361 mmol). A solução resultante foi 44 aquecida sob refluxo durante 4 h e foi adicionada água (20 mL) . A camada aquosa foi extraída com éter dietílico e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por eluição com cromatografia flash com ciclo-hexano e acetato de etilo (9/1 a 4/1) para dar (N,N)-diisopropil 2-alilfenilacetamida (óleo incolor, 135 mg, 76 %) . Os dados analíticos foram idênticos ao procedimento de acoplamento anterior.
Exemplo 12: 2-(2-alil-fenil)-1-((2R,5R)-2,5-dimetil- pirrolidin-l-il)-etanona
Etapa 1: 2-Alilfenilacetato de metilo ^\^Sn(Bu)3 CCf
O
Pd(PPh '3/4
A uma solução de 2-iodofenilacetato de metilo (1,00 g, 3,62 mmol, preparada a partir do ácido correspondente de acordo com a bibl. Tetrahedron 63, 2007, 9979) em tolueno
(45 mL) foram adicionados tetrakis(trifenilfosfina)paládio (209 mg, 0.0,181 mmol) e aliltributilestanano (1,35 mL, 4,34 mmol). A solução resultante foi aquecida a 110 °C durante 20 h e, em seguida, arrefecida. Os solventes foram removidos sob vácuo. O óleo amarelo foi dividido entre acetonitrilo (30 mL) e hexano (30 mL) e a camada de acetonitrilo foi lavada com hexano (2 * 30 mL). O acetonitrilo foi removida sob vácuo e o resíduo foi purificado por eluição com cromatografia flash com ciclo- 45 hexano e acetato de etilo (15/1) para dar 2- alilfenilacetato de metilo (óleo incolor, 446 mg, 65 %) . C12H14O2; PM: 190,24; LCMS (método A) RT 1,74 min; ES : 191 (100%, MH+) ; > H 2951, 1734 cm" Λ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 3D7,14 - 7,41 (4 H, m), 5, 99 d H, m) , 5, 12 (1 H, m) , 5, 03 d H, m) , 3, 73 (3 H, s) , 3, 72 (2 H, s) , 3,47 (2 H, dt) PPm.
Etapa 2: Ácido 2-alilfenilacético
A uma solução de 2-alilfenilacetato de metilo (Etapa 1, 0,400 mg, 2,10 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado hidróxido de litio (0,097g, 2,31 mmol) em água (10 mL) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e foi concentrada sob vácuo. Foi adicionada água (40 mL) e o pH foi ajustado para 1. A solução foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para dar o ácido 2-alilfenilacético (óleo amarelo, 363 mg, 98%); CnH^Cb; PM: 176, 22; ES- 175; IV 1702 cm'1; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) dU 7,16 - 7,38 (4 H, m) , 5,99 (1 H, m) , 5,11 (1 H, m) , 5,04 (1 H, m), 3,73 (2 H, s), 3,47 (2 H, dt) ppm.
Exemplo 13: 2-(2-Alil-fenil)-1-((2R,5R)-2,5-dimetil- pirrolidin-l-il)-etanona 46
A uma solução de ácido 2-alil fenil acético (0,050 mg, 0,284 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foram adicionados cloridrato de 3-[3-(dimetilamino)propil]-1- etilcarbodiimida (EDCI, 0,075 mmol, 0,397 mmol), 1- hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt, 0,054 mg, 0,397 mmol), (2R, 5R) -dimetilpirrolidina (0,034mL, 0, 298 mmol), seguido por trietilamina (0,118 mL, 0,851 mmol). A solução foi agitada durante 18 h e foi adicionada água (20 mL) . A camada aquosa foi extraída com éter dietílico e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foram secas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por eluição com cromatografia flash com ciclo-hexano e acetato de etilo (9/1 a 4/1) para dar 2- (2-alil-fenil)-1-( (2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-etanona (óleo incolor, 73 mg, 99%). C17H23NO; PM: 257,38; LCMS (método A) RT 1,84 min; ES 258 (100%, MH+) , 280 (10%, MNa+) ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDCl3) Π3ΠΠ7,08 - 7,24 (4 H, m) , 5,97 (1 H, m), 5, 07 (1 H, m) , 4, 99 (1 H, m) , 4,29 d H, q), 4, 01 (1 H, q), 3,76 (1 H, d) , 3,58 (1 H, d), 3, 39 (2 H, m) , 2,08 - 2,26 (2 H, m), 1 ,52 - 1,63 (2 H, m) , 1,23 (3 H, d), 1,21 (3 H, d) ppm.
Exemplo 14: l,2a,7,7a-tetra-hidro-2H-Ciclobut[a]inden-2-ona Método A (via formação de ceteimínio) 47
^ (TfnO, colidina O δγ·Νν'- 0¾¾ ta, β h } / 2) NjO sfYV ç[e (N,N)-diisopropil 2 alilfenilacetamida A uma solução η T1 n 100 <?/ 0,386 mmol) em dicl°rometano (10 mL)
(Exemplo II, 0,J-UU foi adicionada colidina (0,061 mL, 0,463 mmol) seguido por anidrido tríflico (0,072 mL, 0,424 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi
colhido em tetracloreto de carbono (4 mL) e água (4 mL) e a mistura bifásica foi agitada a 70 C durante 6 h. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por eluição com cromatografia flash com ciclo-hexano e acetato de etilo (20/1) para dar 1,2a,7,7a-tetra-hidro-2H-ciclobut[a]inden-2-ona (óleo incolor, 48 mg, 74%); PM: 158,22; LCMS (método A) RT 1,51 min; ES: 159 (20%, MH+) , 143 (100%); IV: 2921 1777 cm"1; XH RMN (400 MHz, CDC13) θ 7,29 - 7,36 (2 H, m) , 7,23 - 7,29 (2 H, m) , 4,65 - 4,80 (1 H, m) , 3,46 (1 H, dd) , 3,36 (1 H) , 3,11 - 3,19 (1 H, m) 3,08 (1 H, d), 2,88 (1 H, m) ppm. ^Método B (via formação de um ceteno)
refluxo ,N, reflux
48 A uma solução de ácido 2-alil fenil acético (Exemplo 12, Etapa 2, 0,095g, 0,539 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionado a 0 °C l-cloro-Ν,Ν, 2-trimetil-l-propenilamina (0,078 mL, 0,593 mmol). A solução foi agitada durante 1 hora e posteriormente aquecida sob refluxo. Em seguida, uma solução de trietilamina (0,082 mL, 0,593 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionada lentamente durante mais de duas horas à solução do cloreto ácido sob refluxo. A mistura de reação foi agitada por mais 2 horas e depois arrefecida. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por eluição através de cromatografia flash com ciclo-hexano e acetato de etilo (20/1) para dar 1,2a,7,7a-tetra-hidro-2H-ciclobut[a]inden-2-ona (óleo incolor, 56 mg, 66%). Os dados analíticos eram idênticos aos do produto obtido com o método A.
Exemplo 15: Derivado da tetra-hidroindeno[1,2-b]furan-2-ona:
Exemplo 1: rac-Tetra-hidroindeno[1,2-b]furan-2-ona
o h2o2 II AcOH
Uma solução de 1,2a,7,7a-tetra-hidro-2H-ciclobut[a]inden-2-ona (Exemplo 14, 0,377 mg e 2,383 mmol) em ácido acético (5 mL) e água (0,5 mL) foi arrefecida a 0 °C e peróxido de hidrogénio foi adicionado (30% em água, 0,810 mL, 7,14 mmol) . A solução foi agitada durante 3 h a 0 °C e a mistura de reação, foi vertida em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A solução foi extraída com 49 acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por eluição através de cromatografia flash com ciclo-hexano e acetato de etilo (4/1) para dar rac-tetra-hidroindeno[1,2-b]furan-2-ona (óleo incolor, 383 mg, 92 %), que solidificou aquando do arrefecimento (os dados coincidem com dados bibl. , CAS 4471-33-4). CuHi0O2; PM: 174,20; LCMS (método A) RT 1,32 min ; ES: 175 (60% , MH+) r 129 (100 %); IV: 1769 cm 1; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) d 7,50 d H, d) , 7,25 - 7,39 (4 H, m), 5,91 (1 m), 2,41 (1 H, d), 3,28 -H, dd) ppm. 3,45 (2 H, m) , 2,86 - 2,97 (2 H,
Exemplo 2: 3a(R), 8b(S)tetra-hidroindeno[1,2-b]furan-2-ona:
A lactona quiral foi obtida a partir de 2-(2-alil-fenil)-1-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-etanona (Exemplo 13) usando o método A (Exemplo 14) para a formação da ciclobutanona e oxidação de Baeyer Villiger, como descrito acima. O excesso enantiomérico foi determinado por análise quiral HPLC utilizando uma coluna CHIRALPAK® IC (tris(3,5-diclorofenilcarbamato de celulose) imobilizado em sílica-gel 5 ym, 0,46 cm x 25 cm, DAD Comprimento de Onda (nm) : 270); gradiente de solvente: Heptano / 2-Propanol / 0,1% de DEA 97/03/ 0, 1; taxa de fluxo de 1 mL/min; tempo de retenção do enantiómero 1: 32 min (96%), enantiómero 2: 38 50 min (4%); ee= 92%; [□ ] D = -107 ° (bibl. : J. Agric. Food
Chem. 1997, 2278-2283)
Exemplo 16: Derivados do éster metillco do ácido (1-oxo-indan-2-il) acético • Exemplo 16(a): Éster metilico do ácido (1-oxo-indan-2-il) acético (Hl)
Etapa 1: Ácido (l-oxo-indan-2-il)-acético
A uma suspensão de tetra-hidroindeno[1,2-b]furan-2-ona (Exemplo 15 ou disponível comercialmente, 0,200 g, 1,15 mmol) em água (2 0 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,051 g, 1,26 mmol) e a solução foi aquecida a 100 °C durante uma hora. A solução foi arrefecida à ta e cloreto de ruténio(III) hidratado (0,048 g, 0,230 mmol) foi adicionado seguido de periodato de sódio (0,368 mg, 1,72 mmol) em água (5 mL) gota a gota. A solução foi agitada à ta durante lhe foi adicionado isopropanol (0,2 mL). O pH foi acidificado para 1 usando HC1 2M e a reação foi filtrada. O filtrado foi extraído com diclorometano (3 * 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL) , secas e concentradas para dar ácido (1-oxo-indan-2-il)-acético (sólido amarelo pálido, 170 mg, 78%). CnHioOs; PM: 190,2. LCMS (método A) RT 1,16 min; ES-189 (35%, MH +) , 175 (70%), 145 (100%), 127 (90%). ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) UdUl, 71 (1 H, d), 7,65 (1 H, t) , 7,54 (1 H, d), 51 7,41 (1 H, t), 3,39 - 3,51 (1 Η, m) , 2, 83 - 3, 02 (3 Η, m) , 2,70 (1 Η, m) ppm.
Etapa 2: Éster metílico do ácido (l-oxo-indan-2-il) acético (Hl)
A uma solução de ácido (l-oxo-indan-2-il)-acético (Etapa 1, 2,00 g) em metanol (10 mL) a 0 °C, foi adicionado ácido sulfúrico (2 mL) . A solução foi agitada durante 2 h e, em seguida, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidrogenocarbonato de sódio sat., secas e concentradas para dar o éster metílico do ácido (l-oxo-indan-2-il)-acético (óleo amarelo-pálido, 2,15 g, quantitativo). C12H12O3; PM: 204, 23; LCMS (método A) RT 1,40 min; ES 227 (25%, MNa+) , 205 (25%, MH+) , 173 (100%) ; IV: 2952, 1734, 1710, 1608, 1436 cm'1; ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 7,78 (1 H, d), 7,61 (1 H, t ), 7,47 (1 H, d), 7,39 d H, t), 3,70 (3 H, s), 3,47 (1 H , dd) , 2, 95 - 3, 08 (2 H, m) , 2,89 (1 H, dd) , 2,63 (1 H , dt) ppm. 0 composto foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. • Exemplo 16(b): 2-(5-fluoro-l-oxo-indan-2-il)acetato de metilo (H2)
Os compostos nesse exemplo foram sintetizados por um método conhecido descrito no Journal of Agricultural and Food Chemistry (1997), 45(6), 2278-2283 e Journal of
Agricultural and Food Chemistry (1992), 40(7), 1230-5. 52
Etapa 1: 5-Fluoro-l-oxo-indano-2-carboxilato
Hidreto de sódio (800 mg, 19,9 mmol, 60% em óleo mineral) foi lavado com hexano de grau HPLC (duas vezes) . Foram adicionados benzeno seco (4,2 mL) e carbonato de dietilo (1,57 g, 1,6 mL, 13,3 mmol) e a solução resultante foi submetida a refluxo durante uma hora (a mistura de reação ficou verde). 5-fluoro-indano-l-ona (1,0 g, 6,66 mmol) em benzeno (2,7 mL) foi adicionada lentamente à solução em refluxo durante 45 minutos. A mistura de reação resultante foi submetida a refluxo durante mais uma hora. Após a conclusão da reação, foram adicionados ácido acético/água (50/50, aprox. 20 mL) até que todo o sólido estivesse dissolvido (pH-5). A camada aquosa foi extraída três vezes com benzeno. As partes orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio sat., secas com sulfato de sódio e evaporadas até ficarem secas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo/hexano (5%) para produzir o produto desejado (1,3 g, 94%).
Etapa 2: 2-(2-Etoxi-2-oxo-etil)-5-fluoro-l-oxo-indano-2- carboxilato de etilo 53
Uma mistura de 5-fluoro-1- oxo-indano-2-carboxilato de etilo (1,4 g, 6, 3 mmol) , hidreto de sódio (278 mg, 6, 9 mmol, 60% em óleo mineral) e DMF (seco, 2,5 mL) foi aquecida a 65 °C durante uma hora. Uma solução de éster bromoetílico (1,15 g, 0,8 mL, 6, 9 mmol) em DMF seco (4,0 mL) foi adicionado à mesma temperatura e o aquecimento foi mantido durante mais 3 horas. Depois de completar a reação, a massa de reação foi evaporada até à secura, 5 mL de água foram adicionados e a suspensão foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio, evaporada e submetida a cromatografia em coluna usando acetato de etilo/hexano (15%) para produzir um produto desejado (1,3 g, 72%).
Etapa 3: Ácido (5-fluoro-l-oxo-indan-2-il)-acético
2-(2-etoxi-2-oxo-etil)-5-fluoro-l-oxo-indano-2-carboxilato de etilo (500 mg, 1,6 mmol) foi suspenso em mistura de 1,4 mL de HC1 6 Nrácido acético (1:1) e aquecido sob refluxo durante 3 h. A reação foi monitorizada por TLC. A massa da 54 reação foi evaporada até à secura, 10 mL de água foram adicionados e extraída com acetato de etilo (40 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio sat., seca sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi lavado com hexano para obter um produto desejado (280 mg, 82%).
Etapa 4: 2-(5-fluoro-l-oxo-indan-2-il)acetato de metilo H2
Ácido (5-fluoro-l-oxo-indano-2-il)-acético (280 mg, 1,3 mmol) foi tomado em 10 mL de metanol (grau HPLC), arrefecido até 0 °C e 0,5 mL de ácido sulfúrico conc. foram adicionados gota a gota na solução e aquecido sob refluxo durante 5 horas. A reação foi monitorizada por TLC. Depois da reação estar completa a massa da reação foi evaporada, 10 mL de água foram adicionados e foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 3) . A parte do acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (sulfato de sódio) e concentrada à pressão reduzida. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando acetona/hexano (8%) para produzir um produto desejado H2 (230 mg, 77%). Este método foi utilizado para preparar o composto H2 a H8 (tabela H). • Exemplo 16(c): Éster metílico do ácido (l-oxo-4-bromo-indan-2-il)-acético H9 55 Ο
Br
Br A uma solução de 4-bromoindanona (15,8 g, 75 mmol) a -78 °C, foi adicionado LiHMDS (1 M em THF, 90 mL) . A solução castanha clara foi deixada aquecer a 0 °C e foi novamente arrefecida a -75° e 2-bromoacetato de etilo (9,1 mL, 82 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada aquecer de um dia para o outro (-75 °C a -20 °C durante 12 h). A mistura foi interrompida com cloreto de amónio saturado e foi extraída com acetato de etilo. A cromatografia flash deu 19,5 g do composto em epígrafe numa mistura com a indanona de partida 2-[4-bromo-2-(2-etoxi-2-oxo-etil)-l-oxo-indano-2-il]acetato de etilo H9 e que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa (pureza, 60% do produto desejado).
Este método foi utilizado para preparar os compostos H9 e H10 (tabela H).
Exemplo 17: 3,3a,4,8b-Tetra-hidro-lH-indeno[l,2-b]pirrol-2-ona • Exemplo 17(a): 3,3a,4,8b-Tetra-hidro-lH-indeno[l,2- b]pirrol-2-ona G1
Método A 56
Uma solução de acetato de amónio (3,77g, 48,9 mmol) foi coevaporada em metanol anidro. Em seguida, éster metilico do ácido (l-oxo-indan-2-il)-acético Hl (1,00 g, 4,89 mmol) em metanol (40 mL) foi adicionado, seguido por crivos moleculares (4,9 g) . A solução foi agitada durante 30 min e foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,92 g, 14,9 mmol) . A suspensão foi submetida a refluxo durante 40 h. A solução foi filtrada através de celite. Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etilo (3 * 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de hidrogénio (IN), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com acetato de etilo e, em seguida, acetato de etilo/metanol (95/5) para dar 3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona G1 (sólido branco, 300 mg, 35%). LCMS (método A) RT 1,17; ES 1 96, 174; IV 3233, 1689 cm 1; Pf: 150- -153 °C; ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) dui, 34 d H, d) , , 7,12 - 7,27 (3 H, m) , 5,04 d H, d), 3, ,22 - 3 ,37 (2 H, m) , 2,83 d H, d), 2,70
(1 H, dd), 2,15 (1 H, dd) ppm. Método B
A uma solução de éster metilico do ácido l-oxo-indan-2-il-acético Hl (8,55 g, 41,89 mmol) em metanol (100 mL) foram adicionados acetato de sódio (5,15 g, 62,8 mmol) e 57 cloridrato de hidroxilamina (4,36 g, 62,8 mmol). A solução foi aquecida a 65 °C durante 12 h, diluída com água, extraída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada para dar a correspondente oxima (8,00 g, 87%). O resíduo foi recolhido em ácido acético (70 mL) e aquecido até 60 °C.
Em seguida, pó de zinco (23,8 g, 364 mmol) foi adicionado pouco a pouco, mantendo a temperatura abaixo dos 80 °C. A solução foi agitada durante 30 min a 60 °C e depois foi filtrada. A água foi adicionada ao filtrado e a solução foi neutralizada com carbonato de potássio sólido até o pH atingir 7. A solução foi extraída com diclorometano, lavada com HC1 aquoso (1 N), seca e concentrada para dar a lactama G1 (3,9 g, 61%) como um sólido branco. Os dados são idênticos ao método A.
Este método foi utilizado para preparar os compostos G1 a G10 (tabela G). • Exemplo 17(b): 7-nitro-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH- indeno[1,2-b]pirrol-2-ona
Ácido sulfúrico (72 mL) foi adicionado a uma mistura arrefecida de ácido nítrico (63,5 mmol, 4,4 mL) e água (11,3 mL) e a mistura foi adicionada gota a gota a uma suspensão fria (2-8 °C) de 3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-
indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (10 g, 57,7 mmol) em nitrometano (100 mL) . A mistura foi agitada durante 1,5 h a 2-8 °C 58 após o término da adição e vertida numa mistura de água e gelo (1 L) . A suspensão branca foi agitada durante uma hora, filtrada e lavada com água. 0 sólido branco foi suspenso em 1 L de acetato de etilo, seco e concentrado sob vácuo. Foi obtida 7-nitro-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno [ 1,2-b] pirrol-2-ona (9,2 g, 73%). 1H RMN (400 MHz, CD30D) 308,16-8,08 (2 H, m) , 7,39 (1 H, d), 6,89 (1 H, brs) , 5,09 (1 H, d), 3,49- 3,37 (2 H, m) , 2,93 (1 H, d), 2,78 (1 H, dd), 2,26 (1 H, dd) ppm.
Exemplo 18: Derivados de 2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol: • Exemplo 18(a): Éster terc-butilico do ácido 2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilico F1
A uma suspensão de 3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona G1 (0,100 g, 0,578 mmol) em acetonitrilo anidro (10 mL) foram adicionados dimetilaminopiridina (0,007 mg e 0,057 mmol), trietilamina (0,161 mL, 1,15 mmol) e dicarbonato de di-t-butilico (245 mmol e 1,15 mmol em 1 mL de diclorometano). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução foi diluída com acetato de etilo e lavada com cloreto de hidrogénio (1M) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia 59 flash eluindo com acetato de etilo e ciclo-hexano (7/3) para dar um óleo gomoso F1 (160 mg. quant.) . Ci6Hi9N03; PM: 273, 33; LCMS (método B) RT 1,74 min; ES: 296 (MNa+) , 174 (MH+-Boc) , 129; IV: 2978, 1782, 1747, 1709 cm’1; XH RMN (400 MHz, CDC13) 307,57 (1 H, d), 7,19 - 7,34 (3 H, m) , 5,62 (1 H, d), 3, 08 - 3,26 (2 H, m) , 2,84 (1 H, d), 2,78 (1 H, dd) , 2,29 (1 H, dd) , 1,63 (9 H, s) ppm.
Este procedimento foi utilizado para preparar os compostos F1 a F10 (tabela F). • Exemplo 18(b): Terc-butil-5-ciano-2-oxo-3,3a,4,8b- tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato Fll
A uma solução de 5-bromo-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo F9 (1,5 g, 4,25 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados Pd(PPh3)4 (751 mg, 0,63 mmol) e Zn(CN)2 (1,00 g, 8,51 mmol). A solução foi agitada a 100 °C durante 16 horas. Após o arrefecimento, água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada. O material em bruto foi dissolvido em 50 mL de acetonitrilo aos quais foram adicionados Boc20 (5,5 g, 25,2 mmol), NEt3 (6 mL) , e DMAP 60 (520 mg, 4,26 mmol) . A mistura resultante foi agitada durante 16 h. A solução castanho escuro foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com HC1 (IN) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com acetato de etilo e ciclo-hexano (10/90 a 30/70 durante 30 min.) para dar 880 mg do composto desejado Fll como uma goma bege (69%). LCMS (método E): 0,87 min; ES+: 619 [2M+Na].
Este método foi utilizado para preparar compostos F12 a partir de FIO e Fll a partir de F9 (Tabela F). • Exemplo 18(c): Terc-butil-8-alil-2-oxo-3,3a,4,8b- tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato F14
Uma solução de 8-bromo-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra- hidroindeno[1,2 —b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo (Exemplo F10, 700 mg), Pd(PPh3) 4 (280 mg, 0,12 equiv.), aliltributilestanato (1,65 g, 2,5 equiv.) em tolueno (17 mL) foi desgaseif içada e agitada sob refluxo de um dia para o outro. 0 solvente foi removido em atmosfera de vácuo. 0 resíduo foi recolhido em acetonitrilo (40 mL) e lavado duas vezes com n-hexano. O acetonitrilo foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com acetato de etilo e ciclo- 61 hexano (1 a 25%) para dar 350 mg dos produtos desejados (mistura de alilo e isómero) F14: LCMS (método E) , RT: 1,06 min, [ES+ [377, M+CH3CN+Na] .
Este método foi utilizado para preparar os compostos F13 a partir de F9 e F14 a partir de FIO (Tabela F). • Exemplo 18(d): Terc-butil-8-propil-2-oxo-3,3a,4,8b- tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato F15
Um frasco lavado com árgon foi carregado com éster terc-butílico do ácido 2-oxo-3,3a, 4,8b-tetra-hidro-2H-4-alil-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxílico F14 e isómero (200 mg, 0,63 mmol), acetato de etilo (4 mL) e Pd/C (10%, 30 mg). A suspensão preta foi agitada em atmosfera de H2 a temperatura ambiente, durante 72 h. A suspensão foi então filtrada num bloco de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, purificado por cromatografia flash com um gradiente de acetato de etilo em ciclo-hexano de 1 a 10% para dar o composto desejado F15 como um óleo incolor (120 mg, 60%) . LCMS (método E) : 1,14 min; ES+: 338 (M+Na+) . • Exemplo 18(e): 1-(4-clorofenil)-3,3a,4,8b-tetra- hidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona F16 62
A uma solução de tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (1,00 g, 5,77 mmol) em água (3 mL) foram adicionados óxido de cobre (I) (167 mg), p-cloroiodobenzeno (1,38 g, 5,77 mmol), brometo de tetrabutilamónio (0,372 g, 1,15 mmol) e fosfato de potássio (2,45 g, 11,5 mmol). A mistura foi
agitada vigorosamente a 130 °C de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida e diluída com diclorometano. O sólido foi removido por filtração e a camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com um gradiente de acetato de etilo em ciclo-hexano de 1 a 60%, para proporcionar o produto desejado F16 (600 mg, 39%). LCMS (método A) 1,72 min; ES+: 284 (M+H+) .
Este procedimento foi utilizado para preparar os compostos F16-F19. • Exemplo I8(f): 6-(2-oxo-3,3a,4,8b-tetra- hidroindeno[1,2-b]pirrol-1-il)piridina-3-carbonitrilo F2 0
N - N.
O cr n 63 A uma suspensão de 3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b] pirrol-2-ona (1 g, 5,77 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,254 g, 6,35 mmol) a 0 °C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e foi adicionada 2-cloro-5-cianopiridina (0,824 g, 5,77 mmol). A solução foi agitada a 95 °C durante 2 horas. Após o arrefecimento, a solução foi adicionada a água gelada e foi extraída com acetato de etilo (2x). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo 7/3) para dar 6-(2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2- b]pirrol-l-il)piridina-3-carbonitrilo F20 (1,00 g, 63%). LCMS (método A) 1,68 min; ES+: 276 (M+H+) . • Exemplo 18(g): ((3aR,8bS)-l-tiazol-2-il-3,3a,4,8b- tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona F21
A uma solução de (3aR,8bS)-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (0,500 g, 2,89 mmol) em dioxano (6 mL) foram adicionados fosfato de potássio (1,26 g, 5,77 mmol), iodeto de cobre (0,055 g, 0,289 mmol), 2- bromotoazol (0,473 g, 2,89 mmol) e A/ilV^-dimetiletano-l, 2-diamina (0,0254 g, 0,288 mmol). A solução amarela foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A suspensão foi então diluída com acetato de etilo e filtrada. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com ciclo- 64 hexano e acetato de etilo (0-50%) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor ( (3aR,8bS)-l-tiazol-2-il-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona F21 (0,390 g, 1,52 mmol, 52,7% de rendimento). LCMS (método A) 1,66 min; ES+: 257 (M+H+) . • Exemplo 18(h): (3aR,8bS)-l-alil-3,3a,4,8b-tetra- hidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona F22
A uma solução de (3aR,8bS)-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (1,00 g, 5,77 mmol) em DMF (10 mL) hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,254 g, 6,35 mmol) foi adicionado a 0 °C. A solução foi agitada durante 1 h a 0 ° C e foi adicionado brometo alílico (1,41 g, 2 equiv., 1,01 mL, 11,5 mmol). A solução foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etilo e lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com ciclo-hexano e acetato de etilo (50:50) para dar (3aR,8bS)-l-alil-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[l,2-b]pirrol-2-ona F22 (0,910 g, 0,910 g, 4,27 mmol, 73,9% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (método A) 1,51 min; ES+: 214 (M+H+) .
Os compostos F23 a F25 foram preparados de acordo com esse procedimento, utilizando cloreto de 4-fluorobenzila, 2- 65 bromoacetonitrilo, cloroformiato de etilo como reagente alquilante. • Exemplo I8(i): (3aR,8bS)-2,4-dioxo-3a,8b-di-hidro-3H- indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo F26
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxílico F1 (5,00 g, 18,2 mmol) em acetona (90 mL) e água (20 mL) foi adicionado KMn04 (14,7 g, 93 mmol) . A solução foi agitada durante 48 h à temperatura ambiente e filtrada. A solução foi concentrada para metade do volume e foi adicionada uma solução de tiossulfato de sódio (2%, 50 mL) . A solução foi extraída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e
concentrada. O resíduo foi purificado por eluição com cromatografia flash com ciclo-hexano e acetato de etilo (7/3) para dar o produto desejado F26 (1,6 g, 30%) . LCMS (método E) : 0,81 min; ES+: 597 (2M+Na+) . • Exemplo 18(j): (3aR,4R,8bS)-4-hidroxi-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo F27 66
A uma solução de (3aR,8bS)-2,4-dioxo-3a,8b-di-hidro-3H-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo F 26 (1,60 g, 5,56 mmol) em etanol (20 mL) e THF (20 mL) NaBH4 (0,316 g, 8,15 mmol) foi adicionado a 0 °C. A solução foi agitada durante 2 h a 0 °C. HC1 1M foi cuidadosamente adicionado e a solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água e foi extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (2/1 ciclo-hexano/acetato de etilo) dar (3aR,4R,8bS)-4-hidroxi-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo F27 (800 mg, 50%). LCMS (método E): 0,78 min; ES+: 601 (2M+Na+) . • Exemplo 18(k): (3aR,4S,8bS)-4-hidroxi-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo F28
OH 67 A uma solução de (3aR,4R,8bS)-4-hidroxi-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo (0,200 g, 0,691 mmol) em diclorometano (1 equiv., 3 mL, 0,69 mmol) foi adicionado fluoreto de dietilaminoenxofre a 0 °C (0,913 mL, 6,91 mmol). A solução foi agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura de reação foi cuidadosamente interrompida com NaHC03 sat. e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-80% de acetato de etilo em ciclo-hexano) para proporcionar o produto desejado F28 (0,150 g, 74 %) . LCMS (método A) : 1,65 min; ES+: 605 (2M+Na+) . • Exemplo 18(1): 4-acetoxi-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra- hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo F29
A uma solução de 2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo (1,28 g, 4,68 mmol) em diclorometano (9 mL) foram adicionados p-toluenossulfonamida (0,164 g, 0,937 mmol), (diacetoxi-iodo)benzeno (3,85 g, 11,7 mmol) e iodo (0,238 g, 0,937 mmol) . A solução foi aquecida a 60 °C, em atmosfera de árgon durante 2 h. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado sulfito de sódio sat. (2 mL) . Foi adicionada água e a solução foi extraída com 68 diclorometano (3 * 50 mL) , seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 90% de acetato de etilo em ciclo-hexano) para dar 4-acetoxi-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo F29 (0, 900 g, 58%) como uma mistura de diastereoisómeros (2:1 em favor do trans) . Os isómeros não puderam ser separados. LCMS (método E): 0,90 min; ES+: 685 (2M+Na+) .
Exemplo 19: Síntese do éster terc-butílico do ácido 3-[l-dime tilamino-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxílico EI
Uma solução do éster terc-butílico do ácido 2-oxo-3,3a, 4, 8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxílico F1 (160 mg, 0 ,586 mmol) em terc-butoxibis(dimetilamino)-metano foi aquecida a 75 °C, durante 4 h. A solução foi diluída com acetato de etilo e lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada para dar o éster terc-butílico do ácido 3-[1-dimetilamino-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxílico EI (sólido incolor, 190 mg, 98%). C19H24N2O3; PM: 328,41; LCMS (método A) RT 1,78 min; ES: 329 (MH+) , 273; XH RMN (400 MHz, CDC13) 3D7,74 (1 H, d), 7,15 - 7,26 (4 H, m) , 5,61 (1 H, d), 3,99 (1 H, td) , 3,37 (1 H, dd) , 3,10 (6 H, s) , 3,06 (1 H, dd) , 1,60 (9 H, s) ppm. 69
Este método foi utilizado para preparar os compostos EI a E15 (tabela E) .
Exemplo 110: Síntese de derivados de 3-[1-hidroxi-met- (Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol: • Exemplo 110 (a) : Éster terc-butilico do ácido 3 — [ 1 — hidroxi-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[l,2-b]pirrol-l-carboxílico Dl
A uma solução do éster terc-butilico do ácido 3 —[1 — dimetilamino-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxílico EI (190 mg, 0,579 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio (1 M, 0,87 mL) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada. O resíduo foi triturado com acetato de etilo para dar o éster terc-butilico do ácido 3-[1-hidroxi-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2— b] pirrol-l-carboxílico Dl (pó branco, 140 mg, 80%). C17H19NO4; PM: 301,35; LCMS (método A) RT 1,72 min; ES: 302 (MH+) , 246; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3Π11,04 (1 H, s), 7,54 (1 H, d), 7,42 (1 H, d), 7,13 - 7,31 (3 H, m) , 5,59 70 (1 H, d), 3,70 (1 Η, m), 3,22 (1 Η, dd) , 3,15 (1 Η, dd) , 1,53 (10 Η, s) ppm.
Esse método foi utilizado para preparar os compostos Dl a D10 e D25 (tabela D). • Exemplo 110(b): Síntese de (3Z)-5-propil-3- (dimetilaminometileno)-2-oxo-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo Dll
Um frasco lavado com árgon foi carregado com (3Z)-5-alil-3-(dimetilaminometileno)-2-oxo-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo D10 (98 mg, 0,29 mmol) e Pd/C (10%, 40 mg) e acetato de etilo (6 mL) . A suspensão negra foi agitada numa atmosfera de H2 a temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi filtrada num bloco de Celite e o filtrado amarelo foi concentrado sob vácuo para dar o composto em epígrafe Dll como uma goma castanha (47 mg, 47%). LCMS (Método E): RT: 1,06 min ; ES- 342 [M-H] • Exemplo 110 (c): Sintese de (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,8b-di-hidro-3aH-Indeno[l,2-b]pirrol-l-carboxilato de etilo D12 71
2-Oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[l,2-b]pirrol-l-carboxilato de etilo (200 mg, 0,81 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8 mL) foi arrefecido a -78 °C. Em seguida, bis(trimetilsilil)amida de litio (1 mol/L em THF, 1,22 mL, 1,22 mmol) foi adicionada. Depois de 1 h a -78 °C, formiato de etilo (0,198 mL, 2,446 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante mais 30 min e, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após outros 30 min, foi adicionada água. A mistura foi extraída com éter dietílico, o pH da fase aquosa foi ajustado para 1 e a solução foi extraída com EtOAc (2 1 20 mL) , seca (Na2S04) e concentrada para dar um óleo incolor 3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxilato de etilo D12 (120 mg, 54%) que foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS (Método A): RT: 1,53 min ; ES- 272 [M-H]
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o esse procedimento D12-D21, D23 e D24. 1
Exemplo D22: Síntese de (3E)-l-acetil-3- (hidroximetileno)-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[l,2-b]pirrol-2-ona D22 72
A uma solução de (3E)-3-(hidroximetileno)-1,3a, 4, 8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona (100 mg, 0,497 mmol) em diclorometano (5 mL, 0,497 mmol) foram adicionados N,N-dimetilpiridin-2-amina (6 mg, 0,05 mmol), N,N- dietiletanamina (0,20 mL, 1,49 mmol), anidrido acético (0,152 g, 1,49 mmol). A solução foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com diclorometano e lavada com HC1 IN. A camada orgânica foi seca e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-100% EtOAc em CyH) para dar acetato de [ (E)- (l-acetil-2-oxo-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2- b]pirrol-3-ilideno)metil] (45 mg, 31%) (LCMS (Método A): RT: 1,69 min ; ES+ 286 (M+H+) . A uma solução do material anterior (40 mg, 0,14 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,019 g, 0,14 mmol). A solução foi agitada durante 30 min e foi adicionado HC1 IN (2 gotas) . Foi adicionada água (20 mL) e a solução foi extraída com EtOAc (2 * 20 mL) , seca e concentrada para dar um sólido branco (35 mg, quant.), que foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS (Método A): RT: 1,53 min ; ES- 272 [M-H]. 73
Exemplo 111: Síntese de 3-[1-hidroxi-met-(Z)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[l,2-b]pirrol-2-ona (Cl) Método A:
Uma solução do éster terc-butílico do ácido 3-[1-hidroxi-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-l-carboxílico Dl (0,400 g, 1,32 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido trif luoroacético (2 mL) a 0 °C. A solução foi agitada durante 1 h. Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas e concentradas sob vácuo para dar 3 —[1 — hidroxi-met-(Z)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona Cl (sólido branco, 271 mg, quant.). Ci2HnN02; PM: 201,23; LCMS (método A) RT 1,18 min; ES: 256 (MH++MeCN) , 224 (MNa+) , 202 (MH+) ; IV: 3264, 1678 cm'1; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3010,00 (1 H, s) , 7,16 -7,38 (4 H, m) , 7,13 (1 H, d), 4,94 (1 H, d), 3,68 - 3,82 (1 H, m) , 3,31 (2 H, dd) , 3,01 (1 H, dd) ppm.
Este método foi utilizado para preparar os compostos Cl a CIO (Tabela C) 74 Método B: 74
OH
S A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3 —[1 — dimetilamino-met-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2 —b]pirrol-l-carboxílico Dl (1,68 g, 4,63 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado HC1 (37%, 8,37 mL) . A solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e foi então diluída com água, extraída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada para dar 3-[1-hidroxi-met-(Z)-ilideno]-3,3a,4, 8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona Cl idêntico ao método A (0,85 g, 78%) .
Esse método foi utilizado para preparar: Cl, Cll a C14 (Tabela C).
Exemplo PI e P2 - Sintese do diastereolsómero de (3aR*,8bS*, 5'R*)-3-[1-(4-metil-5-oxo-2,5-di-hidro-furano- 2-iloxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[l,2-b]pirrol-2-ona (Pl) e o diastereoisómero de (3aR*,8bS*, 5'S*)-3-[1-(4-metil-5-oxo-2,5-di-hidro-furano- 2-iloxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (P2). 75
A uma solução de 3-[1-hidroxi-met-(Z)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona Cl (0,130 g, 0, 646 mmol) em dimetilformamida (5 mL) arrefecida a 0 °C, foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,086g, 0,711 mmol). A solução foi agitada durante 10 min. e uma solução de bromo butenolida (0,137 mg, 0,775 mmol, preparada de acordo com Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734- 1743) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionada. A solução foi agitada a 0 °C durante 3 h. A solução foi dividida entre acetato de etilo e água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash através de eluição com ciclo-hexano e acetato de etilo (1/4). Dois diastereoisómeros foram obtidos: diastereoisómero de (3aR*,8bS*, 5’R*)-3-[1-(4-metil-
5-oxo-2,5-di-hidro-furano-2-iloxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona PI (menos polar, 50 mg, 26%); C17H15NO4; PM: 297, 31; Pf 200 °C; LCMS (método A) RT 1,52 min; ES: 339 (MH++MeCN), 298 (MH+) ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,18 - 7,34 (5 H, m) , 6,96 (1 H, s), 6,94 (1 H, br. s.), 6,16 (1 H, s) , 5,12 (1 H, d), 3,91 (1 H, tt), 3,46 (1 H, dd) , 3,09 (1 H, dd) , 2,02 (3 H, s) ppm. 76 diastereoisómero de (3aR*,8bS*, 5'S*)-3-[1-(4-metil- 5-oxo-2,5-di-hidro-furano-2-iloxi)-met-(E)-ilideno] -3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona P2 (mais polar, 50 mg, 26%); Ci7Hi5N04; PM: 297, 31; Pf 213 °C; LCMS (método A) RT 1,51 min; ES: 339 (MH++MeCN) , 298 (MH+) ; ΧΗ RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,11 - 7,38 (5 H, m) , 6,96 (1 H, s), 6,73 (1 H, br. s.), 6,15 (1 H, s) , 5,12 (1 H, d), 3,91 (1 H, tt), 3,44 (1 H, dd) , 3,08 (1 H, dd) , 2,02 (3 H, s) ppm.
Os compostos A2 a A27 e B2 a B27 foram preparados de acordo com o mesmo procedimento. Os compostos A2-A27 são os diastereoisómeros menos polares (ver Tabela A) ; os B2-27 são os diastereoisómeros mais polares (ver Tabela B).
Exemplo A27: Sintese de (3E)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furano-2-il)oximetileno]-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[l,2-b]pirrol-2-ona A27 e de (3E)-l-[(4-fluorofenil)metil]-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furano-2-il)oximetileno]-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona B27
A uma solução de (3E)-1-[ (4-fluorofenil)metil]-3- (hidroximetileno)-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[l,2-b]pirrol-2-ona (60 mg, 0, 1940 mmol) em diclorometano (10 mL) foram 77 adicionadas 2-bromo-4-metil-2H-furano-5-ona (51 mg, 0,291 mmol) e base de Hunig (0,064 mL, 0,39 mmol). A solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash através de eluição com ciclo-hexano e acetato de etilo (1:4) para dar o produto desejado como uma mistura de diastereoisómeros (3E)—1— [ (4 — fluorofenil)metil]-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furano-2-il)oximetileno]-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[l,2-b]pirrol-2-ona A27 e B27 (30 mg, 38 %). LCMS (método A) RT 1,85 min; ES: 406 (M+H+) .
Os compostos A28, B28, A29 e B29 foram preparados de acordo com esse procedimento (tabela A e B).
Exemplo P3 : Sintese da 1-Metil-(3aR*, 8bS*, 5'R*)-3-[1-(4-metil-5-oxo-2,5-di-hidro-furano-2-iloxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona
P3 A uma solução do diastereoisómero de (3aR*, 8bS*, 5'R*)-3- [1-(4-metil-5-oxo-2,5-di-hidro-furano-2-iloxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona PI (23 mg, 0, 077 mmol) em dimetilformamida (1 mL) foi adicionado hidreto de sódio (3,5 mg, 0,077 mmol), seguido de iodeto de metilo (1 gota). A solução foi agitada a 0 °C durante 2 h e depois 24 h à ta. A solução foi dividida 78 entre acetato de etilo e água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash através de eluição com ciclo-hexano e acetato de etilo (1/4). 0 resíduo foi triturado em pentano para dar o diastereoisómero de 1-metil-(3aR*, 8bS*, 5'R*)-3-[1-(4- metil-5-oxo-2,5-di-hidro-furano-2-iloxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-lH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona P3 (sólido branco, 12 mg, 49%). Ci8Hi7N04; PM: 311,34; Pf 130-135 °C; LCMS (método A) RT 1,61 min; ES 312 (MH+) , 353 (MH++MeCN) ; ΧΗ RMN (4 00 MHz, CDC13) d 7,41 (1 H, d), 7,19 - (5 H, m) , 6, 95 d H, t) , 6, 15 (1 H, s) , 4, 90 d H, 3,83 (1 H, m) , 3, 48 (1 H, dd) , 3,01 (3 H, s) , 2, 98 (1 H, dd), 2,02 (3 H, s) ppm.
Tabela A: Compostos de fórmula (I), diastereoisómero menos polar (R2=R3=R5=R7=R8=H, R6=Me, W=0)
(l)
Ex. RI R4 Ai a2 a3 a4 LCM S RT Massa PI H H C-H C-H C-H C-H A 1,52 298, M+H+ P3 Me H C-H C-H C-H C-H A 1,61 312, M+H+ A2 H H C-H C-H C-H C-Br E 0,85 417, M+MeCN+H+ A3 H H C-H c- C-H C-H E 0,83 312, M+H+ 79
Me Α4 H H C-H C-H c- OMe C-H E 0,78 328, M+H+ Α5 H H C-H C-H C-H C-Me E 0,82 312, M+H+ Α6 H H c- Br C-H C-H C-H E 0,83 376, M+H+ Α7 H H C-H C-H C-H c- cf3 E 0,86 407, M+MeCN+H+ Α8 H H c- Me C-H C-H C-H E 0,83 312, M+H+ Α9 H H C-H C-H C-F C-H E 0,80 316, M+H+ AIO H H C-H C-H c- C1 C-H E 0,85 332, M+H+ AI 1 H H C-H C-H C-H CN E 0,72 364, M+MeCN+H+ A12 * H H c- CN C-H C-H C-H E 0,72 323, M+H+ A13 H H c- nPr C-H C-H C-H E 0,94 340, M+H+ A14 H H C-H C-H C-H c- nPr E 0,92 340, M+H+ A15* Boc H C-H C-H C-H C-H B 1, 91 420, M+Na+ A16* 2-(5- cianopiridil) H C-H C-H C-H C-H A 1,82 400, M+H+ A17 fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1,78 374, M+H+ A18 4-Cl-fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1,86 408, M+H+ A19* 4-CF3-fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1,90 442, M+H+ A20 4-OMe-fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1,75 404, M+H+ A21 C02Et H C-H C-H C-H C-H A 1,69 370, M+H+ A22 Ac H C-H C-H C-H C-H A 1,69 340, M+H+ A23 Boc H C-H N02 C-H C-H E 0,98 477, M+Cl- A24 * Boc OAc C-H C-H C-H C-H A 1,82 478, M+Na+ A25* Boc F C-H C-H C-H C-H A 1,78 438, M+Na+ A2 6 2-tiazolilo H C-H C-H C-H C-H A 1,80 381, M+H+ A27 * 4-F-benzilo H C-H C-H C-H C-H A 1,85 406, M+H+ A28* CH2CN H C-H C-H C-H C-H A 1,51 337, M+H+ A2 9* alilo H C-H C-H C-H C-H A 1,70 338, M+H+ * Mistura 1/1 de diastereoisómeros com o composto B correspondente 80
Tabela B: Compostos de fórmula (I), diastereoisómero mais polar (R2=R3=R5=R7=R8=H, R6=Me, W=0)
(I)
Ex. RI R4 Ax a2 a3 a4 LCMS RT Massa P2 H H C-H C-H C-H C-H A 1,52 298, M+H+ B2 H H C-H C-H C-H c- E 0,84 374, M-H+ Br B3 H H C-H c- C-H C-H E 0,83 312, M+H+ Me B4 H H C-H C-H c- C-H E 0,77 328, M+H+ OMe B5 H H C-H C-H C-H c- E 0,81 312, M+H+ Me B6 H H C-Br C-H C-H C-H E 0,83 376, M+H+ B7 H H C-H C-H C-H C- E 0,85 407, cf3 M+MeCN+H+ B8 H H C-Me C-H C-H C-H E 0,82 312, M+H+ B9 H H C-H C-H C-F C-H E 0,79 316, M+H+ B10 H H C-H C-H c- C-H E 0,85 332, M+H+ Cl Bll H H C-H C-H C-H c- E 0,70 364, CN M+MeCN+H+ B12 * H H C-CN C-H C-H C-H E 0,72 364, M+MeCN+H+ B13 H H C-nPr C-H C-H C-H E 0,94 340, M+H+ B14 H H C-H C-H C-H c- E 0,90 340, M+H+ 81 nPr B15* Boc H C-H C-H C-H C-H B 1, 91 420, M+Na+ B16* 2-(5- cianopiridil) H C-H C-H C-H C-H A 1,82 400, M+H+ B17 fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1,77 374, M+H+ B18 4-Cl-fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1,85 408, M+H+ B19* 4-CF3-fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1,90 442, M+H+ B20 4-OMe-fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1,75 404, M+H+ B21 C02Et H C-H C-H C-H C-H A 1,69 370, M+H+ B22 Ac H C-H C-H C-H C-H A 1,69 340, M+H+ B23 Boc H C-H N02 C-H C-H E 0,98 477, M+Cl- B24 * Boc OAc C-H C-H C-H C-H A 1,82 478, M+Na+ B25* Boc F C-H C-H C-H C-H A 1,78 438, M+Na+ B26 2-tiazolilo H C-H C-H C-H C-H A 1,80 381, M+H+ B27 * 4-F-benzilo H C-H C-H C-H C-H A 1,85 406, M+H+ B28* CH2CN H C-H C-H C-H C-H A 1,51 337, M+H+ B29* alilo H C-H C-H C-H C-H A 1,70 338, M+H+ * Mistura 1/1 de diastereoisómeros com o correspondente composto A.
Tabela C: Compostos de fórmula (Ilb) (R2=R3=R4=R5=R8=H, W=0)
H
(Ilb)
Ex. Ax a2 a3 a4 Método LCMS RT Massa Cl C-H C-H C-H C-H A 1, 18 202, M+H+ C2 C-H C-H C-H C-Br E 0,72 ES-; 280, M-H+ C3 C-H C-Me C-H C-H E 0,70 216, M+H+ C4 C-H C-H OMe C-H E 0, 63 ES-; 230, M-H+ C5 C-H C-H C-H C-Me E 0, 68 216, M+H+ C6 C-Br C-H C-H C-H E 0,70 278, M-H+ C7 C-H C-H C-H CN E 0,57 ES-; 225, M-H+ 82 82 C8 C-CN C-H C-H C-H E 0,59 227, M+H+ C9 C-nPr C-H C-H C-H E 0,81 ES- : 242, M-H+ CIO C-H C-H C-H C-nPr E 0,80 244, M+H+ Cll C-H C-H C-H c-cf3 E 0,74 ES -; 268, M-H+ C12 C-Me C-H C-H C-H E 0, 68 216, M+H+ C13 C-H C-H C-F C-H E 0, 64 261, m+ch3 CN+H+ C14 C-H C-H C-Cl C-H E 0,71 ES -; 234, M-H+
Tabela D: Compostos de fórmula (lia) (W=0, R2=R3=R5=R8=H)
Ri
(Ha)
Ex. RI R4 Ai a2 a3 a4 LCMS (método) RT Massa Dl Boc H C-H C-H C-H C-H A 1, 72 302, M+H+ D2 Boc H C-H C-H C-H C-Br E 0, 98 ES -; M-H+ 380, D3 Boc H C-H C-Me C-H C-H E 0, 98 ES -; M—H+ 314, D4 Boc H C-H C-H OMe C-H E 0, 91 ES -; M—H+ 330, D5 Boc H C-H C-H C-H C-Me E 0, 97 ES -; M—H+ 314, D6 Boc H C-Br C-H C-H C-H E 0, 95 ES-; M—H+ 378, D7 Boc H C-H C-H C-H C-CN E 0, 86 ES-; M—H+ 325, D8 Boc H C-CN C-H C-H C-H E 0, 84 ES -; M—H+ 325, D9 Boc H c- η,-, Pr C-H C-H C-H E 1, 08 ES -; M—H+ 342, Dl 0 Boc H C-H C-H C-H c- alilo E 1, 02 ES -; M—H+ 340, Dl 1 Boc H C-H C-H C-H C-nPr E 1, 06 ES -; M-H+ 342, Dl 2 C02Et H C-H C-H C-H C-H A 1, 53 ES -; 272, 83 M—H+ Dl 3 CH2CN H C-H C-H C-H C-H A 1, 37 ES-; M—H+ 239, Dl 4 alilo H C-H C-H C-H C-H A 1, 50 ES-; M—H+ 240, Dl 5 2-tiazolilo H C-H C-H C-H C-H A 1, 59 ES-; M—H+ 283, Dl 6 2-(5- cianopiridil) H C-H C-H C-H C-H A 1, 65 ES-; M-H+ 302, Dl 7 fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1, 59 ES + ; M+H+ 278, Dl 8 4-Cl-fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1, 70 ES + ; M+H+ 312, Dl 9 4-CF3-fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1, 77 ES + ; M+H+ 346, D2 0 4-OMe-fenilo H C-H C-H C-H C-H A 1, 59 ES-; M—H+ 306, D21 4-F-Bn H C-H C-H C-H C-H A 1, 69 ES-; M—H+ 308, D22 Ac H C-H C-H C-H C-H A 1, 49 ES-; M—H+ 242, D2 3 Boc H C-H c- N02 C-H C-H E 1, 69 ES-; M—H+ 345, D2 4 Boc F C-H C-H C-H C-H A 1, 65 ES-; M—H+ 318, D2 5 Boc OAc C-H C-H C-H C-H A 1, 68 ES-; M—H+ 358,
Tabela E: Compostos de fórmula (IV) (W=0, Rl=Boc, R2=R3=R4=R5=H, R=Me) R1
IV 84 84 Ex. R4 Ai a2 a3 a4 LCMS (método) Retenção (min.) Massa EI H C-H C-H C-H C-H A 1,78 329, M+H+ E2 H C-H c- C-H C-H E 1,02 343, M+H+ Me E3 H C-H C-H c- C-H E 0,95 359, M+H+ OMe E4 H C-H C-H C-H C-Me E 1,00 3 65, M+Na+ E5 H C-H C-H C-H c-cf3 E 1,05 397, M+H+ E6 H Me C-H C-H C-H E 1,00 343, M+H+ E7 H C-H C-H C-F C-H E 0,96 369, M+Na+ E8 H C-H C-H C-Cl C-H E 1,03 363, M+H+ E9 H C-H C-H C-H C-Br E 1,02 308/310, M- Boc+H+ E10 H c- C-H C-H C-H E 0,97 837, 2M+Na+ Br Eli H C-H C-H C-H C-CN E 0,90 354, M+H+ E12 H C- C-H C-H C-H E 0,86 376, M+Na+ CN E13 H c- C-H C-H C-H E 1,11 371, M+H+ nPr E14 H C-H C-H C-H c- E 1,05 369, M+H+ alilo E15 OAc C-H C-H C-H C-H A 1,68 773, 2M+Na+
Tabela F: Compostos de fórmula (III) (R2=R3=R5=H, W=0) R1
W
Ex. RI R4 Ai a2 a3 a4 LCMS (método) RT Massa F1 Boc H C-H C-H C-H C-H B 1,74 296, M+Na+ 85 F2 Boc H C-H c- Me C-H C-H E 1, 01 597, 2M+H+ F3 Boc H C-H C-H c- OMe C-H E 0, 94 629, 2M+Na+ F4 Boc H C-H C-H C-H C-Me E 0, 99 351, M+MeCN+Na+ F5 Boc H C-H C-H C-H c- cf3 E 1, 04 405, M+MeCN+Na+ F6 Boc H C-Me C-H C-H C-H E 1, 01 351, M+MeCN+Na+ F7 Boc H C-H C-H C-F C-H E 0, 95 605, 2M + Na+ F8 Boc H C-H C-H c- C1 C-H E 1,01 371, M+MeCN+Na+ F9 Boc H C-H C-H C-H C-Br E 1, 02 725/727, 2M+Na+ FIO Boc H C-Br C-H C-H C-H E 0, 97 727, 2M+Na+ Fll Boc H C-H C-H C-H CN E 0,87 619, 2M+Na+ F12 Boc H C-CN C-H C-H C-H E 0, 85 619, 2M+Na+ F13 Boc H C-H C-H C-H c- alil E 1,06 377, M+MeCN+Na+ F14 Boc H c- alil C-H C-H C-H E 1,06 377, M+MeCN+Na+ F15 Boc H c- nPr C-H C-H C-H E 1, 14 338, M+Na+ F16 4-Cl-Fe H C-H C-H C-H C-H A 1,73 284, M+H+ F17 4-OMe-Fe H C-H C-H C-H C-H A 1, 60 280, M+H+ F18 4-CF3-Fe H C-H C-H C-H C-H A 1,80 318, M+H+ F19 Fe H C-H C-H C-H C-H A 1, 60 250, M+H+ F20 2- (5-CN- piridi- ilo) H C-H C-H C-H C-H A 1, 68 276, M+H+ F21 2- tiazolilo H C-H C-H C-H C-H A 1,66 257, M+H+ F22 Alil H C-H C-H C-H C-H A 1,51 214, M+H+ F23 4-F- benzilo H C-H C-H C-H C-H A 0, 92 282, M+H+ F24 cnch2 H C-H C-H C-H C-H A 1,33 213, M+H+ 86 86 F25 C02Et H C-H C-H C-H C-H A 1,52 246, M+H+ F27 Boc OH C-H C-H C-H C-H E 0,78 601, 2M+Na+ F28 Boc F C-H C-H C-H C-H A 1, 65 605, 2M+Na+ F2 9 Boc OAc C-H C-H C-H C-H E 0, 90 685, 2M+Na+ F30 Boc H C-H c- no2 C-H C-H E 1, 65 319, M+H+
Tabela G: Compostos de fórmula (Illa) (R2=R3=R4=R5=H, W=0)
H
W (Illa)
Ex. Ai a2 a3 a4 LCMS (método) Retenção (min.) Massa G1 C-H C-H C-H C-H A 1, 17 174, M+H+ G2 C-H C-H C-F C-H E 0, 64 192, M+H+ G3 C-H C-Me C-H C-H E 0, 69 188, M+H+ G4 C-H C-H C-OMe C-H E 0, 71 204, M+H+ G5 C-H C-H C-H C-Me E 0, 70 188, M+H+ G6 C-H C-H C-H c-cf3 E 0, 76 242, M+H+ G7 C-Me C-H C-H C-H E 0, 69 188, M+H+ G8 C-H C-H C-Cl C-H E 0, 71 208, M+H+ G9 C-H C-H C-H C-Br A 1, 43 252/254 M+H+ G10 C-Br C-H C-H C-H E 0, 69 252/254 M+H+
Tabela H: Compostos de fórmula (VI) (R3=R4=R5=H, W=0)
O
O-R (VI) 87
Ex. R Ai a2 a3 a4 LCMS (método e coluna) RT Massa Hl Me C-H C-H C-H C-H A 1,40 205 M+H+ H2 Me C-H C-H C-F C-H C (Gemini NX C18,50 x 4,6 mm, 5 μ, 110 Angstrõm) 5,51 223 M+H+ H3 Et C-H C-Me C-H C-H D 3,28 241 M+Na+ H4 Et C-H C-H C-OMe C-H D 2,95 257 M+Na+ H5 Et C-H C-H C-H C-Me D 3,20 241 M+Na+ H6 Me C-H C-H C-H c-cf3 C (Reprosil Cl 8,50 x 4,6 mm, 5 um, 100 Angstrõm) 3,71 273 M+H+ H7 Me C-Me C-H C-H C-H C (Zorbax Ext Cl 8, 5 pm, 110 Angstrõm, 50 x 4,6 mm) 4,02 219 M+H+ H8 Me C-H C-H C—Cl C-H C (Xbridge C18,50 x 4,6 mm, 5 μ, 110 Angstrõm) 4,84 239 M+H+ H9 Et C-H C-H C-H C-Br A 1,11 297/299 M+H+ H10 Et C-Br C-H C-H C-H E 0,90 297/299 M+H+
Exemplos biológicos 0 efeito dos compostos de fórmula (I) sobre a germinação de sementes de Orobanche cumana Wallr. foi avaliado sobre papel de filtro em fibra de vidro (GFFP) em placas de Petri. As sementes foram pré-condicionadas à humidade e temperatura adequadas para se tornarem reativas aos estimulantes químicos específicos de germinação. 88
Os compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO (10 000 mg l-1) e armazenados à temperatura ambiente, num exsicador com dessecantes. As soluções mães foram dissolvidas com água desionizada até à concentração final de teste adequada.
As sementes de O. cumana ' F' foram recolhidas em campos de girassóis em Manzanilla (Sevilha, Espanha) em 2006 (lote de sementes IN146) e 2008 (lote de sementes IN153) e armazenadas à temperatura ambiente. Para separar as sementes dos resíduos orgânicos pesados, foi aplicada uma técnica de flutuação em sacarose como descrita por Hartman & Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, p.494). As sementes foram colocadas num funil de separação e agitadas em água. Quando as sementes flutuaram para a superfície, a fração de água que continha os resíduos pesados foi descartada. As sementes foram suspensas novamente em solução de sacarose 2,5 M (peso específico de 1,20) e os resíduos pesados foram deixados a depositar durante 60 min. Depois de remover os resíduos, as sementes foram desinfetadas em solução de hipoclorito de sódio 1% e 0,025% (v/v) de Tween 20 durante 2 min. As sementes foram decantadas em duas camadas de uma gaze, lavadas com água desionizada esterilizada e suspensas novamente em água desionizada esterilizada. Dois mL de suspensão de sementes que continham aproximadamente 150-400 sementes foram distribuídos uniformemente em duas camadas de discos de papel de filtro em fibra de vidro estéril (0 9 mm) em placas de Petri (0 9 cm) . Após molhar os discos com 3 mL de água desionizada esterilizada, as placas de Petri foram vedadas com parafilme. As sementes foram incubadas durante 10 dias a 20 °C no escuro para o condicionamento das sementes. O disco superior com as sementes condicionadas foi 89 rapidamente seco, transferido para uma placa de Petri revestida com um disco GFFP seco e humedecido com 6 mL da solução de ensaio apropriada. Os compostos de fórmula (I) foram testados às concentrações de 0,001, 0,01 e 0,1 mg 1_1. O análogo de estrigolactona GR24 (disponível comercialmente como uma mistura de isómeros) foi incluído como controlo positivo e DMSO 0,001% como controlo negativo. Todos os tratamentos foram testados em cinco replicados. As sementes foram incubadas novamente a 20 °C no escuro e examinadas relativamente à germinação 10 dias mais tarde. As radículas das sementes germinadas foram coradas durante 5 min com tinta azul (MIGROS, Suíça) em ácido acético 5% de acordo com Long et al. (Seed Science Research (2008), 18, p.125). Após a coloração, as sementes foram digitalizadas utilizando um scanner de mesa, com uma resolução ótica de 1200 dpi (PULSTEK, OpticPro ST28) ou fotografadas utilizando uma máquina fotográfica montada com uma câmara digital SLR (Canon EOS 5D). A germinação de 100 sementes por replicado foi avaliada com base em imagens digitais. As sementes foram consideradas germinadas quando a radícula se projetou para fora do tegumento da semente. O pacote de software estatístico SAS versão 9.1 foi utilizado para a análise de variância (procedimento GLM) e as comparações múltiplas de médias de tratamento (t-teste de Sidak) com base no arco seno transformaram os dados percentuais relativos à germinação. Os resultados dos testes de germinação das sementes Orobanche são mostrados nas Tabelas 3-8.
Os resultados mostram que todos os compostos testados apresentaram um efeito indutor da germinação em comparação com o controlo não tratado. 90 90 (I) sobre a de Orobanche
Tabela 3: Efeito de compostos de fórmula germinação de sementes pré-condicionadas cumana do lote de sementes IN146 raceF.
Composto Concentração (mg 1 1) Germinação (%)1 Nenhum (controlo, 0,001% de DMSO) 0 0 e 0,001 70,5 a b PI 0,01 83,7 a 0,1 83, 1 a 0,001 68 abc P3 0,01 82,4 a 0,1 84 a 0,001 25, 9 d GR24 0,01 44, 9 d c 0,1 59, 8 b c * Média; N = 5 x 100 sementes; são apresentados dados re- transformados Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P ^ 0, 05
Tabela 4: Germinação (%) de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote INI46, raceF tratadas com compostos de fórmula (I) em diferentes concentrações.
Germinação % # concentração de
Composto 0, lmg r1 0,Olmg 1_1 0,00lmg r1 A5 85, 5 ab 90 a 74, 5 abc A6 27, 8 bcde 59,2 abcd 22,3 cde A10 85, 1 ab 84,0 ab 81,3 abc A12 1 32 bcde 4,2 e 0 e A13 21, 5 cde 64,5 abcd 14, 3 de 1
Mistura 1/1 de diastereoisómeros com o composto B correspondente. # Média; N = 5 x 100 sementes; dados são apresentados re- transformados Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P ^ 0,05 91 Médias com a letra e não são significativamente diferentes do controlo aquoso (DMSO 0,001%) que apresenta 0% de germinação.
Tabela 5: Germinação (%) de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote IN146, raceF tratadas com compostos de fórmula (I) em diferentes concentrações.
Composto Germinação % # à concentração de 0, lmg L-1 0,Olmg 1 1 0,00lmg 1_1 A2 83,2 ab 82 ab 76, 9 abc AI 1 85,5 ab 88,4 ab 86,3 ab A14 86,2 ab 91,5 a 85,3 ab A15* 25 d 12,4 de 0 e GR-24 45, 9 bcd 33,3 cd 21,2 de * Mistura 1/1 de diastereoisómeros com o composto B correspondente. # Média; N = 5 x 100 sementes; são apresentados dados re- transformados Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P ^ 0,05 Médias com a letra e não são significativamente diferentes do controlo aquoso (DMSO 0,001%) que apresenta 0% de germinação.
Tabela 6: Germinação (%) de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote INI46, raceF tratadas com compostos de fórmula (I) em diferentes concentrações.
Jl
Germinação % a concentração de
Composto 0,lmg L 1 0, 0 lmg L" -1 0,00lmg L-1 A7 91,1 ab 93,5 a 87,5 ab A8 69, 9 bc 84,4 abc 72, 9 bc A9 71,5 bc 85,2 abc 90,2 ab GR-24 86, 6 ab 61,4 c 17,5 d # Média; N = 5 x 100 sementes; são apresentados dados re- transformados Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P ^ 0,05 Médias com a letra e não são significativamente diferentes do 92 controlo aquoso (DMSO 0,001%) que apresenta 0% de germinação.
Tabela 7: Germinação (%) de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote IN153, raceF tratadas com compostos de fórmula (I) em diferentes concentrações.
Germinação % # à concentração de
Composto 0,1 mg 1_1 0,01 mg 1_1 0,001 mg 1_1 AI 97,5 a 95,2 ab 98,1 a A3 98,0 a 98,5 a 96,4 ab A4 99, 0 a 95,8 ab 98, 9 a AI 7 99,4 a 98,9 a 99,2 a AI 8 99, 1 a 99,1 a 89, 8 ab A2 0 89,3 ab 14,4 c 2,0 c A23 98,0 a 98,9 a 63,2 b A25* 86,3 ab 14,3 c 1,2 c GR-24 96,2 ab 97,2 a 89,5 ab * Mistura 1/1 de diastereoisómeros com o composto B correspondente. # Média; N = 5 x 100 sementes; são apresentados dados re- transformados Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P ^ 0, 05 Médias com a letra d não são significativamente diferentes do controlo aquoso (DMSO 0,001%) que apresenta 0% de germinação
Tabela 8: Germinação (%) de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote IN153, raceF tratadas com compostos de fórmula (I) em diferentes concentrações.
Germinação % # à concentração de
Composto 0,1 mg r1 0,01 mg l"1 0,001 mg l"1 AI 95, 5 ab 94, 6 abc 95, 7 ab A16* 88,2 abc 60, 6 cde 7,8 fg A19* 96, 4 a 92,2 abc 71, 5 abcde 93 A21 9 6,7 a 93,4 abc 83, 7 abcde A22 95,7 ab 95,3 ab 87, 6 abc A2 4 * 96, 8 a 86,4 abcd 44, 8 def A2 6 93, 9 abc 95,4 ab 93, 9 abc A27* 80,1 abcde 63,3 abcde 7,7 fg A2 8 * 96,3 ab 89,2 abc 42,4 ef A2 9* 94, 0 abc 94,5 abc 90,3 abc GR-24 97,0 a 94, 1 abc 84, 1 abcde * Mistura 1/1 de diastereoisómeros com o composto B correspondente re-P < do # Média; N = 5 x 100 sementes; são apresentados dados transformados Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, 0, 05 Médias com a letra g não são significativamente diferentes controlo aquoso (DMSO 0,001%) que apresenta 0,3% de germinação
Lisboa, 26 de Novembro de 2014

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) R1
(O em que W é 0 ou S; R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou C1-C3 alquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, C1-C3 alquilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, hidroxilo, -0C(0)R9, amina, N-C1-C3 alquil amina, ou N,N-di-Cl-C3 alquil amina; R9 é hidrogénio, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi ou C1-C6 haloalquilo; R6 e R7 são independentemente hidrogénio, C1-C3 alquilo, hidroxilo ou C1-C3 alcoxi; R8 é hidrogénio, nitro, ciano, C1-C6 alquilo ou C1-C6 haloalquilo; Rl é hidrogénio, C1-C6 alcoxi, hidroxilo, amina, N-Cl-C6 alquil amina, N,N-di-Cl-C6-alquil amina, C1-C6 alquilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, C1-C8 alquilcarbonilo, C1-C8 alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído por um a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo substituído por um a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo substituído por um a cinco 2 RIO, benzilo, ou benzilo substituído por um a cinco RIO; RIO é o hidrogénio, ciano, nitro, halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, C2-C6 alcenilo, ou C2-C6 alcinilo; Ai, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X ou azoto, em que cada X pode ser o mesmo ou diferente, e desde que não mais de dois entre Ai, A2, A3 e A4 sejam azoto; e X é hidrogénio, halogéneo, ciano, C1-C3 hidroxialquilo, -0C(0)R9, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, nitro, amina, N-C1-C6 alquil amina, N,N-di-Cl-C6 alquil amina ou NHC(0)R9; ou seus sais ou N-óxidos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é 0.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 e R3 são independentemente hidrogénio, metilo ou etilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, hidroxilo, metilo ou etilo; R6, R7 e R8 são independentemente hidrogénio, metilo ou etilo; Rl é hidrogénio, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo substituído ou não por um a cinco RIO, C1-C8 alquilcarbonilo, C1-C8 alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído por um a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo substituído por um a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo substituído por um a cinco RIO, benzilo, ou benzilo substituído por um a cinco RIO; 3 RIO é independentemente hidrogénio, ciano, nitro, halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi ou C1-C6 haloalquilo; Αχ, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X; e X é hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, metilo, etilo, n-propilo, hidroximetilo, trifluorometilo ou metoxi.
4. Composição reguladora do crescimento de plantas ou promotora da germinação de sementes, que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores e um adjuvante da formulação agricolamente aceitável.
5. Método para a regulação do crescimento de plantas num locus, em que o método compreende aplicar ao locus de uma quantidade reguladora do crescimento de plantas de uma composição de acordo com a reivindicação 4.
6. Método para promover a germinação de sementes, que compreende aplicar às sementes, ou a um locus que contém as sementes, de uma quantidade promotora da germinação de sementes de uma composição de acordo com a reivindicação 4.
7. Método de controlo de plantas daninhas que compreende aplicar a um locus que contém sementes de ervas daninhas de uma quantidade promotora da germinação de sementes de acordo com a reivindicação 4, permitir que as sementes germinem e, em seguida, aplicar ao locus um herbicida na pós-emergência. 4 Método para a preparação de um composto de fórmula (I] de acordo com a reivindicação 1, R1
(I) que a) compreende as etapas de: tratamento de um composto de fórmula (VI)
O-R com um derivado de amina, seguido de redução para dar um composto de fórmula (III); b) tratamento de um composto de fórmula (III) R1
W (III) com um derivado do éster fórmico sob condições básicas para formar um composto de fórmula (II); e c) tratamento do composto de fórmula (II) 5 R1
(II) com um derivado 5H-furanona
em que LG é um grupo de saída em condições alcalinas.
9. Composto de fórmula (II) R1
(II) em que W é 0 ou S; R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou C1-C3 alquilo; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, C1-C3 alquilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, hidroxilo, -0C(0)R9, amina, N-C1-C3 alquil amina, ou N,N-di-Cl-C3 alquil amina; R9 é hidrogénio, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi ou C1-C6 haloalquilo; R8 é hidrogénio, nitro, ciano, C1-C6 alquilo ou C1-C6 haloalquilo; Rl é hidrogénio, C1-C6 alcoxi, hidroxilo, amina, N-Cl-C6 alquil amina, N,N-di-Cl-C6-alquil amina, C1-C6 alquilo opcionalmente substituído por um a cinco RIO, 6 C1-C8 alquilcarbonilo, C1-C8 alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituído por um a cinco RIO, heteroarilo, heteroarilo substituído por um a cinco RIO, heterociclilo, heterociclilo substituído por um a cinco RIO, benzilo, ou benzilo substituído por um a cinco RIO; RIO é o hidrogénio, ciano, nitro, halogéneo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, C2-C6 alcenilo, ou C2-C6 alcinilo; Ai, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X ou azoto, em que cada X pode ser o mesmo ou diferente, e desde que não mais de dois entre Ai, A2, A3 e A4 sejam azoto; e X é hidrogénio, halogéneo, ciano, C1-C3 hidroxialquilo, -0C(0)R9, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, nitro, amina, N-C1-C6 alquil amina, N,N-di-Cl-C6 alquil amina ou NHC(0)R9; ou seus sais ou N-óxidos.
10. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que se destina a regular o crescimento de plantas ou a promover a germinação de sementes. Lisboa, 26 de Novembro de 2014
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201121803D0 (en) * 2011-12-16 2012-02-01 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds
CN103998426B (zh) * 2011-12-19 2016-08-31 先正达参股股份有限公司 作为植物生长调节化合物的独脚金内酰胺衍生物
ES2650393T3 (es) * 2012-05-14 2018-01-18 Syngenta Participations Ag Compuestos reguladores del crecimiento vegetal
CA2872592A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds
GB201210397D0 (en) * 2012-06-11 2012-07-25 Syngenta Participations Ag Crop enhancement compositions
GB201210398D0 (en) * 2012-06-11 2012-07-25 Syngenta Participations Ag Crop enhancement
KR102115015B1 (ko) * 2012-08-30 2020-05-25 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 액정 배향 처리제 및 그것을 사용한 액정 표시 소자
AP2016009221A0 (en) 2013-10-25 2016-05-31 Asilomar Bio Inc Strigolactone formulations and uses thereof
GB201403334D0 (en) 2014-02-26 2014-04-09 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds
JP6948264B2 (ja) 2015-04-24 2021-10-13 サウンド アグリカルチャー カンパニー 作物の通水の向上のための方法
GB201509624D0 (en) * 2015-06-03 2015-07-15 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds
KR102481328B1 (ko) * 2016-07-22 2022-12-26 메드샤인 디스커버리 아이엔씨. S1p1 작용제 및 이의 응용
GB201615544D0 (en) * 2016-09-13 2016-10-26 Syngenta Participations Ag Plant Growth regulator compounds
GB201702158D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Syngenta Participations Ag Germination promoters
GB201804252D0 (en) * 2018-03-16 2018-05-02 Syngenta Participations Ag Plant growth regulator compounds
GB201804249D0 (en) * 2018-03-16 2018-05-02 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds
GB201912595D0 (en) 2019-09-02 2019-10-16 Syngenta Crop Protection Ag Plant growth regulator compounds
GB202013756D0 (en) 2020-09-02 2020-10-14 Syngenta Crop Protection Ag Plant growth regulator compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5946269A (ja) 1982-09-08 1984-03-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd インデノ〔１，２―ｂ〕ピロ−ル誘導体
BR8600161A (pt) 1985-01-18 1986-09-23 Plant Genetic Systems Nv Gene quimerico,vetores de plasmidio hibrido,intermediario,processo para controlar insetos em agricultura ou horticultura,composicao inseticida,processo para transformar celulas de plantas para expressar uma toxina de polipeptideo produzida por bacillus thuringiensis,planta,semente de planta,cultura de celulas e plasmidio
CA2005658A1 (en) 1988-12-19 1990-06-19 Eliahu Zlotkin Insecticidal toxins, genes encoding these toxins, antibodies binding to them and transgenic plant cells and plants expressing these toxins
DE69018772T2 (de) 1989-11-07 1996-03-14 Pioneer Hi Bred Int Larven abtötende Lektine und darauf beruhende Pflanzenresistenz gegen Insekten.
UA48104C2 (uk) 1991-10-04 2002-08-15 Новартіс Аг Фрагмент днк, який містить послідовність,що кодує інсектицидний протеїн, оптимізовану для кукурудзи,фрагмент днк, який забезпечує направлену бажану для серцевини стебла експресію зв'язаного з нею структурного гена в рослині, фрагмент днк, який забезпечує специфічну для пилку експресію зв`язаного з нею структурного гена в рослині, рекомбінантна молекула днк, спосіб одержання оптимізованої для кукурудзи кодуючої послідовності інсектицидного протеїну, спосіб захисту рослин кукурудзи щонайменше від однієї комахи-шкідника
US5530195A (en) 1994-06-10 1996-06-25 Ciba-Geigy Corporation Bacillus thuringiensis gene encoding a toxin active against insects
IL141212A0 (en) * 1998-08-03 2002-03-10 Applied Research Systems Process for the synthesis of (1h)-benzo [c] quinolizin-3-one derivatives
WO2002046387A2 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Syngenta Limited Plant derived hydroxy phenyl pyruvate dioxygenases (hppd) resistant against triketone herbicides and transgenic plants containing these dioxygenases
JP2003055366A (ja) * 2001-08-20 2003-02-26 Shiseido Co Ltd ラクトン誘導体、並びに、これを有効成分とする植物成長調整剤および発根誘導剤
AU2002361696A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Syngenta Participations Ag Novel corn event
FR2865897B1 (fr) 2004-02-10 2006-06-09 Univ Toulouse Modulateurs de developpement des champignons mycorhiziens a arbuscules, et applications.
US20050277645A1 (en) 2004-04-01 2005-12-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep inducing compounds and methods relating thereto
EP1859044B1 (en) 2005-03-18 2014-07-02 Wageningen Universiteit Resistance against parasitic weeds
TW200904331A (en) 2007-06-15 2009-02-01 Bayer Cropscience Sa Pesticidal composition comprising a strigolactone derivative and an insecticide compound
FR2930402B1 (fr) 2008-04-23 2012-08-24 Agronomique Inst Nat Rech Procede de traitement d'une plante superieure en vue de controler sa croissance et son architecture
JP5662335B2 (ja) * 2008-12-12 2015-01-28 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 農薬としてのスピロ複素環式ｎ−オキシピペリジン
BRPI1005810A2 (pt) 2009-04-28 2015-09-08 Bayer Cropscience Ag "composição, método para aprimorar o crescimento vegetal e/ou aumentar a produtividade de plantas ou colheitas e método para controlar de modo curativo ou preventivo fungos fitopatogênicos de colheitas e uso da composição"
WO2010137662A1 (ja) 2009-05-27 2010-12-02 独立行政法人理化学研究所 植物分枝抑制剤並びにその製造方法及び植物分枝抑制組成物

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