BR112013014725B1 - Compostos estrigolactamas, composição reguladora do crescimento de plantas ou promotora da germinação de sementes, método para a regulação do crescimento de plantas em um locus, método para promover a germinação de sementes, método de controle de plantas daninhas, método de preparação e uso de composto - Google Patents
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Description
(54) Título: COMPOSTOS ESTRIGOLACTAMAS, COMPOSIÇÃO REGULADORA DO CRESCIMENTO DE PLANTAS OU PROMOTORA DA GERMINAÇÃO DE SEMENTES, MÉTODO PARA A REGULAÇÃO DO CRESCIMENTO DE PLANTAS EM UM LOCUS, MÉTODO PARA PROMOVER A GERMINAÇÃO DE SEMENTES, MÉTODO DE CONTROLE DE PLANTAS DANINHAS, MÉTODO DE PREPARAÇÃO E USO DE COMPOSTO (51) Int.CI.: A01N 43/38; A01N 43/40; A01N 43/90; C07D 209/70; C07D 209/94; C07D 401/04; C07D 405/12; C07D 405/14; C07D 417/04; C07D 417/14; C07D 471/04; C07D 491/052 (52) CPC: A01N 43/38,A01N 43/40,A01N 43/90,C07D 209/70,C07D 209/94,C07D 401/04,C07D 405/12, C07D 405/14,C07D 417/04,C07D 417/14,C07D 471/04,C07D 491/052 (30) Prioridade Unionista: 04/08/2011 GB 11 13516.7, 14/12/2010 GB 10 21224.9 (73) Titular(es): SYNGENTA PARTICIPATIONS AG (72) Inventor(es): MATHILDE DENISE LACHIA; ALAIN DE MESMAEKER; HANNO CHRISTIAN WOLF; PIERRE JOSEPH MARCEL JUNG
1/71
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS ESTRIGOLACTAMAS, COMPOSIÇÃO REGULADORA DO CRESCIMENTO DE PLANTAS OU PROMOTORA DA GERMINAÇÃO DE SEMENTES, MÉTODO PARA A REGULAÇÃO DO CRESCIMENTO DE PLANTAS
EM UM LOCUS, MÉTODO PARA PROMOVER A GERMINAÇÃO DE SEMENTES, MÉTODO DE CONTROLE DE PLANTAS DANINHAS, MÉTODO DE PREPARAÇÃO E USO DO COMPOSTO.
A presente invenção refere-se a novos derivados estrigolactamas, a processos e produtos intermédios para os preparar, a composições reguladoras do crescimento de plantas compreendendo-os e aos métodos da sua utilização para controlar o crescimento de plantas e/ou para promover a germinação de sementes.
Os derivados de estrigolactonas são fito-hormônios com propriedades reguladoras do crescimento de plantas e germinação de sementes;
eles foram descritos, por exemplo, no WO2009/138655, WO2010/125065, WO05/077177, WO06/098626, e Annual Review of Phytopathology (2010), 48 pp.93-117. Os derivados de estrigolactona, tais como o análogo sintético GR24, são conhecidos por terem efeito sobre a germinação de ervas daninhas, tais como a espécie Orobanche. É bem definido na técnica que os tes20 tes de germinação de sementes Orobanche é um teste útil para identificar os análogos de estrigolactona (por exemplo, ver Plant and Cell Physiology (2010), 51(7) p.1095; e Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), p.3413).
Foi agora surpreendentemente descoberto que certos derivados estrigolactamas têm propriedades análogas à estrigolactona.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I)
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2/71
(I) em que W é O ou S;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, hidroxila, -OC(O)R9, amina, N-C1-C3 alquilamina, ou N,N-di-C1-C3 alquilamina;
R9 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalquila;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, hidroxila ou C1-C3 alcóxi;
R8 é hidrogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila;
R1 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, hidroxila, amina, N-C1-C6 alquilamina, N,N-di-C1-C6-alquilamina, C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um a cinco R10, C1-C8 alquilcarbonila, C1-C8 alcoxicarbonila, arila, arila substituída por um a cinco R10, heteroarila, heteroarila substituída por um a cinco R10, heterociclila, heterociclila substituída por um a cinco R10, benzila, ou benzila substituída por um a cinco R10;
R10 é o hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alcenila, ou C2-C6 alcinila;
A1, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X ou nitrogênio, em que cada X pode ser o mesmo ou diferente, e desde que não mais de dois de entre A1, A2, A3 e A4 sejam nitrogênio;
e X é hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, -OC(O)R9, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C3 hidroxialquila, nitro, amina, N-C1-C6 alquilamina, N,N-di-C1-C6 alquilaminas ou NHC(O)R9.
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Os compostos da fórmula (I) podem existir em diferentes isômeros geométricos ou óticos (enantiômeros e diastereoisômeros) ou formas tautoméricas. Essa invenção abrange todos esses isômeros e tautômeros e suas misturas em todas as proporções, bem como formas isotópicas, tais como compostos deuterados. A invenção abrange igualmente todos os sais, N-óxidos e complexos metalóidicos dos compostos de fórmula (I).
Cada porção alquila, quer isoladamente ou como parte de um grupo maior (tal como alcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila) é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, /so-propila, nbutila, sec-butila, /so-butila, íerí-butila ou neo-pentila. Os grupos alquila são, de preferência, grupos C1 a C6 alquila, com maior preferência, grupos C1C4 e com muita preferência C1-C3 alquila.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Grupos haloalquila (isoladamente ou como parte de um grupo maior, como haloalcoxi ou haloalquiltio) são grupos alquila que são substituídos com um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes e são, por exemplo, -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 ou -CH2CHF2.
Os grupos hidroxialquila são grupos alquila que são substituídos com um ou mais grupos hidroxila e são, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH ou -CH(OH)CH3.
No contexto da presente memória descritiva, o termo arila refere-se a um sistema em anel que pode ser mono-, bi- ou tricíclico. Exemplos desses anéis incluem fenila, naftalenila, antracenila, indenila ou fenantrenila.
Um grupo arila preferido é fenila.
A menos que indicado em contrário, alcenila e alcinila, por si próprios ou como parte de outro substituinte, pode ter uma cadeia linear ou ramificada e podem preferivelmente conter 2 até 6 átomos de carbono, de preferência 2 até 4, com mais preferência 2 até 3, e, quando apropriado, po30 dem estar na configuração (E) ou (Z). Exemplos incluem vinila, alila e propargila.
O termo heteroarila refere-se a um sistema em anel aromático
Petição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 15/84
4/71 contendo pelo menos um heteroátomo e consistindo em um único anel ou em dois ou mais anéis fundidos. De preferência, anéis únicos conterão até três e sistemas bicíclicos conterão até quatro heteroátomos que serão escolhidos, de preferência, de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de tais grupos incluem piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, furanila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila. Um grupo heteroarila preferido é piridina.
O termo heterociclila é definido para incluir heteroarila e ainda os seus análogos insaturados ou parcialmente insaturados como a 4,5,6,7tetra-hidro-benzotiofenila, 9H-fluorenila, 3,4-di-hidro-2H-benzo-1,4-dioxepinila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, piperidinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 4,5di-hidro-isoxazolila, tetra-hidrofuranila e morfolinila.
O valores preferenciais de W, R2, R3, R4, R5, R9, R8, R1, R10, A1, A2, A3, A4 e X são, em qualquer combinação, tal como indicado abaixo.
W é preferencialmente oxigênio.
R2 é preferencialmente hidrogênio, metila ou etila; com mais preferência R2 é hidrogênio.
R3 é preferencialmente hidrogênio, metila ou etila; com mais preferência R3 é hidrogênio.
R4 é preferencialmente hidrogênio, hidroxila, metila ou etila; com mais preferência R4 é hidrogênio ou hidroxila.
R5 é preferencialmente hidrogênio, hidroxila, metila ou etila; com mais preferência R5 é hidrogênio ou hidroxila.
R6 é preferencialmente hidrogênio, metila ou etila; com mais preferência R6 é metila.
R7 é preferencialmente hidrogênio, metila ou etila; com mais preferência R7 é hidrogênio.
R8 é preferencialmente hidrogênio, metila ou etila; com mais preferência R8 é hidrogênio.
R1 é preferencialmente hidrogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila substituída ou não por um a cinco R10, C1-C8 alquilcarbonila, C1-C8 alcoxiPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 16/84
5/71 carbonila, arila, arila substituída por um a cinco R10, heteroarila, heteroarila substituída por um a cinco R10, heterociclila, heterociclila substituída por um a cinco R10, benzila, ou benzila substituída por um a cinco R10; mais preferencialmente R1 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila substituída ou não por um a cinco R10, C1-C8 alquilcarbonila, C1-C8 alcoxicarbonila, benzila, ou benzila substituída por um a cinco R10; mais preferencialmente R1 é hidrogênio, metila, etila, fenila, benzila, acetato, ou metoxicarbonila.
R10 é independentemente hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila; mais preferencialmente R10 é hidrogênio, ciano, nitro, cloreto, bromo, flúor, metila, metoxila e trifluorometila.
De preferência, A1 é C-X.
De preferência, A2 é C-X.
De preferência, A3 é C-X.
De preferência, A4 é C-X.
De preferência, X é hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, metila, etila, n-propila, hidroximetila, trifluorometila ou metoxila. Com mais preferência, X é hidrogênio, hidroxila, metila, trifluorometila ou metoxila. Ainda com mais preferência, X é hidrogênio, metila, hidroxila ou metoxila. Com maior preferência, X é hidrogênio, metila, hidroxila ou metoxila.
Em uma modalidade de realização preferida é fornecido um composto da fórmula (I) em que W é O;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio, metila ou etila;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, hidroxila, metila ou etila;
R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, metila ou etila; R1 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila substituído ou não por um a cinco R10, C1-C8 alquilcarbonila, C1-C8 alcoxicarbonila, arila, arila 30 substituída por um a cinco R10, heteroarila, heteroarila substituída por um a cinco R10, heterociclila, heterociclila substituída por um a cinco R10, benzila, ou benzila substituída por um a cinco R10;
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6/71
R10 é independentemente hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalquila;
A1, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X; e X é hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, metila, etila, n-propila, hidroximetila, trifluorometila ou metoxila.
Em uma modalidade de realização preferida é fornecido um composto da fórmula (II)
H em que
W é O ou S;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, hidroxila, -OC(O)R9, amina, N-C1-C3 alquilamina, ou N,N-di-C1-C3 alquilamina;
R8 é hidrogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila;
R1 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, hidroxila, amina, N-C1-C6 alquilamina, N,N-di-C1-C6-alquilamina, C1-C6 alquila opcionalmente substituído por um a cinco R10, C1-C8 alquilcarbonila, C1-C8 alcoxicarbonila, arila, arila substituída por um a cinco R10, heteroarila, heteroarila substituída por um a cinco R10, heterociclila, heterociclila substituída por um a cinco R10, benzila, ou benzila substituída por um a cinco R10;
R10 é o hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alcenila, ou C2-C6 alcinila;
A1, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X ou nitrogênio, em que cada X pode ser o mesmo ou diferente, e desde que não mais de dois de entre A1, A2, A3 e A4 sejam nitrogênio;
e X é hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, -OC(O)R9, C1-C6
Petição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 18/84
7/71 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C3 hidroxialquila, nitro, amina, N-C1-C6 alquilamina, N,N-di-C1-C6 alquilamina ou NHC(O)R9;
ou seus sais ou N-óxidos.
As preferências para A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 e W são iguais às preferências apresentadas para os substituintes correspondentes dos compostos da fórmula (I). O composto de fórmula (II) é um intermediário na síntese do composto de fórmula (I).
As Tabelas 1 a 2 abaixo incluem exemplos dos compostos da | ||
presente invenção. | ||
Tabela 1 | R1 | |
R2 | N | |
Xi· | çç | R8 |
'Ao' | ^0 (I) | |
/ R4 | R5 | |
R7 | R6 |
Com- posto | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | W | A1 | A2 | A3 | A4 |
1,00 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
1,01 | H | H | H | OH | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
1,02 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-CH3 | C-H | C-H | C-CH3 |
1,03 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-CH3 | C-CH3 | C-H |
1,04 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-CH3 | C-CH3 |
1,05 | H | H | H | OH | H | CH3 | H | H | O | C-CH3 | C-H | C-H | C-CH3 |
1,06 | H | H | H | OH | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-CH3 | C-CH3 |
1,07 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-NO2 | C-H |
1,08 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-NH2 | C-H |
1,09 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-CH3 | C-H | C-H |
1,10 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-CH3 |
1,11 | H | H | H | H | H | CH3 | H | CH3 | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
1,12 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-I | C-H | C-H |
1,13 | H | H | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
Petição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 19/84
8/71
1,14 | H | H | H | H | H | H | CH3 | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
1,15 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-OH | C-H | C-H | C-CH3 |
1,16 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-OH |
1,17 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-CH2OH | C-H | C-H | C-H |
1,18 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
1,19 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-CH3 | C-H | C-H | C-CH3 |
1,20 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-CH3 | C-CH3 |
1,21 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
1,22 | C-CH3 | H | H | OH | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
1,23 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-CH3 | C-H | C-H | C-CH3 |
1,24 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-CH3 | C-CH3 | C-H |
1,25 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-CH3 | C-CH3 |
1,26 | C-CH3 | H | H | OH | H | CH3 | H | H | O | C-CH3 | C-H | C-H | C-CH3 |
1,27 | C-CH3 | H | H | OH | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-CH3 | C-CH3 |
1,28 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-NO2 | C-H |
11,29 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-NH2 | C-H |
11,30 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-CH3 | C-H | C-H |
11,31 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-CH3 |
11,32 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | CH3 | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
11,33 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-I | C-H | C-H |
11,34 | C-CH3 | H | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
11,35 | C-CH3 | H | H | H | H | H | CH3 | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
11,36 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-OH | C-H | C-H | C-CH3 |
11,37 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-OH |
11,38 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-CH2OH | C-H | C-H | C-H |
11,39 | C-CH3 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-H |
11,40 | C-CH3 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-CH3 | C-H | C-H |
11,41 | C-CH3 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H | C-CH3 |
Tabela 2
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9/71
R1
Composto | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R8 | W | Ai | A2 | A3 | A4 |
2,00 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
2,01 | H | H | H | OH | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
2,02 | H | H | H | H | H | H | O | C-CH3 | C-H | C-H | C-CH3 |
2,03 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-CH3 | C-CH3 | C-H |
2,04 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-CH3 | C-CH3 |
2,05 | H | H | H | OH | H | H | O | C-CH3 | C-H | C-H | C-CH3 |
2,06 | H | H | H | OH | H | H | O | C-H | C-H | C-CH3 | C-CH3 |
2,07 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-NO2 | C-H |
2,08 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-NH2 | C-H |
2,09 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-CH3 | C-H | C-H |
2,10 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-CH3 |
2,11 | H | H | H | H | H | CH3 | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
2,12 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-I | C-H | C-H |
2,13 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
2,14 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
2,15 | H | H | H | H | H | H | O | C-OH | C-H | C-H | C-CH3 |
2,16 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-CH2OH | C-H |
2,17 | H | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-OH |
2,18 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H |
2,19 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-CH3 | C-H |
2,20 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-H | C-H |
2,21 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
2,22 | C-CH3 | H | H | OH | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
2,23 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-CH3 | C-H | C-H | C-CH3 |
2,24 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-CH3 | C-CH3 | C-H |
2,25 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-CH3 | C-CH3 |
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10/71
2,26 | C-CH3 | H | H | OH | H | H | O | C-CH3 | C-H | C-H | C-CH3 |
2,27 | C-CH3 | H | H | OH | H | H | O | C-H | C-H | C-CH3 | C-CH3 |
2,28 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-NO2 | C-H |
2,29 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-NH2 | C-H |
2,30 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-CH3 | C-H | C-H |
2,31 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-CH3 |
2,32 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
2,33 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-I | C-H | C-H |
2,34 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
2,35 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-H |
2,36 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-OH | C-H | C-H | C-CH3 |
2,37 | C-CH3 | H | H | H | H | H | O | C-H | C-H | C-H | C-OH |
2,38 | C-CH3 | H | H | H | H | CH3 | H | H | O | C-CH2OH | C-H |
2,39 | C-CH3 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-H |
2,40 | C-CH3 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-CH3 |
2,41 | C-CH3 | H | H | H | OAc | H | CH3 | H | H | O | C-H |
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser usados como reguladores do crescimento das plantas ou promotores na germinação de sementes por si só, mas eles são geralmente formulados em composições reguladoras do crescimento de plantas ou promotoras da ger5 minação de sementes, utilizando adjuvantes de formulação, tais como transportadores, solventes e agentes ativos de superfície (SFAs). Assim, a presente invenção fornece adicionalmente uma composição reguladora do crescimento de plantas compreendendo um composto regulador do crescimento de plantas de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agronomica10 mente aceitável. A presente invenção fornece adicionalmente uma composição reguladora do crescimento de plantas consistindo essencialmente em um composto regulador do crescimento de plantas de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agronomicamente aceitável. A presente invenção fornece adicionalmente uma composição reguladora do crescimento de plantas consistindo em um composto regulador do crescimento de plantas de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agronomicamente aceitável. A presente
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11/71 invenção fornece adicionalmente uma composição promotora da germinação de sementes compreendendo um composto promotor da germinação de sementes de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agronomicamente aceitável. A presente invenção fornece adicionalmente uma composição promo5 tora da germinação de sementes consistindo essencialmente em um composto promotor da germinação de sementes de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agronomicamente aceitável. A presente invenção fornece adicionalmente uma composição promotora da germinação de sementes consistindo essencialmente em um composto promotor da germinação de se10 mentes de fórmula (I) e um adjuvante de formulação agronomicamente aceitável. A composição pode estar sob a forma de concentrados que são diluídos antes do uso, embora também possam ser feitas composições prontaspara-uso. A diluição final é normalmente feita com água, mas pode ser feita com, em vez ou além de, água, por exemplo, fertilizantes líquidos, micronu15 trientes, organismos biológicos, óleos ou solventes.
As composições geralmente compreendem de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso, de compostos da fórmula I e de 1 a 99,9% em peso de uma formulação adjuvante que preferencialmente inclui de 0 a 25% em peso de uma substância ativa de superfície.
As composições podem ser selecionadas de entre um número de tipos de formulação, muitos das quais são conhecidos a partir do Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5a edição, 1999. Essas incluem pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersíveis em água (WG), pós molháveis (WP), grânulos (GR) (liberação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume ultra baixo (UL), concentrados emulsionáveis (EC), concentrados dispersíveis (DC), emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO)), microemulsões (ME), concentrados em suspensão (SC), aerossóis, suspensões de cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes. O tipo de formulação escolhido em qualquer caso dependerá da finalidade particular pretendida e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto da
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12/71 fórmula (I).
Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados ao misturar um composto da fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulim, pirofilita, bentonita, alumina, montmorilonita, diatomi5 ta, giz, terra de diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros veículos sólidos orgânicos e inorgânicos) e triturar mecanicamente a mistura em um pó fino.
Os pós solúveis (SP) podem ser preparados por meio de mistura de um composto da fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes umectantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura desses agentes, para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água. A mistura é então triturada em um pó fino.
Composições similares também podem ser granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG).
Os pós molháveis (WP) podem ser preparados por meio de mistura de um composto da fórmula (I) com um ou mais diluentes ou veículos sólidos, um ou mais agentes umectantes e, de preferência, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão, para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é então triturada em um pó fino. Composições similares também podem ser granuladas para formar grânulos dispersíveis em água (WG).
Os grânulos (GR) podem ser formados por meio de granulação de uma mistura de um composto da fórmula (I) e um ou mais diluentes ou veículos sólidos em pó, ou a partir de grânulos inertes pré-formados por meio de absorção de um composto da fórmula (I) (ou uma solução deste, em um agente apropriado) em um material granular poroso (como púmice, argilas de atapulgita, terra de Fuller, kieselguhr, terra de diatomácea ou sabugos de milho triturados) ou por meio de adsorção de um composto da fórmula (I) (ou uma solução deste, em um agente apropriado) em um material de núcleo duro (como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e sePetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 24/84
13/71 cagem, se necessário. Os agentes que são habitualmente utilizados para auxiliar a absorção ou adsorção incluem solventes (como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes adesivos (como acetatos de polivinila, álcoois polivinílicos, dextrinas, açúca5 res e óleos vegetais). Um ou mais de outros aditivos também podem ser incluídos em grânulos (por exemplo, um agente emulsificante, agente umectante ou agente de dispersão).
Os concentrados dispersíveis (DC) podem ser preparados por meio de dissolução de um composto da fórmula (I) em água ou um solvente orgânico, como uma cetona, álcool ou éter glicólico. Essas soluções podem conter um agente tensioativo (por exemplo, para melhorar a diluição em água ou prevenir a cristalização em um tanque de pulverização).
Os concentrados emulsionáveis (EC) ou emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados por meio de dissolução de um composto da fórmula (I) em um solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes umectantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura desses agentes). Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (como alquibenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOL20 VESSO é uma Marca Registrada), cetonas (como ciclo-hexanona ou metilciclo-hexanona) e álcoois (como álcool benzílico, álcool furfurílico ou butanol), N-alquilpirrolidonas (como N-metilpirrolidonas ou N-octilpirrolidonas), dimetil amidas de ácidos graxos (como dimetilamida de ácido graxo C8-C10) e hidrocarbonetos clorados. Um produto EC pode emulsificar de modo espontâneo por meio de adição a água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente que permita a aplicação por meio de pulverização através de equipamento apropriado.
A preparação de um EW envolve obter um composto da fórmula (I) que seja como um líquido (se o mesmo não for um líquido à temperatura ambiente, o mesmo pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70°C) ou em solução (ao dissolver o mesmo em um solvente apropriado) e depois emulsificar o líquido ou solução resultante em água
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14/71 contendo um ou mais SFAs, sob alto cisalhamento, para produzir uma emulsão. Os solventes apropriados para utilização em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (como clorobenzenos), solventes aromáticos (como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que têm uma baixa solubilidade em água.
Microemulsões (ME) podem ser preparadas misturando água com uma mistura de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para produzir de modo espontâneo uma formulação líquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto da fórmula (I) está presente inicialmente na água ou na mistura solvente/SFA. Os solventes adequados para utilização em MEs incluem aqueles aqui anteriormente descritos para utilização em ECs ou em EWs. Uma ME pode ser um sistema óleo-em-água ou água-emóleo (o sistema que está presente pode ser determinado por meio de medições de condutividade) e pode ser apropriada para a mistura de pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é apropriada para diluição em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água convencional.
Os concentrados em suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas, de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto da fórmula (I). Os SC podem ser preparados por moagem, em moinho de bolas ou esferas, do composto sólido da fórmula (I) em um meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Um ou mais agentes umectantes podem ser incluídos na composição, e um agente de suspensão pode ser incluído para reduzir a taxa de sedimentação das partículas. Alternativamente, um composto da fórmula (I) pode ser moído a seco e adicionado a água, contendo os agentes descritos aqui anteriormente, para preparar o produto final desejado.
As formulações de aerossol compreendem um composto de fór30 mula (I) e um propulsor adequado (por exemplo, n-butano). Um composto da fórmula (I) também pode ser dissolvido ou disperso em um meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível em água, como n-propanol) para
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15/71 fornecer composições para uso em bombas de aspersão ativadas à mão, não pressurizadas.
As suspensões de cápsula (CS) podem ser preparadas de um modo similar à preparação de formulações de EW, mas com uma etapa adi5 cional de polimerização de modo a ser obtida uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, em que cada gotícula de óleo é encapsulada por um invólucro polimérico e contém um composto da fórmula (I) e, opcionalmente, um veículo ou diluente para o mesmo. O invólucro polimérico pode ser produzido por meio de uma reação de policondensação interfacial ou por meio de um procedimento de coacervação. As composições podem proporcionar liberação controlada do composto da fórmula (I) e podem ser usadas para o tratamento de sementes. Um composto da fórmula (I) também pode ser formulado em uma matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma liberação lenta e controlada do composto.
A composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição, por exemplo, melhorando o umedecimento, retenção ou distribuição em superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas; ou captação ou mobilidade de um composto da fórmula (I). Esses aditivos incluem agentes tensoativos, aditivos de pulverização ba20 seados em óleos, por exemplo, certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (como óleo de soja e de sementes de colza), e misturas destes com outros adjuvantes bio-intensificadores (ingredientes que podem auxiliar ou modificar a ação de um composto de fórmula (I)).
Os agentes umectantes, agentes dispersantes e agentes emulsi25 ficantes podem ser tensoativos de superfície do tipo catiônico, aniônico, anfotérico ou não iônico.
Os tensoativos apropriados do tipo catiônico incluem compostos de amônio quaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetil amônio), imidazolinas e sais de aminas.
Os SFAs aniônicos adequados incluem sais de metais álcali de ácidos graxos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo, laurilsulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfatados (por
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16/71 exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de sódio sulfonatos de di/sopropil- e tri-/sopropil-naftaleno), éter sulfatos, éter sulfatos de álcool (por exemplo, lauriléter-3-sulfato de sódio), carboxilatos (por exemplo, lauriléter5 3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos a partir da reação entre um ou mais álcoois graxos e ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo, a reação entre álcool láurico e ácido tetrafosfórico; adicionalmente esses produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, sulfonatos de parafina ou oleofina, tauratos e lignossulfonatos.
Os tensoativos apropriados do tipo anfotérico incluem betaínas, propionatos e glicinatos.
Os tensoativos apropriados do tipo não iônico incluem os produtos de condensação de óxidos de alquileno, como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas desses, com álcoois graxos (como álcool oleílico ou álcool cetílico) ou com alquilfenóis (como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos graxos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros em bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietilenoglicol e ácido graxo); óxidos de aminas (por exemplo, óxido de lauril dimetil amina); e lecitinas.
Os agentes de suspensão apropriados incluem coloides hidrofílicos (como polissacarídeos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose sódi25 ca) e argilas expansíveis (como bentonita ou atapulgita).
A presente invenção fornece ainda um método para a regulação do crescimento de plantas em um locus, em que o método compreende a aplicação ao locus de uma quantidade reguladora do crescimento de plantas de uma composição de acordo com a presente invenção.
A presente invenção também fornece um método para promover a germinação de sementes, compreendendo a aplicação às sementes, ou a um locus contendo as sementes, de uma quantidade promotora da germinaPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 28/84
17/71 ção de sementes de uma composição de acordo com a presente invenção.
A aplicação é geralmente feita através de pulverização da composição, normalmente por meio de um pulverizador montado em um trator, para grandes áreas, mas outros métodos, tais como o polvilhamento (para pós), irrigação gota a gota ou rega também podem ser usados. Em alternativa, a composição pode ser aplicada em sulcos ou diretamente na semente, antes ou na altura do plantio.
O composto de fórmula (I) ou a composição da presente invenção pode ser aplicado a uma planta, parte da planta, orgão da planta, mate10 rial de propagação da planta ou uma sua área circundante.
Em uma modalidade de realização, a invenção se refere a um método de tratamento de um material de propagação das plantas compreendendo a aplicação ao material de propagação das plantas da composição da presente invenção em uma quantidade eficaz para promover a germina15 ção e/ou regular o crescimento das plantas. A invenção também se refere a um material de propagação de plantas tratado com um composto de fórmula (I) ou uma composição da presente invenção. Preferencialmente, o material de propagação das plantas é uma semente.
O termo material de propagação de plantas designa todas as partes generativas da planta, tais como sementes, que podem ser usadas para a multiplicação da última, e materiais vegetativos da planta, como estacas e tubérculos. Em particular, podem ser mencionadas as sementes, raízes, frutos, tubérculos, bulbos e rizomas.
Os métodos para aplicação de ingredientes ativos no material de propagação de plantas, especialmente sementes, são conhecidos na técnica, e incluem métodos de aplicação por fertilização, revestimento, peletização e imersão do material de propagação. O tratamento pode ser aplicado à semente em qualquer momento entre a colheita da semente e o plantio da semente ou durante o processo de semeadura. A semente também pode ser preparada antes ou após o tratamento. O composto de fórmula (I) pode ser opcionalmente aplicado em combinação com um revestimento ou tecnologia de liberação controlada, para que o composto seja liberado ao longo do
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18/71 tempo.
A composição da presente invenção pode ser aplicada em préemergência ou pós-emergência. Convenientemente, nos casos em que a composição está sendo usada para regular o crescimento das plantas de colheita, ela pode ser aplicada em pré ou pós-emergência, mas de preferência pós-emergência da cultura. Nos casos em que a composição é utilizada para promover a germinação de sementes, ela pode ser aplicada em préemergência.
As taxas de aplicação dos compostos de fórmula I podem variar 10 dentro de amplos limites e depender da natureza do solo, o método de aplicação (pré ou pós-emergência; fertilização de sementes; aplicação no sulco da semente; nenhuma aplicação de lavra, etc.), a planta de cultura, as condições climáticas prevalecentes e outros fatores controlados pelo método de aplicação, o tempo de aplicação a colheita alvo. Para uma aplicação foliar ou por imersão, os compostos de fórmula I, de acordo com a invenção, são geralmente aplicados a uma taxa de 1 a 2.000 g/ha, especialmente de 5 a 1.000 g/ha. Para o tratamento de sementes, a taxa de aplicação é geralmente entre 0,0005 e 150 g por 100 kg de sementes.
As plantas em que pode ser usada a composição de acordo com a invenção incluem colheitas tais como cereais (por exemplo, trigo, cevada, centeio ou aveia); beterraba (por exemplo, beterraba sacarina ou beterraba forrageira); frutas (por exemplo, frutas de pevide, frutas de caroço ou frutas moles, tais como maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas ou amoras); plantas leguminosas (por exemplo, feijão, lentilhas, ervilhas ou soja); plantas oleaginosas (por exemplo, colza, mostarda, dormideira, azeitonas, girassóis, coco, plantas do óleo de rícino, grãos de cacau ou amendoins); plantas de pepino (por exemplo, curgetes, pepinos ou melões); plantas de fibra (por exemplo, algodão, linho, cânhamo ou juta); frutas cítricas (por exemplo, laranjas, limões, toranjas ou tangerinas); legu30 mes e hortaliças (por exemplo, espinafre, alface, espargos, couves, cenouras, cebolas, tomates, batatas, cucurbitáceas ou páprica); lauraceae (por exemplo, abacates, canela ou cânfora); milho; arroz; tabaco; nozes; café;
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19/71 cana-de-açúcar; chá; videiras; lúpulos; durião; bananas; plantas de borrachas naturais; grama ou plantas ornamentais (por exemplo, flores, arbustos, árvores com folhas largas ou perenes, por exemplo, coníferas). Esta lista não representa qualquer limitação.
A invenção também pode ser usada para regular o crescimento, ou promover a germinação de sementes de plantas não cultivadas, por exemplo, para facilitar o controle de plantas daninhas através da sincronização da germinação.
Deve ser entendido que as culturas incluem também aquelas 10 culturas que foram modificadas por métodos convencionais de melhoramento ou por engenharia genética. Por exemplo, a invenção pode ser utilizada em conjunto com as culturas que se tornaram tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas (p.ex. ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCase- e inibidores de HPPD). Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante a imi15 dazolinonas, por exemplo, imazamox, por meio de métodos convencionais de reprodução é colza de verão Clearfield® (canola). Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas por meio de métodos de engenharia genética incluem, por exemplo, variedades de milho resistentes a glifosato e glufosinato disponíveis no mercado com as marcas registradas
RoundupReady® e LibertyLink®. Os métodos de conversão das plantas cultivadas de modo a serem tolerantes a inibidores de HPPD são conhecidos, por exemplo, a partir do documento WO0246387; por exemplo, a planta da colheita é transgênica no que diz respeito a um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de ADN que codifica para uma enzima HPPD resis25 tente ao inibidor de HPPD derivada de uma bactéria, mais particularmente de Pseudomonas fluorescens ou Shewanella colwelliana, ou a partir de uma planta, mais particularmente, derivada de uma planta monocotiledônea ou, ainda mais particularmente, a partir de um espécie de cevada, milho, trigo, arroz, Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum ou Avena.
As culturas também devem ser entendidas como sendo aquelas que foram tornadas resistentes a insetos nocivos por meio de métodos de
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20/71 engenharia genética, por exemplo, milho Bt (resistente à broca europeia do milho), algodão Bt (resistente ao bicudo do algodoeiro) e também batatas Bt (resistentes ao besouro da batata). Exemplos de milho Bt são os híbridos de milho Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). A toxina Bt é uma proteína que é naturalmente formada por bactérias do solo Bacillus thuringiensis. Os exemplos de toxinas, ou plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas, são descritos nos EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 e EP-A-427 529. Os exemplos de plantas transgênicas compreendendo um ou mais genes que codificam para uma resistência inseticida e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut® (milho), Yield Gard® (milho), NuCOTIN33B® (algodão), Bollgard® (algodão), NewLeaf® (batatas), NatureGard® e Protexcta®. Culturas vegetais ou seus materiais de sementes podem ser resistentes a herbicidas e, ao mesmo tempo, resistentes à alimentação de insetos (eventos transgênicos empilhados). Por exemplo, as sementes podem ter a capacidade de expressar uma proteína Cry3 inseticida ao mesmo tempo que são tolerantes ao glifosato.
Também deve ser entendido que culturas são aquelas que são obtidas por meio de métodos convencionais de melhoramento ou engenharia genética e contêm as denominadas características resultantes (por exemplo, estabilidade no armazenamento melhorada, valor nutricional mais alto e sabor melhorado).
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos métodos seguintes.
ESQUEMA 1 - Opção A
W ,A.
A
A
R
O ά; x ZC(R4R5) C(R3)CH2 (XIII)
i) Os compostos de fórmula (XIV), em que R é C1 a C6 alquila podem ser feitos por tratamento de compostos da fórmula (XIII), em que X é Br ou I e R é C1 a C6 alquila com um derivado alílico de fórmula ZC(R4R5) C(R3)CH2, em que Z é um derivado de boro ou de estanho na presença de um sistema catalisador/ligante adequado, frequentemente um complexo de
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21/71 paládio(0). Composto de fórmula (XIII), em que X é Br ou I e R é um composto alquila C1 a C6 conhecido ou pode ser feito por métodos conhecidos para um especialista na técnica.
ii) Os compostos de fórmula (XV) podem ser feitos através de tratamento de compostos da fórmula (XIV), em que R é C1 a C6 alquila por hidrólise do grupo éster com uma base, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio.
ESQUEMA 1 - Opção B
W
Ar
A
A
O
R
R'2NH
(XII)
R'
I
N,
R'
ZC(R4R5) C(R3)CH2
(XIII)
A
Or
R'2NH
i) Compostos de fórmula (XII), em que X é Br ou I pode ser feito por tratamento de compostos da fórmula (XIII), em que R é H, C1-C6 alcóxido, Cl, F ou Br com uma amina da fórmula HNR’2 em que R' não é quiral, tal como a isopropila ou R'2 é quiral, tal como (R,R)-2,5-dimetilpirrolidina. Quando R é H, essas reações são habitualmente realizadas na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC (N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida), EDC (cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodi-imida) ou BOP-Cl (cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfônico), na presença de uma base, como a piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou di-isopropilenoetilamina e, opcionalmente, na presença de um catalisador nucleofílico, tal como o hidroxibenzotriazol ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol. Quando R é Cl, tais reações podem ser efetuadas em condições básicas, por exemplo, na presença de piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)-piridina ou di-isopropiletilamina e, opcionalmente, na presença de um catalisador nucleófilo. Em alternativa, a reação pode ser conduzida em um sistema bifásico compreendendo um solvente orgânico, de preferência acetato de etila, e um solvente aquoso, de prefePetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 33/84
22/71 rência uma solução de bicarbonato de sódio. Quando R é C1-C6 alcóxi, o éster pode ser convertido diretamente na amida através do aquecimento conjunto do éster e da amina, em um processo térmico. Os compostos de fórmula (XIII) e as aminas de fórmula R2NH ou são compostos conhecidos ou podem ser produzidos através de métodos conhecidos para um perito na técnica.
ii) Os compostos de fórmula (XI), em que R' é não quiral tal como a isopropila ou R’2 é quiral, tal como a (R,R)-2,5-dimetilpirrolidina, podem ser feitos por tratamento de compostos da fórmula (XII), em que X é Br ou I com um derivado alílico de fórmula ZC(R4R5) C(R3)CH2, em que Z é um derivado de boro ou de estanho na presença de um sistema catalisador/ligante adequado, frequentemente um complexo de paládio(0).
iii) Em alternativa, os compostos de fórmula (XI) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (XIV) em que R é H (composto de fórmula (XV)), C1-C6alcóxi, Cl, F ou Br, conforme descrito em i).
Os compostos de fórmula (X) podem ser feitos por tratamento de compostos da fórmula (XV) com um reagente utilizado para a síntese do clo20 reto de acila, tal como (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina, seguido por reação com uma base como a trietilamina. A formação do cloreto de acila é muito bem conhecida, para um perito na técnica e poderia ser feita com muitos outros reagentes, tais como o cloreto de tionila, cloreto ou oxaloíla ou o tricloreto de fósforo. A segunda reação é conhecida, para um especialista na técnica, por processamento através de uma cicloadição intramolecular ceteno.
ESQUEMA 2 - Opção B
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23/71
Ax A2
A
3\
R
Os compostos de fórmula (X) podem ser feitos através de tratamento dos compostos da fórmula (XI) com um agente desidratante, tal como o anidrido tríflico em presença de uma base tal como a colidina para dar um intermediário imínio ceteno via cicloadição intramolecular seguida por hidrólise com água. O uso de compostos de fórmula (XI) em que R'2 é quiral, resulta em compostos quirais da fórmula (X), (IX), (VIII), (VII), (VI), (IV), (III), (II), (I).
ESQUEMA 3
Os compostos de fórmula (IX) podem ser feitos por tratamento de compostos da fórmula (X), com um derivado peróxido, tal como o peróxido de hidrogênio. Essa reação é muito bem conhecida, para uma pessoa especialista na técnica sob o nome de oxidação Baeyer-Villiger para a transformação de um composto carbonila para lactonas ou éster.
ESQUEMA 4
R2
R4 R5 (IX)
O
A
R4 R5
O-R (VI)
i) Os compostos de fórmula (VII) em que W é oxigênio podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IX) através de um composto de fórmula (VIII), em que R2 é hidrogênio e W é oxigênio por hidrólise dos ácidos pelo tratamento com um hidróxido de álcali, tal como hidróxido de
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24/71 sódio, em um solvente, como a água, seguido, in situ, por oxidação pelo tratamento com um oxidante, tal como o cloreto de ruténio em presença de meta-periodato de sódio. Os compostos de fórmula (IX) tal como o ácido 2indanacético, 1-hidróxi-g-lactona estão comercialmente disponíveis ou são preparados como descrito anteriormente no item 4).
ii) Os compostos de fórmula (VI) em R são C1-C6 alquila e W é oxigênio podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII) por esterificação pelo tratamento com um álcool na presença de um ácido, tal como o ácido sulfúrico em metanol ou etanol. Como alternativa, os compos10 tos da fórmula (VI) podem ser preparados a partir de um material de partida comercial tal como os derivados de indanona, tais como os descritos na bibliografia (ver, por exemplo: Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008), 16(8), 4438, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (18), 2617, WO2005097093, Monatshefte fuer
Chemie (1986), 117(5), 621).
ESQUEMA 5
(IIIa) (V)
i) Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VI) em que R não é um hidrogênio, tal como, por exemplo, R é metila ou etila via aminação redutora por reação de uma amina substituída tal como uma metilamina e um agente redutor tal como o cianoboroidreto de sódio seguido por uma ciclização intramolecular in situ.
ii) Alternativamente, os compostos de fórmula (IIIa) podem ser
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25/71 preparados a partir de um composto de fórmula (VI) em que R é H via aminação redutora por reação de uma amina tal como o acetato de amônia e um agente redutor tal como o cianoboroidreto de sódio seguido por uma ciclização intramolecular in situ.
iii) Alternativamente, os compostos da fórmula (IIIa) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VI) por meio da formação da oxima usando um sal de hidroxilamina e uma base, tal como o acetato de sódio ou piridina, seguida da redução da oxima intermediária usando a hidrogenação com H2 e um catalisador, tal como Pd/C ou níquel-Raney, ou outros métodos conhecidos, tais como o zinco em ácido acético.
Os compostos de fórmula (III), em que R1 não é hidrogênio, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (IIIa) (em que R1 é H) via alquilação por reação da amida com um agente alquilante, tal como um halogeneto de alquila em presença de uma base como o hidreto de só15 dio.
Os compostos de fórmula (III), em que R1 é um grupo aromático ou heteroaromático, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (IIIa) (em que R1 é H) através de uma reação da amida com um composto aromático ou heteroaromático de fórmula Arx, sendo X um halogênio, na presença de uma base tal como o fosfato de potássio e um catalisador adequado, muitas vezes, um sal de cobre (I) e um ligante, como uma dimetiletano-1,2-diamina.
Os compostos da fórmula (III) em que R1 é um derivado carbonila, podem ser preparados por meio de acilação de um composto da fórmula (IIIa) com um composto da fórmula (V) em que R é OH na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC (N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida), EDC (cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodi-imida) ou BOP-Cl (cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfônico), na presença de uma base, como a piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou di-isopropiletilamina, e opcionalmente na presença de um catalisador nucleofílico, tal como o hidroxibenzotriazol. Opcionalmente, quando R é Cl ou OC(O)C1-C6alcóxi, a reação de acilação pode ser efetuada em condições alcalinas (por exemplo,
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26/71 na presença de piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou di-isopropiletilamina), opcionalmente na presença de um catalisador nucleofílico. Em alternativa, a reação pode ser conduzida em um sistema bifásico compreendendo um solvente orgânico, de preferência acetato de etila, e um solvente aquoso, de preferência uma solução de bicarbonato de sódio. Opcionalmente, quando R é C1-C6alcóxi, a amida pode ser preparada mediante o aquecimento do éster (V) e amida (IIIa) em conjunto. R' pode ser alquila ou grupo alcóxi. Além disso, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados, sob forma racêmica, conforme descrito no Journal of Pharmaceutical Sciences
1973 Vol. 62, No. 8, p 1363, Journal of Organic Chemistry (1994), 59(2), 284,
Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 41, No. 3, 2005, pp. 361 ou WO84/00962.
Os compostos de fórmula (III) em que A1, A2, A3 e A4 são, independentemente, C-CN podem ser preparados a partir de compostos de fór15 mula (III) em que A1, A2, A3 e A4 são, independentemente, C-X (em que X é um halogênio) usando um catalisador de paládio tal como a trifenilfosfina tetracis de paládio e um sal de cianeto tal como o cianeto de zinco.
Os compostos de fórmula (III) em que A1, A2, A3 e A4 são, independentemente, C-NO2 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III) em que A1, A2, A3 e A4 são, independentemente, C-H por nitração, usando por exemplo o ácido nítrico na presença de ácido sulfúrico.
Os compostos de fórmula (III) em que A1, A2, A3 e A4 são, independentemente, uma C-alila ou uma C-alila substituída, pode ser preparada pela reação de compostos de fórmula (III) em que A1, A2, A3 e A4 são, inde25 pendentemente C-X (em que X é um grupo saínte, tal como um halogênio) com um alil-boro ou um derivado de alil-estanho na presença de um sistema catalisador/ligante adequado, frequentemente um complexo de paládio (0). Estas reações são conhecidas para um especialista na técnica como o acoplamento Stille ou acoplamento Suzuki, respetivamente, ver, por exemplo:
Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Kurti, Laszlo; Czako, Barbara; Editors. USA. (2005), Publisher: Elsevier Academic Press, Burlington, Mass. Page 448 (acoplamento Suzuki) e p 438 (acoplaPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 38/84
27/71 mento Stille) e referências citadas.
Os compostos de fórmula (III) em que A1, A2, A3 e A4 são como descrito para o composto de fórmula (I), podem ser preparados por hidrogenação do composto da fórmula (III) em que A1, A2, A3 e A4 são, independentemente, um derivado C-alila usando um catalisador de hidrogenação padrão, tal como o paládio sobre carvão.
Os compostos de fórmula (III), em que R4 ou R5 não são hidrogênio, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (IIIa) (em que R4 e R5 são H) via oxidação benzílica usando um oxidante, tal como permanganato de potássio ou óxido de crômio para dar a cetona (R4=R5=O). O composto (III), em que R4=OH e R5=H pode ser preparado a partir da correspondente cetona por redução da cetona com um agente redutor, tal como o boro-hidreto de sódio. Alternativamente, o composto ou a fórmula (III) em que R4=OAc e R5=H pode ser preparado diretamente pela oxidação com (diacetóxi-iodo)benzeno na presença de p-toluenossulfonamida e iodo.
O composto (III), em que R4=F e R5=H pode ser preparado a partir do composto (III), em que R4=OH e R5=H por reação com um agente de fluoração tal como o trifluoreto de dietilaminoenxofre Deoxo-FluorTM .
ESQUEMA 6
W (III)
R1
R8
H (II)
R (IV)
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (III) via reação com um derivado do éster fórmico, tal como o formato de metila em presença de uma base tal como a di-isoproPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 39/84
28/71 pilamida de lítio ou o íerc-butilato de potássio. Alternativamente, os compostos da fórmula (II) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (IV) por hidrólise com um ácido, tal como o cloreto de hidrogênio. Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III) através da reação com um reagente Bredereck (t-Butoxibis(dimetilamino)metano) em que R é metila ou um análogo.
Compostos de fórmula (II) em que A1, A2, A3 e A4 são como descritos para o composto de fórmula (I), podem ser preparados por hidrogenação do composto da fórmula (II) em que A1, A2, A3 e A4 são, independentemente, um derivado C-alila usando um catalisador de hidrogenação padrão, tal como o paládio sobre carvão.
Compostos de fórmula (II) em que R1 é uma carbonila, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (II) em que R1 é H por acilação, seguida por hidrólise seletiva do produto diacilado. A acilação pode ser realizada através de uma reação do composto (II) com um composto de fórmula R1X, em que X é um halogêneo ou OH ou (R1)2O sob condições alcalinas (por exemplo, na presença de piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou di-isopropiletilamina), opcionalmente na presença de um catalisador nucleofílico tal como a 4-(dimetilamino)piridina. A hidrólise pode ser realizada em um solvente alcoólico na presença de uma base tal como o carbonato de potássio.
,O
OR a/A' a
3 A4 R2 iwW
R8
O.
R4 R5 (IIa)
R8
H
Os compostos de fórmula (IIb) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (IIa) em que R é um grupo alquila, como íerc-butila via tratamento com um ácido, tal como o ácido trifluoroacético ou HCl.
ESQUEMA 7
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29/71
(I)
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (II) via substituição nucleofílica de um derivado da 5Hfuranona contendo um grupo saínte (LG) e LG é um grupo saínte, tal como bromo na posição 5 na presença de uma base, tal como por exemplo o tercbutilato de potássio ou a base de Hunig.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I), em que R1 é um derivado alquila ou derivado benzila, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (Ia) em que R1 é H via alquilação por reação da amina com um agente alquilante, tal como um halogeneto de alquila, halogeneto de benzila opcionalmente em presença de uma base como o hidreto de sódio.
Alternativamente, os compostos da fórmula (I) em que um derivado carbonila, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (Ia) em que R1 é H via acilação com um composto da fórmula (V), em que R é OH na presença de um reagente de acoplamento, tal como DCC (N,N'diciclo-hexilcarbodi-imida), EDC (cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodi-imida) ou BOP-Cl (cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfônico), na presença de uma base, como a piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou di-isopropiletilamina, e opcionalmente na presença de um catalisador nucleofílico, tal como o hidroxibenzotriazol. Opcionalmente, quando R é Cl ou OC(O)C1-C6alcóxi, a reação de acilação pode ser efetuada em condições alcalinas (por exemplo, na presença de piridina, trietilamina, 4-(dimetilamiPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 41/84
30/71 no)piridina ou di-isopropiletilamina), opcionalmente na presença de um catalisador nucleofílico. Em alternativa, a reação pode ser conduzida em um sistema bifásico compreendendo um solvente orgânico, de preferência acetato de etila, e um solvente aquoso, de preferência uma solução de bicarbonato de sódio. Opcionalmente, quando R é C1-C6alcóxi, a amida pode ser preparada mediante o aquecimento do éster (V) e amida (Ia) em conjunto. R' pode ser alquila ou grupo alcóxi.
Os compostos de fórmula (I) em que W é enxofre podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (I) em que W é oxigênio por tratamento com um reagente de tio-transferência, tal como o reagente de Lawesson ou pentassulfureto de fósforo.
EXEMPLOS
Os seguintes métodos HPLC-MS foram utilizados para a análise dos compostos:
Método A: Os espetros foram registrados em um espetrômetro de massa ZQ (Waters Corp. Milford, MA, EUA) equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 100°C; temperatura de dessolvatação 250°C; voltagem do cone 30 V; fluxo de gás no cone 50 L/Hr, fluxo de dessolvatação do gás 400 L/Hr, gama de massa: 100 a 900 Da) e um
Agilent 1100 LC (coluna: Gemini C18, um tamanho de partícula 3 pm, 110 Angstrom, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA); temperatura da coluna: 60°C; taxa de fluxo de 1,7 mL/min; eluente A: H2O/HCOOH 100:0,05; eluente B: MeCN/MeOH/HCO2H 80:20:0,04; gradiente: 0 min 5% de B; 2-2,8 min 100% de B; 2,9-3 min 5% de B; deteção UV: 200-500 nm, resolução de
2 nm. O fluxo foi dividido após passar a coluna e antes da análise MS.
Método B: Os espetros foram registrados em um espetrômetro de massa ZMD (Micromass, Manchester UK) equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 80°C; temperatura de dessolvatação 200°C; voltagem do cone 30 V; fluxo de dessolvatação do gás 600
L/Hr, gama de massa: 100 a 900 Da) e um Agilent 1100 LC (coluna: Gemini C18, um tamanho de partícula 3 pm, 110 Angstrom, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA); temperatura da coluna: 60°C; taxa de fluxo de 1,7
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31/71 mL/min; eluente A: H2O/HCO2H 100:0,05; eluente B: MeCN/MeOH/HCO2H 80:20:0,04; gradiente: 0 min 5% de B; 2-2,8 min 100% de B; 2,9-3 min 5% de B; deteção UV: 200-500 nm, resolução de 2 nm. O fluxo foi dividido após passar a coluna e antes da análise MS.
Método C: Os espetros foram registrados em um espetrômetro de massa API2000/Q-TRAP (Applied Biosystems) equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 200°C; capilar 5,5 Kv (Potencial de Desagregação 50V). (Potencial de Focagem 400V, Potencial de Entrada 10V), (Cortina de Gás 30PSI, GS1 40PSI, GS2 50PSI), gama de massa: 100 a 800 Da) e um Shimadzu SIL HTC/UFLC (coluna: ver a tabela H); temperatura da coluna: 25°C; taxa de fluxo de 1,2 mL/min; eluente A: 10 mM NH4OAC em H2O; eluente B: MeCN; gradiente: 0,01 min 10% de B; 1,5 min 30% de B; 3-4 min 90% de B; 5 min 10% de B; deteção UV: 220 e 260 nm, o fluxo foi dividido após sair da coluna e antes da análise MS.
Método D: Os espetros foram registrados em um espetrômetro de massa Agilent G1956A equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 100°C; temperatura de dessolvatação 350°C; capilar 4 kV; fluxo de dessolvatação do gás 10 L/Hr, gama de massa: 100 a 1000 Da) e um Agilent 1100 LC (coluna: Diescovery HS-C18, tamanho de partícula 3 pm, 110 Angstrom, 50 x 4,6 mm, Supelco 569250-U); temperatura da coluna: n.a.; taxa de fluxo 2,20 mL/min; eluente A: MeCN/TFA 100:0,05; eluente B: H2O/TFA 100:0,05; gradiente: 0 min 10% de A, 5 min 90% de A, 6 min 99% de A; deteção UV: 190-400 nm, resolução de 2 nm.
Método E: Os espetros foram registrados em um espetrômetro de massa SQD (Waters Corp. Milford, MA, EUA) equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 150°C; temperatura de dessolvatação 250°C; voltagem do cone 45 V; fluxo de dessolvatação do gás 650 L/Hr, gama de massa: 100 a 900 Da) e um Agilent UP LC (coluna: Gemini C18, 3 pm, 30 x 2 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA); LC (coluna: Ge30 mini C18, um tamanho de partícula 3 pm, 110 Angstrom, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA); temperatura da coluna: 60°C; taxa de fluxo de 0,85 mL/min; eluente A: H2O/MeOH/HCO2H 100:5:0,05; eluente B:
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32/71
MeCN/ HCOOH 100:0,05; gradiente: 0 min 0% de B; 0-1,2 min 100% de B; 1,2-1,50 min 100% de B; deteção UV: 210-500 nm, resolução de 2 nm. O fluxo foi dividido após passar a coluna e antes da análise MS.
As seguintes abreviaturas são usadas nessa secção: s = single5 to; bs = singleto largo; d = dupleto; dd = dupleto duplo; dt = tripleto duplo; t = tripleto, tt = tripleto triplo, q = quarteto, m = multipleto; Me = metila; Et = etila; Pr = propila; Bu = butila; P.f. = Ponto de fusão; Tr = tempo de retenção, MH + = catião molecular (i.e, peso molecular medido).
Exemplo I1: (N,N)-di-isopropil-2-alilfenilacetamida
10 | Etapa 1: (N,N)-di-isopropil-2-iodofenilacetamida | ||
V | V | ||
O^,OH | hn'Y' | OyNY | |
A uma solução de ácido 2-iodofenilacético (11,0 g, 42,0 mmol, comercialmente disponível) em diclorometano (85 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (7,11 mL, 84 mmol) seguido por 2 gotas de dimetilformamida. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi tomado em diclorometano (100 mL) e arrefecido até 0°C. A di-isopropilamina (17,6 mL, 126 mmol) foi então adicionada e a solução foi aquecida até à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água e foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de hidrogênio (1N) e salmoura, secas e concentradas para dar 14,3 g de (N,N)-di-isopropil 2-iodofenilacetamida (sólido branco, 99%). C14H20INO, PM: 345,23; LCMS (método A) Tr 1,90 min; Massa 346 (100%, MH+), 268 (10%, MNa+); IV: 2965, 1634, 1438, 1369, 1337 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,84 (d, 1 H), 7,22 - 7,35 (m, 3 H), 6,84 6,97 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,43 (m, 1 H), 1,46 (d, 3 H), 1,15 (d, 6 H) ppm.
Etapa 2: (N,N)-di-isopropil-2-alilfenilacetamida
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33/71
A pma solução desgaseificada de (N,N)-di-isopropil 2-iodofenilacetamida (Passo 1, 0,235 g, 0,681 mmol) em tolueno (17 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (84 mg, 0,072 mmol). A solução resultante foi aquecida a 110°C durante 20 h e, em seguida, arrefecida. Os solventes foram removidos sob vácuo e o óleo amarelo foi dividido entre acetonitrila (30 mL) e hexano (30 mL) e a camada da acetonitrila foi lavada com hexano (2 * 30 mL). A acetonitrila foi removida sob vácuo e o resíduo foi purificado por eluição com cromatografia rápida com ciclo-hexano e acetato de etila (9/1 a 4/1) para dar (N,N)-di-isopropil 2-alilfenilacetamida (óleo incolor, 250 mg, 67%). C17H25NO; PM: 259,39; LCMS (método A) Tr 1,97 min; ES: 260 (100%, MH+); IV. 2965, 1634, 1466, 1439, 1369, 1335 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,09 - 7,23 (4 H, m), 5,95 (1 H, m), 5,07 (1 H, dd), 4,99 (1 H, dd), 3,85 (1 H, m), 3,66 (2 H, s), 3,38 - 3,50 (1 H, m), 3,36 (2 H, d), 1,45 (7 H,
d), 1,08 (6 H, d) ppm.
Alternativa à etapa 2:
A uma solução de (N,N)-di-isopropil 2-iodofenilacetamida desgaseificada (Passo 1, 0,50 g, 1,44 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (39 mg, 0,034 mmol), fluoreto de césio (0,207 mg, 1,40 mmol) e alilboronato de pinacol (0,229 mg, 1,361 mmol). A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 4 h e foi adicionada água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com dietiléter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por eluição com cromatografia rápida com ciclo-hexano e acetato de etila (9/1 a 4/1) para dar (N,N)-di-isopropil 2-alilfenilacetamida (óleo incolor, 135 mg, 76%). Os dados analíticos foram idênticos ao anterior procedimento de acoplamento.
Exemplo I2: 2-(2-Alil-fenil)-1 -((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1 -il)-etanona
Etapa 1: 2-Alilfenilacetato de metila
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34/71 ^\/Sn(Bu)3
O.
' Pd(PPh3)4
A pma solução de 2-iodofenilacetato de metila (1,00 g, 3,62 mmol, preparada a partir do ácido correspondente de acordo com a bibl. Tetrahedron 63, 2007, 9979) em tolueno (45 mL) foi adicionado tetracis(trife5 nilfosfina)paládio (209 mg, 0.0,181 mmol) e aliltributilestanano (1,35 mL, 4,34 mmol). A solução resultante foi aquecida a 110°C durante 20 h e, em seguida, arrefecida. Os solventes foram removidos sob vácuo. O óleo amarelo foi dividido entre acetonitrila (30 mL) e hexano (30 mL) e a camada da acetonitrila foi lavada com hexano (2 * 30 mL). A acetonitrila foi removida sob vácuo 10 e o resíduo foi purificado por eluição com cromatografia rápida com ciclohexano e acetato de etila (15/1) para dar 2-alilfenilacetato de metila (óleo incolor, 446 mg, 65%). C12H14O2; PM: 190,24; LCMS (método A) Tr 1,74 min; ES: 191 (100%, MH+); IV. 2951, 1734 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 7,14 - 7,41 (4 H, m), 5,99 (1 H, m), 5,12 (1 H, m), 5,03 (1 H, m), 3,73 (3 H, 15 s), 3,72 (2 H, s), 3,47 (2 H, dt) ppm.
Etapa 2: Ácido 2-alilfenilacético O
O<-
LiOH
O
OH
A uma solução de 2-alilfenilacetato de metila (Etapa 1, 0,400 mg, 2,10 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,097g, 2,31 mmol) em água (10 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e foi concentrada sob vácuo. Foi adicionada água (40 mL) e o pH foi ajustado para 1. A solução foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para dar ácido 2-alilfenilacético (óleo amarelo, 363 mg, 98%); C11H12O2; PM: 176,22;
ES- 175; IV 1702 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 7,16 - 7,38 (4 H, m), 5,99 (1 H, m), 5,11 (1 H, m), 5,04 (1 H, m), 3,73 (2 H, s), 3,47 (2 H, dt) ppm. Exemplo I3: 2-(2-Alil-fenil)-1 -((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1 -il)-etanona
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35/71 ,OH
EDCI, HOAt, Et3N, DMF
HN /
A uma solução de ácido 2-alilfenilacético (0,050 mg, 0,284 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado cloridrato de 3-[3-(dimetilamino)propil]-1-etilcarbodi-imida (EDCI, 0,075 mmol, 0,397 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt, 0,054 mg, 0,397 mmol), (2R, 5R)-dimetilpirrolidina (0,034mL, 0,298 mmol), seguido por trietilamina (0,118 mL, 0,851 mmol). A solução foi agitada durante 18 h e foi adicionada água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com dietiléter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por eluição com cromatografia rápida com ciclo-hexano e acetato de etila (9/1 a 4/1) para dar 2-(2-alilfenil)-1-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1il)-etanona (óleo incolor, 73 mg, 99%). C17H23NO; PM: 257,38; LCMS (método A) Tr 1,84 min; ES 258 (100%, MH+), 280 (10%, MNa+); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,08 - 7,24 (4 H, m), 5,97 (1 H, m), 5,07 (1 H, m), 4,99 (1 H, m), 4,29 (1 H, q), 4,01 (1 H, q), 3,76 (1 H, d), 3,58 (1 H, d), 3,39 (2 H, m), 2,08 - 2,26 (2 H, m), 1,52 - 1,63 (2 H, m), 1,23 (3 H, d), 1,21 (3 H, d) ppm. Exemplo I4: 1,2a,7,7a-tetra-hidro-2H-Ciclobut[a]inden-2-ona
Método A (via formação de ceteimínio)
A uma solução de (N,N)-di-isopropil 2-alilfenilacetamida (Exemplo I1, 0,100 g, 0,386 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada colidina (0,061 mL, 0,463 mmol) seguida por anidrido tríflico (0,072 mL, 0,424 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi colhido em tetracloreto
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36/71 de carbono (4 mL) e água (4 mL) e a mistura bifásica foi agitada a 70°C durante 6 h. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por eluição com cromatografia rápida com ciclo-hexano e acetato de etila (20/1) para dar 1,2a,7,7a-tetra-hidro-2H-Ciclobut[a]inden-2-ona (óleo incolor, mg, 74%); PM: 158,22; LCMS (método A) Tr 1,51 min; ES: 159 (20%, MH+), 143 (100%); IV: 2921 1777 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,29 7,36 (2 H, m), 7,23 - 7,29 (2 H, m), 4,65 - 4,80 (1 H, m), 3,46 (1 H, dd), 3,36 (1 H), 3,11 - 3,19 (1 H, m) 3,08 (1 H, d), 2,88 (1 H, m) ppm.
*Método B (via formação de um ceteno)
1)
Cl
NMe2’ CH2Cl2
2) Et3N, refluxo
A uma solução de ácido 2-alilfenilacético (Exemplo I2, Etapa 2, 0,095g, 0,539 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionado a 0°C 1-cloroW,W,2-trimetil-1-propenilamina (0,078 mL, 0,593 mmol). A solução foi agitada durante 1 hora e posteriormente aquecida sob refluxo. Em seguida, uma solução de trietilamina (0,082 mL, 0,593 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionada lentamente durante mais de duas horas à solução do cloreto ácido sob refluxo. A mistura reacional foi agitada por mais 2 horas e depois arrefecida. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por eluição através de cromatografia rápida com ciclo-hexano e acetato de etila (20/1) para dar 1,2a,7,7a-tetrahidro-2H-ciclobut[a]inden-2-ona (óleo incolor, 56 mg, 66%), sendo os dados analíticos idênticos aos do produto obtido com o método A.
Exemplo I5: Derivado da tetra-hidroindeno[1,2-b]furan-2-ona:
Exemplo 1: rac-Tetra-hidroindeno[1,2-b]furan-2-ona o h2o2 i AcOH O^°
Uma solução de 1,2a,7,7a-tetra-hidro-2H-ciclobut[a]inden-2-ona
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37/71 (Exemplo I4, 0,377 mg e 2,383 mmol) em ácido acético (5 mL) e água (0,5 mL) foi arrefecida a 0°C e foi adicionado peróxido de hidrogênio (30% em água, 0,810 mL, 7,14 mmol). A solução, tal como agitada durante 3 h a 0°C e a mistura de reação, foi vertida em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A solução foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por eluição através de cromatografia rápida com ciclo-hexano e acetato de etila (4/1) para dar rac-tetra-hidroindeno[1,2-b]furan2-ona (óleo incolor, 383 mg, 92%), que solidificou aquando do arrefecimento (dados coincidem com dados bibl., CAS 4471-33-4). C11H10O2; PM: 174,20; LCMS (método A) Tr 1,32 min; ES: 175 (60%, MH+), 129 (100%); IV: 1769 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 7,50 (1 H, d), 7,25 - 7,39 (4 H, m), 5,91 (1
H, d), 3,28 - 3,45 (2 H, m), 2,86 - 2,97 (2 H, m), 2,41 (1 H, dd) ppm.
Exemplo 2: 3a(R), 8b(S)tetra-hidroindeno[1,2-b]furan-2-ona:
O...^0
A lactona quiral foi obtida a partir da 2-(2-alil-fenil)-1-((2R,5R)2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etanona (Exemplo I3) usando o método A (Exemplo I4) para a formação da ciclobutanona e oxidação Baeyer Villiger, como descrito acima. O excesso enantiomérico foi determinado por análise quiral HPLC usando uma coluna CHIRALPAK® IC (tris(3,5-diclorofenilcarbamato de celulose) imobilizado em sílica-gel 5 pm, 0,46 cm x 25 cm, DAD Comprimento de Onda (nm): 270); gradiente de solvente: Heptano / 2-Propanol / 0,1% de DEA 97/03/ 0,1; taxa de fluxo de 1 mL/min; tempo de retenção do enantiômero 1: 32 min (96%), enantiômero 2: 38 min (4%); ee= 92%; [ü]d = -107 ° (bibl.: J. Agric. Food Chem. 1997, 2278-2283)
Exemplo I6: Derivados do éster metílico do ácido (1-oxo-indan-2-il) acético · Exemplo I6(a): Éster metílico do ácido (1-oxo-indan-2-il) acético (H1)
Etapa 1: Ácido (1-oxo-indan-2-il)-acético
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38/71
oO
OH
A uma suspensão de tetra-hidroindeno[1,2-b]furan-2-ona (Exemplo I5 ou os disponíveis comercialmente, 0,200 g, 1,15 mmol) em água (20 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,051 g, 1,26 mmol) e a solução foi aquecida a 100°C durante uma hora. A solução foi arrefecida à ta e o cloreto de rutênio(III) hidratado (0,048 g, 0,230 mmol) foi adicionado seguido de periodato de sódio (0,368 mg, 1,72 mmol) em água (5 mL) gota a gota. A solução foi agitada à ta durante 1 h e foi adicionado isopropanol (0,2 mL). O pH foi acidificado para 1 usando HCl 2M e a reação foi filtrada. O filtrado foi extraído com diclorometano (3 * 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), secas e concentradas para dar ácido (1-oxo-indan-2-il)-acético (sólido amarelo pálido, 170 mg, 78%). C11H10O3; PM: 190,2. LCMS (método A) Tr 1,16 min; ES-189 (35%, MH +), 175 (70%), 145 (100%), 127 (90%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (1 H,
d), 7,65 (1 H, t), 7,54 (1 H, d), 7,41 (1 H, t), 3,39 - 3,51 (1 H, m), 2,83 - 3,02 (3 H, m), 2,70 (1 H, m) ppm.
Etapa 2: Éster metílico do ácido (1-oxo-indan-2-il) acético (H1)
A uma solução de ácido (1-oxo-indan-2-il)-acético (Etapa 1, 2,00
g) em metanol (10 mL) a 0°C, foi adicionado ácido sulfúrico (2 mL). A solução foi agitada durante 2 h e, em seguida, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidrogenocarbonato de sódio sat., seco e concentrado para dar o éster metílico do ácido (1-oxo-indan-2-il)-acético (óleo amarelo-pálido, 2,15 g, quantitativo). C12H12O3; PM: 204,23; LCMS (método A) Tr 1,40 min; ES 227 (25%, MNa+), 205 (25%, MH+), 173 (100%); IV: 2952, 1734, 1710, 1608, 1436 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 7,78 (1 H, d), 7,61 (1 H, t), 7,47 (1 H, d), 7,39 (1 H, t), 3,70 (3 H, s), 3,47 (1 H, dd), 2,95 - 3,08 (2 H, m), 2,89 (1 H, dd), 2,63 (1 H, dt) ppm. O composto foi usado sem purificação adicional na
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39/71 etapa seguinte.
· Exemplo I6(b): 2-(5-fluoro-1-oxo-indan-2-il)acetato de metila (H2)
Os compostos nesse exemplo foram sintetizados por um método conhecido descrito no Journal of Agricultural and Food Chemistry (1997), 45(6), 2278-2283 e Journal of Agricultural and Food Chemistry (1992), 40(7), 1230-5.
Etapa 1: 5-Fluoro-1-oxo-indano-2-carboxilato O
O
F
O hidreto de sódio (800 mg, 19,9 mmol, 60% em óleo mineral) foi lavado com hexano de grau HPLC (duas vezes). Foram adicionados benzeno seco (4,2 mL) e carbonato de dietila (1,57 g, 1,6 mL, 13,3 mmol) e a solução resultante foi submetida a refluxo durante uma hora (a mistura de reação ficou verde). A 5-fluoro-indano-1-ona (1,0 g, 6,66 mmol) em benzeno (2,7 mL) foi adicionada lentamente à solução de refluxo durante 45 minutos. A mistura de reação resultante foi sujeita a refluxo durante mais uma hora. Após a conclusão da reação, foram adicionados ácido acético/água (50/50, aprox. 20 mL) até que todo o sólido estivesse dissolvido (pH-5). A camada aquosa foi extraída três vezes com benzeno. As partes orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura sat., secas com sulfato de sódio e evaporadas até ficarem secas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila/hexano (5%) para produzir o produto desejado (1,3 g, 94%).
Etapa 2: 2-(2-Etóxi-2-oxo-etil)-5-fluoro-1-oxo-indano-2-carboxilato de etila
O
O
Uma mistura de 5-fluoro-1-oxo-indano-2-carboxilato de etila (1,4 g, 6,3 mmol), hidreto de sódio (278 mg, 6,9 mmol, 60% em óleo mineral) e DMF (seco, 2,5 mL) foi aquecida a 65°C durante uma hora. Uma solução de
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40/71 éster bromoetílico (1,15 g, 0,8 mL, 6,9 mmol) em DMF seco (4,0 mL) foi adicionado à mesma temperatura e o aquecimento foi mantido durante mais 3 horas. Depois de completar a reação, a massa de reação foi evaporada até à secura, 5 mL de água foram adicionados e a suspensão foi extraída com acetato de etila (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, evaporada e submetida a cromatografia em coluna usando acetato de etila/hexano (15%) para produzir o produto desejado (1,3 g, 72%).
Etapa 3: Ácido (5-fluoro-1-oxo-indan-2-il)-acético
O
O O
OH
O 2-(2-etóxi-2-oxo-etil)-5-fluoro-1-oxo-indano-2-carboxilato de etila (500 mg, 1,6 mmol) foi suspenso em 1,4 mL da mistura de 6 N HCl:ácido acético (1:1) e aquecido sob refluxo durante 3 h. A reação foi monitorada por TLC. A massa da reação foi evaporada até à secura, 10 mL de água foram adicionados e extraída com acetato de etila (40 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura sat., seca sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi lavado com hexano para obter um produto desejado (280 mg, 82%).
Etapa 4: 2-(5-fluoro-1-oxo-indan-2-il)acetato de metila H2
O O
oO Oz
F f'
O ácido (5-fluoro-1-oxo-indano-2-il)-acético (280 mg, 1,3 mmol) foi tomado em 10 mL de metanol (grau HPLC), arrefecido até 0°C e 0,5 mL de ácido sulfúrico conc. foi adicionado gota a gota na solução e aquecido
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41/71 sob refluxo durante 5 horas. A reação foi monitorada por TLC. Após a massa da reação estar completa, foi evaporada, 10 mL de água foram adicionados e foi extraída com acetato de etila (25 mL x 3). A parte do acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, seca (sulfato de sódio) e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando acetona/hexano (8%) para produzir o produto desejado H2 (230 mg, 77%).
Este método foi utilizado para preparar o composto H2 a H8 (ta10 bela H).
· Exemplo I6(c): Éster metílico do ácido (1-oxo-4-bromoindan-2-il)-acético H9 o O
O
Br
O
Br
Para uma solução de 4-bromoindanona (15,8 g, 75 mmol) a 78°C, foi adicionado LiHMDS (1 M em THF, 90 mL). A solução castanha cla15 ra foi deixada aquecer a 0°C e foi novamente arrefecida a -75° e foi adicionado gota a gota 2-bromoacetato de etila (9,1 mL, 82 mmol). A mistura foi deixada aquecer durante a noite (-75°C a -20°C durante 12 h). A mistura foi interrompida com cloreto de amônia saturado e foi extraída com acetato de etila. A cromatografia rápida origina 19,5 g do composto de título em uma mistura com a indanona iniciadora 2-[4-bromo-2-(2-etóxi-2-oxo-etil)-1-oxoindano-2-il]acetato de etila H9 e que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa (pureza, 60% do produto desejado).
Este método foi utilizado para preparar os compostos H9 e H10 (tabela H).
Exemplo I7: 3,3a,4,8b-Tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona · Exemplo I7(a): 3,3a,4,8b-Tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona G1
OMe
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42/71
Método A
Uma solução de acetato de amônio (3,77g, 48,9 mmol) foi coevaporada em metanol anidro. Em seguida, o éster metílico do ácido (1-oxoindan-2-il)-acético H1 (1,00 g, 4,89 mmol) em metanol (40 mL) foi adicionado, seguido por crivos moleculares (4,9 g). A solução foi agitada durante 30 min e foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,92 g, 14,9 mmol). A suspensão foi submetida a refluxo durante 40 h. A solução foi filtrada através de celite. Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila (3 * 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de hidrogênio (1N), solução salina, foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila e, em seguida, acetato de etila/metanol (95/5) para dar 3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona G1 (sólido branco, 300 mg, 35%). LCMS (método A) Tr 1,17; ES 196, 174; IV 3233, 1689 cm-1; Pf: 150-153°C; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,34 (1 H, d), 7,12 7,27 (3 H, m), 5,04 (1 H, d), 3,22 - 3,37 (2 H, m), 2,83 (1 H, d), 2,70 (1 H, dd),
2,15 (1 H, dd) ppm. Método B
Ο Οκ
O V-OMe
HO
N O
OMe
A uma solução de éster metílico do ácido 1-oxo-indan-2-il- acético H1 (8,55 g, 41,89 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado acetato de sódio (5,15 g, 62,8 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (4,36 g, 62,8 mmol). A solução foi aquecida a 65°C durante 12 h, diluída com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca e concentrada para dar a cor25 respondente oxima (8,00 g, 87%). O resíduo foi recolhido em ácido acético (70 mL) e aquecido até 60°C. Então, pó de zinco (23,8 g, 364 mmol) foi adicionado porção a porção, mantendo a temperatura abaixo dos 80°C. A solução foi agitada durante 30 min a 60°C e depois foi filtrada. A água foi adicionada ao filtrado e a solução foi neutralizada com carbonato de potássio sóli30 do até o pH atingir 7. A solução foi extraída com diclorometano, lavada com
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HCl aquoso (1 N), seca e concentrada para dar a lactama G1 (3,9 g, 61%) como um sólido branco. Os dados são idênticos ao método A.
Este método foi utilizado para preparar os compostos G1 a G10 (tabela G).
· Exemplo I7(b): 7-nitro-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-indeno[1,2b]pirrol-2-ona
H
N
NO
H
N
Foi adicionado ácido sulfúrico (72 mL) a uma mistura arrefecida de ácido nítrico (63,5 mmol, 4,4 mL) e água (11,3 mL) e a mistura foi adicio10 nada gota a gota a uma suspensão fria (2-8°C) de 3,3a,4,8b-tetra-hidro-1Hindeno[1,2-b]pirrol-2-ona (10 g, 57,7 mmol) em nitrometano (100 mL). A mistura foi agitada durante 1,5 h a 2-8°C após o término da adição e vertida em uma mistura de água e gelo (1 L). A suspensão branca foi agitada durante uma hora, filtrada e lavada com água. O sólido branco foi suspenso em 1 L de acetato de etila, seco e concentrado sob vácuo. 7-nitro-3,3a,4,8b-tetrahidro-1 H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (9,2 g, 73%) foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 08,168,08 (2 H, m), 7,39 (1 H, d), 6,89 (1 H, brs), 5,09 (1 H, d), 3,49- 3,37 (2 H, m), 2,93 (1 H, d), 2,78 (1 H, dd), 2,26 (1 H, dd) ppm.
Exemplo I8: Derivados 2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2b]pirrol:
· Exemplo I8(a): Éster ferc-butílico do ácido 2-oxo-3,3a,4,8b-tetrahidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-1- carboxílico F1
A uma suspensão de 3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona G1 (0,100 g, 0,578 mmol) em acetonitrila anidra (10 mL) foi adicionada dimetilaminopiridina (0,007 mg e 0,057 mmol), trietilamina (0,161 mL,
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1,15 mmol) e dicarbonato di-í-butílico (245 mmol e 1,15 mmol em 1 mL de diclorometano). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução foi diluída com acetato de etila e lavada com cloreto de hidrogênio (1M) e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila e de ciclo-hexano (7/3) para dar um óleo gomoso F1 (160 mg. quant.). C16H19NO3; PM: 273,33; LCMS (método B) Tr 1,74 min; ES: 296 (MNa+), 174 (MH+-Boc), 129; IV: 2978, 1782, 1747, 1709 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (1 H, d), 7,19 - 7,34 (3 H, m), 5,62 (1 H, d), 3,08 - 3,26 (2 H, m), 2,84 (1 H, d), 2,78 (1 H, dd), 2,29 (1 H, dd), 1,63 (9 H, s) ppm.
Este procedimento foi utilizado para preparar os compostos F1 a
F10 (tabela F).
· Exemplo I8(b): 7erc-butil-5-ciano-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1 -carboxilato F11
O
A uma solução de íerc-butil 5-bromo-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato F9 (1,5 g, 4,25 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (751 mg, 0,63 mmol) e Zn(CN)2 (1,00 g, 8,51 mmol). A solução foi agitada a 100°C durante 16 horas. Após o arrefecimento, a água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, seca e concentrada. O material em bruto foi dissolvido em 50 mL de acetonitrila aos quais foram adicionados Boc2O (5,5 g, 25,2 mmol), NEt3 (6 mL), e DMAP (520 mg, 4,26 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h. A solução castanha escura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com HCl (1N), salmoura, seca e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápiPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 56/84
45/71 da eluindo com acetato de etila e ciclo-hexano (10/90 a 30/70 durante 30min.) para dar 880 mg do composto desejado F11 como uma goma bege (69%). LCMS (método E): 0,87 min; ES+: 619 [2M+Na].
Este método foi utilizado para preparar compostos F12 a partir de F10 e F11 a partir de F9 (Tabela F).
· Exemplo I8(c): 7erc-butil-8-alil-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2b]pirrol-1-carboxilato F14
O
Uma solução de íerc-butil 8-bromo-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato (Exemplo F10, 700 mg), Pd(PPh3)4 (280 mg, 0,12 equiv.), aliltributilestano (1,65 g, 2,5 equiv.) em tolueno (17 mL) foi desgaseificada e agitada sob refluxo durante a noite. O solvente foi removido sob atmosfera de vácuo. O resíduo foi recolhido em acetonitrila (40 mL) e lavado duas vezes com n-hexano. A acetonitrila foi removida sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila e ciclo-hexano (1 a 25%) para dar 350 mg dos produtos desejados (mistura de alilo e isômero) F14: LCMS (método E), Tr: 1,06 min, [ES+ [377, M+CH3CN+Na].
Este método foi utilizado para preparar compostos F13 a partir de F9 e F14 a partir de F10 (Tabela F).
· Exemplo I8(d): 7erc-butil-8-propil-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1 -carboxilato F15
Um frasco lavado com árgon foi carregado com éster terc-butíli25 co do ácido 2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-4-alil-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 57/84
46/71 xílico F14 e o isômero (200 mg, 0,63 mmol), acetato de etila (4 mL) e Pd/C (10%, 30 mg). A suspensão preta foi agitada em atmosfera de H2 à temperatura ambiente, durante 72 h. A suspensão foi então filtrada em um bloco de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, purificado por cromatografia rápida com um gradiente de acetato de etila em ciclo-hexano de 1 a 10% para dar o composto desejado F15 como um óleo incolor (120 mg, 60%). LCMS (método E): 1,14 min; ES+: 338 (M+Na+).
· Exemplo I8(e): 1-(4-clorofenil)-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona F16
A uma solução de tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (1,00 g, 5,77 mmol) em água (3 mL) foi adicionado óxido de cobre (I) (167 mg), pcloroiodobenzeno (1,38 g, 5,77 mmol), brometo de tetrabutilamônia (0,372 g,
1,15 mmol) e fosfato de potássio (2,45 g, 11,5 mmol). A mistura foi vigorosamente agitada a 130°C durante a noite. A mistura foi arrefecida e diluída com diclorometano. O sólido foi removido por filtração e a camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida com um gradiente de acetato de etila em ciclo-hexano de 1 a 60%, para proporcionar o produto desejado F16 (600 mg, 39%). LCMS (método A) 1,72 min; ES+: 284 (M+H+).
Este procedimento foi utilizado para preparar os compostos F16F19.
· Exemplo I8(f): 6-(2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1-il)piridina-3-carbonitrila F20
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A uma suspensão de 3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (1 g, 5,77 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,254 g, 6,35 mmol) a 0°C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e foi adicionada 2-cloro-5-cianopiridina (0,824 g, 5,77 mmol). A solução foi agitada a 95°C durante 2 horas. Após o arrefecimento, a solução foi adicionada a água gelada e foi extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificada por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 7/3) para dar 6-(2-oxo3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1-il)piridina-3-carbonitrila F20 (1,00 g, 63%). LCMS (método A) 1,68 min; ES+: 276 (M+H+).
· Exemplo I8(g): ((3aR,8bS)-1-tiazol-2-il-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2b]pirrol-2-ona F21
Br
A uma solução de (3aR,8bS)-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (0,500 g, 2,89 mmol) em dioxano (6 mL) foi adicionado fosfato de potássio (1,26 g, 5,77 mmol), iodeto de cobre (0,055 g, 0,289 mmol), 2-bromotoazol (0,473 g, 2,89 mmol) e W,W'-dimetiletano-1,2-diamina (0,0254 g, 0,288 mmol). A solução amarela foi aquecida sob refluxo durante a noite. A suspensão foi então diluída com acetato de etila e filtrada. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com ciclo-hexano e acetato de etila (0-50%) para dar o composto de título como um óleo incolor ((3aR,8bS)-1-tiazol-2-il-3,3a,4,8bPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 59/84
48/71 tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona F21 (0,390 g, 1,52 mmol, 52,7% de rendimento). LCMS (método A) 1,66 min; ES+: 257 (M+H+).
· Exemplo I8(h): (3aR,8bS)-1-alil-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona F22
A uma solução de (3aR,8bS)-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (1,00 g, 5,77 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado a 0°C hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,254 g, 6,35 mmol). A solução foi agitada durante 1 h a 0°C e foi adicionado brometo alílico (1,41 g, 2 equiv., 1,01 mL, 11,5 mmol). A solução foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e a água foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com ciclohexano e acetato de etila (50:50) para dar (3aR,8bS)-1-alil-3,3a,4,8b-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona F22 (0,910 g, 0,910 g, 4,27 mmol, 73,9% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (método A) 1,51 min; ES+: 214 (M+H+).
Os compostos F23 a F25 foram preparados de acordo com esse procedimento, utilizando cloreto de 4-fluorobenzila, 2-bromoacetonitrilo, etilcloroformata como reagente alquilante.
· Exemplo I8(i): terc-butil (3aR,8bS)-2,4-dioxo-3a,8b-di-hidro-3Hindeno[1,2-b]pirrol-1 -carboxilato F26
A uma solução de éster íerc-butílico do ácido 2-oxo-3,3a,4,8b25 tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxílico F1 (5,00 g, 18,2 mmol) em
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49/71 acetona (90 mL) e água (20 mL) foi adicionado KMnO4 (14,7 g, 93 mmol). A solução foi agitada durante 48 h à temperatura ambiente e filtrada. A solução foi concentrada para metade do volume e foi adicionada solução de tiossulfato de sódio (2%, 50 mL). A solução foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por eluição com cromatografia rápida com ciclo-hexano e acetato de etila (7/3) para dar o produto desejado F26 (1,6 g, 30%). LCMS (método E): 0,81 min; ES+: 597 (2M+Na+).
· Exemplo I8(j): terc-butil (3aR,4R,8bS)-4-hidróxi-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra10
A uma solução de (3aR,8bS)-2,4-dioxo-3a,8b-di-hidro-3H-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato terc-butílico F 26 (1,60 g, 5,56 mmol) em etanol (20 mL) e THF (20 mL) foi adicionado a 0°C o NaBH4 (0,316 g, 8,15 mmol). A solução foi agitada durante 2 h a 0°C. HCl 1M foi cuidadosamente adicionado e a solução foi concentrada sob atmosfera de vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água e foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (2/1 ciclo-hexano/acetato de etila) dar (3aR,4R,8bS)-4-hidróxi-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato terc-butílico F27 (800 mg, 50%). LCMS (método E): 0,78 min; ES+: 601 (2M+Na+).
· Exemplo I8(k): (3aR,4S,8bS)-4-hidróxi-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato terc-butílico F28
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hidroindeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato terc-butílico (0,200 g, 0,691 mmol) em diclorometano (1 equiv., 3 mL, 0,69 mmol) foi adicionado fluoreto de dietila5 minoenxofre a 0°C (0,913 mL, 6,91 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura de reação foi cuidadosamente interrompida com NaHCO3 sat. e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0-80% de acetato de etila em ciclo-hexano) para proporcionar o produto desejado F28 (0,150 g, 74%). LCMS (método A): 1,65 min; ES+: 605 (2M+Na+).
· Example I8(l): 4-acetóxi-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato terc-butílico F29
A uma solução de 2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol15 1-carboxilato terc-butílico (1,28 g, 4,68 mmol) em diclorometano (9 mL) foi adicionada p-toluenossulfonamida (0,164 g, 0,937 mmol), (diacetóxiiodo)benzeno (3,85 g, 11,7 mmol) e iodo (0,238 g, 0,937 mmol). A solução foi aquecida a 60°C, sob atmosfera de argônio durante 2 h. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado sulfito de sódio sat. (2 mL). Foi adicionada água e a solução foi extraída com diclorometano (3 * 50 mL), seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (10 a 90% de acetato de etila em ciclo-hexano) para dar 4-acetóxi-2-oxo3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato terc-butílico F29 (0,900 g, 58%) como uma mistura de diastereoisômeros (2:1 em favor do trans). Os
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51/71 isômeros não puderam ser separados. LCMS (método E): 0,90 min; ES+: 685 (2M+Na+).
Exemplo I9: Síntese do éster ferc-butílico do ácido 3-[1-dimetilaminomet-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-1carboxílico E1
Uma solução do éster ferc-butílico do ácido 2-oxo-3,3a,4,8btetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxílico F1 (160 mg, 0,586 mmol) em terc-butoxibis(dimetilamino)-metano foi aquecida a 75°C, durante 4 h. A solução foi diluída com acetato de etila e lavada com água, salmoura, seca e concentrada para dar o éster terc-butílico do ácido 3- [1-dimetilamino-met-(Z) -ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-1 -carboxílico E1 (sólido incolor, 190 mg, 98%). C19H24N2O3; PM: 328,41; LCMS (método A) Tr 1,78 min; ES: 329 (MH+), 273; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (1 H, d), 7,15 - 7,26 (4 H, m), 5,61 (1 H, d), 3,99 (1 H, td), 3,37 (1 H, dd), 3,10 (6 H, s), 3,06 (1 H, dd), 1,60 (9 H, s) ppm.
Este método foi utilizado para preparar os compostos E1 a E15 (tabela E).
Exemplo I10: Síntese de derivados de 3-[1-hidróxi-met-(Z)-ilideno]-2oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol:
· Exemplo I10(a): Éster ferc-butílico do ácido 3-[1-hidróxi-met-(Z)-ilideno]-2oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxílico D1
N.
A uma solução do éster ferc-butílico do ácido 3-[1-dimetilamino25 met-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-1 Petição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 63/84
52/71 carboxylic E1 (190 mg, 0,579 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (1 M, 0,87 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O resíduo foi triturado com acetato de etila para dar o éter terc.butílico do ácido 3-[1-hidróxi-met(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxílico D1 (pó branco, 140 mg, 80%). C17H19NO4; PM: 301,35; LCMS (método A) Tr 1,72 min; ES: 302 (MH+), 246; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 11,04 (1 H, s), 7,54 (1 H, d), 7,42 (1 H, d), 7,13 - 7,31 (3 H, m), 5,59 (1 H, d), 3,70 (1 H,
m), 3,22 (1 H, dd), 3,15 (1 H, dd), 1,53 (10 H, s) ppm.
Esse método foi utilizado para preparar os compostos D1 a D10 e D25 (tabela D).
· Exemplo I10(b): Síntese do (3Z)-5-propil-3-(dimetilaminometileno)-2-oxo4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-1 -carboxilato terc-butílico D11
Um frasco lavado com argônio foi carregado com (3Z)-5-alil-3(dimetilaminometileno)-2-oxo-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato íerc-butílico D10 (98 mg, 0,29 mmol) e Pd/C (10%, 40 mg) e acetato de etila (6 mL). A suspensão negra foi agitada sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi filtrada em um bloco de Celite e o filtrado amarelo foi concentrado sob vácuo para dar o composto de título D11 como uma goma castanha (47 mg, 47%). LCMS (Método E): Tr: 1,06 min ; ES- 342 [M-H] · Exemplo I10(c): Síntese do (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato etílico D12
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Foi dissolvido 2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[1,2-b]pirrol-1 carboxilato etílico (200 mg, 0,81 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) foi arrefecido a -78°C. Em seguida, a bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 mol/L em THF,
1,22 mL, 1,22 mmol) foi adicionada. Depois de 1 h a -78°C, o formato de etila (0,198 mL, 2,446 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada durante mais 30 min e, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após outros 30 min, foi adicionada água. A mistura foi extraída com éter dietílico, o pH da fase aquosa foi ajustado para 1 e a solução foi extraída com EtOAc (2 * 20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada para dar um óleo incolor etílico (3E)3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato D12 (120 mg, 54%) que foi usado sem a purificação adicional na etapa seguinte. LCMS (Método A): Tr: 1,53 min ; ES- 272 [M-H]
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o es15 se procedimento D12-D21, D23 e D24.
· Exemplo D22: Síntese do (3E)-1-acetil-3- (hidroximetileno)-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona D22
A uma solução de (3E)-3-(hidroximetileno)-1,3a,4,8b-tetra-hi20 droindeno[1,2-b]pirrol-2-ona (100 mg, 0,497 mmol) em diclorometano (5 mL, 0,497 mmol) foi adicionada W,W-dimetilpiridin-2-amina (6 mg, 0,05 mmol), W,W-dietiletanamina (0,20 mL, 1,49 mmol), anidrido acético (0,152 g, 1,49 mmol). A solução foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com 1N HCl. A camada orgânica foi seca e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0100% EtOAc em CyH) para dar [(E)-(1-acetil-2-oxo-4,8b-di-hidro-3aH-indePetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 65/84
54/71 no[1,2-b]pirrol-3-ilideno)metil] acetato (45 mg, 31%) (LCMS (Método A): Tr: 1,69 min ; ES+ 286 (M+H+). A uma solução do material anterior (40 mg, 0,14 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,019 g, 0,14 mmol). A solução foi agitada durante 30 min e foi adicionado HCl 1N (2 gotas). Foi adicionada água (20 mL) e a solução foi extraída com para EtOAc (2 * 20 mL), seca e concentrada para dar um sólido branco (35 mg, quant.), que foi utilizada sem purificação adicional na próxima etapa. LCMS (Método A): Tr: 1,53 min ; ES- 272 [M-H].
Exemplo I11: Síntese de derivados de 3-[1-hidróxi-met-(Z)-ilideno]10 3,3a,4,8b-tetra-hidro-1 H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (C1)
Uma solução do éster terc-butílico do ácido 3-[1-hidróxi-met-(Z)ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-1 -carboxílico D1 (0,400 g, 1,32 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) a 0°C. A solução foi agitada durante 1 h. Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas e con20 centradas sob vácuo para dar 3-[1-hidróxi-met-(Z)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetrahidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona C1 (sólido branco, 271 mg, quant.). C12H11NO2; PM: 201,23; LCMS (método A) Tr 1,18 min; ES: 256 (MH++MeCN), 224 (MNa+), 202 (MH+); IV: 3264, 1678 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,00 (1 H, s), 7,16 - 7,38 (4 H, m), 7,13 (1 H, d), 4,94 (1
H, d), 3,68 - 3,82 (1 H, m), 3,31 (2 H, dd), 3,01 (1 H, dd) ppm.
Este método foi utilizado para preparar os compostos C1 a C10 (Tabela C)
Método B:
Petição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 66/84
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A uma solução de éster ferc-butílico do ácido 3-[1-dimetilaminomet-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetra-hidro-2H-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxílico D1 (1,68 g, 4,63 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado HCl (37%, 8,37 mL). A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e foi então diluída com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca e concentrada para dar 3-[1-hidróxi-met-(Z)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1 H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona C1 idêntico ao método A (0,85 g, 78%).
Esse método foi utilizado para preparar: C1, C11 a C14 (Tabela C).
Exemplo P1 e P2 Síntese do diastereoisômero de (3aR*,8bS*, 5'R*)-3-[1(4-metil-5-oxo-2,5-di-hidro-furano-2-ilóxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (P1) e o diastereoisômero de (3aR*,8bS*, 5'S*)-3-[1-(4-metil-5-oxo-2,5-di-hidro-furano-2-ilóxi)-met-(E)ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1 H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (P2).
\^OH
+
O
P 1 P2
A uma solução de 3-[1-hidróxi-met-(Z)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetrahidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona C1 (0,130 g, 0,646 mmol) em dimetilformamida (5 mL) arrefecida a 0°C, foi adicionado ferc-butóxido de potássio (0,086g, 0,711 mmol). A solução foi agitada durante 10 min e uma solução de bromobutenolida (0,137 mg, 0,775 mmol, preparada de acordo com a Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionada. A solução foi agitada a 0°C durante 3 h. A solução foi dividida entre acetato de etila e água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina e concenPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 67/84
56/71 trada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida através de eluição com ciclo-hexano e acetato de etila (1/4). Dois diasteroisômeros foram obtidos:
- Diastereoisômero de (3aR*,8bS*, 5'R*)-3-[1-(4-metil-5-oxo-2,55 di-hidro-furano-2-ilóxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1 H-indeno[1,2b]pirrol-2-ona P1 (menos polar, 50 mg, 26%); C17H15NO4; PM: 297,31; Pf 200°C; LCMS (método A) Tr 1,52 min; ES: 339 (MH++MeCN), 298 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 - 7,34 (5 H, m), 6,96 (1 H, s), 6,94 (1 H, br. s.), 6,16 (1 H, s), 5,12 (1 H, d), 3,91 (1 H, tt), 3,46 (1 H, dd), 3,09 (1 H, dd),
2,02 (3 H, s) ppm.
- Diastereoisômero de (3aR*,8bS*, 5'S*)-3-[1-(4-metil-5-oxo-2,5di-hidro-furano-2-ilóxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-indeno[1,2b]pirrol-2-ona P2 (mais polar, 50 mg, 26%); C17H15NO4; PM: 297,31; Pf 213°C; LCMS (método A) Tr 1,51 min; ES: 339 (MH++MeCN), 298 (MH+); 1H
RMN (400 MHz, CDCb) δ 7,11 - 7,38 (5 H, m), 6,96 (1 H, s), 6,73 (1 H, br. s.), 6,15 (1 H, s), 5,12 (1 H, d), 3,91 (1 H, tt), 3,44 (1 H, dd), 3,08 (1 H, dd), 2,02 (3 H, s) ppm.
Os compostos A2 a A27 e B2 a B27 foram preparados de acordo com o mesmo procedimento. Os compostos A2-A27 são os diastereoi20 sômeros menos polares (ver Tabela A); os B2-27 são os diastereoisômeros mais polares (ver Tabela B).
Exemplo A27: Síntese de (3E)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3-[(4-metil-5-oxo2H-furano-2-il)oximetileno]-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona A27 e de (3E)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furano-2-il)oxi25 metileno]-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona B27
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A uma solução de (3E)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3-(hidroximetileno)4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona (60 mg, 0,1940 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada 2-bromo-4-metil-2H-furano-5-ona (51 mg, 0,291 mmol) e base de Hunig (0,064 mL, 0,39 mmol). A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida através de eluição com ciclo-hexano e acetato de etila (1:4) para dar o produto desejado como uma mistura de diastereoisômeros (3E)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3-[(4-metil-5-oxo2H-furano-2-il)oximetileno]-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona A27 e
B27 (30 mg, 38%). LCMS (método A) Tr 1,85 min; ES: 406 (M+H+).
Os compostos A28, B28, A29 e B29 foram preparados de acordo com esse procedimento (tabela A e B).
Exemplo P3: Síntese da 1-Metil-(3aR*, 8bS*, 5'R*)-3-[1-(4-metil-5-oxo-2,5di-hidro-furano-2-ilóxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-inde15 no[1,2-b]pirrol-2-ona
P3
A uma solução de diastereoisômero de (3aR*, 8bS*, 5'R*)-3-[1(4-metil-5-oxo-2,5-di-hidro-furano-2-ilóxi)-met-(E)-ilideno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona P1 (23 mg, 0,077 mmol) em dimetilformami20 da (1 mL) foi adicionado hidreto de sódio (3,5 mg, 0,077 mmol), seguido de iodeto de metila (1 gota). A solução foi agitada a 0°C durante 2 h e depois 24 h à ta. A solução foi dividida entre acetato de etila e água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato25 grafia rápida através de eluição com ciclo-hexano e acetato de etila (1/4). O resíduo foi triturado em pentano para dar o diastereoisômero de 1-metil(3aR*, 8bS*, 5'R*)-3-[1 -(4-metil-5-oxo-2,5-di-hidro-furano-2-ilóxi)-met-(E)-iliPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 69/84
58/71 deno]-3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H-indeno[1,2-b]pirrol-2-ona P3 (sólido branco, 12 mg, 49%). C18H17NO4; PM: 311,34; Pf 130-135°C; LCMS (método A) Tr 1,61 min; ES 312 (MH+), 353 (MH++MeCN); 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,41 (1 H, d), 7,19 - 7,35 (5 H, m), 6,95 (1 H, t), 6,15 (1 H, s), 4,90 (1 H, d),
3,83 (1 H, m), 3,48 (1 H, dd), 3,01 (3 H, s), 2,98 (1 H, dd), 2,02 (3 H, s) ppm.
Tabela A: Compostos de fórmula (I), diastereoisômero menos polar (R2=R3=R5=R7=R8=H, R6=Me, W=O)
(I)
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Ex. | R1 | R4 | Ai | A2 | A3 | A4 | LCMS | Tr | Massa |
P1 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,52 | 298, M+H+ |
P3 | Me | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,61 | 312, M+H+ |
A2 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-Br | E | 0,85 | 417, M+MeCN+H+ |
A3 | H | H | C-H | C-Me | C-H | C-H | E | 0,83 | 312, M+H+ |
A4 | H | H | C-H | C-H | C-OMe | C-H | E | 0,78 | 328, M+H+ |
A5 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-Me | E | 0,82 | 312, M+H+ |
A6 | H | H | C-Br | C-H | C-H | C-H | E | 0,83 | 376, M+H+ |
A7 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-CF3 | E | 0,86 | 407, M+MeCN+H+ |
A8 | H | H | C-Me | C-H | C-H | C-H | E | 0,83 | 312, M+H+ |
A9 | H | H | C-H | C-H | C-F | C-H | E | 0,80 | 316, M+H+ |
A10 | H | H | C-H | C-H | C-Cl | C-H | E | 0,85 | 332, M+H+ |
A11 | H | H | C-H | C-H | C-H | CN | E | 0,72 | 364, M+MeCN+H+ |
A12* | H | H | C-CN | C-H | C-H | C-H | E | 0,72 | 323, M+H+ |
A13 | H | H | C-nPr | C-H | C-H | C-H | E | 0,94 | 340, M+H+ |
A14 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-nPr | E | 0,92 | 340, M+H+ |
A15* | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-H | B | 1,91 | 420, M+Na+ |
A16* | 2-(5-cianopiridila) | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,82 | 400, M+H+ |
A17 | fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,78 | 374, M+H+ |
A18 | 4-Cl-fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,86 | 408, M+H+ |
A19* | 4-CF3-fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,90 | 442, M+H+ |
A20 | 4-OMe-fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,75 | 404, M+H+ |
A21 | CO2Et | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,69 | 370, M+H+ |
A22 | Ac | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,69 | 340, M+H+ |
A23 | Boc | H | C-H | NO2 | C-H | C-H | E | 0,98 | 477, M+Cl- |
A24* | Boc | OAc | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,82 | 478, M+Na+ |
A25* | Boc | F | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,78 | 438, M+Na+ |
A26 | 2-tiazolila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,80 | 381, M+H+ |
A27* | 4-F-benzila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,85 | 406, M+H+ |
A28* | CH2CN | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,51 | 337, M+H+ |
A29* | alila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,70 | 338, M+H+ |
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60/71 * Mistura 1/1 de diastereoisômeros com o correspondente composto B. Tabela B: Compostos de fórmula (I), diastereoisômero mais polar (R2=R3=R5=R7=R8=H, R6=Me, W=O)
(I)
Ex. | R1 | R4 | Ai | A2 | A3 | A4 | LCMS | Tr | Massa |
P2 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,52 | 298, M+H+ |
B2 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-Br | E | 0,84 | 374, M-H+ |
B3 | H | H | C-H | C-Me | C-H | C-H | E | 0,83 | 312, M+H+ |
B4 | H | H | C-H | C-H | C-OMe | C-H | E | 0,77 | 328, M+H+ |
B5 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-Me | E | 0,81 | 312, M+H+ |
B6 | H | H | C-Br | C-H | C-H | C-H | E | 0,83 | 376, M+H+ |
B7 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-CF3 | E | 0,85 | 407, M+MeCN+H+ |
B8 | H | H | C-Me | C-H | C-H | C-H | E | 0,82 | 312, M+H+ |
B9 | H | H | C-H | C-H | C-F | C-H | E | 0,79 | 316, M+H+ |
B10 | H | H | C-H | C-H | C-Cl | C-H | E | 0,85 | 332, M+H+ |
B11 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-CN | E | 0,70 | 364, M+MeCN+H+ |
B12* | H | H | C-CN | C-H | C-H | C-H | E | 0,72 | 364, M+MeCN+H+ |
B13 | H | H | C-nPr | C-H | C-H | C-H | E | 0,94 | 340, M+H+ |
B14 | H | H | C-H | C-H | C-H | C-nPr | E | 0,90 | 340, M+H+ |
B15* | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-H | B | 1,91 | 420, M+Na+ |
B16* | 2-(5-cianopiridila) | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,82 | 400, M+H+ |
B17 | fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,77 | 374, M+H+ |
B18 | 4-Cl-fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,85 | 408, M+H+ |
B19* | 4-CF3-fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,90 | 442, M+H+ |
B20 | 4-OMe-fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,75 | 404, M+H+ |
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B21 | CO2Et | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,69 | 370, M+H+ |
B22 | Ac | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,69 | 340, M+H+ |
B23 | Boc | H | C-H | NO2 | C-H | C-H | E | 0,98 | 477, M+Cl- |
B24* | Boc | OAc | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,82 | 478, M+Na+ |
B25* | Boc | F | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,78 | 438, M+Na+ |
B26 | 2-tiazolila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,80 | 381, M+H+ |
B27* | 4-F-benzila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,85 | 406, M+H+ |
B28* | CH2CN | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,51 | 337, M+H+ |
B29* | alila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,70 | 338, M+H+ |
* Mistura 1/1 de diastereoisômeros com o correspondente composto A. Tabela C: Compostos de fórmula (Ilb) (R2=R3=R4=R5=R8=H, W=O)
Ex. | Ai | A2 | A3 | A4 | LCMS método | Tr | Massa |
C1 | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,18 | 202, M+H+ |
C2 | C-H | C-H | C-H | C-Br | E | 0,72 | ES-; 280, M-H+ |
C3 | C-H | C-Me | C-H | C-H | E | 0,70 | 216, M+H+ |
C4 | C-H | C-H | OMe | C-H | E | 0,63 | ES-; 230, M-H+ |
C5 | C-H | C-H | C-H | C-Me | E | 0,68 | 216, M+H+ |
C6 | C-Br | C-H | C-H | C-H | E | 0,70 | 278, M-H+ |
C7 | C-H | C-H | C-H | CN | E | 0,57 | ES-; 225, M-H+ |
C8 | C-CN | C-H | C-H | C-H | E | 0,59 | 227, M+H+ |
C9 | C-nPr | C-H | C-H | C-H | E | 0,81 | ES-: 242, M-H+ |
C10 | C-H | C-H | C-H | C-nPr | E | 0,80 | 244, M+H+ |
C11 | C-H | C-H | C-H | C-CF3 | E | 0,74 | ES-; 268, M-H+ |
C12 | C-Me | C-H | C-H | C-H | E | 0,68 | 216, M+H+ |
C13 | C-H | C-H | C-F | C-H | E | 0,64 | 261, M+CH3CN+H+ |
C14 | C-H | C-H | C-Cl | C-H | E | 0,71 | ES-; 234, M-H+ |
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Tabela D: Compostos de fórmula (IIa) (W=O, R2=R3=R5=R8=H)
íüai
Ex. | R1 | R4 | Ai | A2 | A3 | A4 | LCMS (método) | Tr | Massa |
D1 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,72 | 302, M+H+ |
D2 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-Br | E | 0,98 | ES-; 380, M-H+ |
D3 | Boc | H | C-H | C-Me | C-H | C-H | E | 0,98 | ES-; 314, M-H+ |
D4 | Boc | H | C-H | C-H | OMe | C-H | E | 0,91 | ES-; 330, M-H+ |
D5 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-Me | E | 0,97 | ES-; 314, M-H+ |
D6 | Boc | H | C-Br | C-H | C-H | C-H | E | 0,95 | ES-; 378, M-H+ |
D7 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-CN | E | 0,86 | ES-; 325, M-H+ |
D8 | Boc | H | C-CN | C-H | C-H | C-H | E | 0,84 | ES-; 325, M-H+ |
D9 | Boc | H | C-nPr | C-H | C-H | C-H | E | 1,08 | ES-; 342, M-H+ |
D10 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-alil | E | 1,02 | ES-; 340, M-H+ |
D11 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-nPr | E | 1,06 | ES-; 342, M-H+ |
D12 | CO2Et | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,53 | ES-; 272, M-H+ |
D13 | CH2CN | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,37 | ES-; 239, M-H+ |
D14 | alila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,50 | ES-; 240, M-H+ |
D15 | 2-tiazolila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,59 | ES-; 283, M-H+ |
D16 | 2-(5-cianopiridila) | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,65 | ES-; 302, M-H+ |
D17 | fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,59 | ES+; 278, M+H+ |
D18 | 4-Cl-fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,70 | ES+; 312, M+H+ |
D19 | 4-CF3-fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,77 | ES+; 346, M+H+ |
D20 | 4-OMe-fenila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,59 | ES-; 306, M-H+ |
D21 | 4-F-Bn | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,69 | ES-; 308, M-H+ |
D22 | Ac | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,49 | ES-; 242, M-H+ |
D23 | Boc | H | C-H | C-NO2 | C-H | C-H | E | 1,69 | ES-; 345, M-H+ |
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D24 | Boc | F | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,65 | ES-; 318, M-H+ |
D25 | Boc | OAc | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,68 | ES-; 358, M-H+ |
Tabela E: Compostos de fórmula (IV) (W=O, R1=Boc, R2=R3=R4=R5=H,
R=Me)
Ex. | R4 | Ai | A2 | A3 | A4 | LCMS (método) | Retenção (min) | Massa |
E1 | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,78 | 329, M+H+ |
E2 | H | C-H | C-Me | C-H | C-H | E | 1,02 | 343, M+H+ |
E3 | H | C-H | C-H | C-OMe | C-H | E | 0,95 | 359, M+H+ |
E4 | H | C-H | C-H | C-H | C-Me | E | 1,00 | 365, M+Na+ |
E5 | H | C-H | C-H | C-H | C-CF3 | E | 1,05 | 397, M+H+ |
E6 | H | Me | C-H | C-H | C-H | E | 1,00 | 343, M+H+ |
E7 | H | C-H | C-H | C-F | C-H | E | 0,96 | 369, M+Na+ |
E8 | H | C-H | C-H | C-Cl | C-H | E | 1,03 | 363, M+H+ |
E9 | H | C-H | C-H | C-H | C-Br | E | 1,02 | 308/310, M-Boc+H+ |
E10 | H | C-Br | C-H | C-H | C-H | E | 0,97 | 837, 2M+Na+ |
E11 | H | C-H | C-H | C-H | C-CN | E | 0,90 | 354, M+H+ |
E12 | H | C-CN | C-H | C-H | C-H | E | 0,86 | 376, M+Na+ |
E13 | H | C-nPr | C-H | C-H | C-H | E | 1,11 | 371, M+H+ |
E14 | H | C-H | C-H | C-H | C-alil | E | 1,05 | 369, M+H+ |
E15 | OAc | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,68 | 773, 2M+Na+ |
Tabela F: Compostos de fórmula (III) (R2=R3=R5=H, W=O)
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Ex. | R1 | R4 | Ai | A2 | A3 | A4 | LCMS (método) | Tr | Massa |
F1 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-H | B | 1,74 | 296, M+Na+ |
F2 | Boc | H | C-H | C-Me | C-H | C-H | E | 1,01 | 597, 2M+H+ |
F3 | Boc | H | C-H | C-H | C-OMe | C-H | E | 0,94 | 629, 2M+Na+ |
F4 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-Me | E | 0,99 | 351, M+MeCN+Na+ |
F5 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-CF3 | E | 1,04 | 405, M+MeCN+Na+ |
F6 | Boc | H | C-Me | C-H | C-H | C-H | E | 1,01 | 351, M+MeCN+Na+ |
F7 | Boc | H | C-H | C-H | C-F | C-H | E | 0,95 | 605, 2M + Na+ |
F8 | Boc | H | C-H | C-H | C-Cl | C-H | E | 1,01 | 371, M+MeCN+Na+ |
F9 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-Br | E | 1,02 | 725/727, 2M+Na+ |
F10 | Boc | H | C-Br | C-H | C-H | C-H | E | 0,97 | 727, 2M+Na+ |
F11 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | CN | E | 0,87 | 619, 2M+Na+ |
F12 | Boc | H | C-CN | C-H | C-H | C-H | E | 0,85 | 619, 2M+Na+ |
F13 | Boc | H | C-H | C-H | C-H | C-alil | E | 1,06 | 377, M+MeCN+Na+ |
F14 | Boc | H | C-alil | C-H | C-H | C-H | E | 1,06 | 377, M+MeCN+Na+ |
F15 | Boc | H | C-nPr | C-H | C-H | C-H | E | 1,14 | 338, M+Na+ |
F16 | 4-Cl-Fe | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,73 | 284, M+H+ |
F17 | 4-OMe-Fe | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,60 | 280, M+H+ |
F18 | 4-CFa-Fe | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,80 | 318, M+H+ |
F19 | Fe | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,60 | 250, M+H+ |
F20 | 2-(5-CN-piridi-ila) | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,68 | 276, M+H+ |
F21 | 2-tiazolila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,66 | 257, M+H+ |
F22 | Alil | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,51 | 214, M+H+ |
F23 | 4-F-benzila | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 0,92 | 282, M+H+ |
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F24 | CNCH2 | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,33 | 213, M+H+ |
F25 | CO2Et | H | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,52 | 246, M+H+ |
F27 | Boc | OH | C-H | C-H | C-H | C-H | E | 0,78 | 601, 2M+Na+ |
F28 | Boc | F | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,65 | 605, 2M+Na+ |
F29 | Boc | OAc | C-H | C-H | C-H | C-H | E | 0,90 | 685, 2M+Na+ |
F30 | Boc | H | C-H | C-NO2 | C-H | C-H | E | 1,65 | 319, M+H+ |
Tabela G: Compostos de fórmula (IIIa) (R2=R3=R4=R5=H, W=O)
(IIIa)
Ex. | Ai | A2 | A3 | A4 | LCMS (método) | Retenção (min.) | Massa |
G1 | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,17 | 174, M+H+ |
G2 | C-H | C-H | C-F | C-H | E | 0,64 | 192, M+H+ |
G3 | C-H | C-Me | C-H | C-H | E | 0,69 | 188, M+H+ |
G4 | C-H | C-H | C-OMe | C-H | E | 0,71 | 204, M+H+ |
G5 | C-H | C-H | C-H | C-Me | E | 0,70 | 188, M+H+ |
G6 | C-H | C-H | C-H | C-CF3 | E | 0,76 | 242, M+H+ |
G7 | C-Me | C-H | C-H | C-H | E | 0,69 | 188, M+H+ |
G8 | C-H | C-H | C-Cl | C-H | E | 0,71 | 208, M+H+ |
G9 | C-H | C-H | C-H | C-Br | A | 1,43 | 252/254 M+H+ |
G10 | C-Br | C-H | C-H | C-H | E | 0,69 | 252/254 M+H+ |
Tabela H: Compostos de fórmula (VI) (R3=R4=R5=H, W=O) (VI)
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Ex. | R | Ai | A2 | A3 | A4 | LCMS (método e coluna) | Tr | Massa |
H1 | Me | C-H | C-H | C-H | C-H | A | 1,40 | 205 M+H+ |
H2 | Me | C-H | C-H | C-F | C-H | C (Gemini NX C18,50 x 4,6mm,5 μ, 110 Angstrom) | 5,51 | 223 M+H+ |
H3 | Et | C-H | C-Me | C-H | C-H | D | 3,28 | 241 M+Na+ |
H4 | Et | C-H | C-H | C-OMe | C-H | D | 2,95 | 257 M+Na+ |
H5 | Et | C-H | C-H | C-H | C-Me | D | 3,20 | 241 M+Na+ |
H6 | Me | C-H | C-H | C-H | C-CF3 | C (Reprosil C18,50 x 4,6mm, 5um,100 Angstrom) | 3,71 | 273 M+H+ |
H7 | Me | C- Me | C-H | C-H | C-H | C (Zorbax Ext C18, 5 um, 110 Angstrom, 50 x 4,6 mm) | 4,02 | 219M+H+ |
H8 | Me | C-H | C-H | C-Cl | C-H | C (Xbridge C18,50 x 4,6mm, 5 μ,110 Angstrom) | 4,84 | 239 M+H+ |
H9 | Et | C-H | C-H | C-H | C-Br | A | 1,11 | 297/299 M+H+ |
H10 | Et | C-Br | C-H | C-H | C-H | E | 0,90 | 297/299 M+H+ |
Exemplos biológicos
O efeito dos compostos da fórmula (I) sobre a germinação de sementes de Orobanche cumana Wallr. foi avaliado sobre papel de filtro em fibra de vidro (GFFP) em placas de Petri. As sementes foram pré-condicio5 nadas à umidade e temperatura adequadas para se tornarem reativas aos estimulantes químicos específicos de germinação.
Os compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO (10 000 mg L-1) e armazenados à temperatura ambiente, em um exsicador com dessecantes. As soluções de armazenamento foram dissolvidas com água desi10 onizada até à concentração final de teste adequada.
As sementes de O. cumana 'F' foram recolhidas em campos de girassóis em Manzanilla (Sevilha, Espanha) em 2006 (lote de sementes IN146) e 2008 (lote de sementes IN153) e armazenadas à temperatura ambiente. Para separar as sementes dos resíduos orgânicos pesados, foi apli15 cada uma técnica de flutuação em sacarose como descrita por Hartman &
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Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, p.494). As sementes foram preenchidas em um funil de separação e agitadas em água. Quando as sementes flutuavam na superfície, a fração de água contendo os resíduos pesados foi descartada. As sementes foram ressuspensas em solução de sacarose 2,5
M (peso específico de 1,20) e os resíduos pesados foram deixados depositar-se durante 60 min. Depois de remover os resíduos, as sementes foram desinfetadas em solução de hipoclorito de sódio 1% e 0,025% (v/v) de Tween 20 durante 2min. As sementes foram decantadas em duas camadas de uma gaze, lavadas com água desionizada esterilizada e ressuspensas em água desionizada esterilizada. Dois mL de suspensão de sementes contendo aproximadamente 150-400 sementes foram distribuídos uniformemente em duas camadas de discos de papel de filtro em fibra de vidro estéril (0 9 mm) em placas de Petri (0 9 cm). Após molhar os discos com 3 mL de água desionizada esterilizada, as caixas de Petri foram vedadas com parafilme.
As sementes foram incubadas durante 10 dias a 20°C no escuro para o condicionamento das sementes. O disco superior com as sementes condicionadas foi rapidamente seco, transferido para uma placa de petri alinhada com um disco GFFP seco e humedecido com 6 mL da solução de ensaio apropriada. Os compostos de fórmula (I) foram testados às concentrações de
0,001, 0,01 e 0,1 mg L -1. O análogo de estrigolactona GR24 (disponível comercialmente como uma mistura de isômeros) foi incluído como controle positivo e o DMSO 0,001% como controle negativo. Todos os tratamentos foram testados em cinco replicados. As sementes foram reincubadas a 20°C no escuro e examinadas relativamente à germinação 10 dias mais tarde. As radículas de sementes germinadas foram coradas durante 5min, com tinta azul (MIGROS, Suíça) em ácido acético 5% de acordo com Long et al. (Seed Science Research (2008), 18, p.125). Após a coloração, as sementes foram digitalizadas utilizando um scanner de mesa, com uma resolução ótica de 1200 dpi (PULSTEK, OpticPro ST28) ou fotografadas utilizando uma câmera montada com uma câmera digital SLR (Canon EOS 5D). A germinação de 100 sementes por replicado foi avaliada com base em imagens digitais. As sementes foram consideradas germinadas quando a radícula se projetou
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68/71 para fora do tegumento da semente. O pacote de software estatístico SAS versão 9.1 foi utilizado para a análise de variância (procedimento GLM) e as comparações múltiplas de médias de tratamento (t-teste Sidak) com base no arco seno transformaram os dados percentuais relativos à germinação. Os resultados dos testes de germinação das sementes Orobanche são mostrados nas Tabelas 3-8.
Os resultados mostraram que todos os compostos testados apresentaram um efeito indutor da germinação em comparação com o controle não tratado.
Tabela 3: Efeito de compostos de fórmula (I) sobre a germinação de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote de sementes IN146 raceF.
Composto | Concentração (mg l-1) | Germinação (%)* | |
Nenhum (controle, 0,001% de DMSO) | 0 | 0 | e |
P1 | 0,001 | 70,5 | a b |
0,01 | 83,7 | a | |
0,1 | 83,1 | a | |
P3 | 0,001 | 68 | a b c |
0,01 | 82,4 | a | |
0,1 | 84 | a | |
GR24 | 0,001 | 25,9 | d |
0,01 | 44,9 | d c | |
0,1 | 59,8 | b c |
* Média; N = 5 x 100 sementes; os dados retransformados são apresentados Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P < 0,05
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Tabela 4: Germinação (%) de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote IN146, raceF tratadas com compostos de fórmula (I) em diferentes concentrações.
Germinação% # à concentração de
Composto_0,1mg L-1_0,01mg L-1_0,001 mg L-1
A5 | 85,5 | ab | 90 | a | 74,5 | abc |
A6 | 27,8 | bcde | 59,2 | abcd | 22,3 | cde |
A10 | 85,1 | ab | 84,0 | ab | 81,3 | abc |
A12* | 32 | bcde | 4,2 | e | 0 | e |
A13 | 21,5 | cde | 64,5 | abcd | 14,3 | de |
* Mistura 1/1 de diastereoisômeros com o correspondente composto B.
# Média; N = 5 x 100 sementes; os dados re-transformados são apresentados
Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P < 0,05 Médias com a letra e não são significativamente diferentes controle aquoso (DMSO 0,001%) mostrando 0% de germinação.
Tabela 5: Germinação (%) de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote IN146, raceF tratadas com compostos de fórmula (I) em diferentes concentrações.
Germinação% # à concentração de
Composto | 0,1mg L-1 | 0,01mg L-1 | 0,001mg L-1 | |||
A2 | 83,2 | ab | 82 | ab | 76,9 | abc |
A11 | 85,5 | ab | 88,4 | ab | 86,3 | ab |
A14 | 86,2 | ab | 91,5 | a | 85,3 | ab |
A15* | 25 | d | 12,4 | de | 0 | e |
GR-24 | 45,9 | bcd | 33,3 | cd | 21,2 | de |
* Mistura 1/1 de diastereoisômeros com o correspondente composto B.
# Média; N = 5 x 100 sementes; os dados retransformados são apresenta15 dos
Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P < 0,05 Médias com a letra e não são significativamente diferentes controle aquoso (DMSO 0,001%) mostrando 0% de germinação.
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Tabela 6: Germinação (%) de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote IN146, raceF tratadas com compostos de fórmula (I) em diferentes concentrações.
Germinação% # à concentração de
Composto 0,1mg L-1_0,01mg L-1_0,001mg L-1
A7 | 91,1 | ab | 93,5 | a | 87,5 | ab |
A8 | 69,9 | bc | 84,4 | abc | 72,9 | bc |
A9 | 71,5 | bc | 85,2 | abc | 90,2 | ab |
GR-24 | 86,6 | ab | 61,4 | c | 17,5 | d |
# Média; N = 5 x 100 sementes; os dados re-transformados são apresentados
Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P < 0,05 Médias com a letra e não são significativamente diferentes controle aquoso (DMSO 0,001%) mostrando 0% de germinação.
Tabela 7: Germinação (%) de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote IN153, raceF tratadas com compostos de fórmula (I) em diferentes concentrações.
Germinação% # à concentração de
Composto | 0,1 mg L-1 | 0,01 mg L-1 | 0,001 mg L-1 |
A1 | 97,5 a | 95,2 ab | 98,1 a |
A3 | 98,0 a | 98,5 a | 96,4 ab |
A4 | 99,0 a | 95,8 ab | 98,9 a |
A17 | 99,4 a | 98,9 a | 99,2 a |
A18 | 99,1 a | 99,1 a | 89,8 ab |
A20 | 89,3 ab | 14,4 c | 2,0 c |
A23 | 98,0 a | 98,9 a | 63,2 b |
A25* | 86,3 ab | 14,3 c | 1,2 c |
GR-24 | 96,2 ab | 97,2 a | 89,5 ab |
* Mistura 1/1 de diastereoisômeros com o correspondente composto B.
# Média; N = 5 x 100 sementes; os dados retransformados são apresenta15 dos
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Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P < 0,05
Médias com a letra d não são significativamente diferentes do controle aquoso (DMSO 0,001%) apresentando 0% de germinação
Tabela 8: Germinação (%) de sementes pré-condicionadas de Orobanche cumana do lote IN153, raceF tratadas com compostos de fórmula (I) em diferentes concentrações.
Composto | Germinação% # à concentração de | |||||
0,1 mg L-1 | 0,01 mg L-1 | 0,001 mg L-1 | ||||
A1 | 95,5 | ab | 94,6 | abc | 95,7 | ab |
A16* | 88,2 | abc | 60,6 | cde | 7,8 | fg |
A19* | 96,4 | a | 92,2 | abc | 71,5 | abcde |
A21 | 96,7 | a | 93,4 | abc | 83,7 | abcde |
A22 | 95,7 | ab | 95,3 | ab | 87,6 | abc |
A24* | 96,8 | a | 86,4 | abcd | 44,8 | def |
A26 | 93,9 | abc | 95,4 | ab | 93,9 | abc |
A27* | 80,1 | abcde | 63,3 | abcde | 7,7 | fg |
A28* | 96,3 | ab | 89,2 | abc | 42,4 | ef |
A29* | 94,0 | abc | 94,5 | abc | 90,3 | abc |
GR-24 | 97,0 | a | 94,1 | abc | 84,1 | abcde |
* Mistura 1/1 de diastereoisômeros com o correspondente composto B.
# Média; N = 5 x 100 sementes; os dados re-transformados são apresentados
Médias com a mesma letra não são significativamente diferentes, P < 0,05
Médias com a letra g não são significativamente diferentes do 15 controle aquoso (DMSO 0,001%) mostrando 0,3% de germinação
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1/5
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES em que
- 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é O.2/5
- 3/5 uma composição como definida na reivindicação 4, permitindo que as sementes germinem e, em seguida, aplicando ao locus um herbicida de pósemergência.3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que
- 4/5 com um derivado 5H-furanonaLG OR7OR6 sob condições alcalinas, em que W é O ou S; R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila; R4 e R5 são independentemente hidro5 gênio, halogênio, ciano, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, hidroxila, OC(O)R4. Composição reguladora do crescimento de plantas ou promotora da germinação de sementes, caracterizada pelo fato de que compre20 ende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um adjuvante da formulação agronomicamente aceitável.
- 5/5 quila;R8 é hidrogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila;R1 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, hidroxila, C1-C6 alquila opcio5 nalmente substituída por um a cinco R10, C1-C8 alquilcarbonila, C1-C8 alcoxicarbonila, fenila, fenila substituída por um a cinco R10, tiazolila, tiazolila substituída por um a cinco R10, piridila substituída por um a cinco R10, benzila, ou benzila substituída por um a cinco R10;R10 é o hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 10 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alcenila, ou C2-C6 alcinila;A1, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X ou nitrogênio, em que cada X pode ser o mesmo ou diferente, e desde que não mais de dois de entre A1, A2, A3 e A4 sejam nitrogênio; eX é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C3 hidroxialquila, C1-C6 15 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, nitro ou amina;ou seus sais ou N-óxidos.5. Método para a regulação do crescimento de plantas em um locus, o método caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação ao locus de uma quantidade reguladora do crescimento de plantas de uma25 composição como definida na reivindicação 4.5 R2 e R3 são independentemente hidrogênio, metila ou etila;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, hidroxila, metila ou etila;R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, metila ou etila; R1 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila substituído ou não10 por um a cinco R10, C1-C8 alquilcarbonila, C1-C8 alcoxicarbonila, fenila, fenila substituída por um a cinco R10, tiazolila, piridila substituída por um a cinco R10, benzila, ou benzila substituída por um a cinco R10;R10 é independentemente hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalquila;15 A1, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X; eX é hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, metila, etila, n-propila, hidroximetila, trifluorometila ou metoxila.5 W é O ou S;R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, hidroxila, -OC(O)R9;R9 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloal10 quila;R6 e R7 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, hidroxila ou C1-C3 alcóxi;R8 é hidrogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila;15 R1 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, hidroxila, C1-C6 alquila substituída ou não por um a cinco R10, C1-C8 alquilcarbonila, C1-C8 alcoxicarbonila, fenila, fenila substituída por um a cinco R10, tiazolila, tiazolila substituída por um a cinco R10, piridila, piridila substituída por um a cinco R10, benzila, ou benzila substituída por um a cinco R10;20 R10 é hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alcenila, ou C2-C6 alcinila;A1, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X ou nitrogênio, em que cada X pode ser o mesmo ou diferente, e desde que não mais de dois dentre A1, A2, A3 e A4 sejam nitrogênio; e25 X é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C3 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, nitro, amina;ou seus sais ou N-óxidos.Petição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 8/84
- 6. Método para promover a germinação de sementes, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação às sementes, ou a um locus contendo as sementes, de uma quantidade promotora da germinação de sementes de uma composição como definida na reivindicação 4.30
- 7. Método de controle de plantas daninhas, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação a um locus contendo sementes de ervas daninhas de uma quantidade promotora da germinação de sementes dePetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 9/84
- 8. Método para a preparação de um composto de fórmula I, co5 (I) caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:a) tratar um composto da fórmula (VI)O-R com um derivado de amina, seguido de redução para dar um composto da fórmula (III);b) tratar o composto da fórmula (III)W (III) com um derivado do éster fórmico sob condições básicas para formar um composto de fórmula (II); ec) tratar o composto da fórmula (II)Petição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 10/84
- 9; R9 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalquila; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, hidroxila ou C1-C3 alcóxi; R8 é hidrogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; R1 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, hidroxila, C1-C6 alquila substituída ou10 não por um a cinco R10, C1-C8 alquil carbonila, C1-C8 alcoxicarbonila, fenila, fenila substituída por um a cinco R10, tiazolila, tiazolila substituída por um a cinco R10, piridila, piridila substituída por um a cinco R10, benzila, ou benzila substituída por um a cinco R10; R10 é hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alcenila ou C215 C6 alcinila; A1, A2, A3 e A4 são cada um independentemente C-X ou nitrogênio, em que cada X pode ser o mesmo ou diferente e desde que não haja mais de dois dentre A1, A2, A3 and A4 que sejam nitrogênio; e X é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C3 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, nitro ou amina.20 9. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (II)R1R8R4R5 (II) em queW é O ou S;R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, hidroxila, -OC(O)R9;R9 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalPetição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 11/84
- 10. Uso de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se destina a regular o crescimento de plantas ou a promover a germinação de sementes.Petição 870170093424, de 01/12/2017, pág. 12/84
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B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE. |
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B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
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