KR20140104033A - 식물 생장 조절 화합물로서의 스트리고락탐 유도체 - Google Patents

식물 생장 조절 화합물로서의 스트리고락탐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 스트리고락탐 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물 및 식물의 생장을 조절하고/조절하거나 종자의 발아를 촉진하기 위하여 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

식물 생장 조절 화합물로서의 스트리고락탐 유도체{STRIGOLACTAM DERIVATIVES AS PLANT GROWTH REGULATING COMPOUNDS}
본 발명은 신규 스트리고락탐 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물 및 식물의 생장을 조절하고/조절하거나 종자의 발아를 촉진하기 위하여 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
스트리고락톤 유도체는 식물 생장 조절 및 종자 발아 특성을 갖는 식물호르몬이며, 이는 예를 들어 WO 제2009/138655호, WO 제2010/125065호, WO 제05/077177호, WO 제06/098626호, 및 문헌[Annual Review of Phytopathology (2010), 48 p.93-117]에 기술되어 있다. 합성 유사체인 GR24와 같은 스트리고락톤 유도체는 오로반쉬 종(Orobanche species)과 같은 기생성 잡초의 발아에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 오로반쉬 종자의 발아에 대한 시험은 스트리고락톤 유사체를 확인하는데 유용한 시험이라는 것이 당업계에 잘 정립되어 있다(예들 들어, 문헌[Plant and Cell Physiology (2010), 51(7) p.1095]; 및 [Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), p.3413] 참조).
놀랍게도 이제 특정 스트리고락탐 유도체가 스트리고락톤과 유사한 특성을 가지는 것이 발견되었다. 또한, 상기 스트리고락톤은 작물 강화 특성도 가지는 것으로 발견되었다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 N-옥사이드가 제공되며,
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
W는 O 또는 S이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, -OC(O)R9, 아민, N-C1-C3 알킬 아민 또는 N,N-디-C1-C3 알킬 아민이고;
R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 하이드록실, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시이고;
R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐 또는 C1-C8 할로알킬설포닐이며;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 벤질이고;
R10은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C-X, C-Y 또는 질소이되, 여기서 X 또는 Y는 동일하거나 상이할 수 있으며, 다만 A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하는 질소이고, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 이상은 C-X이고;
Y는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 니트로, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민 또는 NHC(O)R9이며;
X는 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 1개 내지 5개의 R12로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, N-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R11은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C8 할로알킬설포닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐; 또는
1개 내지 5개의 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시로 선택적으로 치환된 아릴; 또는
1개 내지 5개의 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C8 할로알킬설포닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물은 상이한 기하학적 이성질체 또는 광학 이성질체(부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체) 또는 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 모든 이성질체 및 호변 이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물, 뿐만 아니라 중수소화된 화합물과 같은 동위원소 형태를 포괄한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 염, N-옥사이드, 및 준금속(metalloidic) 착물을 포괄한다.
단독으로 또는 더 큰 기(예를 들어, 알콕시, 알콕시-카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐)의 일부로서의 각각의 알킬 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 neo-펜틸이 있다. 알킬기는 바람직하게 C1 내지 C6 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 바람직하게는 C1-C3 알킬기이다.
각각의 알케닐 모이어티는 단독으로 또는 더 큰 기(예를 들어, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐)의 일부로서 탄소-탄소 이중 결합을 1개 이상 가지는, 예를 들어 비닐 및 알릴이 있다. 알케닐기는 바람직하게 C2 내지 C6 알케닐기, 더 바람직하게는 C2-C4알케닐기이다.
본원에 사용된 "알케닐"이란 용어는 달리 지정되지 않는 한 탄소-탄소 이중 결합을 1개 이상 가지는 알킬 모이어티(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)들을 포함한다.
각각의 알키닐 모이어티는 단독으로 또는 더 큰 기(예를 들어, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐)의 일부로서 탄소-탄소 삼중 결합을 1개 이상 가지는, 예를 들어 에티닐 및 프로파르길이 있다. 알키닐기는 바람직하게 C2 내지 C6 알키닐기이고, 더 바람직하게는 C2-C4 알키닐기이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 달리 나타내지 않는 한 탄소-탄소 삼중 결합을 1개 이상 가지는 알킬 모이어티(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)들을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
할로알킬기(단독으로 또는 더 큰 기, 예를 들어 할로알콕시 또는 할로알킬티오의 일부로서)는1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬기로, 예를 들어 -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2가 있다.
하이드록시알킬기는 1개 이상의 하이드록실기로 치환된 알킬기로, 예를 들어 -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3이 있다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭일 수 있는 고리 시스템을 말한다. 이와 같은 고리의 예로는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐 또는 페난트레닐을 포함한다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
달리 나타내지 않는 한, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서의, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며 바람직하게는 탄소 원자를 2개 내지 6개, 바람직하게는 2개 내지 4개, 더 바람직하게는 2개 내지 3개 함유할 수 있고, 경우에 따라 ( E )- 또는 ( Z )-배열 중 하나로 존재할 수 있다. 예로는 비닐, 알릴, 에티닐 및 프로파르길이 있다.
달리 나타내지 않는 한, 사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있으며, 1개 이상의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 단일 고리 또는 2개 이상 융합된 고리로 이루어진 방향족 고리 시스템을 말한다. 바람직하게 단일 고리는3개까지, 이고리 시스템이 4개까지의 헤테로원자를 함유할 것이며, 상기 헤테로원자는 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 것이다. 이와 같은 기의 예로는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로아릴, 포화 유사체와 추가로 이의 불포화 또는 부분적 불포화 유사체, 예를 들어 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티오페닐, 9H-플루오레닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-디옥세피닐, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 4,5-디하이드로-이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 모르폴리닐을 포함하는 것으로 정의된다.
뿐만 아니라, 용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 및 수소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자 1개 이상, 바람직하게는 이종 원자 1개 내지 4개를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리(예를 들어, 옥시란 또는 티에탄)인 것으로 정의되는 "헤테로사이클로알킬"을 포함하는 것으로 정의된다.
W, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R1, R10, A1, A2, A3, A4 및 X의 바람직한 값은 어떠한 조합으로든, 하기 제시되는 바와 같다.
W는 바람직하게 산소이다.
R2는 바람직하게 수소, 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R2는 수소이다.
R3은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R3은 수소이다.
R4는 바람직하게 수소, 하이드록실, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R4는 수소 또는 하이드록실이다.
R5는 바람직하게 수소, 하이드록실, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R5는 수소 또는 하이드록실이다.
R6은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R6은 메틸이다.
R7은 바람직하게 수소, 메틸, 메톡시, 클로라이드 또는 에틸이고; 가장 바람직하게 R7은 수소이다.
R8은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R8은 수소이다.
R1은 바람직하게 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 벤질이고; 더 바람직하게 R1은 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐 또는 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 벤질이며; 가장 바람직하게 R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 아세테이트, 메톡시카르보닐 또는 터트부톡시카르보닐이다.
R10은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬이고, 가장 바람직하게 R10은 수소, 시아노, 니트로, 클로라이드, 브롬, 불소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
바람직하게 A1은 C-X이고, A2, A3, A4는 CY이다. 더 바람직하게 A1은 C-X이고, A2, A3, A4는 C-H이다.
바람직하게 A2는 C-X이고, A1, A3, A4는 CY이다. 더 바람직하게 A2는 C-X이고, A1, A3, A4는 C-H이다.
바람직하게 A3은 C-X이고, A1, A2, A4는 CY이다. 더 바람직하게 A3은 C-X이고, A1, A2, A4는 C-H이다.
바람직하게 A4는 C-X이고, A1, A2, A3는 CY이다. 더 바람직하게 A4는 C-X이고, A1, A2, A3는 C-H이다.
바람직하게 Y는 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 메틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이다. 더 바람직하게 Y는 수소, 하이드록실, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이다. 훨씬 더 바람직하게 Y는 수소, 메틸, 하이드록실 또는 메톡시이다. 가장 바람직하게 Y는 수소이다.
바람직하게 X는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 프로파르길, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 에티닐, 벤젠 에티닐, 메틸 에티닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 페닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 피리딜, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 푸라닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 티오페닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 티아조일, 메톡시카르보닐, 하이드록시카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐이다. 더 바람직하게 X는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 프로파르길, 사이클로프로판, 에티닐, 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 티아조일, 메톡시카르보닐, 하이드록시카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐이다.
바람직하게 R12 및 R13은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸이다.
바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드이며,
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서,
W는 O 또는 S이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, -OC(O)R9, 아민, N-C1-C3 알킬 아민 또는 N,N-디-C1-C3 알킬 아민이고;
R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐 또는 C1-C8 할로알킬설포닐이며;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬아민, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 벤질이고;
R10은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C-X, C-Y 또는 질소이되, 여기서 X 또는 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 다만 A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하는 질소이고, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 이상은 C-X이고;
Y는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 니트로, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민 또는 NHC(O)R9이며;
X는 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 1개 내지 5개의 R12로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, N-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R11은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시-, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C8 할로알킬설포닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐; 또는 1개 내지 5개의 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시로 선택적으로 치환된 아릴; 또는 1개 내지 5개의 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C8 알킬-, C1-C8 알콕시-, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C8 할로알킬설포닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐 또는 페닐이다.
A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 W에 대해 바람직한 것은 화학식 I의 화합물의 상응하는 치환체에 대해 제시된 바람직한 것과 동일하다.
이하 표 1은, W가 O이고, R2가 H이며, R3이 H이고, R6이 메틸이며, R7이 H이고, R8이 H이며, A1, A2, A3, A4, R1, R4 및 R5는 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 예들을 포함한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
이하 표 2는, W가 O이고, R2가 H이며, R3이 H이고, R8이 H이며, A1, A2, A3, A4, R1, R4 및 R5는 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 예들을 포함한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 자체적으로 식물 생장 조절제 또는 종자 발아 촉진제로서 사용될 수 있지만, 이는 일반적으로 제형 애주번트, 예를 들어 운반체, 용매 및 표면 활성제(surface-active agent; SFA)를 사용하여 식물 생장 조절 또는 종자 발아 촉진 조성물로 제형화된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 필수적으로 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 필수적으로 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 조성물은 또한 즉시 사용가능한 조성물로 제조될 수 있지만, 사용 전에 희석하는 농축물의 형태일 수 있다. 최종 희석물은 통상적으로 물을 사용하여 제조되지만, 물 대신, 또는 물에 추가적으로, 예를 들어 액체 비료, 미량영양소, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매를 사용하여 제조될 수 있다.
본 조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물 0.1중량% 내지 99중량%, 특히 0.1중량% 내지 95중량%, 그리고 제형 애주번트 1중량% 내지 99.9중량%(바람직하게 표면활성 물질을 0중량% 내지 25중량% 포함함)를 포함한다.
본 조성물은 수많은 제형 유형으로부터 선택될 수 있으며, 다수의 제형 유형이 문헌[Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999]으로부터 알려져 있다. 이들은 분제(DP), 수용제(SP), 입상 수용제(SG), 입상 수화제(WG), 수화제(WP), 입제(GR)(완효성 또는 속효성), 액제(SL), 오일제(OL), 극미량액(UL), 유제(EC), 분산성 액제(DC), 에멀젼(수중유(EW) 및 유중수(EO) 둘 다 포함함), 미탁제(ME), 액상 수화제(SC), 에어로졸, 캡슐 현탁제(CS) 및 종자 처리 제형을 포함한다. 임의의 경우에 선택된 제형 유형은 예상되는 특정 목적 및 화학식 I의 화합물의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 좌우될 것이다.
분제(DP)는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 고체 희석제(예를 들어, 천연 점토, 카올린, 피로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬모릴로나이트, 키젤구르, 백악, 규조토, 인산칼슘, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘, 황, 석회, 곡분, 활석 및 기타 다른 유기 및 무기 고체 운반체)와 혼합하고 상기 혼합물을 기계적으로 미세 분말로 분쇄함으로써 제조될 수 있다.
수용제(SP)는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 수용성 무기 염(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 황산마그네슘) 또는 1종 이상의 수용성 유기 고체(예를 들어, 다당류) 및 선택적으로 1종 이상의 습윤제, 1종 이상의 분산제 또는 상기 제제의 혼합물과 혼합하여 수분산성/수용성을 개선시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 입상 수용제(SG)를 형성할 수 있다.
수화제(WP)는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 고체 희석제 또는 운반체, 1종 이상의 습윤제, 바람직하게는 1종 이상의 분산제, 선택적으로 1종 이상의 현탁제와 혼합하여 액체 내 분산을 용이하게 함으로써 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 입상 수화제(WG)를 형성할 수 있다.
입제(GR)는 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 분말상 고체 희석제 또는 운반체의 혼합물을 과립화함으로써, 또는 다공성 입상 물질(예를 들어, 부석, 애타풀자이트 점토, 풀러토, 키젤구르, 규조토 또는 분쇄 옥수수대)에 화학식 I의 화합물(또는 이의 적당한 제제 중 용액)을 흡수시켜 사전형성된 블랭크 입제로부터 형성하거나, 또는 화학식 I의 화합물(또는 이의 적당한 제제 중 용액)을 경질의 코어 물질(예를 들어, 모래, 규산염, 무기 탄산염, 황산염 또는 인산염) 상에 흡착시키고, 필요하다면 이를 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 흡수 또는 흡착을 돕는데 보통 사용되는 제제로는 용매(예를 들어, 지방족 및 방향족 석유 용매, 알코올, 에테르, 케톤 및 에스테르) 및 점착제(예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 당 및 식물성 오일)를 포함한다. 1종 이상의 기타 다른 첨가제가 또한 입제 중에 포함될 수 있다(예를 들어, 유화제, 습윤제 또는 분산제).
분산성 액제(DC)는 화학식 I의 화합물을 물 또는 유기 용매, 예를 들어 케톤, 알코올 또는 글리콜 에테르 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 용액은 (예를 들어, 물 희석을 개선시키거나 또는 분무 탱크에서 결정화를 방지하기 위하여) 표면 활성제를 함유할 수 있다.
유제(EC) 또는 수중유 에멀젼(EW)은 유기 용매(선택적으로 1종 이상의 습윤제, 1종 이상의 유화제 또는 상기 제제의 혼합물을 함유함) 중에 화학식 I의 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. EC에서의 사용에 적당한 유기 용매로는 방향족 탄화수소(예를 들어, 솔베소(SOLVESSO) 100, 솔베소 150 및 솔베소 200에 의해 예시되는 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌; 솔베소는 등록상표임), 케톤(예를 들어, 사이클로헥사논 또는 메틸사이클로헥사논) 및 알코올(예를 들어, 벤질 알코올, 푸르푸릴 알코올 또는 부탄올), N-알킬피롤리돈(예를 들어, N-메틸피롤리돈 또는 N-옥틸피롤리돈), 지방산의 디메틸아미드(예를 들어, C8-C10 지방산 디메틸아미드) 및 염소화 탄화수소를 포함한다. EC 제품은 물에 첨가시 자발적으로 유화하여, 적절한 장비를 통해 분무 적용을 가능하게 하는 충분한 안정성을 가지는 에멀젼을 생성할 수 있다.
EW의 제조는 액체(실온에서 액체가 아닌 경우, 적당한 온도, 통상적으로는 70℃ 미만에서 용융될 수 있음)로서 또는 용액(적절한 용매 중에 상기 화합물을 용해시킴으로써)으로 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 그 다음 생성된 액체 또는 용액을 1종 이상의 SFA를 함유하는 물 중에 고전단하에서 유화시켜 에멀젼을 생성하는 단계를 포함한다. EW에서의 사용에 적당한 용매로는 식물성 오일, 염소화 탄화수소(예를 들어, 클로로벤젠), 방향족 용매(예를 들어, 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌) 및 수용성이 낮은 기타 다른 적절한 유기 용매를 포함한다.
미탁제(ME)는 물을 1종 이상의 용매와 1종 이상의 SFA의 배합물과 혼합하여 열역학적으로 안정적인 등방성 액체 제형을 자발적으로 생성함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 초기에 물 또는 용매/SFA 배합물 중에 존재한다. ME에서의 사용에 적당한 용매로는 EC 또는 EW에서의 사용에 대하여 앞서 기술한 것들을 포함한다. ME는 수중유 또는 유중수 시스템(어떤 시스템이 존재 하는 지는 전도도 측정에 의해 결정될 수 있음)일 수 있고, 동일한 제형에서 수용성 및 유용성 살충제를 혼합하는데 적당할 수 있다. ME는 미탁제로서 남거나 또는 통상적인 수중유 에멀젼을 형성하여 물로 희석하는데 적당하다.
액상 수화제(SC)는 화학식 I의 화합물의 미분된 불용성 고체 입자의 수성 또는 비수성 현탁물을 포함할 수 있다. SC는 적당한 매질 중에, 선택적으로 1종 이상의 분산제와 함께 화학식 1의 고체 화합물을 볼 밀링 또는 비드 밀링하여 화합물의 미세 입자 현탁물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 1종 이상의 습윤제가 조성물에 포함될 수 있고, 현탁제가 포함되어 입자가 침전하는 속도를 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 건식 밀링하고 앞서 기술한 제제를 함유하는 물에 첨가하여 원하는 최종 생성물을 생성할 수 있다.
에어로졸 제형은 화학식 I의 화합물과 적당한 추진제(예를 들어, n-부탄)를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 적당한 매질(예를 들어, 물 또는 n-프로판올과 같은 수혼화성 액체) 중에 용해 또는 분산되어 비가압 수동 분무 펌프에서의 사용을 위한 조성물을 제공할 수 있다.
캡슐 현탁제(CS)는 오일 액적의 수성 분산액이 수득되도록 EW 제형의 제조와 유사하지만 추가적인 중합 단계가 있는 방식으로 제조될 수 있으며, 각각의 오일 액적은 중합체 쉘에 의해 캡슐화되고 화학식 I의 화합물과 선택적으로는 이에 대한 운반체 또는 희석제를 함유한다. 중합체성 쉘은 계면 중축합 반응에 의해 또는 코아세르베이션 과정에 의해 생성될 수 있다. 조성물은 화학식 I의 화합물의 방출 조절을 제공할 수 있으며 상기 조성물은 종자 처리에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 생분해성 중합체 매트릭스로 제형화되어 화합물의 완효성 방출 조절을 제공할 수 있다.
본 조성물은 예를 들어 표면 상에서의 습윤, 정체 또는 분포; 처리된 표면 상에서의 비에 대한 저항성; 또는 화학식 I의 화합물의 흡수성 또는 이동성을 개선시킴으로써 조성물의 생물학적 성능을 개선시키기 위한 첨가제를 1종 이상 포함할 수 있다. 이와 같은 첨가제로는 표면 활성제(SFA), 오일, 예를 들어 임의의 미네랄 오일 또는 천연 식물 오일(예를 들어, 대두 및 유채씨 오일)을 주성분으로 하는 살포 첨가제, 그리고 이러한 첨가제와 기타 다른 생체능 강화 애주번트(bio-enhancing adjuvant)(화학식 I의 화합물의 작용을 돕거나 변경할 수 있는 성분)의 배합물을 포함한다.
습윤제, 분산제 및 유화제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 유형의 SFA일 수 있다.
양이온성 유형의 적당한 SFA로는 4차 암모늄 화합물(예를 들어, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드), 이미다졸린 및 아민 염을 포함한다.
적당한 음이온성 SFA로는 지방산의 알칼리 금속 염, 황산의 지방족 모노에스테르의 염(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 설포네이트화 방향족 화합물의 염(예를 들어, 소듐 도데실벤젠설포네이트, 칼슘 도데실벤젠설포네이트, 부틸나프탈렌 설포네이트 및 소듐 디-이소프로필나프탈렌 설포네이트 및 트리-이소프로필-나프탈렌 설포네이트의 혼합물), 에테르 설페이트, 알코올 에테르 설페이트(예를 들어, 소듐 라우레스-3-설페이트), 에테르 카르복실레이트(예를 들어, 소듐 라우레스-3-카르복실레이트), 포스페이트 에스테르(1종 이상의 지방 알코올 및 인산(주로 모노-에스테르) 또는 오산화인(주로 디-에스테르)간의 반응, 예를 들어 라우릴 알코올과 테트라인산간의 반응으로부터의 생성물; 추가적으로 이들 생성물은 에톡실화될 수 있음), 설포석신아메이트, 파라핀 또는 올레핀 설포네이트, 타우레이트 및 리그노설포네이트를 포함한다.
양쪽성 유형의 적당한 SFA로는 베타인, 프로피오네이트 및 글리시네이트를 포함한다.
비이온성 유형의 적당한 SFA로는 알킬렌 옥사이드, 예를 들어 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이의 혼합물과 지방 알코올(예를 들어, 올레일 알코올 또는 세틸 알코올) 또는 알킬페놀(예를 들어, 옥틸페놀, 노닐페놀 또는 옥틸크레졸)과의 축합 생성물; 장쇄 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르; 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물; 블록 중합체(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드를 포함함); 알카놀아미드; 단순 에스테르(예를 들어, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르); 아민 옥사이드(예를 들어, 라우릴 디메틸 아민 옥사이드); 및 레시틴을 포함한다.
적당한 현탁제로는 친수성 콜로이드(예를 들어, 다당류, 폴리비닐피롤리돈 또는 소듐 카복시메틸셀룰로오스) 및 팽윤성 점토(예를 들어, 벤토나이트 또는 애타풀자이트)를 포함한다.
본 발명은 또한 서식지(locus)내 식물의 생장을 조절하는 방법을 추가로 제공하는데, 이 방법은 본 발명에 따르는 조성물의 식물 생장 조절량을 서식지에 적용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 조성물의 종자 발아 촉진량을 종자, 또는 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 것을 포함하는, 종자의 발아를 촉진하는 방법을 제공한다.
적용은 일반적으로 조성물을 분무함으로써, 통상적으로는 면적이 큰 경우 분무기가 장착되어 있는 트랙터에 의해 분무함으로써 수행되지만, 기타 다른 방법, 예를 들어 살분법(분말의 경우), 점적법 또는 관주법(drench)이 또한 사용될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 식재 전 또는 식재 때에 고랑에 또는 종자에 직접 적용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물은 식물, 식물의 일부, 식물 기관, 식물 번식 물질 또는 이를 둘러싸고 있는 지역에 적용될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 발아를 촉진하고/촉진하거나 식물 생장을 조절하기에 효과적인 양으로 식물 번식 물질에 본 발명의 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 식물 번식 물질을 처리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물로 처리된 식물 번식 물질에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 식물 번식 물질은 종자이다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 종자 식물은 브라시카(brassica) 속으로부터 선택된다. 이와 같은 구체예에서 종자는 브라시카 속으로부터 선택된다. 브라시카의 통상적인 종류로는 양배추, 꽃양배추, 브로콜리 및 방울 양배추를 포함한다.
용어 "식물 번식 물질"은 종자와 같은, 식물의 모든 발아 부분을 나타내는 것으로, 이는 종자 및 식물 생장 관련 식물 물질, 예를 들어 꺾꽂이 순(cutting) 및 괴경의 증식에 사용될 수 있다. 특히, 종자, 뿌리, 열매, 괴경, 구근, 및 근경이 언급될 수 있다.
활성 성분을 식물 번식 물질, 특히 종자에 적용하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 번식 물질의 분의, 코팅, 펠렛팅 및 침지 적용 방법을 포함한다. 상기 처리는 종자의 수확과 종자의 파종간의 임의의 때나 또는 파종 과정 중에 종자에 적용될 수 있다. 종자는 또한 상기 처리 전 또는 후에 전처리될 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 시간이 경과함에 따라 화합물이 방출되도록 하는 방출 조절 코팅 또는 기술과 함께 선택적으로 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 발아 전 또는 발아 후 적용될 수 있다. 적당하게, 조성물이 농작물의 생장을 조절하는데 사용되는 경우, 발아 전 또는 발아 후 적용될 수 있지만, 바람직하게는 작물의 발아 후 적용될 수 있다. 조성물이 종자의 발아를 촉진하는데 사용하는 경우, 발아 전 적용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적용율은 넓은 한도 내에서 변화될 수 있으며, 토양의 특성, 적용 방법(발아 전 또는 발아 후; 종자 분의; 종자 고랑에 적용; 경작지 적용이 아닌 경우 등), 농작물, 우세한 기후 조건, 및 적용 방법, 적용 시기 및 표적 작물에 의해 지배되는 기타 다른 인자에 좌우될 수 있다. 엽면 또는 관주 적용의 경우, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 일반적으로 1g/ha 내지 2000g/ha, 특히 5g/ha 내지 1000g/ha의 비율로 적용된다. 종자 처리의 경우, 적용율은 일반적으로 종자 100kg 당 0.0005g 내지 150g 사이이다.
본 발명에 따르는 조성물이 사용될 수 있는 식물로는 작물, 예를 들어 곡물(예를 들어, 밀, 보리, 호밀, 귀리); 비트(예를 들어, 사탕무 또는 사료용 무(fodder beet)); 과일(예를 들어, 이과류, 핵과류 또는 연실류(soft fruit), 예를 들어 사과, 배, 자두, 복숭아, 아몬드, 체리, 딸기, 라스베리 또는 블랙베리); 콩과 식물(예를 들어, 콩(bean), 편두, 완두 또는 대두); 유지 식물(예를 들어, 평지, 머스타드, 양귀비, 올리브, 해바라기, 코코넛, 피마자, 코코아 또는 땅콩); 오이 식물(예를 들어, 호박, 오이 또는 멜론); 섬유 식물(예를 들어, 목화, 아마, 대마 또는 황마); 감귤류(예를 들어, 오렌지, 레몬, 자몽 또는 만다린귤); 채소류(예를 들어, 시금치, 상추, 아스파라거스, 양배추, 당근, 양파, 토마토, 감자, 조롱박 또는 파프리카); 녹나무과(예를 들어, 아보카도, 계피 또는 장뇌); 옥수수; 쌀; 담배; 견과류; 커피; 사탕수수; 차; 포도 나무; 홉; 두리안; 바나나; 천연 고무 식물; 잔디 또는 관상용 식물(예를 들어, 꽃, 관목, 활엽수 또는 상록수 예를 들어 침엽수)를 포함한다. 상기 목록이 어떤 제한을 나타내는 것은 아니다.
본 발명은 또한 비 농작물의 생장을 조절하거나, 종자의 발아를 촉진하는데, 예를 들어, 발아가 동시에 일어나게 함으로써 잡초 방제를 용이하게 하는데 사용될 수 있다.
작물은 또한 통상적인 육종 방법에 의해 또는 유전자 조작에 의해 변형된 작물들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명은 제초제 또는 제초제 군(예를 들어, ALS-억제제, GS-억제제, EPSPS-억제제, PPO-억제제, ACCase-억제제 및HPPD-억제제)에 대해 내성을 나타내게 한 작물과 함께 사용될 수 있다. 통상적인 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예를 들어 이마자목스에 대해 내성을 나타내게 한 작물의 예로는 Clearfield® 여름 유채(카놀라(Canola))가 있다. 유전자 조작 방법에 의해 제초제에 대해 내성을 나타내게 한 작물의 예로는, 예를 들어 글리포세이트-저항성 및 글루포시네이트-저항성 옥수수 변종들(상표명 RoundupReady® 및LibertyLink®로서 상업적으로 입수가능함)을 포함한다. 농작물을 HPPD-억제제에 대해 내성을 나타내게 하는 방법은 예를 들어 WO 제0246387호로부터 알려져 있으며, 예를 들어 상기 농작물은 세균, 더 구체적으로는 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) 또는 슈와넬라 콜웰리아나(Shewanella colwelliana)로부터, 또는 식물, 더욱 구체적으로는 외떡잎 식물, 또는, 훨씬 더 구체적으로는 보리, 옥수수, 밀, 쌀, 브라치아리아(Brachiaria), 첸취러스(Chenchrus), 롤리움(Lolium), 페츄카(Festuca), 세타리아(Setaria), 엘레우신(Eleusine), 소검(Sorghum) 또는 아베나(Avena) 종으로부터 유래되는 HPPD-억제제 저항성 HPPD 효소를 암호화하는 DNA 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 대해 유전자 이식된 것이다.
작물은 또한 유전자 조작 방법에 의해 해로운 곤충에 대하여 저항성을 나타나게 한 것, 예를 들어 Bt 옥수수(옥수수들명나방에 대하여 저항성), Bt 목화(목화 바구미에 대하여 저항성) 및 또한 Bt 감자(콜로라도 감자잎벌레에 대하여 저항성)로서 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예로는 NK®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 잡종이 있다. Bt 독소는 바실러스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis) 토양 세균에 의해 천연적으로 형성되는 단백질이다. 독소, 또는 이와 같은 독소를 합성할 수 있는 유전자 이식 식물의 예는 EP-A-451,878호, EP-A-374,753호, WO 93/07278호, WO95/34656호, WO03/052073호 및 EP-A-427,529호에 기술되어 있다. 살곤충 저항성을 암호화하고 1종 이상의 독소를 발현하는 1종 이상의 유전자를 포함하는 유전자 이식 식물의 예로는 KnockOut®(옥수수), Yield Gard®(옥수수), NuCOTIN33B®(목화), Bollgard®(목화), NewLeaf®(감자), NatureGard® 및 Protexcta®가 있다. 작물 식물 또는 이의 종자 물질은 제초제에 대한 저항성이면서, 동시에 곤충 먹이에 대한 저항성일 수 있다("스택트(stacked)" 유전자 이식 사건). 예를 들어, 종자는 살곤충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가질 수 있는 한편, 동시에 글리포세이트에 대하여 내성이 있다.
작물은 또한 통상적인 육종 방법 또는 유전자 조작에 의해 얻어지는 것으로서 이해되어야 하며, 이른바 품질특성(output trait)(예를 들어, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양가 및 개선된 향미)을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 농업에서의 사용을 위한 기타 다른 활성 성분 또는 제품, 예를 들어 살곤충제, 살진균제, 제초제, 식물 생장 조절제, 작물 강화 화합물, 영양소 및 생물학적 물질과 함께 적용될 수 있다. 적당한 혼합 파트너의 예들은 문헌[Pesticide Manual, 15th edition (British Crop Protection Council에 의해 간행됨)]에서 살펴볼 수 있다. 이와 같은 혼합물들은 식물, 식물 번식 물질 또는 식물이 생장하는 서식지에 동시에(예를 들어, 예비 제형화된 혼합물 또는 탱크 믹스로서) 또는 적당한 시간 간격을 두고 연속적으로 적용될 수 있다. 살충제와 본 발명의 동시 적용은 농부가 농작물에 생성물을 적용하는데 소요되는 시간을 최소화하는 부가의 이점을 가진다.
본 발명의 추가의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 농작물 강화 효과를 가지는 기타 다른 화합물 1종 이상과 함께 적용될 수 있다. 이와 같은 화합물들로는 미량영양소, 당류, 아미노산, 플라보노이드, 퀴닌 및 식물 활성화제/생장 촉진제를 포함한다. 예를 들어, 이와 같은 화합물은 천연 또는 합성 호르몬, 옥신, 브라시노스테로이드, 지베렐린, 아브시스산, 시토키닌, 자스몬산염, 스트리고락톤, 살리실산, 에틸렌, 1-메틸사이클로프로펜, 트리넥사파세틸 또는 이의 유도체를 포함한다. 이와 같은 화합물들은 또한 농작물 강화 효과를 가지는 살충제, 예를 들어 스트로빌루린(아족시스트로빈, 피라클로스트로빈을 포함함) 및 네오니코티노이드(티아메톡삼 및 이미다클로프리드를 포함함)를 포함한다.
이러한 본 발명에 따르는 스트리고락탐 유도체는 또한 작물 강화 효과를 나타내는 것으로 발견되었다.
따라서, 본 발명은 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 서식지에 화학식 I의 화합물을 적용함으로써 농작물의 수확량을 증강 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다.
용어 식물의 "수확량을 증가시킨다"는 식물 생산물의 수확량이 본 발명에 따르는 조합물을 적용하지 않은 것을 제외하고 동일한 조건 하에서 생산된 식물의 동일한 생산물의 수확량에 비하여 측정 가능한 양으로 증가되는 것을 의미한다. 수확량은 약 0.5% 이상, 바람직하게는 1% 이상, 더 바람직하게는 2% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 4% 이상으로 증가되는 것이 바람직하다. 수확량의 증가가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상 또는 약 20% 이상인 것이 훨씬 더 바람직하다.
본 발명에 따르면, ‘농작물 강화’란 식물의 생장력 개선, 식물의 품질 개선, 스트레스 요인에 대한 내성 개선 및/또는 투입 요소 사용 효율(input use efficiency) 개선을 의미한다.
본 발명에 따르면, ‘식물의 생장력 개선’이란 본 발명의 방법의 부재 하 동일한 조건 하에서 생장된 대조군 식물에서의 동일한 형질과 비교하였을 때 임의의 형질이 양적으로나 질적으로 개선되는 것을 의미한다. 이와 같은 형질로는 조기 발아 및/또는 발아의 개선, 발생 개선, 더 적은 종자를 사용하는 능력, 뿌리 생장의 증가, 발달 근계 수의 증가, 뿌리 고정능의 증가, 어린싹의 생장력 증가, 분얼 증가, 분얼 강화, 유효 분얼 증가, 식물 지지력의 증가 또는 개선, 식물 도복(쓰러짐) 감소, 초장의 증가 및/또는 개선, 식물 중량(함수 중량 또는 건조 중량)의 증가, 엽신의 확대, 잎의 색이 더 푸르게 됨, 색소 함량의 증가, 광합성능의 증가, 조기 개화, 원추 꽃차례의 연장, 곡물의 조기 성숙, 종자, 과실 또는 꼬투리 크기의 증가, 꼬투리 또는 이삭 수의 증가, 꼬투리 또는 이삭 하나당 종자 수의 증가, 종자 질량의 증가, 종자 충전 개선, 근생엽 사멸률 감소, 노화의 지연, 식물의 생명력 개선, 저장 조직 내 아미노산 수준의 증가 및/또는 필요로 하는 투입 요소들의 감소(예를 들어, 필요로 하는 비료, 물 및/또는 노동력 감소)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 생장력이 개선된 식물은 상기 언급된 형질들 중 임의의 것 또는 상기 언급된 형질들의 임의의 조합 또는 상기 언급된 형질들 중 2가지 이상의 증가가 있을 수 있다.
본 발명에 따르면, ‘식물 품질의 개선’이란 본 발명의 방법의 부재 하 동일한 조건 하에서 생장된 대조군 식물에서의 동일한 형질과 비교하였을 때 임의의 형질이 양적으로나 질적으로 개선되는 것을 의미한다. 이와 같은 형질로는 식물의 시각적 외양 개선, 에틸렌의 감소(생성 감소 및/또는 흡수 억제), 수확 물질, 예를 들어 종자, 과실, 잎 또는 채소의 품질 개선(이와 같이 개선된 품질은 수확된 물질의 시각적 외양의 개선으로 나타날 수 있음), 탄수화물 함량의 증가(예를 들어, 당 및/또는 전분 양의 증가, 당산 비율의 증가, 환원당의 감소, 당 전환율의 증가), 단백질 함량의 증가, 오일 함량 및 조성의 개선, 영양학적 가치의 개선, 항영양소 화합물의 감소, 관능적 특성의 개선(예를 들어, 풍미 개선) 및/또는 소비자의 건강상 이점 개선(예를 들어, 비타민 및 항산화물질 수준의 증가), 수확 후 특징들 개선(예를 들어, 유통 기한 및/또는 저장 안정성 향상, 가공의 용이성 증가, 화합물 추출의 용이성 증가), 작물 발달의 균일성 증가(예를 들어, 식물의 발아, 개화 및/또는 결과의 동시화) 및/또는 종자(예를 들어, 다음 농사철에 사용될 종자) 품질의 개선을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 품질이 개선된 식물은 상기 언급된 형질들 중 임의의 것, 또는 상기 언급된 형질들의 임의의 조합 또는 상기 언급된 형질들 중 2가지 이상의 증가가 있을 수 있다.
본 발명에 따르면, ‘스트레스 요인에 대한 내성의 개선’이란 본 발명의 방법의 부재 하 동일한 조건 하에서 생장된 대조군 식물에서의 동일한 형질과 비교하였을 때 임의의 형질이 양적으로나 질적으로 개선되는 것을 의미한다. 이와 같은 형질로는 차선의 생장 조건을 야기하는 무생물 스트레스 요인들, 예를 들어 가뭄(예를 들어 식물 내 수분 함량의 감소, 수분 흡수 잠재성의 결핍 또는 식물에의 수분 공급량 감소로 이어지는 임의의 스트레스), 추위에의 노출, 열에의 노출, 삼투압 스트레스, UV 스트레스, 홍수, (예를 들어 토양 중) 염도의 증가, 무기물에의 노출 증가, 오존에의 노출, 빛에의 노출량 증가 및/또는 영양소(예를 들어, 질소 및/또는 인 영양소)의 제한된 이용 가능성에 대한 내성 및/또는 저항성의 증가를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 스트레스 요인에 대한 내성이 개선된 식물은 상기 언급된 형질들 중 임의의 것 또는 상기 언급된 형질들의 임의의 조합 또는 상기 언급된 형질들 중 2가지 이상의 증가가 있을 수 있다. 가뭄과 영양소로 인한 스트레스의 경우, 예를 들어 더 효율적인 수분 및 영양소의 흡수, 사용 또는 보유로 인하여 이와 같은 내성의 개선이 있을 수 있다.
본 발명에 따르면, ‘투입 요소 사용 효율의 개선’이란 본 발명의 방법의 부재 하 동일한 조건 하에서 생장된 대조군 식물의 생장과 비교하여 소정 수준의 투입 요소를 사용하여 식물이 더 효율적으로 생장할 수 있음을 의미한다. 특히, 상기 투입 요소로는 비료(예를 들어, 질소, 인, 칼륨, 미량영양소), 빛 그리고 물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투입 요소 사용 효율이 개선된 식물은 상기 언급된 투입 요소들 중 임의의 것 또는 상기 언급된 투입 요소들 중 2가지 이상의 임의의 조합의 사용 개선이 있을 수 있다.
기타 다른 본 발명의 작물 강화는 초장의 감소 또는 분얼의 감소를 포함하는데, 이는 바이오매스를 줄이고 분얼을 감소시키는 것이 바람직한 경우 작물 또는 조건에 있어서 유리한 특징성이다.
작물 강화는 작물에 적용되는 살충제 또는 기타 다른 화합물의 식물 독성 효과에 대하여 농작물의 독성을 완화하는 것을 포함한다.
상기 작물 강화의 전부 또는 임의의 것은, 예를 들어 식물의 생리학적 상태, 식물의 생장능 및 발달능 및/또는 식물 구조를 개선함으로써 수확량 개선을 가져올 수 있다. 본 발명의 내용에서 ‘수확량’은 (i) (a) 식물 자체에 의해 생산되는 물질의 양이 증가하거나 (b) 식물 물질의 수확능을 개선함으로 인하여 초래될 수 있는 바이오매스 생산량, 곡물 수확량, 전분 함량, 오일 함량 및/또는 단백질 함량의 증가, (ii) 수확된 물질의 조성 개선(예를 들어, 당산 비율 개선, 오일 조성 개선 및 영양학적 가치의 개선, 항영양소 화합물의 감소, 소비자의 건강상 이점 증가) 및/또는 (iii) 작물 수확능의 증가/가속화, 작물의 가공성 개선 및/또는 저장 안정성/유통 기한의 증가를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 농업 식물의 수확량 증가는, 정량적으로 측정할 수 있는 경우, 각각의 식물 생산물의 수확량이 본 발명의 적용 없이 동일한 조건 하에서 생성된 식물의 동일한 생산물의 수확량에 비하여 측정 가능한 양으로 증가되는 것을 의미한다. 본 발명에 따르면, 수확량은 0.5% 이상, 더 바람직하게는 1% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 2% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 4% 이상, 바람직하게는 5% 이상으로 증가되는 것이 바람직하다.
상기 작물 강화의 전부 또는 임의의 것은 또한 토지의 활용도 개선을 가져올 수 있는데, 즉 이전에 경작용으로 사용될 수 없었거나 경작하기에 차선이었던 토지를 이용가능하게 만들 수 있다. 예를 들어, 가뭄 조건에서 증가된 생존 능력을 나타내는 식물들은 강수량이 차선인 지역(예를 들어, 사막의 변두리 또는 심지어 사막 그 자체에 이르기까지의 지역)에서 경작될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 작물 강화는 해충 및/또는 질병 및/또는 무생물성 스트레스로 인한 압박이 실질적으로 존재하지 않을 때 이루어진다. 본 발명의 추가의 양태에 있어서, 식물의 생장력, 스트레스에 대한 내성, 품질 및/또는 수확량은 해충 및/또는 질병으로 인한 압박이 실질적으로 존재하지 않을 때 개선된다. 예를 들어, 해충 및/또는 질병은, 본 발명의 방법이 동시에 또는 본 발명의 방법 이전에 적용되는 살충제 처리에 의해 방제될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식물의 생장력, 스트레스에 대한 내성, 품질 및/또는 수확량은 해충 및/또는 질병의 부담이 존재하지 않을 때 개선된다. 다른 구체예에서, 식물의 생장력, 품질 및/또는 수확량은 무생물성 스트레스가 실질적으로 존재하지 않거나 전혀 존재하지 않을 때 개선된다.
본 발명에 따르면, 식물의 수확량, 식물의 생장력, 식물의 품질, 스트레스 요인에 대한 식물의 내성 및/또는 식물 투입 요소 사용 효율을 개선함에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 용도가 제공된다.
농작물 강화는 일정 범위의 작물에서 이루어질 수 있다. 적당한 표적 작물로는 특히 곡물, 예를 들어 밀, 보리, 호밀, 귀리, 벼, 옥수수 또는 수수가 있다. 그러나, 바람직하게 농작물은 옥수수, 밀, 벼 또는 대두로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물들은 다음과 같은 방법들에 의해 만들어질 수 있다.
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Figure pct00018
R이 C1-C6 알킬이고, W가 산소인 화학식 VI의 화합물은, 산, 예를 들어 황산의 존재 하에서 메탄올 또는 에탄올 중에서 알코올을 이용한 처리에 의한 에스테르화에 의하여 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 VI의 화합물은 시판중이되 출발 물질, 예를 들어 문헌에 기술된 인다논 유도체(예를 들어, 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008), 16(8), p.4438]; [Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (18), p.2617]; WO 제2005097093호; [Monatshefte fuer Chemie (1986), 117(5), p.621] 참조)이 아닌 물질로부터 제조될 수 있다. 인다논 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00019
i) 화학식 III의 화합물은 화학식 VI의 화합물(여기서, R은 수소가 아님, 예를 들어 R은 메틸 또는 에틸임)로부터 메틸 아민과 같은 치환된 아민과 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 반응에 의하여 환원적 아미드화한 다음, 동일계 내에서 분자내 환화를 통하여 제조될 수 있다.
ii) 대안적으로, 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 VI의 화합물(여기서, R은 H임)로부터 암모늄 아세테이트와 같은 아민과 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 반응에 의하여 환원적 아미드화한 다음, 동일계 내에서 분자내 환화를 통하여 제조될 수 있다.
iii) 대안적으로, 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 하이드록실아민 염과 염기, 예를 들어 나트륨 아세테이트 또는 피리딘을 사용하여 옥심을 형성한 다음, H2 및 촉매, 예를 들어 Pd/C 또는 라니 니켈(Raney Nickel)을 이용한 수소화 반응을 사용하여 상기 중간체 옥심을 환원시키는 것, 또는 아세트산 중의 아연과 같은 기타 다른 알려진 방법을 통하여 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기서, R1은 방향족 또는 헤테로방향족 기임)은 염기, 예를 들어 인산칼륨과 적당한 촉매, 종종 구리(I)염 및 리간드, 예를 들어 디메틸에탄-1,2-디아민의 존재 하에 화학식 IIIa의 화합물(여기서, R1은 H임)로부터 화학식 ArX의 방향족 또는 헤테로방향족 화합물(여기서, X는 할로겐임)과 아미드의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기서, R1은 수소가 아님)은 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에서 알킬화제, 예를 들어 할로겐화알킬과 아미드의 반응에 의한 알킬화를 통하여 화학식 IIIa의 화합물(여기서, R1은 H임)로부터 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기서, R1은 카르보닐 유도체임)은 커플링제, 예를 들어 DCC(N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드), EDC(1-에틸-3-[3-디메틸아미노-프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드)의 존재 하에서, 염기, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 친핵성 촉매, 예를 들어 하이드록시벤조트리아졸의 존재 하에서 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 V의 화합물(여기서, R은OH임)로 아실화시킴으로써 제조될 수 있다. 선택적으로, R이 Cl 또는 OC(O)C1-C6 알콕시일 때, 아실화 반응은 염기성 조건(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재) 하에서, 선택적으로는 친핵성 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 유기 용매(바람직하게는 에틸 아세테이트), 및 수성 용매(바람직하게는 중탄산나트륨 용액)을 포함하는 이상 시스템에서 수행될 수 있다. 선택적으로, R이 C1-C6알콕시일 때, 아미드는 유도체(V)와 아미드(IIIa)를 함께 가열함으로써 제조될 수 있다. R’는 알킬 또는 알콕시 기일 수 있다. 뿐만 아니라, 화학식 III의 화합물은 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences (1973), 62(8), p.1363]; [Journal of Organic Chemistry (1994), 59(2), p.284]; [Russian Journal of Organic Chemistry, (2005) 41(3), p.361]; 또는 WO 제84/00962호에 기술된 바와 같이 라세미체 형태 하에서 제조될 수 있다.
화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물(여기서, A1, A2, A3 및 A4는 화학식 I의 화합물에 대해 기술된 바와 같음)은 적당한 촉매/리간드 시스템, 종종 팔라듐(O) 착물의 존재 하에서 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물(여기서, A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 C-LG이되, 이때 LG는 적당한 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 트리플레이트임)과, 화학식 Z-X인 유도체(여기서, Z는 보론 또는 주석 유도체이고, X는 화학식 I의 화합물에 대해 기술된 바와 같음)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 극초단파 조사 하에 수행될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 이러한 반응은 당업자에게 슈틸레(Stille), 스즈키(Suzuki) 커플링이라는 명칭으로서 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Kurti, Laszlo; Czako, Barbara; Editors. USA. (2005), Publisher: Elsevier Academic Press, Burlington, Mass. p.448(스즈키 커플링) 및 p.438(슈틸레 커플링)] 및 인용된 참고문헌을 참조한다).
화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물(여기서, A1, A2, A3 및 A4는 CCR(여기서, R은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴임)임)은, 또한 적당한 촉매/리간드 시스템, 종종 구리 공급원 예를 들어 요오드화구리를 포함하거나 포함하지 않는 팔라듐(O) 착물, 및 유기 염기 예를 들어 디이소프로필에틸 아민의 존재 하에서 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물(여기서, A1, A2, A3 또는 A4는 독립적으로 C-LG이되, 이때 LG는 적당한 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 트리플레이트임)과, 화학식 HCCR인 유도체의 반응에 의해 제조될 수도 있다. 이러한 반응은 소노가시라(Sonogashira) 커플링이라는 명칭으로서 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Kurti, Laszlo; Czako, Barbara;Editors. USA. (2005), Publisher: Elsevier Academic Press, Burlington, Mass. p.424(소노가시라 커플링)) 및 인용된 참고문헌을 참조한다).
반응식 3
Figure pct00020
화학식 II의 화합물은 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 tert-부틸레이트의 존재 하에서 화학식 III의 화합물로부터 포름산 에스테르 유도체, 예를 들어 메틸 포르메이트와의 반응을 통하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 염화수소와 같은 산을 사용한 가수분해 반응을 통하여 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물(여기서, R은 메틸 또는 유사체임)로부터 브레데렉 시약(Bredereck’s reagent)(t-부톡시비스(디메틸아미노)메탄)과의 반응을 통하여 제조될 수 있다.
Figure pct00021
화학식 IIb의 화합물은, 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염화수소를 이용한 처리를 통하여 화학식 IIa의 화합물(여기서, R은 알킬 기, 예를 들어 tert 부틸임)로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 IIb의 화합물은, 산, 예를 들어 염화수소를 이용한 처리를 통하여 화학식 IVa의 화합물(여기서, R은 알킬 기, 예를 들어 tert 부틸임)로부터 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00022
화학식 I의 화합물은 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부틸레이트의 존재 하에서 화학식 II의 화합물로부터 5번 위치에서 이탈기(LG)(LG는 브롬과 같은 이탈기임)를 갖는 5H-푸라논 유도체의 친핵성 치환을 통하여 제조될 수 있다.
Figure pct00023
대안적으로, 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 알킬 유도체 또는 벤질 유도체임)은 선택적으로 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 Ia의 화합물(여기서, R1은 H임)로부터 아민을 알킬화제, 예를 들어 알킬 할라이드, 벤질 할라이드와 반응시킴으로써 알킬화를 통하여 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물(여기서, 카르보닐 유도체임)은 커플링제, 예를 들어 DCC(N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드), EDC(1-에틸-3-[3-디메틸아미노-프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드)의 존재 하에서, 염기, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 친핵성 촉매, 예를 들어 하이드록시벤조트리아졸의 존재 하에서 화학식 Ia의 화합물(여기서, R1은 H임)로부터, 화학식 V의 화합물(여기서, R은 OH임)을 사용한 아실화 반응을 통하여 제조될 수 있다. 선택적으로, R이 Cl 또는 OC(O)C1-C6 알콕시일 때, 아실화 반응은 염기성 조건(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재) 하에서, 선택적으로 친핵성 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 유기 용매(바람직하게는 에틸 아세테이트), 및 수성 용매(바람직하게는 중탄산나트륨 용액)을 포함하는 이상 시스템에서 수행될 수 있다. 선택적으로, R이C1-C6 알콕시일 때, 상기 아미드는 에스테르(V)와 아미드(Ia)를 함께 가열함으로써 제조될 수 있다. R'는 알킬 또는 알콕시 기일 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, W는 황임)은 화학식 I의 화합물(여기서, W는 산소임)로부터 라웨손 시약(Lawesson’s reagent) 또는 오황화인과 같은 티오 전달 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
실시예
화합물을 분석하기 위하여 하기 HPLC-MS 방법을 사용하였다.
방법 A: 전자분무 공급원(ESI; 공급원 온도 100℃; 탈용매 온도 250℃; 콘형 전압 30V; 콘형 가스 유속 50L/Hr, 탈용매 가스 유속 400L/Hr, 질량 범위: 100Da 내지 900Da) 및 Agilent 1100 LC(컬럼: Gemini C18, 3㎛ 입자 크기, 110Å, 30 x 3mm(Phenomenex, Torrance, CA, USA); 컬럼 온도: 60℃; 유속 1.7mL/분; 용리액 A: H2O/HCO2H 100:0.05; 용리액 B: MeCN/MeOH/HCO2H 80:20:0.04; 구배: 0분 5% B; 2분 내지 2.8분 100% B; 2.9분 내지 3분 5% B; UV-검출: 200nm 내지 500nm, 분해능 2nm)가 장착되어 있는 ZQ(Waters Corp. Milford, MA, USA) 질량 분광계에서 스펙트럼을 기록하였다. MS 분석 전에 흐름은 후컬럼(postcolumn)으로 분할하였다.
방법 B: 전자분무 공급원(ESI; 공급원 온도 150℃; 탈용매 온도 250℃; 콘형 전압 45V; 탈용매 가스 유속 650L/Hr, 질량 범위: 100Da 내지 900Da) 및 Agilent UP LC(컬럼: Gemini C18, 3㎛, 30 x 2mm(Phenomenex, Torrance, CA, USA); LC(컬럼: Gemini C18, 3㎛ 입자 크기, 110Å, 30 x 3mm(Phenomenex, Torrance, CA, USA); 컬럼 온도: 60℃; 유속 0.85mL/분; 용리액 A: H2O/MeOH/HCO2H 100:5:0.05; 용리액 B: MeCN/HCOOH 100:0.05; 구배: 0분 0% B; 0분 내지 1.2분 100% B; 1.2분 내지 1.50분 100% B; UV-검출: 210nm 내지 500nm, 분해능 2nm)가 장착되어 있는 SQD 질량 분광계(Waters Corp. Milford, MA, USA) 질량 분광계에서 스펙트럼을 기록하였다. MS 분석 전에 흐름은 후컬럼으로 분할하였다.
방법 C: 전자분무 공급원(극성: 양이온 및 음이온, 모세관: 3.00kV, 콘형: 30.00V, 추출 장치: 2.00V, 공급원 온도 150℃; 탈용매 온도 250℃; 콘형 가스 유속: 0L/Hr, 탈용매 가스 유속 650L/Hr, 질량 범위: 100Da 내지 900Da) 및 Acquity UPLC(Waters: 이중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 용매 탈기 장치, 이중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 컬럼: Phenomenex Gemini C18, 3㎛, 30 x 2mm, 온도: 60℃, 유속 0.85 mL/분; DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500)가 장착되어 있는 SQD 질량 분광계(Waters; 단일 사중항 질량 분광계) 질량 분광계에서 스펙트럼을 기록하였다. 용매 구배: A = H2O+ 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH. 구배: 0분 0% B; 0분 내지 1.2분 100% B; 1.2분 내지 1.50분 100% B.
하기 약어가 본 섹션 전체에 걸쳐서 사용된다: s = 일중항; bs = 넓은 일중항; d = 이중항; dd = 이중 이중항; dt = 이중 삼중항; t = 삼중항, tt = 삼중 삼중항, q = 사중항, m = 다중항; Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; M.p. = 녹는점; RT = 보유시간; MH+= 분자 양이온(즉, 측정된 분자량).
실시예 1: (3 aR ,8 bS , 5’R)-5-알릴-3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)-일리덴]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온(A1)인 부분 입체 이성질체 및 (3aR*,8bS*, 5’S*)-5-알릴-3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온(B1)인 부분 입체 이성질체의 합성
단계 1: (1-옥소-4- 브로모 -인단-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00024
4-브로모인다논(15.8g, 75mmol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중1M, 90mL)를 첨가하였다. 약간 갈색인 용액을 0℃까지 가온시키고, 다시 -75℃로 냉각시킨 다음, 에틸 2-브로모아세테이트(9.1mL, 82mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 가온시켰다(12시간에 걸쳐서 -75℃에서 -20℃로). 혼합물을 포화 염화암모늄으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 출발물질인 인다논 에틸 2-[4-브로모-2-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-1-옥소-인단-2-일]아세테이트와의 혼합물로 표제 화합물 19.5g을 수득하는데, 이는 다음 단계를 위한 추가 정제없이 사용되었다(순도, 원하는 생성물의 60%). LC-MS(방법 A) RT 1.11분, 297/299(M+H+).
Figure pct00025
본 방법은 (7-브로모-1-옥소-인단-2-일)-아세트산 에틸 에스테르를 제조하는데 사용되었다. LC-MS(방법 B) RT 0.90분, 297/299(M+H+).
단계 2: 5- 브로모 -3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온
Figure pct00026
메탄올(90mL) 중 (1-옥소-4-브로모-인단-2-일)-아세트산 에틸 에스테르(3.47g, 11.7mmol)의 용액에 피리딘(1.88mL, 23.4mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.22g, 17.5mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 2회 세척하였으며, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하여, 상응하는 옥심(2.90g, 80%)을 수득하였다. 다음 단계를 위한 추가 정제없이 이 화합물을 사용하였다.
전 단계에서 얻어진 옥심(4.30g, 14.4mmol)을 아세트산(50mL) 중에서 취하고, 60℃로 가열하였다. 그 다음, 아연 가루(9.43g, 144.2mmol)를 일부씩 첨가하였는데, 온도는 80℃ 미만으로 유지하였다. 이 용액을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액에 물을 첨가하고, 용액을 pH가 7에 도달할 때까지 고체인 탄산칼륨으로 중화하였다. 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 수성 HCl(1N)로 세척하였으며, 건조 및 농축하여, 락탐(2.9g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 A) RT 1.43분, 252/254 (M+H+).
Figure pct00027
본 방법은 8-브로모-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온을 제조하는데 사용되었다. LC-MS(방법 B) RT 0.69, 252/254(M+H+).
단계 3: tert -부틸-5- 브로모 -2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트
Figure pct00028
무수 아세토니트릴(50mL) 중 5-브로모-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(0.85g, 3.4mmol)의 현탁액에, 디메틸아미노피리딘(0.04 g, 0.3mmol), 트리에틸아민(0.944mL, 6.7mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트(1.47g, 6.7mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화수소(1M) 및 염수로 세척하였다. 합하여진 유기층들을 건조 및 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(2/8)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(480mg)을 수득하였다. LC-MS(방법 B) RT 1.02분, 725/727/729 (2M+Na+).
Figure pct00029
본 방법은, tert-부틸 8-브로모-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트를 제조하는데 사용되었다. LC-MS(방법 B) RT 0.97분, 725/727/729 (2M+Na+).
단계 4: Tert -부틸 5-알릴-2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1-카르복실레이트( E1 )
Figure pct00030
톨루엔(17mL) 중 tert-부틸 5-브로모-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(단계 3, 500mg), Pd(PPh3)4(80mg, 0.1당량), 알릴트리부틸스타네이트(0.56g, 1.20당량) 용액을 탈기시키고, 밤새 환류 하에 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴(40mL) 중에서 취하고, n-헥산으로 2회 세척하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산(1% 내지 25%)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 E1 210mg을 수득하였다; LCMS(방법 B), RT1.05분; ES+ 649 (2M+Na+).
유사한 절차를 사용하여, 상응하는 트리부틸스타네이트를 출발 물질로 하여 다음과 같은 화합물들 E4 내지 화합물 E7(표 F)을 제조하였다(모두 상업적으로 입수가능함).
단계 5: tert -부틸 (3Z)-5-알릴-3-( 디메틸아미노메틸렌 )-2-옥소-4,8b- 디하이드로 -3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 ( D1 )
Figure pct00031
톨루엔(3ml) 중 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄(0.415mL, 2.0mmol) 중 tert-부틸 5-알릴-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(단계 4, 0.21g, 0.7mmol) 용액을 밤새 110℃에서 가열하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세척하였으며, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, tert-부틸(3Z)-5-알릴-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 D1(무색 고체, 0.24g, 97%)을 수득하였다. 이 화합물은 추가 정제없이 사용되었다. LC-MS(방법 C) RT 1.05분, 369(M+H+).
본 방법은 화합물 D2 내지 화합물 D13(표 D)을 제조하는데 사용되었다.
단계 6:(3Z)-5-알릴-3-( 하이드록시메틸렌 )-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온 C1
Figure pct00032
디옥산(10mL) 중 tert-부틸(3Z)-5-알릴-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 D1(단계 5, 0.24g, 0.65mmol) 용액에 HCl(37%, 0.68mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 희석하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였으며, 건조 및 농축하여, (3Z)-5-알릴-3-(하이드록시메틸렌)-1,3a,4,8b-테트라하이드로 인데노[1,2-b] 피롤-2-온 및 tert-부틸(3Z)-5-알릴-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트의 혼합물 0.200g을 수득하였다.
0℃에서 디클로로메탄(18mL) 중 (3Z)-5-알릴-3-(하이드록시메틸렌)-1,3a,4,8b-테트라하이드로 인데노[1,2-b] 피롤-2-온 및 tert-부틸(3Z)-5-알릴-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트의 혼합물 0.100g의 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 여기에 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조 및 진공 중에서 농축하여, (3Z)-5-알릴-3-(하이드록시메틸렌)-1,3a,4,8b-테트라하이드로 인데노[1,2-b] 피롤-2-온 C1(70mg, 정량적)을 수득하였다. LC-MS(방법 C) RT 0.75분; ES- 240(M-H+).
단계 7: 실시예 A1 및 B1: 부분 입체 이성질체 (3 aR *,8 bS *, 5’R*)-5-알릴-3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5-디 하이 드로-푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온(A1) 및 부분 입체 이성질체 (3 aR *,8 bS *, 5’S*)-5-알릴-3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온(B1)의 합성.
Figure pct00033
0℃로 냉각한 디메틸포름아미드(5mL) 중 (3Z)-5-알릴-3-(하이드록시메틸렌)-1,3a,4,8b-테트라하이드로 인데노[1,2-b] 피롤-2-온(단계 6, 0.070g, 0.3mmol) 용액에, tert-부톡시화칼륨(0.036g, 0.3mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 10분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(1mL) 중 브로모 부테놀리드(0.062g, 0.3mmol, 문헌[Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743]에 따라서 제조) 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였으며, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트(50% 내지 80%) 구배로 용리시킨 후 등용매 기간(80%의 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산)을 두는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 다음과 같은 부분 입체 이성질체 2개를 수득하였다:
- (3 aR *,8 bS *, 5’R*)-5-알릴-3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온(A1)인 부분 입체 이성질체(극성이 더 작음, 5.6mg); LCMS(방법 C) RT 0.88분; 338(M+H+).
- (3 aR *,8 bS *, 5’S*)-5-알릴-3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온(B1)인 부분 입체 이성질체(극성이 더 큼, 5.30mg); LCMS(방법 C) RT 0.86분; 338(M+H+).
화합물 A2-A13 및 B2-B13을 제조하는데 유사한 방법이 사용되었다.
실시예 2 : 부분 입체 이성질체 (3 aR *,8 bS *, 5’R*)-5- 에티닐 -3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온(A2) 및 부분 입체 이성질체 (3 aR *,8 bS *,5’S*)-5- 에티닐 --3-[1-(4- 메틸 -5-옥소-2,5- 디하이드로 -푸란-2- 일옥시 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온(B2)의 합성.
단계 1: Tert -부틸 5- 트리메틸에티닐 -2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 E2 .
Figure pct00034
tert-부틸 5-브로모-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(실시예 1, 단계 3, 500mg)의 탈기 용액에, Pd(PPh3)2Cl2(0.1g), 요오드화구리(0.04g), 트리메틸실릴 아세틸렌(0.28g, 0.4mL) 및 디이소프로필 아민(0.40mL)을 연속적으로 첨가하였다. 이 반응물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 합하여진 유기상을 HCl 1N 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였으며, 진공 하에서 농축하였다. 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 원하는 생성물 130mg(25%)과 순수한 출발 물질 310mg(63%)을 수득하였다: LCMS(방법 C), RT: 1.22분, [761, 2M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1 H, d), 7.39 (1 H, d), 7.19 (1H, t), 5.61 (1 H, d), 3.10 3.23 (2 H, m), 2.93 (1 H, m), 2.78 (1 H, dd), 2.30 (1 H, dd), 1.61 (9 H, s), 0.25 (9 H, s) ppm.
단계 2: tert -부틸(3Z)-3-( 디메틸아미노메틸렌 )-2-옥소-5-(2- 트리메틸실릴에티닐 )-4,8b- 디하이드로 -3aH-인 데노[1,2-b ]피롤-1- 카르복실레이트 D2
Figure pct00035
본 생성물은, tert-부틸 5-트리메틸에티닐-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 E2(실시예 2, 단계 1, 0.13g, 0.4mmol)를 출발 물질로 하여 생성물 D1(실시예 1, 단계 5)과 유사한 방식으로 제조하여, tert-부틸(3Z)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-5-(2-트리메틸실릴에티닐)-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 D2(0.14g, 94%)를 수득하였다. 본 화합물은 추가 정제없이 사용되었다. LC-MS(방법 C) RT 1.21, 425(M+H+).
단계 3: ((3Z)-5- 에티닐 -3-( 하이드록시메틸렌 )-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온( C2 ).
Figure pct00036
디옥산(5mL) 중 tert-부틸(3Z)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-5-(2-트리메틸실릴에티닐)-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 D2(실시예 2, 단계 2, 0.13g, 0.3mmol)의 용액에 HCl(37%, 0.321mL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 염수로 세척하고, 건조 및 농축하여, tert-부틸(3Z)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-5-(2-트리메틸실릴에티닐)-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 및 (3Z)-3-(하이드록시메틸렌)-5-(2-트리메틸실릴에티닐)-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온의 혼합물 0.130g을 수득하였다.
0℃에서 디클로로메탄(18mL) 중 tert-부틸(3Z)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-5-(2-트리메틸실릴에티닐)-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 및 (3Z)-3-(하이드록시메틸렌)-5-(2-트리메틸실릴에티닐)-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온의 혼합물 0.13g의 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조 및 진공 중에서 농축하여, ((3Z)-5-에티닐-3-(하이드록시메틸렌)-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온 C2(70mg, 72%)를 수득하였다. LC-MS(방법 C) RT 0.67분, ES- 224(M-H+), ES+ 226(M+H+).
단계 4: 부분 입체 이성질체 (3E,3 aR ,8 bS )-5- 에티닐 -3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,8b-테 트라하이드로인데노[ 1,2-b]피롤-2-온(A2) 및 부분 입체 이성질체 (3E,3 aR ,8 bS )-5- 에티닐 -3-[[(2S)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온(B2)
Figure pct00037
본 생성물은, ((3Z)-5-에티닐-3-(하이드록시메틸렌)-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온 C2(실시예 2, 단계 3, 0.070g, 0.3mmol)를 출발 물질로 하여 생성물 A1 및 생성물 B1(실시예 1, 단계 7)의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 2개의 부분 입체 이성질체들이 수득되었다:(A2)(극성이 더 작음, 15mg) 및 (B2)(극성이 더 큼, 6mg, imp).
- (3E,3aR,8bS)-5-에티닐-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온(A2)(극성이 더 작음, 14.9mg)인 부분 입체 이성질체; LCMS(방법 C) RT 0.80분; 322(M+H+).
- (3E,3aR,8bS)-5-에티닐-3-[[(2S)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온(B2)(극성이 더 큼, 6.0mg)인 부분 입체 이성질체; LCMS(방법 C) RT 0.78분; 322(M+H+).
실시예 3 : 메틸 (3E,3 aR ,8 bR )-3-[[(2R)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-2-옥소-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[ 1,2-b]피롤 -7- 카르복실레이트(A3)인 부분 입체 이성질체 및 부분 입체 이성질체 메틸(3E,3 aR ,8 bR )-3-[[(2S)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-2-옥소-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -7- 카르복실레이트(B3)의 합성
본 실시예는, 문헌[Journal of Agricultural and Food Chemistry(1997), 45(6), p.2278-2283] 및 [Journal of Agricultural and Food Chemistry (1992), 40(7), p.1230-5]에 기술된 방법에 의해 합성하였다.
단계 1: 3-옥소-인단-2,5-디카르복실산 2-에틸 에스테르-5- 메틸 에스테르
Figure pct00038
무수 THF(7.3ml) 중 3-옥소-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르(상업적으로 입수가능함, 300mg, 1.5mmol)의 교반된 현탁액을 -70℃로 냉각하고, THF(3.4ml, 3.4mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드의 1.0M 용액을 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -33℃로 승온시켜 적갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 다시 -65℃로 냉각한 후, 1분 동안 포름산에틸시아노(239mg, 0.24ml, 2.4mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 15℃까지 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기상들을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 증발시켜 건조하고, 수득된 고체를 헥산으로 세척하였으며, 건조하여, 원하는 화합물(295mg. 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (0.25 H, br, OH), 8.41 (0.75 H, s), 8.30 (1.5 H, m), 8.11 (0.25 H, m), 7.55 (1 H, m), 4.30 (2 H, m), 3.77 (3 H, s), 3.75 (0.75 H, m), 3.63 (1.25 H, m), 3.40 (0.75, m), 1.28 (3 H, m) ppm (케톤 및 에놀의 혼합물).
단계 2: 2- 에톡시카르보닐메틸 -3-옥소-인단-2,5-디카르복실산-2-에틸 에스테르-5- 메틸 에스테르
Figure pct00039
무수 DMF(0.7ml) 중 3-옥소-인단-2,5-디카르복실산 2-에틸 에스테르-5-메틸 에스테르(단계 1, 500mg, 1.9mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(84mg, 2.0mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가한 다음, 이를 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 그 다음, 에틸 브로모 아세테이트(350mg, 2.0mmol)를 무수 DMF(1.4ml) 중에 용해하고, 이를 실온에서 반응 혼합물에 첨가한 다음, 다시 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응이 종결된 후, 이 반응 혼합물을 농축하고, H2O(5ml)를 첨가하였다. 이 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합하여진 유기층을 염수로 세척하였으며, 건조 및 농축하였다. 미정제물을, 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물(530mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.42 (1 H, s), 8.30 (1 H, d), 7.57 (1 H, d), 4.37 (4 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.90 (1 H, d), 3.28 (2 H, m), 2.90 (1 H, d), 1.15 (3 H, m) ppm
단계 3: 메틸 2-(2- 메톡시 -2-옥소-에틸)-3-옥소-인단-5- 카르복실레이트
Figure pct00040
6N HCl 및 아세트산의 혼합물(1:1) 1.3ml 중 2-에톡시카르보닐메틸-3-옥소-인단-2,5-디카르복실산-2-에틸 에스테르-5-메틸 에스테르(단계 2, 530mg, 1.5mmol)를 3시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고, 물 10ml를 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산으로 세척하고, 추가 정제없이 다음 단계를 진행시켰다(530mg).
0℃에서 메탄올(53ml) 중 2-카르복시메틸-3-옥소-인단-5-카르복실산(3.5g, 14.9mmol)의 교반된 용액에 진한 황산(5.6ml)을 첨가하였다. 첨가후, 반응 혼합물의 온도를 서서히 실온으로 상승시킨 다음, 이를 5시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 여기에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조 및 감압 하에서 농축하였다. 미정제물을, 아세톤/헥산(25%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물(2.7g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.44 (1 H, s), 8.30 (1 H, d), 7.57 (1 H, d), 3.95 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 3.53 (1 H, dd), 3.09-2.93 (3 H, m), 2.71 (1 H, dd) ppm.
단계 4: 메틸 2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -7- 카르복실레이트
Figure pct00041
둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-3-옥소-인단-5-카르복실레이트(3.0g, 11mmol), 메탄올(60mL), 염화하이드록시암모늄(34mmol, 2.4g) 및 피리딘(46mmol, 3.7mL)으로 충전하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 환류시켰다. 물(200mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(100ml x 3). 유기층을 염수로 세척하고, 건조하였으며(황산나트륨), 감압 하에서 농축하여, 상응하는 옥심(3.28g, 정량적)을 수득하였으며, 이를 미정제 상태로 두었다.
50℃ 내지 60℃에서 아세트산(35mL) 중 미정제 옥심(3.28g, 12mmol) 용액에, 아연(120mmol, 7.7g)을 1부씩 첨가하였으며, 온도는 70℃ 미만으로 유지하였다. 15분 후, 아연을 여과하고, 물로 세척하였다. 여과액을 물에 붓고, K2CO3를 사용하여 pH를 8 내지 9로 맞추었다. 백색 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 1N HCl로 세정하여, 메틸 2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-7-카르복실레이트(1.75g, 7.57mmol, 1.75g) 미정제물을 수득하였다. LC/MS(방법 B), RT: 0.65분, ES+ 232, M+H+.
단계 5: Tert -부틸 7- 메틸 2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1,7- 디카르복실레이트 E3
Figure pct00042
무수 아세토니트릴(30mL) 중 메틸 2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-7-카르복실레이트(단계 4, 0.75g, 3.2mmol)의 현탁액에 디메틸아미노피리딘(0.40g, 0.32mmol), 트리에틸아민(2.7mL, 19mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트(2.8g, 13mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화수소(1M) 및 염수로 세척하였다. 합하여진 유기층들을 건조 및 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산(1/1)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 E3(990mg, 92%)을 수득하였다. LCMS(방법 B): RT: 0.90분, ES+ 685, 2M+Na+.
단계 6: Tert -부틸 7- 메틸 3-( 디메틸아미노메틸렌 )-2-옥소-4,8b- 디하이드로 -3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -1,7-디 카르복실레 이트 D3
Figure pct00043
본 생성물은, tert-부틸 7-메틸 2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1,7-디카르복실레이트 E3(실시예 3, 단계 5, 0.500g, 2.0mmol)을 출발 물질로 하여 생성물 D1(실시예 1, 단계 5)과 유사한 방식으로 제조되어, 표제 화합물 D3(0.610g, 정량적)을 수득하였다. 이 화합물은 추가 정제없이 사용되었다. LCMS(방법 B): RT: 0.93분, ES+ 387, M+H+.
단계 7: 메틸 3-( 하이드록시메틸렌 )-2-옥소-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -7- 카르복실레이트 C3
Figure pct00044
디옥산(20mL) 중 tert-부틸 7-메틸 3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1,7-디카르복실레이트(610mg, 1.6mmol) 용액에 HCl(36%, 2.9mL, 32mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하, 물 및 염수로 2회 세척하였으며, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 표제 화합물(0.300g, 73%)을 수득하였다. 이 화합물은 추가 정제없이 사용되었다. LC/MS(방법 B) RT: 0.65분; ES-: 258, M-H+.
단계 8: 부분 입체 이성질체 메틸 (3E,3 aR ,8 bR )-3-[[(2R)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-2-옥소-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -7- 카르복실레이트 (A3) 및 부분 입체 이성질체 메틸(3E,3 aR ,8 bR )-3-[[(2S)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-2-옥소-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -7- 카르복실레이트 (B3)
Figure pct00045
본 생성물은, tert-부틸 메틸 3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-7-카르복실레이트 c3(실시예 3, 단계 7, 0.30g, 1.2mmol)를 출발 물질로 하여 생성물 A1 및 생성물 B1(실시예 1, 단계 7)의 제조와 유사한 방식으로 제조하여, 다음과 같은 부분 입체 이성질체들의 혼합물로서 표제 화합물 D3을 수득하였다:
- 메틸(3E,3aR,8bR)-3-[[(2R)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-2-옥소-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-7-카르복실레이트(A3)(극성이 더 작음, 73mg)인 부분 입체 이성질체; LCMS(방법 B) RT 0.78분; 356(M+H+).
- 메틸(3E,3aR,8bR)-3-[[(2S)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-2-옥소-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-7-카르복실레이트(B3)(극성이 더 큼, 54mg)인 부분 입체 이성질체; LCMS(방법 B) RT 0.78분; 356(M+H+).
실시예 4 : 8- 사이클로프로필 -3-[4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온 A8 및 B8
단계 1: 8- 사이클로프로필 -3,3a,4,8b- 테트라하이드로 -1H- 인데노[1,2-b]피롤 -2-온
Figure pct00046
아르곤을 플러싱한 2목 플라스크를 (0.35g, 1.4mmol), 1,2-디메톡시에탄(35mL, 333mmol), 사이클로프로필 보론산(0.14g, 1.7mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.16g, 0.14mmol), 물(7mL) 그리고 마지막으로 탄산세슘(1.0g, 3.1mmol)으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 염수로 세척하고, 농축하였다. 미정제 물질을, 에틸 아세테이트/사이클로헥산(99:1)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 8-사이클로프로필-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(0.17g, 0.7970mmol, 57%)을 출발 물질과의 혼합물(77:23)로서 수득하였다. LCMS(방법 B) RT 0.75분; 214(M+H+).
단계 2: tert -부틸 8- 사이클로프로필 -2-옥소-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 E8
Figure pct00047
아세토니트릴(10mL, 191mmol) 중 8-사이클로프로필-3,3a,4,8b-테트라하이드로-1H-인데노[1,2-b]피롤-2-온(단계 1, 0.170g, 0.79mmol) 용액에, 디-t-부틸 디카르보네이트(0.521g, 2.39mmol), 디메틸아미노피리딘(0.097g, 0.79mmol) 그리고 마지막으로 트리에틸아민(0.673mL, 4.78mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하고, 추출하였으며, 건조 및 농축하였다. 미정제 물질을, 에틸 아세테이트/사이클로헥산(3:17)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 8-사이클로프로필-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 E8(0.13g, 0.41mmol, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 B) RT 1.04분; 369, M+H+-Boc
단계 3: Tert -부틸(3E)-8- 사이클로프로필 -3-( 디메틸아미노메틸렌 )-2-옥소-4,8b- 디하이드로 -3 aH - 인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 D8
Figure pct00048
본 생성물은, tert-부틸 8-사이클로프로필-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 E8(실시예 4, 단계 2, 0.13g, 0.41mmol)을 출발 물질로 하여, 생성물 D1(실시예 1, 단계 5)과 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 D8(0.16g, 정량적)을 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다. LCMS(방법 B) RT 1.04분; ES+ 759(2M+Na+).
단계 4:(3E)-8- 사이클로프로필 -3-( 하이드록시메틸렌 )-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온 C8
Figure pct00049
본 생성물은, tert-부틸(3E)-8-사이클로프로필-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,8b-디하이드로-3aH-인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 D8(단계 3, 0.16g, 0.43mmol)을 출발 물질로 하여 생성물 C3(실시예 3, 단계 7)과 유사한 방식으로 제조하여, (3E)-8-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸렌)-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온 C8(0.095g, 91%)을 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다. LCMS(방법 B) RT: 0.75분; ES+ 242(M+H+).
단계 5: 부분 입체 이성질체 (3E,3 aR ,8 bS )-8- 사이클로프로필 -3-[[(2R)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온(A8) 및 부분 입체 이성질체 (3E,3aR,8bS)-8-사이클로프로필-3-[[(2S)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -2-온(B8).
Figure pct00050
본 생성물은, (3E)-8-사이클로프로필-3-(하이드록시메틸렌)-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온 C8(0.095g, 0.3937mmol)를 출발 물질로 하여, 생성물 A1 및 생성물 B1(실시예 1, 단계 7)과 유사한 방식으로 제조되었다. 부분 입체 이성질체 2개를 수득하였다:(A8)(극성이 더 작음, 25mg) 및 (B8)(극성이 더 큼, 18mg).
- (3E,3aR,8bS)-8-사이클로프로필-3-[[(2R)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온(A8)인 부분 입체 이성질체(극성이 더 작음, 25mg); LCMS(방법 B) RT 0.88분; ES+ 338(M+H+).
- (3E,3aR,8bS)-8-사이클로프로필-3-[[(2S)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-2-온(B8)인 부분 입체 이성질체(극성이 더 큼, 18mg); LCMS(방법 B) RT 0.87분; ES+ 338(M+H+).
실시예 5:
단계 1: tert -부틸 2-옥소-5-(3- 피리딜 )-3,3a,4,8b- 테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤 -1- 카르복실레이트 E11
Figure pct00051
Tert-부틸 5-브로모-2-옥소-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트(실시예 1. 단계 3, 0.500g, 1.42mmol), 트리부틸(3-피리딜)스탄난(0.784g, 2.12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.164g, 0.142mmol)을 톨루엔 중에 용해하였다. 5분 동안 160℃, 정상 흡수 수준에서 상기 혼합물에 극초단파를 조사하였다. 톨루엔을 제거하고, 이 혼합물을 아세토니트릴 및 n-헥산 중에서 취하였다. 헥산 층을 다시 아세토니트릴로 추출하였으며, 합하여진 아세토니트릴 층들을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-옥소-5-(3-피리딜)-3,3a,4,8b-테트라하이드로인데노[1,2-b]피롤-1-카르복실레이트 E11(0.409g, 82%)을 수득하였다; LCMS(방법 A) RT 1.45 분; ES+ 351(M+H+).
이러한 절차에 따라서 화합물 E9 내지 화합물 E13이 제조되었다.
[표 A]
Figure pct00052
Figure pct00053
[표 B]
Figure pct00054
[표 C]
Figure pct00055
[표 D]
Figure pct00056
Figure pct00057
[표 E]
Figure pct00058
Figure pct00059

생물학적 실시예
오로반쉬 쿠마나 월(Orobanche cumana Wallr.) 종자의 발아에 대한 화학식 I의 화합물의 효과는 페트리 디쉬 중의 유리 섬유 여과지(glass fiber filter paper; GFFP) 상에서 평가하였다. 종자는 특이적인 화학적 발아 자극제에 대해 반응하게 되는 습도 및 적당한 온도에서 전처리하였다.
시험 화합물을 DMSO(10,000mg/L)에 용해시키고 실온에 건조제가 있는 데시케이터에서 보관하였다. 스톡 용액을 탈이온수로 적절한 최종 시험 농도가 되도록 용해시켰다.
O. 쿠마나 품종 'F'의 종자를 2006년(종자 로트 IN146) 및 2008년(종자 로트 IN153)에 만자니야(Manzanilla)(스페인 세비아 소재)의 해바라기밭에서 수집하여 실온에서 보관하였다. 두터운 유기물 부스러기로부터 종자를 분리하기 위하여, 문헌[Hartman & Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, p.494)]에 기술된 바와 같이 변형된 수크로오스 부유 기술을 적용시켰다. 종자를 분리용 깔때기에 충전하고 수중에서 교반시켰다. 종자들이 표면으로 떠오를 때, 두터운 부스러기를 함유하는 물 분획을 버렸다. 종자를 2.5M 수크로오스 용액(비중 1.20)에 재현탁시키고 두터운 부스러기들을 60분간 가라앉혔다. 부스러기를 제거한 후, 종자를 1% 차아염소산나트륨 용액 및 0.025%(v/v) Tween 20에서 2분간 소독하였다. 종자를 치즈클로스의 2개 층상으로 디캔트시키고, 멸균 탈이온수로 세정하였으며 멸균 탈이온수에 재현탁시켰다. 대략 150개 내지 400개의 종자를 함유하는 2mL의 종자 현탁액을 페트리 디쉬(Ø9cm) 중의 멸균 유리 섬유 여과지 디스크(Ø9mm)의 2개 층상에 고르게 펼쳤다. 상기 디스크를 3mL의 멸균 탈이온수로 적신 후, 페트리 디쉬를 파라필름으로 밀봉시켰다. 종자 전처리를 위하여 종자를 20℃의 암실에서 10일간 항온처리하였다. 전처리된 종자가 있는 상부 디스크를 잠깐 건조시키고, 무수 GFFP 디스크가 깔려 있는 페트리 디쉬로 옮긴 다음, 적절한 시험 용액 6mL로 적셨다. 화학식 I의 화합물은 0.001mg/L, 0.01mg/L, 및 0.1mg/L의 농도로 시험하였다. 스트리고락톤 유사체 GR24(이성질체 혼합물로서 상업적으로 입수가능함)를 양성 대조군으로서 포함시키고, 0.001% DMSO를 음성 대조군으로서 포함시켰다. 모든 처리는 5회 반복 시험하였다. 종자를 20℃의 암실에서 다시 배양처리하고 10일 후 발아에 대하여 조사하였다. 발아된 종자의 어린뿌리를 문헌[Long et al., Seed Science Research (2008), 18, p.125]에 따라서 5% 아세트산 중 청색 잉크(MIGROS, 스위스)로 5분간 염색시켰다. 염색 후, 종자를 광학적 해상도가 1200dpi(PULSTEK, OpticPro ST28)인 플랫베드 스캐너를 사용하여 스캐닝하거나 디지탈 SLR 카메라(Canon EOS 5D)가 장착되어 있는 카메라 스탠드를 사용하여 촬영하였다. 반복 시험 당 100개의 종자가 발아되는 것을 디지탈 영상에서 평가하였다. 종자피로부터 어린뿌리가 돌출되었을 때 종자가 발아된 것으로 간주하였다. 오로반쉬 종자 발아 테스트 결과들은 표 3 내지 표 6에 나타내어져 있다.
결과들은 시험된 모든 화합물들이 수성 대조군에 비하여 종자의 발아를 유도하였음을 나타낸다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
생물학적 실시예
브라시카 올레라세아 씨브이 보트리티스(Brassica oleracea cv Botrytis) 또는 통상의 꽃양배추의 발아에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 열대 방식(tropical type)으로 시험하였다. 이러한 유형은 발아 동안 빛이 비추는 조건과 온도에 대한 상이한 민감성을 나타내기 때문에 선택되었다. 20℃에서 민감성인 열대 유형의 발아는 빛의 존재하에서 자극하였다. 따라서, 암실에서의 20℃는 이러한 유형의 발아에 대하여 차선 또는 스테레스 조건인 것으로 간주되었다.
시험된 열대 종자 회분은, 기본 종자(부모의 계통을 유지하기 위한 종자)로서 생성된 종자 회분들의 일부이었으므로, 따라서 이를 처리하였다.
브라시카에 대한 표준적인 페이퍼 발아 시험을 사용하여 발아를 평가하였다: 50개의 종자들을 밀폐된 직사각형 발아 상자 내 푸른색의 발아 페이퍼(germination paper)(적당한 용액으로 가습함) 위에 올려 놓았다. 각각의 조건은 2회씩 반복하여 시험하였다. 발아 상자를 제어형 발아 캐비닛(빛 및 온도에 관한 조건이 적절히 유지됨) 내에 넣었다. 일정한 간격을 두고 발아된 종자의 수를 계수하였다. 종자는, 그 뿌리가 외종피와 내배유를 뚫고 나왔을 때(뿌리의 길이가 약 1mm일 때) 발아된 것으로 간주되었다. 매개 변수들을 얻기 위해서 발아력 시험기 분석 툴을 이용하여 발아 속도를 분석하였다: Gmax(최대 발아율) 및 t50(Gmax의 50%에 도달하는데 필요한 시간). 발아력 시험기 분석 툴은 와게닝겐 대학교에 의해 개발된 엑셀용 애드인(add-in)이었다(Joosen, R. V. L., J. Kodde, et al. (2010). ("Germinator: A Software Package for High-Throughput Scoring and Curve Fitting of Arabidopsis Seed Germination." The Plant Journal 62(1): 148-159)).
시험 화합물을 DMSO에 농도 50mM로 용해하고, 이를 -20℃에 보관하였다. 스트리고락톤 유사체 GR24(2개의 부분 입체 이성질체의 라세미체 혼합물로서 상업적으로 입수가능한 것으로서, "합성 스트리고락톤 GR-24"라고도 칭해지고, Johnson A.W.& all에 의해 처음 제조됨(Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1981, page 1734-1743))를 양성 대조군으로서 포함시켰다. 스톡 용액을 25μM이 될 때까지 순수로 희석하여 발아 용액을 제조하였다. 대조군 용액으로서는 순수와 0.05% v/v DMSO 용액을 사용하였다.
발아에 대한 스트리고락톤 유도체의 효과는 표 8에 나타내어져 있다. 이 결과들은, 차선의 조건에서 스트리고락톤이 발아를 자극한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00066

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드.
    [화학식 I]
    Figure pct00067

    (상기 식에서,
    W는 O 또는 S이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, -OC(O)R9, 아민, N-C1-C3 알킬 아민 또는 N,N-디-C1-C3 알킬 아민이고;
    R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 하이드록실, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시이고;
    R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐 또는 C1-C8 할로알킬설포닐이며;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 벤질이고;
    R10은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C-X, C-Y 또는 질소이되, 여기서 X 또는 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 다만 A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하는 질소이고, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 이상은 C-X이고;
    Y는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 니트로, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민 또는 NHC(O)R9이며;
    X는 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 1개 내지 5개의 R12로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, N-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R11은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C8 할로알킬설포닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐; 또는 1개 내지 5개의 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시로 선택적으로 치환된 아릴; 또는 1개 내지 5개의 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C8 할로알킬설포닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐 또는 페닐임)
  2. 제1항에 있어서, W는 O인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록실, 메틸 또는 에틸이고;
    R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 벤질이고;
    R10은 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C-X 또는 C-Y이되, 다만 A1, A2, A3 및 A4는 중 1개 이상은 C-X이고;
    Y는 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 메틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이며;
    X는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 프로파르길, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 에티닐, 벤젠 에티닐, 메틸 에티닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 페닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 피리딜, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 푸라닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 티오페닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 티아조일, 메톡시카르보닐, 하이드록시카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐이고;
    R13은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 프로파르길, 사이클로프로판, 에티닐, 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 티아조일, 메톡시카르보닐, 하이드록시카르보닐, 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물과, 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는, 식물 생장 조절제 또는 종자 발아 촉진 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물의 식물 생장 조절량을 서식지에 적용하는 단계를 포함하는, 서식지의 식물 생장을 조절하는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물의 종자 발아 촉진량을 종자, 또는 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 단계를 포함하는, 종자의 발아를 촉진하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 종자 식물은 브라시카 속으로부터 선택되는 식물인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물의 종자 발아 촉진량을 잡초 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 단계, 종자가 발아되도록 하는 단계, 및 그 다음 발아 후 제초제를 서식지에 적용하는 단계를 포함하는 잡초를 방제하는 방법.
  10. 식물 생장 조절제 또는 종자 발아 촉진제로서의, 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드.
    [화학식 II]
    Figure pct00068

    (상기 식에서,
    W는 O 또는 S이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, -OC(O)R9, 아민, N-C1-C3 알킬 아민 또는 N,N-디-C1-C3 알킬 아민이고;
    R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    R8은 수소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐 또는 C1-C8 할로알킬설포닐이며;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬아민, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 1개 내지 5개의 R10으로 선택적으로 치환된 벤질이고;
    R10은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C-X, C-Y 또는 질소이되, 여기서 X 또는 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 다만 A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하는 질소이고, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 이상은 C-X이고;
    Y는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -OC(O)R9, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 니트로, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민 또는 NHC(O)R9이며;
    X는 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알케닐, 1개 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환된 C2-C8 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 1개 내지 5개의 R12로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, N-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 알킬 아미노카르보닐, 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 1개 내지 5개의 R13으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R11은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시-, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C8 할로알킬설포닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐; 또는 1개 내지 5개의 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시로 선택적으로 치환된 아릴; 또는 1개 내지 5개의 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시-, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬티오, C1-C8 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C8 할로알킬설포닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐 또는 페닐임)
  12. 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 서식지에 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물을 적용함으로써 농작 식물을 강화하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 서식지에 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 식물 수확량을 증가시키는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 서식지에 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 식물의 투입 요소 사용 효율(input use efficiency)을 개선하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 서식지에 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 식물의 생장력 및/또는 식물의 품질 및/또는 스트레스 요인에 대한 식물의 내성을 개선하는 방법.
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