CN104557815B - 同位素标记的甲基呋喃酮、中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了同位素标记的甲基呋喃酮、中间体及其制备方法。本发明提供了一种同位素标记的甲基呋喃酮6。本发明还提供了同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其包括以下步骤：在酸存在的条件下，将化合物20进行脱羟基保护基和异构化反应。本发明的方法反应步骤简短，标记位点稳定，且均标记在独脚金内酯类化合物家族共有的D环上，成功与脱氧独脚金内酯化合物的ABC环进行对接得到多种不同的同位素丰度均大于99％的同位素标记的独脚金内酯化合物，适用的底物范围广，用于GC‑MS，LC‑MS/MS分析的内源标准物，检测灵敏度高、准确性好，具有广阔的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明具体涉及同位素标记的甲基呋喃酮、中间体及其制备方法。
背景技术
独脚金内酯(SLs)是一些天然的独脚金类化合物及人工合成类似物的总称，其发现源于对寄生植物种子萌发刺激物的研究。在植物中天然发现的独脚金内酯(SLs)一直被视为重要的信号分子，当土壤中磷等营养元素缺乏时，植物根际分泌的SLs作为信号分子，还能够被根际微生物丛枝菌根真菌(AM)识别，促进AM真菌的菌丝形成和孢子萌发，从而帮助植物吸收土壤中的磷等营养元素。此外，独脚金内酯还作为一类新的植物激素抑制植物的分枝和侧芽生长，并同生长素和细胞分裂素一起维持植物的株型，协调植物地上部分和地下部分的生长。目前已发现SLs生物合成途径与胡萝卜素的代谢途径有关，但对其生物合成途径认识较为有限。
为了研究SLs在生物体内的生理代谢过程及相应的定量分析，稳定同位素标记的独脚金内酯标准品必不可少，而合成同位素标记SLs的报道很少。2010年，Ueno等人报道了多氘代5-deoxystrigol的合成，以2,2-二甲基环己酮作为起始原料，用氘代乙酸、氘代盐酸、氘水作为同位素引入试剂，发生羰基α位和烯丙位的氘氢交换，得到多氘代的5-deoxystrigol，总收率为12％。但用此方法制备的多氘代5-deoxystrigol稳定性差，氘丰度发生了下降，且M+1，M+2，M-1，M-2的化合物大量存在，以目标化合物的分子量记为M(括号内的数值为在质谱中所占的比例)，M+1(47.1％)、M+2(11.8％)、M(31.8％)、M-1(8.3％)、M-2(0.9％)，文献作者虽然解决的天然植物激素中存在同位素干扰的问题，但是给出的标记结果是多种标记混合物存在，不能在植物激素定量分析过程中，起到准确定量的作用，说明作为植物激素内标时会影响植物激素分析测定的准确性。
因此，寻找同位素丰度高、稳定性好、植物激素分析测定的准确性高、收率高、合成条件温和的同位素标记的独脚金内酯是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中同位素标记的独脚金内酯氘丰度小、稳定性差、植物激素分析测定的准确性差、收率低、合成条件苛刻等缺陷，而提供了一种同位素标记的甲基呋喃酮、中间体及其制备方法。本发明的方法反应步骤简短，标记位点稳定，且均标记在独脚金内酯类化合物家族共有的D环上，成功与独脚金内酯家族化合物不同的ABC环进行对接得到多种不同的同位素丰度均大于99％的同位素标记的独脚金内酯化合物，适用的底物范围广，用于GC-MS，LC-MS/MS分析的内源标准物，检测灵敏度高、准确性好，具有广阔的市场应用前景。
本发明提供了一种同位素标记的甲基呋喃酮6，其结构式如下所示：
其中，R’为CD3，13CD3或13CH3，当R’为CD3时对应化合物6A当R’为13CD3时对应化合物6B当R’为13CH3时对应化合物6C
本发明还提供了所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其包括以下步骤：在酸存在的条件下，将化合物20进行脱羟基保护基和异构化反应，得到同位素标记的甲基呋喃酮6即可；
其中，P为羟基保护基；R’的定义同上所述。
所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，可以为本领域中该类脱羟基保护基和异构化反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应条件：
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的P可以为本领域中常规的羟基保护基，例如三异丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)或叔丁基二甲基硅基(TBDMS)，优选三异丙基硅基(TIPS)。
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的酸优选无机酸，所述的无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种，进一步优选盐酸；所述的无机酸可以以其水溶液的形式使用，当所述的无机酸以其水溶液的形式使用时，无机酸水溶液的浓度优选1mol/L～3mol/L。
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的酸与所述的化合物20的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选3:1～5:1。
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的脱羟基保护基和异构化反应的温度优选10℃～30℃。
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的脱羟基保护基和异构化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法进行监控，一般以为反应终点，所述的脱羟基保护基和异构化反应的时间优选30分钟～1小时。
所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法优选采用以下步骤：向化合物20中加入酸，进行脱羟基保护基和异构化反应，得到同位素标记的甲基呋喃酮6即可。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度优选0.5mL/分钟～2mL/分钟。
所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取、干燥、柱色谱分离得到所述的同位素标记的甲基呋喃酮6即可。所述的萃取、干燥、柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。所述的萃取采用的溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选乙醚。所述的干燥优选采用无水硫酸钠。
本发明中，所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法进一步包括以下步骤：保护气体存在的条件下，有机溶剂中，碱存在下，将化合物3与化合物5进行亲核取代反应，得到所述的化合物20即可；
其中，X为卤素(例如氯、溴或碘)；R’和P的定义同上所述。
所述的化合物20的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应条件：
在所述的化合物20的制备方法中，所述的保护气体可以为氮气、氦气、氩气、氖气、氙气和氡气中的一种或多种，优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物20的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。
在所述的化合物20的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比优选1mL/mol～20mL/mol，进一步优选5mL/mol～10mL/mol。
在所述的化合物20的制备方法中，所述的碱优选C1～C4的烷基锂，所述的C1～C4的烷基锂优选甲基锂、乙基锂、正丁基锂或叔丁基锂。所述的C1～C4的烷基锂可以为常规市售C1～C4的烷基锂试剂或C1～C4的烷基锂溶液，所述的C1～C4的烷基锂溶液可以为C1～C4的烷基锂的四氢呋喃溶液，所述的C1～C4的烷基锂溶液的浓度可以为1mol/L～2.5mol/L，优选2.0mol/L～2.2mol/L，所述的C1～C4的烷基锂的溶液的浓度是指C1～C4的烷基锂的摩尔数与C1～C4的烷基锂溶液体积的比例。
在所述的化合物20的制备方法中，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.1。
在所述的化合物20的制备方法中，所述的化合物5与所述的化合物3的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～1.3。
在所述的化合物20的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选-78℃～0℃，进一步优选-78℃～-10℃。
在所述的化合物20的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以反应不再进行时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选30分钟～10小时，进一步优选5小时～6小时。
所述的化合物20的制备方法优选采用以下步骤：-78℃～-60℃下，向化合物3与有机溶剂形成的溶液中，滴加碱，滴完反应1小时～2小时，升温至-25℃～-30℃，加入化合物5反应0.5小时～1小时，再升温至-10℃～0℃反应1小时～2小时，得到所述的化合物20即可。
本发明中，所述的化合物3可以按照文献Boukouvalas,J.；Loach,R.P.General,Regiodefined Access toα-Substituted Butenolides throughMetal-Halogen Exchange of 3-Bromo-2-Silyloxyfurans.Efficient Synthesis of anAnti-Inflammatory Gorgonian Lipid.J.Org.Chem.2008,73,8109–8112.报道的方法合成。
本发明中，所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法进一步包括以下步骤：在溶剂中，将R’OD与氢碘酸进行亲核取代反应，得到所述的化合物5即可；
其中，R’的定义同上所述。
所述的化合物5的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应条件：
在所述的化合物5的制备方法中，所述的溶剂优选水。
在所述的化合物5的制备方法中，所述的溶剂与所述的R’OD的体积比值优选1～3。
在所述的化合物5的制备方法中，所述的R’OD与所述的氢碘酸的摩尔比优选1:3～1:10。
在所述的化合物5的制备方法中，所述的氢碘酸的质量浓度优选55.0％～58.0％，所述的氢碘酸的质量浓度是指碘化氢的质量占氢碘酸试剂总质量的百分比。所述的氢碘酸优选含有次磷酸(H3PO2)稳定剂的氢碘酸试剂，所述的次磷酸稳定剂的质量百分含量小于或等于1.5％，但不为零，所述的质量百分含量是指次磷酸的质量占含有次磷酸稳定剂的氢碘酸试剂总质量的百分比。所述的含有次磷酸稳定剂的氢碘酸试剂的厂家优选阿拉丁。
在所述的化合物5的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选35℃～55℃。
在所述的化合物5的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如颜色的变化)进行监控，一般以反应不再进行时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选4小时～6小时。
所述的化合物5的制备方法优选采用以下步骤：将溶剂、R’OD与氢碘酸形成的溶液在25℃～40℃反应2小时～3小时，再升温至45℃～55℃反应2小时～3小时，得到所述的化合物5即可。
所述的化合物5的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，40℃～45℃常压蒸馏，得到所述的化合物5。所述的蒸馏的速度优选0.1mL/秒～0.25mL/每秒。
本发明还提供了化合物20，其结构如下所示：
其中，R’和P的定义均同前所述。
本发明还提供了所述的化合物20的制备方法，其包括以下步骤：保护气体存在的条件下，有机溶剂中，碱存在下，将化合物3与化合物5进行亲核取代反应，得到所述的化合物20即可；
其中，X、R’和P的定义均同前所述。各反应条件均同前所述。
本发明还提供了所述的同位素标记的甲基呋喃酮6在制备包含同位素标记的脱氧独角金内酯1a、1b、1c和1d的混合物中的应用，其包括以下步骤：
步骤(1)：保护气体存在的条件下，有机溶剂中，自由基引发剂存在下，将同位素标记的甲基呋喃酮6与卤代试剂进行自由基反应，得到化合物7即可；
步骤(2)：有机溶剂中，碱存在的条件下，将步骤(1)制得的化合物7与化合物8进行亲核取代反应，得到所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1a、1b、1c和1d的混合物即可；
其中，X1为氯、溴或碘，进一步优选溴；R’的定义同上所述。
所述的步骤(1)的制备方法可以为本领域中该类自由基反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应条件：
在所述的步骤(1)的制备方法中，所述的保护气体可以为氮气、氦气、氩气、氖气、氙气和氡气中的一种或多种，优选氮气和/或氩气。
在所述的步骤(1)的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选四氯化碳、二氯甲烷和三氯甲烷中的一中或多种，进一步优选四氯化碳。
在所述的步骤(1)的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物6的体积摩尔比优选1mL/mol～20mL/mol，进一步优选2mL/mol～5mL/mol。
在所述的步骤(1)的制备方法中，所述的卤代试剂优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)中的一种或多种，进一步优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
在所述的步骤(1)的制备方法中，所述的卤代试剂与所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5。
在所述的步骤(1)的制备方法中，所述的自由基引发剂优选过氧化苯甲酰(BPO)和/或偶氮二异丁腈(AIBN)，进一步优选过氧化苯甲酰(BPO)。
在所述的步骤(1)的制备方法中，所述的自由基引发剂与所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的摩尔比值优选0.0001～0.1，进一步优选0.01～0.05。
在所述的步骤(1)的制备方法中，所述的自由基反应的温度优选50℃～100℃，进一步优选60℃～80℃。
在所述的步骤(1)的制备方法中，所述的自由基反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以反应不再进行时为反应的终点，所述的自由基反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选3小时～5小时。
所述的步骤(1)的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，柱色谱分离，得到所述的化合物7。所述的柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。
步骤(2)的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应条件：
在步骤(2)的制备方法中，所述的有机溶剂优选酮类溶剂，所述的酮类溶剂优选N-甲基吡咯烷酮。
在步骤(2)的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物8的体积摩尔比优选1mL/mol～20mL/mol，进一步优选2mL/mol～5mL/mol。
在步骤(2)的制备方法中，所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸钾。
在步骤(2)的制备方法中，所述的无机碱与所述的化合物8的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2.5。
在步骤(2)的制备方法中，所述的化合物7与所述的化合物8的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2。
在步骤(2)的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选20℃～35℃。
在步骤(2)的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以反应不再进行时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～24小时。
步骤(2)的制备方法优选在保护气体存在的条件下进行，当所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1a、1b、1c和1d的混合物的制备方法在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体可以为氮气、氦气、氩气、氖气、氙气和氡气中的一种或多种，优选氮气和/或氩气。
在步骤(2)的制备方法中，所述的化合物8可以按照下述文献报道的方法合成：[1]Bailey,W.J.；Madoff,M.Separation of Alkylated Ketones.J.Am.Chem.Soc.1954,76,2707-2708.[2]Bourdron,J.；Commeiras,L.；Audran,G.；Vanthuyne,N.；Hubaud,J.C.；Parrain,J.L.First Total Synthesis and Assignmentof the Stereochemistry of Crispatenine.J.Org.Chem.2007,72,3770-3775.[3]Nakano,S.I.；Todoroki,Y.；Hirai,N.；Ohigashi,H.Synthesis and BiologicalActivity of 7'-,8'-,and 9'-Alkyl Analogues of Abscisic Acid.Biosci.Biotech.Biochem.1995,59,1699-1706.[4]Baigrie,L.M.；Seiklay,H.R.；Tidwell,T.T.Stereospecific Formation of Enolates from Reaction of Unsymmetrical Ketenesand Organolithium Reagents.J.Am.Chem.Soc.1985,107,5391-5396.[5]MacAlpine,G.A.；Raphaerl.R.A.；Shaw,A.；Taylor,A.W.；Wild,H.J.Synthesisof the Germination Stimulant(±)-Strigol.J.Chem.Soc.Perkin 1,1976,410-416.[6]Thuring,J.W.J.F.；Heinsman,N.W.J.T.；Jacobs,R.W.A.W.M.；Nefkens,G.H.L.；Zwanenburg,B.Asymmetric Synthesis of All Stereoisomers ofDemethylsorgolactone.Dependence of the Stimulatory Activity of StrigaHermonthica and Orobanche Crenata Seed Germination on the AbsoluteConfiguration.J.Agric.Food Chem.1997,45,507-513.[7]K.Ueno,A.Hanada,S.Yamaguchi,T.Asami,J.Label Compd.Radiopharm.,2010,53,763–766。
所述的步骤(2)的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取、干燥、除去溶剂得到所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1a、1b、1c和1d的混合物。
本发明中，所述的步骤(2)的制备方法制得的混合物中，所述的四种同位素标记的脱氧独角金内酯1a、1b、1c和1d的比例为1:1:1:1；所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1a和1b的混合物，与所述的同位素标记的脱氧独角金内酯1c和1d的混合物的比例为1:1。
本发明还提供了所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1a和1b的混合物，或者，所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1c和1d的混合物的制备方法，其包括以下步骤：将所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1a、1b、1c和1d的混合物，柱色谱分离或者薄板色谱分离，分别得到所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1a和1b的混合物，或者，所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1c和1d的混合物即可。所述的柱色谱分离或者薄板色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。柱色谱分离的条件优选以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，或者正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂；当以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂时，所述的石油醚与所述的乙酸乙酯的体积比优选1:1～3:1。当以正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂时，所述的正己烷与所述的乙酸乙酯的体积比优选1:1～3:1。
本发明还提供了所述的同位素标记的脱氧独角金内酯1a或1b的制备方法，其包括以下步骤：将所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1a和1b的混合物，进行手性色谱分离，分别得到所述的同位素标记的脱氧独角金内酯1a或1b。所述的手性柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件，本发明中所述的手性色谱分离优选使用CHIRALPAK AS-H为手性拆分柱，柱子长度为15cm，直径为0.46cm；拆分条件为：洗脱剂优选乙醇；所述的洗脱剂的流速优选0.5mL/min，254nm。
本发明还提供了所述的同位素标记的脱氧独角金内酯1c或1d的制备方法，其包括以下步骤：将所述的包含同位素标记的脱氧独角金内酯1c和1d的混合物，进行手性色谱分离，分别得到所述的同位素标记的脱氧独角金内酯1c和1d。所述的手性柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件，本发明中所述的手性色谱分离优选使用CHIRALPAK AS-H为手性拆分柱，柱子长度为15cm，直径为0.46cm；拆分条件为：洗脱剂优选乙醇；所述的洗脱剂的流速优选0.5mL/min,254nm。
本发明还提供了所述的同位素标记的甲基呋喃酮6在制备化合物7中的应用，其包括以下步骤：保护气体存在的条件下，有机溶剂中，自由基引发剂存在下，将同位素标记的甲基呋喃酮6与卤代试剂进行自由基反应，得到所述的化合物7即可；
其中，X1和R’的定义同上所述。各反应条件均同上所述。
本发明还提供了同位素标记的脱氧独角金内酯1a、1b、1c或1d，其结构式如下所示：
其中，R’为CD3，13CD3或13CH3。
本发明还提供了化合物7，其结构如下：
其中，X1和R’的定义同前所述。
本发明还提供了所述的同位素标记的脱氧独角金内酯1a、1b、1c或1d在GC-MS或LC-MS/MS分析中作为内源标准物的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，室温是指环境温度，为10℃～35℃；常压是指0.8atm～1.2atm。
本发明的积极进步效果在于：本发明的方法反应步骤简短，标记位点稳定，且均标记在独脚金内酯类化合物家族共有的D环上，成功与脱氧独脚金内酯化合物的ABC环进行对接得到多种不同的同位素丰度均大于99％的同位素标记的独脚金内酯化合物，适用的底物范围广，用于GC-MS，LC-MS/MS分析的内源标准物，检测灵敏度高、准确性好，具有广阔的市场应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 3-溴呋喃-2[5H]-酮(化合物2)的合成(按照文献Boukouvalas,J.；Loach,R.P.General,Regiodefined Access toα-Substituted Butenolidesthrough Metal-Halogen Exchange of 3-Bromo-2-Silyloxyfurans.EfficientSynthesis of an Anti-Inflammatory Gorgonian Lipid.J.Org.Chem.2008,73,8109–8112.报道的方法合成)
搭建实验装置：100mL三口烧瓶、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计，氮气保护下，加入3.13g(37.3mmol)呋喃酮、40mL无水乙醚，用冰浴将体系温度降到0℃，然后向滴液漏斗中加入2.2mL(43.4mmol)溴、10mL无水乙醚，缓慢滴加上述溶液至反应体系，25分钟滴加完毕。滴完后回流(35℃左右)反应4h。然后向体系鼓吹氮气1h，以除去过量的液溴和溴化氢气体，再用冰浴将体系温度降到-5℃，缓慢滴加6.2mL(44.5mmol)三乙胺和5mL乙醚的混合溶液，搅拌30分钟。过滤，滤饼用乙醚洗涤，合并有机相，然后依次用饱和氯化钠溶液、蒸馏水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到白色固体2.88g，收率47.6％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),4.86(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,149.4,113.0,71.5；MS(EI)m/z(％)162(M+,60),133(100),135(96),105(59),164(58),107(53),53(54),134(38).
实施例2 2-三异丙基硅氧基-3-溴呋喃-2[5H]-酮(化合物3)的合成(按照文献Boukouvalas,J.；Loach,R.P.General,Regiodefined Access toα-Substituted Butenolides through Metal-Halogen Exchange of3-Bromo-2-Silyloxyfurans.Efficient Synthesis of an Anti-InflammatoryGorgonian Lipid.J.Org.Chem.2008,73,8109–8112.报道的方法合成)
向抽换好氮气的Schlenk管中加入0.503g(3.1mmol)3-溴呋喃-2[5H]-酮、20mL干燥过的二氯甲烷，冰盐浴降温至0℃以下，量取0.56mL(4mmol)三乙胺，滴加加入反应管中10分钟滴完，反应液立即由淡黄色变成黑褐色，滴加加入1.242g(4mmol)三异丙基甲基三氟甲磺酸盐，反应液立即变成橙红色，然后逐渐变成酒红色，滴完维持冰盐浴搅拌30min，然后加入60mL质量百分比为5％的碳酸氢钠水溶液淬灭反应(所述的质量百分比是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)。静置分层，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得棕色液体。柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝4:1)得到无色透明液体0.675g，收率68.9％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.80(d,J＝2.8Hz,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),1.34-1.23(m,3H),1.11(d,J＝7.6Hz,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.3,131.7,114.1,73.2,17.4,12.3；MS(EI)m/z(％)320(M+,35),115(100),59(71),157(68),73(64),87(62),318(35),43(20).
实施例3 CD3-碘甲烷(化合物5A)的合成
向反应瓶中加入5mL氘代甲醇、5mL水和50mL氢碘酸(质量百分比为55.0％-58.0％，所述的质量百分比是指碘化氢的质量占氢碘酸总质量的百分比；含次磷酸稳定剂质量百分比为1.5％，所述的质量百分比是指次磷酸稳定剂的质量占氢碘酸试剂总质量的百分比)，搅拌，加热至40℃反应2h，加热至50℃反应2h，降至室温(20℃左右)，换成蒸馏装置，常压(1atm)，收集40℃～45℃馏分，蒸馏的速度为0.1mL/秒得到无色液体13.25g，收率83.8％。
实施例5 13CD3-碘甲烷(化合物5B)的合成
向反应瓶中加入5mL13C-D3-甲醇、5mL水和50mL氢碘酸(质量百分比为55.0％-58.0％，所述的质量百分比是指碘化氢的质量占氢碘酸总质量的百分比；含次磷酸稳定剂质量百分比为1.5％，所述的质量百分比是指次磷酸稳定剂的质量占氢碘酸试剂总质量的百分比)，搅拌，加热至40℃反应2h，加热至50℃反应2h，降至室温(20℃左右)，换成蒸馏装置，调节加热电源使油浴温度每半小时上升5℃，至55℃时开始接收。当温度上升至80℃时，停止加热，常压(1atm)，收集40℃～45℃馏分，蒸馏的速度为0.25mL/秒，得到无色液体13.5g，收率85％。
实施例6 3-CD3-呋喃-2[5H]-酮(化合物6A)的合成
向已抽换好氮气的Schlenk管中加入1mmol 2-三异丙基硅氧基-3-溴呋喃-2[5H]-酮，6.5mL THF，然后用干冰-丙酮浴降温至-78℃，量取1.1mmol2.2M的丁基锂，缓缓滴加入反应管中，10分钟滴完然后保温反应2h。升温至-25℃，称量1.3mmol三氘代碘甲烷，加入反应液中，保持温度-25℃左右反应30min，然后升温至-10℃，搅拌反应2h，最后自然升温至室温(10℃左右)。滴加3.7mL 1M的盐酸，反应液由橙色变成黄色，加完后再搅拌45min，然后停止反应。补加20mL乙醚，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到58mg黄色液体，收率58.2％，同位素丰度(质谱)为99.6％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(d,J＝1.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,147.6,130.5,74.8,9.7(7,J＝19.8Hz)；MS(EI)m/z(％)100(M-Br,100),44(24),41(8),101(6),71(4),43(4),42(4),72(3).
实施例7 3-13CD3-甲基呋喃-2[5H]-酮(化合物6B)的合成
向已抽换好氮气的Schlenk管中加入2mmol 2-三异丙基硅氧基-3-溴呋喃-2[5H]-酮，13mL四氢呋喃(THF)，然后用干冰-丙酮浴降温至-78℃，量取2.2mmol 2.2M的丁基锂，缓缓滴加入反应管中15分钟滴完，然后保温反应2h。升温至-25℃，称量2.6mmol 13CD3I，加入反应液中，保持温度-25℃左右反应30min，然后升温至-10℃，搅拌反应2h，最后自然升温至室温(20℃左右)。滴加7.2mL 1M的盐酸，反应液由橙色变成黄色，加完后再搅拌45min，然后停止反应。补加40mL乙醚，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到233mg黄色液体，收率64.8％，同位素丰度(质谱)为94.1％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝1.5Hz,1H),6.84(s,1H)；MS(EI)m/z(％)101(M-Br,100),45(13),102(5),42(5),72(3),43(2),73(2),44(2).
实施例8 3-13C-甲基呋喃-2[5H]-酮(化合物6C)的合成
向已抽换好氮气的Schlenk管中加入2mmol 2-三异丙基硅氧基-3-溴呋喃-2[5H]-酮，13mL THF，然后用干冰-丙酮浴降温至-78℃，量取2.2mmol2.2M的丁基锂，缓缓滴加入反应管中15分钟滴完，然后保温反应2h。升温至-25℃，称量2.6mmol 13CH3I(商业可购，例如可以为厂家：百灵威，产品编号：1708204)，加入反应液中，保持温度-25℃左右反应30min，然后升温至-10℃，搅拌反应2h，最后自然升温至室温(20℃左右)。滴加7.2mL 1M的盐酸，反应液由橙色变成黄色，加完后再搅拌45min，然后停止反应。补加40mL乙醚，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到187mg黄色液体，收率52.7％，同位素丰度(质谱)为99.9％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20(m,1H),6.84(m,1H),2.23(t,J＝1.2Hz,1.5H),1.79(t,J＝.5Hz,1.5H)；MS(EI)m/z(％)176(M+,17),98(M-Br,100),42(22),40(18),178(17),69(7),41(6),99
实施例9 3-CD3-5-溴代呋喃酮(化合物7A)的合成
向已抽换好氮气的Schlenk管中加入2mmol化合物6A和4.8mL四氯化碳，搅拌，称取2.2mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和催化量(0.022mmol)的过氧化苯甲酰(BPO)加入到反应体系，回流(80℃左右)4h，TLC跟踪反应结束，过滤，浓缩后柱层析分离得到286mg淡黄色液体，产率80％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(d,J＝1.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,147.6,130.5,74.8,9.7(7,J＝19.8Hz)；MS(EI)m/z(％)100(M-Br,100),44(24),41(8),101(6),71(4),43(4),42(4),72(3).
实施例10 3-13CD3-5-溴代呋喃酮(化合物7B)的合成
向已抽换好氮气的Schlenk管中加入2.5mmol化合物6B和6mL四氯化碳，搅拌，称取3.3mmol NBS和催化量(0.033mmol)的BPO加入到反应体系，回流(80℃左右)4h，TLC跟踪反应结束，过滤，浓缩后柱层析分离得到291mg黄色液体，产率64.8％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝1.5Hz,1H),6.84(s,1H)；MS(EI)m/z(％)101(M-Br,100),45(13),102(5),42(5),72(3),43(2),73(2),44(2).
实施例11 3-13CH3-5-溴代呋喃酮(化合物7C)的合成
向已抽换好氮气的Schlenk管中加入2mmol化合物6C和4.8mL四氯化碳，搅拌，称取2.2mmol NBS和催化量(0.022mmol)的BPO加入到反应体系，回流(80℃左右)4h，TLC跟踪反应结束，过滤，浓缩后柱层析分离得到187mg淡黄色液体，产率52.7％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20(m,1H),6.84(m,1H),2.23(t,J＝1.2Hz,1.5H),1.79(t,J＝.5Hz,1.5H)；MS(EI)m/z(％)176(M+,17),98(M-Br,100),42(22),40(18),178(17),69(7),41(6),99.
实施例12 2,2-二甲基环己酮(化合物10)的合成
取100mL三口烧瓶，抽换氮气3次，加入通过滴液漏斗加入42mL THF、10.9mL 2-甲基环己酮(89mmol)，氮气保护下，分批加入3.9g NaNH2(100mmol,分六次加入)，搅拌，加热回流2h，溶液呈黄色粘稠状。冷却到5℃，缓慢加入7.76mL CH3I(125mmol)，溶液变成白色粘稠装，加热回流(70℃左右)1h。过滤，用乙醚洗涤白色滤渣，合并有机相。有机相用饱和的NH4Cl溶液、饱和NaCl洗涤，然后用无水NaSO4干燥，旋蒸得化合物10的粗品，然后减压蒸馏，得到无色液体7.4258g，不做进一步提纯，直接投下一步。
实施例13 化合物11的合成
取100mL三口烧瓶，加入14.4mL炔丙醇(0.29mol)和13.2mL水，搅拌，加入35.57g KOH(0.63mol)，有放热现象，体系变得粘稠，补加6mL水，溶液澄清。将20g化合物10的粗品(0.16mol，含70％的2,2-二甲基环己酮)加入体系中，45℃搅拌过夜。加入200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取完全，有机层用60mL饱和氯化铵溶液洗、饱和NaCl洗、水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到白色固体11.2g，收率55.4％。IR(KBr)ν:3266(w),2960(s),2933(m),1448(m),1380(s),1197(m),1150(s),1051(s),652(m)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.33(d,J＝5.1Hz,2H),2.04(s,1H),1.83-1.75(m,2H),1.65-1.55(m,3H),1.48-1.38(m,3H),1.09(s,3H),1.01(s,3H)；MS(ESI)m/z:205[M+Na]+；HRMS(ESI):calcd.205.1204,Found 205.1208for C11H18O2Na.
实施例14 化合物12的合成
称取3.1g(22mmol)P2O5加入到反应管中，抽换氮气3次，量取22mL甲磺酸，80℃加热至完全溶解，然后冷却至0℃。氮气保护下，分批加入4g(22mmol)化合物11，黄色透明溶液变为黑色粘状物。搅拌20min后，移去冰水浴，继续搅拌40min。倒入80mL冰水，乙醚萃取完全，饱和碳酸氢钠洗(40mL×3)，水洗(40mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得棕红色液体1.32g，收率47.4％。IR(KBr)ν:2930(s),2867(s),1695(s),1634(s),1386(s),1358(s),1213(s),981(s)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.42-2.39(m,2H),2.33-2.24(m,4H),1.73-1.67(m,2H),1.47-1.42(m,2H),1.17(s,6H)；MS(EI)m/z(％)164(M+,59),149(100),107(43),91(24),105(22),79(21),121(21),93(20)；HRMS(EI):计算值164.1201,实验值164.1203C11H16O.
实施例15 化合物13的合成
称取质量百分比为60％的158mg(4mmol)NaH(所述的质量百分比是指氢化钠的质量占氢化钠试剂总质量的百分比)加入反应管中，抽换氮气3次，称取297mg(1.8mmol)化合物12溶解在3mL新蒸的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入反应管中搅拌，有气泡产生。加热到75℃时向体系内慢慢滴加0.86mL(7.3mmol)碳酸二乙酯和2mL新蒸的DMF混合液，75℃反应2h，TLC跟踪发现化合物12反应完全，加入0.31mL(2.7mmol)溴乙酸乙酯和2mL无水无氧DMF的混合液，75℃反应1.5h，TLC跟踪反应结束，加入1mL乙酸中和，用乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除掉溶剂，柱层析分离得到淡黄色液体390mg，收率66.3％。IR(KBr)ν:2981(s),2936(s),1736(s),1701(1636),1387(s),1373(s),1205(s)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.22-4.06(m,4H),3.23(dd,J＝4.5,17.1Hz,1H),2.54-2.27(m,4H),1.77-1.70(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.27-1.14(m,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.7,172.7,171.2,170.0,142.1,61.5,60.6,56.3,41.3,39.0,38.6,31.2,29.1,26.3,26.2,18.8,14.1,13.9；MS(EI)m/z(％)323.2[M+H]+；HRMS(ESI):计算值345.1678,实验值345.1662C18H26O5Na.
实施例16 化合物14的合成
取50mL圆底烧瓶加入752mg(2.3mmol)化合物13，7.5mL乙酸，7.5mL质量百分比为20％的HCl溶液(所述的质量百分比是指氯化氢的质量占HCl溶液总质量的百分比)，回流5.5h，室温(10℃左右)搅拌过夜，TLC跟踪反应结束，加入40mL水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相依次用30mL的水，饱和NaCl洗三次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得到黄色固体0.4799g，收率92.6％。IR(KBr)ν:2931(s),2868(s),1697(m),1628(s),1388(s),1170(m)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.88-2.67(m,3H),2.47-2.38(dd,J＝8.1,16.5Hz,1H),2.30-2.16(m,3H),1.74-1.69(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.17(d,J＝4.5Hz,6H)；MS(ESI)m/z:245.1[M+Na]+；HRMS(ESI):计算值245.1154,实验值245.1148C13H18O3Na.
实施例17 化合物15的合成
50mL三口烧瓶抽换氮气3次，加入400mg(1.8mmol)化合物14，17.8mL异丙醇，1.46g(3.9mmol)CeCl3·7H2O，在0℃下慢慢加入442.6mg(11.7mmol)NaBH4，室温搅拌3小时。0℃下加入补加442.6mg(11.7mmol)NaBH4，室温搅拌过夜。取样进行TLC分析发现反应完全，加入5mL质量百分比为20％的硫酸水溶液酸化(所述的质量百分比是指硫酸的质量占硫酸水溶液总质量的百分比)，加20mL水稀释，乙酸乙酯(EA)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩后柱层析分离得到淡黄色固体226.3mg，收率61.0％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.47(d,J＝7.5Hz,1H),3.07-2.95(m,1H),2.84-2.73(dd,J＝10.2,17.7Hz,1H),2.65-2.56(dd,J＝8.4,16.5Hz,1H),2.36-2.27(dd,J＝4.8,18.3Hz,1H),2.18-2.11(dd,J＝1.5,16.8Hz,1H),2.00-1.92(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.53-1.44(m,1H),1.43-1.32(m,1H),1.10(s,1H),1.08(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.6,141.5,140.0,90.2,42.3,39.0,36.2,34.5,31.9,28.1,27.8,26.4,19.3；MS(ESI)m/z:229[M+Na]+；HRMS(EI):计算值229.1204,实验值229.1201C13H18O2Na.
实施例18 化合物8的合成
Schlenk反应管抽换氮气三次，加入0.8mmol化合物15，4mL无水乙醚和8mmol甲酸乙酯搅拌，加入活化过的3.2mmol氢化钠(NaH加入石油醚中，加热超声洗涤30min，过滤，收集滤饼得活化氢化钠，氢化钠为质量含量为60％的氢化钠，所述的质量百分含量是指氢化钠的质量占氢化钠试剂总质量的百分比)，TLC跟踪发现反应完全，冰水浴下加入2mL 1M的盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到红色固体，为化合物8的粗品。
实施例19 7’-CD3脱氧独脚金内酯的合成(脱氧独角金内酯1a-1、1b-1、1c-1和1d-1)(X1为溴；R’为CD3)
反应管抽换氮气三次，加入0.6mmol化合物8、2mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)，称取1.1mmol碳酸钾和0.86mmol化合物7A(R’为溴)加入体系，室温(20℃左右)搅拌过夜，TLC跟踪反应完全，加入2ml 1M的盐酸酸化，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后TLC板层析分离(石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1)得到两个化合物。其中首先分离得到白色固体66mg，产率33.1％，同位素丰度(质谱)为99.9％。接着分离得到另一个白色固体81mg，产率40.7％，同位素丰度(质谱)为99.9％，四种同位素标记的脱氧独脚金内酯的比例为1a-1：1b-1：1c-1：1d-1＝1:1:1:1。得到的第一个点：(同位素标记的脱氧独角金内酯1a-1和1b-1组成的混合物，二者比例为1:1)。并对其进行手性拆分，手性拆分条件为：使用的拆分柱型为：CHIRALPAKAS-H，柱子长度为15cm，直径为0.46cm；拆分条件为：EtOH＝100(v/v),0.5mL/min,254nm。(同位素标记的脱氧独角金内酯1b-1)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),6.93(s,1H),6.16(s,1H),5.50(d,J＝7.5Hz,1H),3.61-3.54(m,1H),2.70(dd,J＝9.6,17.1Hz,1H),2.31(d,J＝17.1Hz,1H),2.03-1.85(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.09(s,3H),1.08(s,3H).MS(ESI)m/z 356[M+Na]+.MS(ESI)m/z:356[M+Na]+.HRMS(ESI)计算值C19H20D3O5334.1728,实验值334.1724；[α]25 D-339°(c 0.0500,CH3CN)；CD(acetonitrile)λmax(Δε)222(-25),260(3)nm.(同位素标记的脱氧独角金内酯1a-1)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),6.93(s,1H),6.16(s,1H),5.50(d,J＝7.2Hz,1H),3.61-3.54(m,1H),2.70(dd,J＝9.3,17.4Hz,1H),2.32(d,J＝16.5Hz,1H),1.95-1.92(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.50-1.44(m,2H),1.10(s,3H),1.08(s,3H).MS(ESI)m/z:356[M+Na]+；[α]25 D+341°(c 0.0500,CH3CN)；CD(acetonitrile)λmax(Δε)230(85),260(-8)nm.得到的第二个点：(同位素标记的脱氧独角金内酯1c和1d组成的混合物，二者比例为1:1)，并对其进行手性拆分。(同位素标记的脱氧独角金内酯1d-1)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝0.9Hz,1H),6.13(d,J＝0.9Hz,1H),5.51(d,J＝7.8Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),2.68(dd,J＝9,16.5Hz,1H),2.31(br-d,J＝17.1Hz,1H),2.03-1.88(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.50-1.29(m,2H),1.10(s,3H),1.08(s,3H).MS(ESI)m/z:356[M+Na]+.HRMS(ESI)计算值C19H19D3O5Na356.1534,实验值356.1538；[α]25 D-234°(c 0.0500,CH3CN)；CD(acetonitrile)λmax(Δε)218(35),250(-8)nm.(同位素标记的脱氧独角金内酯1c-1):1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.16(s，1H)，5.51(dJ＝7.5Hz,1H),3.62-3.54(m,1H),2.70(dd,J＝9,16.5Hz,1H),2.32(br-d,J＝16.5Hz,1H),1.96-1.90(m,2H),1.69-1.62(m,2H),1.49-1.24(m,2H),1.10(s,3H),1.09(s,3H).MS(ESI)m/z:334[M+H]+.HRMS(ESI)计算值C19H20D3O5334.1728,实验值:334.1724.[α]25 D+215°(c 0.0500,CH3CN)；CD(乙腈)λmax(Δε)218(-13),250(8)nm.
实施例20 7’-13CD3脱氧独脚金内酯的合成(同位素标记的脱氧独角金内酯1a-2、1b-2、1c-2和1d-2)(X1为溴；R’为13CD3)
反应管抽换氮气三次，加入0.76mmol化合物8、2.5mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)，称取1.6mmol碳酸钾和0.76mmol化合物7B(X1为溴；R’为13CD3)加入体系，室温(25℃左右)搅拌过夜，TLC跟踪反应完全，加入1ml 1M的盐酸酸化，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后TLC板层析(石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1)分离得到两个化合物，两组同位素标记的脱氧独脚金内酯混合物的比例为(1a-2+1b-2)：(1c-2+1d-2)＝1:1。其中首先分离得到白色固体60mg(同位素标记的脱氧独角金内酯1a-2和1b-2组成的混合物)，产率33％，同位素丰度(质谱)为99.9％。接着分离得到另一个白色固体54mg(同位素标记的脱氧独角金内酯1c-2和1d-2组成的混合物)，产率33％，同位素丰度(质谱)为99.9％。得到的第一个点：(同位素标记的脱氧独角金内酯1a-2和1b-2组成的混合物)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝3Hz,1H),6.93(s,1H),6.16(s 1H),5.51(d,J＝8.1Hz),3.60-3.55(m,1H),2.70(dd,J＝9.3,17.1Hz,1H),2.31(br-d,J＝17.4Hz,1H),1.96-1.90(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.50-1.34(m,2H),1.10(s,3H),1.08(s,3H).MS(ESI)m/z:335[M+H]+.HRMS(ESI)计算值C18 13CH20D3O5335.1762,实验值:335.1759.得到的第二个点(同位素标记的脱氧独角金内酯1c-2和1d-2组成的混合物)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝3Hz,1H),6.94(t,J＝1.2Hz,1H),6.13(d,J＝0.3Hz,1H),5.52(d,J＝8.1Hz),3.60-3.54(m,1H),2.68(dd,J＝9,16.8Hz,1H),2.31(br-d,J＝17.1Hz,1H),2.04-1.89(m,2H),1.69-1.63(m,2H),1.51-1.30(m,2H),1.10(s,3H),1.09(s,3H).MS(ESI)m/z335[M+H]+.HRMS(ESI)计算值C18 13CH20D3O5，335.1762,实验值:335.1758.
实施例21 7’-13CH3脱氧独脚金内酯的合成(同位素标记的脱氧独角金内酯1a-3、1b-3、1c-3和1d-3)(X1为溴；R’为13CH3)
反应管抽换氮气三次，加入0.86mmol化合物8、3mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)，称取2mmol碳酸钾和0.86mmol化合物7C(X1为溴；R’为13CH3)加入体系，室温(30℃左右)搅拌过夜，TLC跟踪反应完全，加入1.7ml 1M的盐酸酸化，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经TLC板层析分离(石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1)得到两个化合物。两组同位素标记的脱氧独脚金内酯混合物的比例为(1a-3+1b-3)：(1c-3+1d-3)＝1:1。其中首先分离得到白色固体56mg，产率26.7％，同位素丰度(质谱)为99.9％。接着分离得到另一个白色固体58mg，产率28.4％，同位素丰度(质谱)为99.9％。得到的第一个点：(同位素标记的脱氧独角金内酯1a-3和1b-3组成的混合物)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.15(s,1H),5.51(d,J＝7.5Hz),3.61-3.55(m,1H),2.70(dd,J＝8.7,16.2Hz,1H),2.32(br-d,J＝16.5Hz,1H),2.24(s,1.5H),2.00-1.92(m,2H),1.80(s,1.5H),1.67-1.63(m,2H),1.50-1.35(m,2H),1.11(s,3H),1.09(s,3H).MS(ESI)m/z 332[M+H]+.HRMS(ESI)计算值C18 13CH23O5332.1575,实验值:332.1570.得到的第二个点：(同位素标记的脱氧独角金内酯1c-3和1d-3组成的混合物)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝2.7Hz,1H),6.93(t,J＝1.2Hz,1H),6.13(s,1H),5.52(d,J＝7.8Hz),3.60-3.54(m,1H),2.68(dd,J＝9,16.8Hz,1H),2.31(br-d,J＝17.4Hz,1H),2.23(t,J＝1.5Hz,1.5H),2.01-1.88(m,2H),1.80(t,J＝1.5Hz,1.5H),1.69-1.64(m,2H),1.50-1.30(m,2H),1.10(s,3H),1.08(s,3H).MS(ESI)m/z 354[M+Na]+.HRMS(ESI)计算值C18 13CH22O5Na 354.1398,实验值:354.1399.
Claims (14)
1.一种同位素标记的甲基呋喃酮6，其结构式如下所示：
其中，R’为CD3，13CD3或13CH3；当R’为CD3时对应化合物6A，当R’为13CD3时对应化合物6B，当R’为13CH3时对应化合物6C。
2.如权利要求1所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在酸存在的条件下，将化合物20进行脱羟基保护基和异构化反应，得到同位素标记的甲基呋喃酮6即可；
其中，P为羟基保护基；R’的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求2所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其特征在于：
所述的P为三异丙基硅基、三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；
和/或，
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的酸为无机酸；
和/或，
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的酸与所述的化合物20的摩尔比为1:1～5:1；
和/或，
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的脱羟基保护基和异构化反应的温度为10℃～30℃；
和/或，
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的脱羟基保护基和异构化反应的时间为30分钟～1小时；
和/或，
所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法采用以下步骤：向化合物20中加入酸，进行脱羟基保护基和异构化反应，得到同位素标记的甲基呋喃酮6即可；
和/或，
所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取、干燥、柱色谱分离得到所述的同位素标记的甲基呋喃酮6即可。
4.如权利要求3所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其特征在于：
所述的P为三异丙基硅基；
和/或，
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；
和/或，
在所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法中，所述的酸与所述的化合物20的摩尔比为3:1～5:1；
和/或，
所述的加入的方式为滴加。
5.如权利要求2～4任一项所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：保护气体存在的条件下，有机溶剂中，碱存在下，将化合物3与化合物5进行亲核取代反应，得到所述的化合物20即可；
其中，X为卤素；R’的定义如权利要求1所述；P的定义如权利要求2～4任一项所述。
6.如权利要求5所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物20的制备方法中，所述的卤素为氯、溴或碘；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的保护气体为氮气、氦气、氩气、氖气、氙气和氡气中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比为1mL/mol～20mL/mol；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的碱为C1～C4的烷基锂；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的化合物5与所述的化合物3的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为-78℃～0℃；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为30分钟～10小时。
7.如权利要求6所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物20的制备方法中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比为5mL/mol～10mL/mol；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的C1～C4的烷基锂为甲基锂、乙基锂、正丁基锂或叔丁基锂；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比值为1～1.1；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的化合物5与所述的化合物3的摩尔比值为1～1.3；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为-78℃～0℃；
和/或，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为5小时～6小时。
8.如权利要求5所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其特征在于：
所述的化合物20的制备方法采用以下步骤：-78℃～-60℃下，向化合物3与有机溶剂形成的溶液中，滴加碱，滴完反应1小时～2小时，升温至-25℃～-30℃，加入化合物5反应0.5小时～1小时，再升温至-10℃～0℃反应1小时～2小时，得到所述的化合物20即可。
9.如权利要求5所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其特征在于进一步包括以下步骤：在溶剂中，将R’OD与氢碘酸进行亲核取代反应，得到所述的化合物5即可；
其中，所述的R’的定义如权利要求1所述。
10.如权利要求9所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物5的制备方法中，所述的溶剂为水；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法中，所述的溶剂与所述的R’OD的体积比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法中，所述的R’OD与所述的氢碘酸的摩尔比为1:3～1:10；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为35℃～55℃；
和/或，
在所述的化合物5的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为4小时～6小时；
和/或，
所述的化合物5的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，40℃～45℃常压蒸馏，得到所述的化合物5。
11.如权利要求9所述的同位素标记的甲基呋喃酮6的制备方法，其特征在于：所述的化合物5的制备方法采用以下步骤：将溶剂、R’OD与氢碘酸形成的溶液在25℃～40℃反应2小时～3小时，再升温至45℃～55℃反应2小时～3小时，得到所述的化合物5即可。
12.如权利要求2～4任一项所述的制备方法中的化合物20，其结构式如下：
R’的定义如权利要求1所述；P的定义如权利要求2～4任一项所述。
13.如权利要求12所述的化合物20的制备方法，其特征在于包括以下步骤：保护气体存在的条件下，有机溶剂中，碱存在下，将化合物3与化合物5进行亲核取代反应，得到所述的化合物20即可；
其中，X为卤素；R’为CD3，13CD3或13CH3；P为羟基保护基；各反应条件如权利要求5～11任一项所述。
14.如权利要求13所述的化合物20的制备方法，其特征在于，
在所述的化合物20的制备方法中，所述的卤素为氯、溴或碘；
和/或，
所述的P为三异丙基硅基、三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160803 Termination date: 20190122 |