CN103396390A

CN103396390A - 独脚金内酯gr24的全合成方法

Info

Publication number: CN103396390A
Application number: CN2013103082795A
Authority: CN
Inventors: 吴磊; 许俊旭; 查满荣; 丁艳锋
Original assignee: Nanjing Agricultural University
Current assignee: Nanjing Agricultural University
Priority date: 2013-07-22
Filing date: 2013-07-22
Publication date: 2013-11-20

Abstract

本发明公开了一种植物激素独脚金内酯GR24的全合成新方法。一种独脚金内酯GR24的全合成方法，1-茚酮经缩合、还原、内酯化及缩合成盐反应合成化合物F，2-甲基丁内酯经脱氢反应及溴代合成化合物F，最后由化合物F、H经取代反应得到独脚金内酯GR24。本发明原料廉价易得，操作简单易行，勿需严格无水无氧操作，除最后一步需柱层析分离外，其他步骤均简单易行，整条合成路线非常适合规模化生产。此外该方法可通用于多种独脚金内酯类衍生物的合成。

Description

独脚金内酯GR24的全合成方法

技术领域

本发明属于合成一类植物激素独脚金内酯的技术领域，特别涉及一种独脚金内酯GR24的全合成方法。

背景技术

独脚金内酯是一些天然独脚金醇类化合物及其人工合成类似物或衍生物的总称。最早的独脚金内酯是独脚金醇(Strigol)，由Crook在1966年从独脚金的非寄主植物棉花的根际分泌物中分离得到，可以诱导独脚金、列当等植物的种子萌发，后来陆续在其他植物如玉米、高粱、黍稷中发现。人工合成的独脚金醇类似物为Johnson等人在1976年报道，有GR（germination releaser）系列如GR24, GR7, GR3等。其中的GR24活性最高，也是目前国内外科研工作者使用最多的类独脚金内酯化合物，它可作为一类新的植物激素促进种子萌发（如陈贵林等利用氯化钠和独脚金内酯人工合成类似物GR24组成的试剂快速高效地促进锁阳种子萌发[专利公开号：CN102742599A]）以及调控寄生植物与寄主植物之间的共生关系，另外它的最为关键的作用是能够抑制植物的分枝和侧芽生长，这种作用一经证实即成为学术界研究的一个热点。已有研究证明它可以同生长素和细胞分裂素一起维持植物的株型，协调植物地上部分和地下部分的生长，而其对植物生长的负面影响尚未见报道，因此将其应用到农业生产实践中以调控植物的株型将具有非常重要的意义。但是，目前商品化的GR24成品价格过于昂贵，严重限制了其在农业领域的推广应用，故需寻求其人工合成的最佳路线。最早的GR24人工合成路线由Johnson等人在1981年报道[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1734-1743]，随后Zwanenburg等人修正了前者的合成路线 [J. Agric. Food Chem. 1992, 40,1230-1235.]。值得注意的是，以上两种合成方法都较为冗长，所使用试剂或剧毒或操作条件苛刻（严格无水操作）。因此，研究和开发出一条新的、成本低廉、原料毒性低且操作简单的GR24合成方法以适用于未来的工业化生产对于该类植物激素在农业领域的广泛应用具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种植物激素独脚金内酯GR24的合成方法，该方法具有反应条件简单、原料易得、产品纯度高的特点。

本发明的技术方案如下：

一种独脚金内酯GR24的全合成方法，1-茚酮经缩合、还原、内酯化及缩合成盐反应合成化合物F，2-甲基丁内酯经脱氢反应及溴代合成化合物F，最后由化合物F、H经取代反应得到独脚金内酯GR24；具体包括以下步骤：

A1、1-茚酮A和乙醛酸缩合反应得到化合物B：

；

A2、化合物B还原得到化合物C：

；

A3、化合物C进一步还原得到化合物D：

；

A4、化合物D内酯化得到化合物E：

；

A5、甲酸甲酯与化合物E缩合成盐反应得到化合物F：

；

B1、2-甲基丁内酯经脱氢反应得到化合物G:

；

B2、化合物G经溴代得到化合物 H，即片段2：

；

化合物 G和化合物 H经取代反应获得独脚金内酯GR24：

。

步骤A1中，所述1-茚酮和乙醛酸的摩尔比为1:0.5~5，优选1:0.8~2.5，两者溶于非极性溶剂，优选为四氢呋喃，在强酸性条件下反应1~15小时，优选1~10小时；述强酸性条件为硝酸、盐酸或硫酸存在的条件。

步骤A2中，所述化合物B和金属锌粉在酸性条件下反应0.5~20小时，优选1~10小时；其中化合物B和金属锌粉的摩尔比为1：1~5，优选1：1~2.5。

步骤A3具体包括：化合物C溶于氢氧化钠溶液中，缓慢滴加硼氢化钠溶液，反应5~48小时，优选5~25小时，反应结束后调节pH至弱酸性，优选pH5~6，得到化合物D；其中所述化合物C和氢氧化钠的摩尔比为1：10~25，优选1: 18~25；所述化合物C和硼氢化钠的摩尔比为1：3~10，优选1: 3~6。

步骤A4中，化合物D在酸性条件下反应5~28小时内酯化得到化合物E，反应时间优选20~28小时。

步骤A5具体包括：所述化合物E和甲酸甲酯溶于非极性溶剂，优选为1,4-二氧六环，冰浴下分批加入醇钾，反应2~40小时，优选2~15小时，得到化合物F；其中化合物E和甲酸甲酯的摩尔比为1：1~5，优选1：1~2；所述醇钾为异丙醇钾、叔丁醇钾。

步骤B1具体包括：所述液溴和2-甲基丁内酯冰浴下混合后冷至-20~-40℃，分批加入粉末状红磷，恢复至室温后，反应1~20小时，优选5~10小时，反应得到化合物G；其中所述液溴和2-甲基丁内酯的摩尔比为1：1~5，优选1：1~2.5。

步骤B2中，化合物G经NBS溴代得到化合物 H。

所述化合物 G和化合物 H溶于非极性溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺，室温反应10~48小时，优选10~15小时，获得独脚金内酯GR24。

所述非极性溶剂为正己烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。

所述酸性条件为有机酸存在的条件，所述有机酸为乙酸、草酸、乙酰水杨酸或对甲基苯磺酸。

本发明具有如下优点和积极效果：

(1)、本发明方法原料廉价易得，反应条件简单、产品纯度高，勿需严格无水无氧操作，除最后一步需柱层析分离外，其他步骤均简单易行，整条合成路线非常适合规模化生产；

(2)、本发明方法可通用于多种独脚金内酯类衍生物的合成。

附图说明

图1为独脚金内酯GR24的结构式。

图2为独脚金内酯GR24的合成路线。

具体实施方式

实施例：以1-茚酮为原料制备独脚金内酯GR24

化合物B的合成：向单口烧瓶(250 ml)中分别加入1-茚酮A(13.2g，0.1 mol)，乙醛酸(17.5g，0.24 mol)，四氢呋喃(20 ml)和浓盐酸(0.5 ml，37%)，加热回流1.5小时，冷却至室温，加入大量冷水(200 mL)沉淀产物，得到淡黄色固体化合物B 18.63 g，产率：99%；

化合物C的合成：单口烧瓶(200 ml)中加入化合物B(6.27 g，0.033mol)，锌粉(2.6 g，0.04 mol)，乙酸(50 ml)和水(15 ml)，加热回流5个小时，冷却至室温后滤去锌粉，以乙酸乙酯萃取反应液，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后得到淡黄色固体产物化合物C 5.58 g，产率89%；

化合物D和E的合成：化合物C(5.4g，0.028 mol)溶于氢氧化钠溶液(60 ml，0.01mol/ml)中，冰浴冷却后，向其中滴加硼氢化钠水溶液(13 ml，0.01mol/ml)，升至室温反应20小时；反应结束后，用稀盐酸调节pH至5~6，二氯甲烷萃取，分出有机相，浓缩得到化合物D，直接用于下一步反应中；将化合物D 溶于甲苯(50 ml)中，加入对甲基苯磺酸(催化量)，回流24小时，冷却至室温后水洗，乙酸乙酯萃取，浓缩得到黄色油状化合物E 4.39 g，两步产率90%；

化合物F的合成：向两口烧瓶(100 ml)中分别加入3.83克化合物E(2.0g，0.022 mol)，甲酸甲酯(2.0g，0.033 mol)和干燥的1,4-二氧六环(125 ml)，冰浴条件下向上述溶液中分批加入异丙醇钾(4.90 g，0.05 mol)，室温反应10小时；反应结束后减压蒸去大部分溶剂，加入200 mL正己烷沉淀产物，抽滤得到淡粉色固体状粉末，化合物F5.02g，产率：95%，其纯度可直接用于下一步反应。

化合物G的合成：2-甲基丁内酯(5 g，0.05 mol)与液溴(3.36 g，0.021 mol)在冰浴下混合后冷至-25℃，分批加入粉末状红磷(0.58g，0.018 mol)，恢复至室温后，加热回流6小时，反应结束后减压蒸馏(真空度为-0.1 MPa，温度为150℃)，得到化合物G 4.07 g，产率：83%；

化合物H的合成：化合物G(4 g，0.04 mol)经NBS溴代后，减压蒸馏(真空度为-0.1 MPa，温度为180℃)得到无色油状液体，化合物H 6.67 g，产率：92.4%。

独脚金内酯GR24的合成：取化合物F (2.4 g，0.01 mol)和化合物H (1.9g，0.01 mol)置于单口烧瓶(50 ml)中，冰浴下加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10 ml)，室温下搅拌过夜，水洗，二氯甲烷萃取，200-300目硅胶柱色谱，乙酸乙酯：正己烷=1:2 (v/v)为流动相进行洗脱分离，重结晶(二氯甲烷：石油醚= 1 : 1，v/v)得到无色针状晶体，即独脚金内酯GR24, 1.34 g，产率：45%。

独脚金内酯GR24的检测数据：熔点：156-157℃; ¹HNMR (CDCl₃,400 MHz)：δ 2.05(s, s, 3H, -CH₃), 3.09-3.14 (m, 1H,-CH₂-), 3.41-3.48 (m, 1H, -CH₂-), 3.93-3.99 (m, 1H,-CH-C), 5.96 (d, J=3.6 Hz, 1H, -CH-O), 6.18 (t, 1H, =CH-), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H, -O-CH-O), 6.98 (m,1H, =CH-), 7.23-7.52 (m, 4H, Ar-H)。¹³CNMR (CDCl₃, 75 MHz)：δ 12.43, 38.12, 41.13, 86.25, 102.10, 111.78, 124.91, 125.30, 125.86, 129.71, 137.25, 141.05, 142.30, 145.16, 146.41, 172.90, 173.18。HR-MS (ESI): Anal. Calcd for C₁₇H₁₄O₅: 298.0841, Found: 298.0843。

Claims

1.一种独脚金内酯GR24的全合成方法，其特征在于：1-茚酮经缩合、还原、内酯化及缩合成盐反应合成化合物F，2-甲基丁内酯经脱氢反应及溴代合成化合物F，最后由化合物F、H经取代反应得到独脚金内酯GR24；具体包括以下步骤：

A1、1-茚酮A和乙醛酸缩合反应得到化合物B：

；

A2、化合物B还原得到化合物C：

；

A3、化合物C进一步还原得到化合物D：

；

A4、化合物D内酯化得到化合物E：

；

A5、甲酸甲酯与化合物E缩合成盐反应得到化合物F：

；

B1、2-甲基丁内酯经脱氢反应得到化合物G:

；

B2、化合物G经溴代得到化合物 H，即片段2：

；

化合物 G和化合物 H经取代反应获得独脚金内酯GR24：

。

2.根据权利要求1所述的独脚金内酯GR24的全合成方法，其特征在于步骤A1中，所述1-茚酮和乙醛酸的摩尔比为1:0.5~5，优选1:0.8~2.5，两者溶于非极性溶剂，在强酸性条件下反应1~15小时，优选1~10小时；述强酸性条件为硝酸、盐酸或硫酸存在的条件。

3.根据权利要求1所述的独脚金内酯GR24的全合成方法，其特征在于步骤A2中，所述化合物B和金属锌粉在酸性条件下反应0.5～20小时，优选1～10小时；其中化合物B和金属锌粉的摩尔比为1：1～5，优选1：1～2.5。

4.根据权利要求1所述的独脚金内酯GR24的全合成方法，其特征在于步骤A3具体包括：化合物C溶于氢氧化钠溶液中，缓慢滴加硼氢化钠溶液，反应5~48小时，优选5~25小时，反应结束后调节pH至弱酸性，优选pH5~6，得到化合物D；其中所述化合物C和氢氧化钠的摩尔比为1：10~25，优选1: 18~25；所述化合物C和硼氢化钠的摩尔比为1：3~10，优选1: 3~6。

5.根据权利要求1所述的独脚金内酯GR24的全合成方法，其特征在于步骤A4中，化合物D在酸性条件下反应5~28小时内酯化得到化合物E，反应时间优选20~28小时。

6.根据权利要求1所述的独脚金内酯GR24的全合成方法，其特征在于步骤A5具体包括：所述化合物E和甲酸甲酯溶于非极性溶剂，冰浴下分批加入醇钾，反应2~40小时，优选2~15小时，得到化合物F；其中化合物E和甲酸甲酯的摩尔比为1：1~5，优选1：1~2；所述醇钾为异丙醇钾、叔丁醇钾。

7.根据权利要求1所述的独脚金内酯GR24的全合成方法，其特征在于步骤B1具体包括：所述液溴和2-甲基丁内酯冰浴下混合后冷至-20~-40℃，分批加入粉末状红磷，恢复至室温后，反应1~20小时，优选5~10小时，反应得到化合物G；其中所述液溴和2-甲基丁内酯的摩尔比为1：1~5，优选1：1~2.5。

8.根据权利要求1所述的独脚金内酯GR24的全合成方法，其特征在于步骤B2中，化合物G经NBS溴代得到化合物 H。

9.根据权利要求1所述的独脚金内酯GR24的全合成方法，其特征在于所述化合物 G 和化合物 H溶于非极性溶剂，室温反应10~48小时，优选10~15小时，获得独脚金内酯GR24。

10.根据权利要求1、3或5所述的独脚金内酯GR24的全合成方法，其特征在于所述酸性条件为有机酸存在的条件，所述有机酸为乙酸、草酸、乙酰水杨酸或对甲基苯磺酸。