DE69911430T2 - Verfahren zur herstellung von 1-(1h)-benzoquinolizin-3-on derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1-(1h)-benzoquinolizin-3-on derivaten Download PDFInfo
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Description
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (1H)-Benzo[c]chinolizin-3-on-Derivaten der allgemeinen Formel (I), das nur drei Stufen und die Verwendung von im Handel erhältlichen oder leicht herstellbaren Verbindungen als Ausgangsprodukte beinhaltet. Die Verbindungen der Formel (I) sind als Inhibitoren von 5α-Reduktasen nützlich.
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (1H)-Benzo[c]chinolizin-3-on-Derivaten der allgemeinen Formel (I)worin R1, R2, R3, R4, R5, gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H, C2-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclen, Halogen, CN, Azid, NRR', C1-8-Alkylamino, Arylamino, C1-8-Alkyloxy, Aryloxy, COOR, CONRR', worin R und R' gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclen, Aryl-C1-8-alkyl;
Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer einfachen Bindung, C1-8Alkyl, C2-8Alkenyl, C2-8Alkinyl, Cycloalkyl, CO, CONR, NR, worin R wie oben definiert ist;
W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, Aryl-C1-8-alkyl, Aryl, Aryloxy, Arylamino, C1-8-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarboxyl, Arylcarboxyamid, Halogen, CN, NRR', C1-8-Alkylamino, Heterocyclen, wobei die Gruppen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclus substituiert sein können;
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist;
und deren pharamazeutisch annehmbaren Salzen oder Estern, ausgehend von im Handel erhältlichen oder leicht herstellbaren Verbindungen, das nur drei Stufen beinhaltet. - Stand der Technik
- Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, sind bekannte 5α-Reduktase-Inhibitoren, die nützlich sind zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch das Enzym vermittelt werden (z. B Akne; Kahlheit, Prostatakrebs und Hypertrophie beim Mann und Hirsutismus bei Frauen) (s. internat. Anmeldung Nr. PCT/EP97/00552). Sie sind auch aktiv als Pflanzenwachstumsregulatoren.
- Wie in der oben genannten Patentanmeldung beschrieben, werden bis heute die Verbindungen der Formel (I) mit einem Verfahren hergestellt, das verschiedene Stufen beinhaltet ausgehend von einer Verbindung der Formel (II)
-
- Gemäß dem Verfahren wird die Amidgruppe der Verbindung (II) als N-Boc-Derivat geschützt, die erhaltene Verbindung wird reduziert, mit einem Silyloxydien, dass „in situ" erzeugt wird, umgesetzt und hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (III)zu erhalten. Schließlich wird die Einführung der Doppelbindung in Position b durchgeführt durch Reaktion mit Dichloriddicyanochinon mit den entsprechenden Silylenolethern oder durch Oxidation mit Quecksilberacetat.
- Wie man sieht, beinhaltet das oben beschriebene Verfahren viele Stufen, die u. a. eine negative Wirkung auf die Endausbeute der gewünschten Verbindungen haben. Im Hinblick auf die Bedeutung dieser Verbindungen als 5α-Reduktase-Inhibitoren ist das Interesse offensichtlich, neue Verfahren verfügbar zu machen, um die gewünschten Verbindungen in effizienterer Weise herzustellen.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung lässt es zu, die obigen Probleme zu überwinden durch ein Syntheseverfahren, das nur drei Stufen beinhaltet und darüber hinaus als Ausgangsprodukte Verbindungen verwendet, die leicht synthetisiert werden können und im Handel erhältlich sind. Erfindungsgemäß bedeuten in den Verbindungen der Formel (I) die Gruppen C1- 8-Alkyl, C2-8-Alkenyl und C2-8-Alkinyl lineare oder verzweigte Alkylreste, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Ethylen, Propen, Buten, Isobuten, Acetylen, Propin, Butin, etc.
- Der Ausdruck „Cycloalkyl" bedeutet: Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Canphan, Adamantan.
- Der Ausdruck „Aryl" bedeutet: Phenyl und Naphtyl.
- Der Ausdruck „Heterocyclus" bedeutet insbesondere: gesättigte oder aromatische Heterocyclen mit ein oder mehreren N-Atomen, insbesondere: Pyridin, Imidazol, Pyrrol, Indol, Triazole, Pyrrolidin, Pyperidin.
- Halogen bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Iod.
- Die Substituenten der obigen Gruppe W sind bevorzugt: Halogen, OR, Phenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', C1-8-Alkyl, (wobei R und R' wie oben definiert sind). Insbesondere lässt das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zu, wobei: Q = einfache Bindung, CO, CONR, NR (wobei R wie oben definiert ist), W = H, F, Cl, Br, Me, t-Butyl, C1-8-Alkoxy, 2,5-Dimethylhexyl, Trifluormethyl, 2,5-(Ditrifluormethyl)-phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, Phenyl, Phenyl-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl;
n = 1 oder 2;
R1, R2, R3, R4, R5 = H, Me, CN, Phenyl, COOR, CONRR' (worin R und R' wie oben definiert sind). - Von den erfindungsgemäßen pharmazeutische annehmbaren Estern und Salzen können die folgenden erwähnt werden:
Hydrochlorid, Sulfat, Citrat, Formiat, Phosphat. - Spezifische Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind:
2,3,5,6-Tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-8-methyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-1-methyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-4,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-1-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-1,4-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-6-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-6-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-6,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-4,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-1,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-4,6,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-1,4,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-5-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-5,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]-chinolizin-3-on,
2,3,5,6-Tetrahydro-4,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-1,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-4,5,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-1,4,5-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-5,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-5,6,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-4,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-1,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
2,3,5,6-Tetrahydro-4,5,6,8-tetramethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on. - Erfindungsgemäß können die oben definierten Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) und (3) hergestellt werden:worin R1, R2, R3, R4, R5, W, Q und n wie oben definiert sind.
- Die Verbindungen 2 und 3 sind im Handel erhältlich oder können mit bekannten Techniken hergestellt werden.
- Wie aus Schema 1 zu ersehen ist, beinhaltet die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindungen I die N-Alkylierung des Thioamids 3 mit dem Vinylketon 2, was das N-al-kylierte Thioamid 4 ergibt, in Gegenwart einer starken, aber nicht nukleophilen Base. Bevorzugt wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel (z. B. THF) bei einer Temperatur zwischen 0 und 30°C über einen Zeitraum zwischen 2 und 4 Stunden durchgeführt. Bevorzugter wird das Vinylketon dem Thioamid periodisch zugegeben.
- Die Eigenschaften der Base sind kritisch für die Wirksamkeit der Reaktion: tatsächlich verursachen stark nukleophile Basen die Polymerisation des Vinylketons, wohingegen mit schwachen Basen diese Reaktion nicht erfolgt. Bevorzugte Basen mit den obigen Eigenschaften sind: K2CO3/18-Krone-6 oder Diazabicycloundecen (DBU). Das N-alkylierte Thioamid 4 wird dann am Schwefelatom methyliert, was das Salz 5 ergibt, das gewöhnlich nicht isoliert wird, sondern mit einer Base reagieren gelassen wird, was die fertige Verbindung (I) ergibt. Auch für diese Stufe sind die Reaktionsbedingungen (Temperatur und Zeit) und die Art der Base wichtig.
- Die besten Ergebnisse werden erzielt unter Verwendung von Dimethylsulfat als Methylierungsmittel, einer starken aber nicht nukleophilen Base (z. B DBU) und wenn die Reaktion bei der Rückflusstemperatur in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Toluol) über einen Zeitraum zwischen einer halben und einer Stunde durchgeführt wird.
- Die Synthese der beiden Verbindungen der Formel (I) wird in den folgenden Beispielen dargestellt, um die Erfindung besser zu erläutern.
- Beispiel 1
- Herstellung von 6-Chlor-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolin-2-thion [Verbindung 4, worin (QW)n = Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me]
- Unter Stickstoffatmosphäre wird Ethylvinylketon (Verbindung 2, worin R1 = R5 = H, R2 = Me) (340 ml, 3,42 mmol) zu einer gerührten Suspension von 6-Chlor-(1H)-3,4-Dihydrochinolin-2-thion (Verbindung 3, worin (QW)n = Cl, R3 = R4 = H) (450 mg, 2,28 mmol), wasserfreiem K2CO3 (692 mg, 5,01 mmol) und 18-Krone-6 (60 mg, 0,23 mmol) in wasserfreiem THF (41 ml), unter Kühlen auf 0°C zugegeben. Die Suspension wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 30 Minuten Rühren wird die Suspension auf 0°C gekühlt und eine weitere Menge an Ethylvinylketon (3,42 mmol) zugegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Suspension wiederum auf 0°C gekühlt und die letzte Menge an Ethylvinylketon (3,42 mmol) zugegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur ist die Reaktion abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wird durch ein kleines Kissen aus wasserfreiem Na2SO4 filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das restliche Öl wird chromatographiert (Ethylacetat : Leichtpetrolether 1 : 9, Rf = 0,29), was reines 6-Chlor-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolin-2-thion [Verbindung 4, worin (QW)n = Cl , R1 = R3 = R4 = R5 = H, R2 = Me] (277 mg, 45%) als fahlgelben Feststoff liefert (Schmelzpunkt 68–70°C).
- Als Alternative wird Thioamid 3 (450 mg, 2,28 mmol) in 5 ml wasserfreiem THF gelöst, DBU, (69 ml, 0,46 mmol) zugegeben und unter Kühlen auf 0°C Ethylvinylketon 2 (275 ml, 2,76 mmol) tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 2,5 Stunden bei 0°C wird eine weitere Menge an Ethylvinylketon (113 ml, 1,38 mmol) zugegeben, der Ansatz eine weitere Stunde auf 0° C belassen und dann das Lösungsmittel verdampft, das restliche Öl mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt, mit 5% Zitronensäure, NaHCO3 (gesättigt) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 filtriert und eingedampft, um ein rohes Öl zu erhalten, das wie oben angegeben, chromatographiert wird. Verbindung 4 wird somit als 1,6 : 1 Mischung mit nicht umgesetztem Thioamid 3 erhalten. Ausbeute berechnet bezogen auf 4: 35%.
- Beispiel 2
- Herstellung von 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung (I), worin (QW)n = Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H und R2 = Me]
- Zu einer Lösung von 6-Chlor-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolin-2-thion [Verbindung 4, worin (QW)n = Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H und R2 = Me], (250 mg, 093, mmol) in wasserfreiem Toluol (3 ml) wird Me2SO4 (149 ml, 1,57 mmol) unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wird am Rückfluss erhitzt und nach 5 Minuten beginnt sich ein rotes Öl zu trennen. Nach weiteren 10 Minuten wird DBU (235 ml, 1,57 mmol) tropfenweise zu der rückfließenden Zwei-Phasen-Reaktionsmischung hinzugegeben, was nach wenigen ein Dunkelwerden der Mischung verursacht. Der Rückfluss wird 20 Minuten lang aufrechterhalten und dann die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (50 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels wird das dunkle Restöl chromatographiert (Ethylacetat: Leichtpetrolether, 1 : 1, Rf = 0,28), was reines 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW)n = Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H und R2 = Me] (90 mg, 41%) als Öl liefert, das sich beim Stehen verfestigt (Schmelzpunkt 112–14°C).
- Beispiel 3
- Herstellung von 6-Methyl-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolin-2-thion [Verbindung 4, worin (QW)n = Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H und R2 = Me]
- Unter Stickstoffatmosphäre wird Ethylvinylketon [Verbindung 2, worin R1 = R5 = H, R2 = Me) (380 ml, 3,81 mmol) zu einer gerührten Suspension von 6-Methyl-(1H)-3,4-dihydrochinolin-2-thion (Verbindung 3, worin (QW)n = Me, R3 = R4 = H) (500 mg, 2,82 mmol), wasserfreiem K2CO3 (900 mg, 6,5 mmol), und 18-Krone-6 (89 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem THF (47 ml) unter Kühlen bei 0°C zugegeben. Die Suspension wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 60-minütigem Rühren die Suspension wiederum auf 0°C gekühlt und eine weitere Menge an Ethylvinylketon 2 (3,81 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur ist die Reaktion abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wird durch ein kleines Kissen aus wasserfreiem Na2SO4 filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das restliche Öl wird chromatographiert (Ethylacetat : Leichtpetrolether, 1 : 9, Rf = 0,23), was reines 6-Methyl-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolin-2-thion [Verbindung 4, worin (QW)n = Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H und R2 = Me] (500 mg, 68%) als weißen Feststoff liefert (Schmelzpunkt 70–71°C).
- Beispiel 4
- Herstellung von 8-Methyl-2,3,5,6-Tetrahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]-chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW)n = Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H und R2 = Me]
- Zu einer Lösung von 6-Methyl-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolin-2-thion [Verbindung 4, worin (QW)n = Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H und R2 = Me] (350 mg, 1,40 mmol) in wasserfreiem Toluol (4 ml) wird Me2SO4 (227 ml, 2, 40 mmol) unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wird am Rückfluss erhitzt und nach 5 Minuten beginnt sich ein rotes Öl abzutrennen. Nach weiteren 15 Minuten wird DBU (365 ml, 2,40 mmol) tropfenweise zu der rückfließenden Zwei-Phasen-Reaktionsmischung zugegeben, was nach wenigen Minuten ein Dunkelwerden der Mischung verursacht. Der Rückfluss wird 20 Minuten lang aufrechterhalten, dann die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (50 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird das dunkle Restöl chromatographiert (Ethylacetat : Leichtpetrolether, 1 : 1, Rf = 0,29), was reines 8-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on (Verbindung 1, worin (QW)n = Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H und R2 = Me] (152 mg, 50%) als Öl liefert, das beim Stehen fest wird (Schmelzpunkt 143–145° C).
- Schema 1
Claims (9)
- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)worin R1, R2, R3, R4, R5, gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclen, Halogen, CN, Azid, NRR', C1-8-Alkylamino, Arylamino, C1-8-Alkyloxy, Aryloxy, COOR, CONRR', worin R und R' gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclen, Aryl-C1-8-alkyl; Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer einfachen Bindung, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Cycloalkyl, CO, CONR, NR, worin R wie oben definiert ist; W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, Aryl-C1-8-al-kyl, Aryl, Aryloxy, Arylamino, C1-8-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarboxyl, Arylcarboxyamid, Halogen, CN, NRR', C1-8-Alkylamino, Heterocyclen, wobei die Gruppen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclus substituiert sein können; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist; und deren pharamazeutisch annehmbaren Salzen oder Estern, worin ein Thioamid 3
worin R3 und R4 wie oben definiert sind, N-alkyliert wird mit einem Vinylketon der Formel 2
worin R1, R2, und R5, wie oben definiert sind, was die entsprechende Verbindung 4
worin alle Substituenten wie oben definiert sind, ergibt, die am Schwefelatom methyliert wird, was das Salz 5
ergibt, wobei alle Substituenten wie oben definiert sind, das direkt mit einer Base umgesetzt wird, was die gewünschte Verbindung (I) ergibt.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion zwischen den Verbindungen 2 und 3 in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken aber nicht nukleophilen Base durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die letzte Stufe der Cyclisierung in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken aber nicht nukleophilen Base durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Base K2CO3/18-Krone-6 oder Diazabicycloundecen (DBU) ist.
- Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Base Diazabicycloundecen (DBU) ist.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel THF ist.
- Verfahren nach Anspruch 1 und Anspruch 3, wobei das Methylierungsmittel Dimethylsulfat ist und das Lösungsmittel Toluol bei Rückflusstemperatur ist.
- Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Gesamtreaktionszeit zwischen einer halben und einer Stunde liegt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindung der Formel (I) eine der folgenden ist: 2,3,5,6-Tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-8-methyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-1-methyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4-methyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-4,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-1-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-1,4-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-6-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-6-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-6,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-4,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-1,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-4,6,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-1,4,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-5-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-5,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-4,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-1,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-4,5,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-1,4,5-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-5,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-5,6,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-4,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-1,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6-Tetrahydro-4,5,6,8-tetramethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on.
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