PL198963B1 - Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onówInfo
- Publication number
- PL198963B1 PL198963B1 PL345802A PL34580299A PL198963B1 PL 198963 B1 PL198963 B1 PL 198963B1 PL 345802 A PL345802 A PL 345802A PL 34580299 A PL34580299 A PL 34580299A PL 198963 B1 PL198963 B1 PL 198963B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- benzo
- quinolizin
- tetrahydro
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 C1-8-alkyloxy Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- HHWOCYWGVOSDOP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical class C1=CC=C2N3CCC(=O)C=C3C=CC2=C1 HHWOCYWGVOSDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNEPAAKJPPNOQM-UHFFFAOYSA-N 4,8-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(C)=CC=C2N2C1=C(C)C(=O)CC2 SNEPAAKJPPNOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWGUKGCMIQALCV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2N2C1=C(C)C(=O)CC2 DWGUKGCMIQALCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical group CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów o wzorze (I): w którym: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 i R 5 , które s a takie same lub ró zne, s a wybrane z grupy obejmuj acej: H, grup e C 1-8 -alkilow a, grup e C 2-8 -alkenylow a, grup e C 2-8 -alkinylow a, grup e cykloalkilow a, grup e arylow a, grup e heterocy- kliczn a, fluorowiec, CN, grup e azydkow a, grup e o wzorze NRR', grup e C 1-8 -alkiloaminow a, grup e aryloaminow a, grup e C 1-8 -alkiloksylow a, grup e aryloksylow a, grup e o wzorze COOR i grup e o wzorze CONRR', w których to wzorach R i R', które s a takie same lub ró zne, s a wybrane z grupy obejmuj acej: H, grup e C 1-8 -alkilow a, grup e cykloalkilow a, grup e arylow a, grup e heterocykliczn a i grup e arylo-C 1-8 -alkilow a; Q jest wybrany z grupy obejmuj acej: pojedyncze wi azanie, grup e C 1-8 -alkilow a, grup e C 2-8 - -alkenylow a, grup e C 2-8 -alkinylow a, grup e cykloalkilow a, CO, grup e o wzorze CONR i grup e o wzorze NR, w których to wzorach R ma wy zej podane znaczenie; W jest wybrany z grupy obejmuj acej: H, grup e C 1-8 -alkilow a, grup e C 2-8 -alkenylow a, grup e C 2-8 - -alkinylow a, grup e cykloalkilow a, grup e trifluorometylow a, grup e C 1-8 -alkoksylow a, grup e C 1-8 -alkoksy-C 1-8 - -alkilow a, grup e arylo-C 1-8 -alkilow a, grup e arylow a, grup e aryloksylow a, grup e aryloaminow a, grup e C 1-8 - -alkilokarbonylow a, grup e arylokarbonylow a, grup e arylokarboksylow a, grup e arylokarboksyamidow a, fluorowiec, CN, grup e o wzorze NRR', grup e C 1-8 -alkiloaminow a i grup e heterocykliczn a, przy czym ……………………………. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów o wzorze ogólnym (I). Sposób ten obejmuje tylko trzy etapy syntezy, a jako substancje wyjściowe stosuje się w nim związki dostępne w handlu lub łatwe do wytworzenia. Związki o wzorze (I) są użyteczne jako inhibitory 5a-reduktaz.
Pochodne (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów przedstawia wzór ogólny (I):
w którym:
R1, R2, R3, R4 i R5, które są takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę
C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną, fluorowiec, CN, grupę azydkową, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkiloksylową, grupę aryloksylową, grupę o wzorze COOR i grupę o wzorze CONRR', w których to wzorach R i R', które są takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną i grupę arylo-C1-8-alkilową;
Q jest wybrany z grupy obejmującej: pojedyncze wiązanie, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, CO, grupę o wzorze CONR i grupę o wzorze NR, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie;
W jest wybrany z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę trifluorometylową, grupę C1-8-alkoksylową, grupę C1-8-alkoksyC1-8-alkilową, grupę arylo-C1-8-alkilową, grupę arylową, grupę aryloksylową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkilokarbonylową, grupę arylokarbonylową, grupę arylokarboksylową, grupę arylokarboksyamidową, fluorowiec, CN, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową i grupę heterocykliczną, przy czym ugrupowania alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilowe, arylowe i heterocykliczne mogą być podstawione;
n oznacza liczbę całkowitą mieszczącą się w zakresie od 1 do 4;
przy czym grupa arylowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę fenylową i grupę naftylową, grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynę, imidazol, pirol, indol, triazole, piorolidyny i piperydyny, a grupa cykloalkilowa jest wybrana z grupy obejmującej cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kanfan i adamantan;
oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole lub estry.
Związki o wzorze ogólnym (I), powyżej zdefiniowanym, są znanymi inhibitorami 5a-reduktaz, użytecznymi w leczeniu stanów patologicznych, w których pośredniczą tego rodzaju enzymy (a więc, na przykład, w leczeniu trądzika, łysienia, raka i przerostu prostaty u mężczyzn oraz nadmiernego uwłosienia u kobiet) (patrz: zgłoszenie patentowe nr PCT/EP99/00552). Przejawiają one także aktywność jako regulatory wzrostu roślin.
Jak to ujawniono w powyżej wspomnianym zgłoszeniu patentowym, aż do chwili obecnej związki o wzorze (I) wytwarza się w procesie obejmującym szereg różnych etapów, z użyciem, jako związku
PL 198 963 B1
Zgodnie z tym sposobem wytwarzania, grupę amidową obecną w związku o wzorze (II) zabezpiecza się jako pochodną N-Boc, po czym otrzymany tak związek poddaje się redukcji, a następnie reakcji z sililoksydienem wytwarzanym in situ, po czym produkt reakcji poddaje się hydrolizie z otrzymaniem związku o wzorze (III):
W końcu, wprowadza się podwójne wiązanie w pozycję b, na drodze reakcji z udziałem dichlorodicyjanochinonu i odpowiednich sililoenoleterów, lub przez utlenienie przy użyciu octanu rtęci(II).
Jak widać, opisany powyżej proces obejmuje wiele etapów syntezy, co, między innymi, wywiera ujemny wpływ na końcową wydajność pożądanych związków.
Biorąc pod uwagę znaczenie tych związków jako inhibitorów 5a-reduktaz jest oczywiste, że interesujące jest udostępnienie nowych, bardziej wydajnych sposobów wytwarzania pożądanych związków.
Przedmiotowy wynalazek umożliwia rozwiązanie wspomnianych powyżej problemów dzięki sposobowi postępowania, który obejmuje jedynie trzy etapy syntezy i w którym, ponadto, używa się, jako związków wyjściowych, związków łatwych do zsyntetyzowania lub dostępnych w handlu.
Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów o wzorze (I):
W którym:
R1, R2, R3, R4 i R5, które są takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną, fluorowiec, CN, grupę azydkową, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkiloksylową, grupę aryloksylową, grupę o wzorze COOR i grupę o wzorze CONRR', w których to wzorach R i R', które są takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną i grupę arylo-C1-8-alkilową;
Q jest wybrany z grupy obejmującej: pojedyncze wiązanie, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, CO, grupę o wzorze CONR i grupę o wzorze NR, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie;
W jest wybrany z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę trifluorometylową, grupę C1-8-alkoksylową, grupę C1-8-alkoksyC1-8-alkilową, grupę arylo-C1-8-alkilową, grupę arylową, grupę aryloksylową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkilokarbonylową, grupę arylokarbonylową, grupę arylokarboksylową, grupę arylokarboksyamidową, fluorowiec, CN, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową i grupę heterocykliczną, przy czym ugrupowania alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilowe, arylowe i heterocykliczne mogą być podstawione;
n oznacza liczbę całkowitą mieszczącą się w zakresie od 1 do 4;
przy czym grupa arylowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę fenylową i grupę naftylową, grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynę, imidazol, pirol, indol, triazole, pioro4
PL 198 963 B1 lidyny i piperydyny, a grupa cykloalkilowa jest wybrana z grupy obejmującej cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kanfan i adamantan;
oraz ich farmaceutycznie dozwolonych soli lub estrów, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że poddaje się tioamid o wzorze 3:
w którym:
R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, N-alkilowaniu z udziałem ketonu winylowego o wzorze 2:
Ri
w którym:
R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, przy czym otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 4:
w którym:
wszystkie symbole podstawników maja wyżej podane znaczenie, który to związek o wzorze 4 poddaje się metylowaniu przy atomie siarki, w wyniku czego otrzymuje się sól o wzorze 5:
PL 198 963 B1 w którym:
wszystkie symbole podstawników mają wyżej podane znaczenie, który to związek 5 poddaje się bezpośrednio reakcji z zasadą, w wyniku czego otrzymuje się pożądany zwi ązek o wzorze (I).
Korzystnie, reakcję między związkami o wzorach 2 i 3 prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w obecności mocnej, ale nie nukleofilowej, zasady.
Korzystnie, końcowy etap cyklizacji przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w obecności mocnej, ale nie nukleofilowej, zasady.
Korzystniej, jako zasadę wprowadza się mieszaninę K2CO3/eter 18-koronowy-6 lub diazabicykloundecen (DBU).
Korzystniej, jako zasadę wprowadza się diazabicykloundecen (DBU).
Korzystniej, jako rozpuszczalnik wprowadza się THF.
Korzystnie, jako środek metylujący wprowadza się siarczan dimetylu, a jako rozpuszczalnik w końcowym etapie cyklizacji wprowadza się toluen w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Korzystniej, całkowity czas reakcji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 godziny.
W związkach o wzorze (I), wytwarzanych sposobem według wynalazku, grupami: C1-8-alkilową, C2-8-alkenylową i C2-8-alkinylową są takie grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, jak, na przykład: grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa pentylowa, grupa heksylowa, grupa heptylowa, grupa oktylowa, ugrupowania etylenu, propenu, butenu, izobutenu, acetylenu, propynu i butynu.
Termin grupa cykloalkilowa obejmuje swym zakresem ugrupowania cyklopropanu, cyklobutanu, cyklopentanu, cykloheksanu, cykloheptanu, cyklooktanu, norbornanu, kanfanu i adamantanu.
Termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową i grupę naftylową.
Termin grupa heterocykliczna oznacza ugrupowanie pirydyny, imidazolu, pirolu, indolu, triazoli, piorolidyny i piperydyny.
Termin fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod.
Podstawnikami wyżej wymienionych grup o symbolu W są, korzystnie: fluorowiec, grupa o wzorze OR, grupa fenylowa, grupa o wzorze NRR' o wzorze CN, grupa o wzorze COOR, grupa o wzorze CONRR' i grupa C1-8-alkilowa, w których to wzorach R i R' mają wyżej podane znaczenie.
W szczególności, sposób według niniejszego wynalazku umożliwia wytworzenie związków o wzorze (I), w którym:
Q oznacza pojedyncze wiązanie, CO, grupę o wzorze CONR, grupę o wzorze NR, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie;
W oznacza H, F, Cl, Br, Me, grupę tert-butylową, grupę C1-8-alkoksylową, grupę 2,5-dimetyloheksylową, grupę trifluorometylową, grupę 2,5-(di-trifluorometylo)fenylową, grupę 4-metoksyfenylową, grupę 4-fluorofenylową, grupę fenylową, grupę fenylo-C1-8-alkilową, grupę C1-8-alkilokarbonylową i grupę fenylokarbonylową;
n oznacza 1 lub 2; oraz
R1, R2, R3, R4 i R5 oznaczają H, Me, CN, grupę fenylową, grupę o wzorze COOR i grupę o wzorze CONRR', w których to wzorach R i R' mają wyżej podane znaczenie.
Spośród farmaceutycznie dozwolonych estrów i soli według niniejszego wynalazku wymienić można następujące: chlorowodorek, siarczan, cytrynian, mrówczan i fosforan.
Korzystnie, reakcji poddaje się substraty o odpowiednich znaczeniach podstawników, do wytworzenia następujących związków o wzorze (I):
- 2,3,5,6-tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-8-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,8-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1-metylo-(1H)-benzo[c]-chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-6-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-6-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-6,8-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
PL 198 963 B1
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,6,8-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on ;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4,6-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-5-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,8-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,8-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4,5-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,6,8-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6,8-tetrametylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
Sposobem według wynalazku, zdefiniowane powyżej związki o wzorze (I) można wytworzyć przy użyciu, jako związków wyjściowych, związków o wzorach ogólnych 2 i 3:
w których to wzorach:
R1, R2, R3, R4, R5, W, Q i n mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorach 2 i 3 są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami znanymi w tej dziedzinie techniki.
Jak to uwidoczniono na schemacie 1, sposób wytwarzania według wynalazku związków o wzorze (I) obejmuje N-alkilowanie tioamidu o wzorze 3 przy użyciu ketonu winylowego o wzorze 2, w obecnoś ci mocnej, ale nie nukleofilowej zasady, z otrzymaniem N-alkilowanego tioamidu o wzorze 4. Korzystnie, reakcję tę przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego (na przykład THF), w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 0°C do 30°C, w czasie od 2 do 3 godzin. Korzystniej, keton winylowy dodaje się do tioamidu okresowo.
Jeśli chodzi o wydajność omawianej reakcji, decydujące są właściwości użytej w niej zasady. Rzeczywiście mocna zasada nukleofilowa powoduje polimeryzację ketonu winylowego, podczas gdy w przypadku zastosowania słabych zasad reakcja nie będzie zachodzić . Do korzystnych zasad odznaczających się wspomnianymi powyżej cechami charakterystycznymi należą: mieszanina K2CO3/eter 18-koronowy-6 oraz diazabicykloundecen (DBU).
Następnie, utworzony tak N-alkilowany tioamid o wzorze 4 poddaje się metylowaniu przy atomie siarki, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 5.
Związku tego na ogół nie wyodrębnia się, ale wprost poddaje reakcji z zasadą, w wyniku czego otrzymuje się końcowy związek o wzorze (I). Także i w przypadku tej reakcji istotne znaczenie mają warunki jej przeprowadzania (temperatura i czas) oraz rodzaj użytej zasady.
Najlepsze wyniki uzyskano przy użyciu siarczanu dimetylu jako środka metylującego oraz mocnej, ale nie nukleofilowej zasady (na przykład DBU) i przy prowadzeniu reakcji w temperaturze wrzePL 198 963 B1 nia pod chłodnicą zwrotną w środowisku rozpuszczalnika organicznego (na przykład toluenu) w czasie mieszczącym się w zakresie od 0,5 do 1 godziny.
W celu lepszego objaśnienia wynalazku, syntezę związków o wzorze (I) zilustrowano w następujących przykładach.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 6-chloro-1-(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu (związku o wzorze 4, w którym: (QW)n oznacza Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me)
Do zawiesiny 450 mg (2,28 mmola) 6-chloro-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 3, w którym (QW)n oznacza Cl, R3 = R4 = H], 692 mg (5,01 mmola) bezwodnego K2CO3 i 60 mg (0,23 mmola) eteru 18-koronowego-6 w 41 ml bezwodnego THF, wprowadza się, w atmosferze azotu, przy mieszaniu i oziębianiu w temperaturze 0°C, 340 ml (3,42 mmola) ketonu etylowo-winylowego (związku o wzorze 2, w którym R1 = R5 = H i R2 oznacza Me). Następnie, zawiesinie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej i po upływie 30 minut mieszania zawiesinę oziębia się do temperatury 0°C, po czym dodaje się dalszą ilość (3,42 mmola) ketonu etylowo-winylowego. Po upływie godziny utrzymywania w temperaturze pokojowej, zawiesinę ponownie oziębia się do temperatury 0°C i dodaje ostatnią porcję (3,42 mmola) ketonu etylowo-winylowego. Po upływie godziny utrzymywania w temperaturze pokojowej, reakcja zaszła do końca. Następnie, mieszaninę reakcyjną sączy się przez cienką warstwę bezwodnego siarczanu sodu i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość o konsystencji oleju poddaje się chromatografii (octan etylu/frakcja lekka eteru naftowego 1 : 9, Rf = 0,29), w wy niku czego otrzymuje się 277 mg (45%) 6-chloro-1(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me], w postaci ciała stałego, o barwie bladożółtej.
Temperatura topnienia: 68 - 70°C
W wykonaniu alternatywnym, 450 mg (2,28 mmola) tioamidu o wzorze 3 rozpuszcza się w 5 ml bezwodnego THF, po czym dodaje się 69 ml (0,46 mmola) DBU i przy oziębianiu w temperaturze 0°C i mieszaniu wkrapla się, w atmosferze azotu, 275 ml (2,76 mola) ketonu etylowo-winylowego o wzorze 2. Po upływie 2,5 godziny w temperaturze 0°C dodaje się dalszą ilość (113 ml (1,38 mmola) ketonu etylowo-winylowego i reakcję prowadzi się jeszcze w ciągu godziny w temperaturze 0°C, po czym rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość rozcieńcza 30 ml CH2Cl2, przemywa 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Następnie, warstwę organiczną osusza się siarczanem sodu, sączy i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się surowy produkt o konsystencji oleju, który poddaje się chromatografii w sposób powyżej opisany. Związek o wzorze 4 otrzymuje się jako mieszaninę z nieprzereagowanym tioamidem, o wzajemnym stosunku ilościowym 1,6 : 1. Obliczona wydajność związku o wzorze 4: 35 %.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onu [związku o wzorze (I), w którym (QW)n oznacza Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me)
Do roztworu 250 mg (0,93 mmola) 6-chloro-1-(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me] w 3 ml bezwodnego toluenu wprowadza się, przy mieszaniu i w atmosferze azotu, 149 ml (1,57 mmola) siarczanu dimetylu. Utworzony tak roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną i po upływie 5 minut zaczyna wydzielać się oleisty produkt o barwie czerwonej. Po upływie dalszych 10 minut, do ogrzewanej pod chłodnicą zwrotną dwufazowej mieszaniny reakcyjnej wkrapla się 235 ml (1,57 mmola) DBU, co powoduje, po kilku minutach, ściemnienie całej mieszaniny. Ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną utrzymuje się jeszcze w ciągu 20 minut, po czym roztwór schładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza 50 ml dichlorometanu, przemywa 50 ml wody i osusza siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się ciemną pozostałość o konsystencji oleju, który poddaje się chromatografii (octan etylu/frakcja lekka eteru naftowego 1 : 1, Rf = 0,28), w wyniku czego otrzymuje się 90 mg (41%) czystego 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onu [związku o wzorze 1, w którym (QW)n oznacza Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me], w postaci oleju, który zestala się po odstawieniu.
Temperatura topnienia: 112 - 114°C.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 6-metylo-1-(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrocholino-2-tionu [związku o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me]
PL 198 963 B1
Do zawiesiny 500 mg (2,82 mmola) 6-metylo-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 3, w którym (QW)n oznacza Me i R3 = R4 = H], 900 mg (6,5 mmola) bezwodnego K2CO3 i 89 mg (0,28 mmola) eteru 18-koronowego-6 w 47 ml bezwodnego THF wprowadza się, w atmosferze azotu, przy mieszaniu i oziębianiu w temperaturze 0°C, 380 ml (3,81 mmola) ketonu etylowo-winylowego (związku o wzorze 2, w którym R1 = R5 = H i R2 oznacza Me). Następnie mieszaninie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej i po mieszaniu w ciągu 60 minut oziębia się ją ponownie do temperatury 0°C, po czym dodaje się dalszą ilość (3,81 mmola) ketonu etylowo-winylowego o wzorze 2. Po upływie 2 godzin w temperaturze pokojowej reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez cienką warstwę bezwodnego siarczanu sodu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość o konsystencji oleju poddaje się chromatografii (octan etylu/frakcja lekka eteru naftowego 1 : 9, Rf = 0,23), w wyniku czego otrzymuje się 500 mg (68%) czystego 6-metylo-1-(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me] w postaci ciała stałego, o barwie białej.
Temperatura topnienia: 70 - 71°C.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 8-metylo-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onu [związku o wzorze 1, w którym (QW)n oznacza Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me]
Do roztworu 350 mg (1,40 mmola) 6-metylo-1-(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me] w 4 ml bezwodnego toluenu wprowadza się, przy mieszaniu i w atmosferze azotu, 227 ml (2,40 mmola) siarczanu dimetylu. Utworzony tak roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną i po upływie 5 minut zaczyna wydzielać się oleisty produkt o barwie czerwonej. Po upływie dalszych 15 minut, do ogrzewanej pod chłodnicą zwrotną dwufazowej mieszaniny reakcyjnej wkrapla się 365 ml (2,40 mmola) DBU, co powoduje, po kilku minutach, ściemnienie całej mieszaniny. Ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną utrzymuje się jeszcze w ciągu 20 minut, po czym roztwór schładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza 50 ml dichlorometanu, przemywa 50 ml wody i osusza siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się ciemną pozostałość o konsystencji oleju, który poddaje się chromatografii (octan etylu/frakcja lekka eteru naftowego 1 : 1, Rf = 0,29), w wyniku czego otrzymuje się 152 mg (50%) czystego 8-metylo-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onu [związku o wzorze 1, w którym (QW)n oznacza Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me], w postaci oleju, który zestala się po odstawieniu.
Temperatura topnienia: 143 - 145°C.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów o wzorze (I):
w którym:
R1, R2, R3, R4 i R5, które są takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną, fluorowiec, CN, grupę azydkową, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkiloksylową, grupę aryloksylową, grupę o wzorze COOR i grupę o wzorze CONRR', w których to wzorach R i R', które są takie same lub róż ne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną i grupę arylo-C1-8-alkilową;
Q jest wybrany z grupy obejmuj ą cej: pojedyncze wiązanie, grupę C1-8-alkilową , grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, CO, grupę o wzorze CONR i grupę o wzorze NR, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie;
W jest wybrany z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę trifluorometylową, grupę C1-8-alkoksylową, grupę C1-8-alkoksyC1-8-alkilową, grupę arylo-C1-8-alkilową, grupę arylową, grupę aryloksylową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkilokarbonylową, grupę arylokarbonylową, grupę arylokarboksylową, grupę arylokarboksyamidową, fluorowiec, CN, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową i grupę heterocykliczną, przy czym ugrupowania alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilowe, arylowe i heterocykliczne mogą być podstawione;
n oznacza liczbę całkowitą mieszczącą się w zakresie od 1 do 4;
przy czym grupa arylowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę fenylową i grupę naftylową, grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynę, imidazol, pirol, indol, triazole, piorolidyny i piperydyny, a grupa cykloalkilową jest wybrana z grupy obejmującej cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kanfan i adamantan;
oraz ich farmaceutycznie dozwolonych soli lub estrów, znamienny tym, że poddaje się tioamid o wzorze 3:
w którym:
R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, N-alkilowaniu z udziałem ketonu winylowego o wzorze 2:
PL 198 963 B1
Ri w którym:
R1, R2 i R5 mają wyżej podane znaczenie, przy czym otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 4:
w którym:
wszystkie symbole podstawników mają wyżej podane znaczenie, który to związek o wzorze 4 poddaje się metylowaniu przy atomie siarki, w wyniku czego otrzymuje się sól o wzorze 5:
w którym:
wszystkie symbole podstawników mają wyżej podane znaczenie, który to związek o wzorze 5 poddaje się bezpośrednio reakcji z zasadą, w wyniku czego otrzymuje się pożądany związek o wzorze (I).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję między związkami o wzorach 2 i 3 prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w obecności mocnej, ale nie nukleofilowej, zasady.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że końcowy etap cyklizacji przeprowadza się z środowisku rozpuszczalnika organicznego, w obecności mocnej, ale nie nukleofilowej, zasady.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasadę wprowadza się mieszaninę K2CO3/eter 18-koronowy-6 lub diazabicykloundecen (DBU).
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako zasadę wprowadza się diazabicykloundecen (DBU).
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik wprowadza się THF.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek metylujący wprowadza się siarczan dimetylu, a jako rozpuszczalnik w końcowym etapie cyklizacji wprowadza się toluen w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że całkowity czas reakcji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 godziny.
PL 198 963 B1
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się substraty o odpowiednich znaczeniach podstawników, do wytworzenia następujących związków o wzorze (I):
- 2,3,5,6-tetrahydro-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-(1H )-benzo[c]chonolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-8-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,8-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-6-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-6-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-6,8-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,6,8-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimetylo-(1H) -benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4,6-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-5-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,8-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,8-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4,5-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetylo-(1H) - benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,6,8-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetylo- (1H )- benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetylo-(1H )- benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6,8-tetrametylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98114524 | 1998-08-03 | ||
| PCT/EP1999/005277 WO2000008019A1 (en) | 1998-08-03 | 1999-07-23 | Process for the synthesis of (1h)-benzo[c]quinolizin-3-ones derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345802A1 PL345802A1 (en) | 2002-01-02 |
| PL198963B1 true PL198963B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=8232396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL345802A PL198963B1 (pl) | 1998-08-03 | 1999-07-23 | Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723850B1 (pl) |
| EP (1) | EP1102765B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002522435A (pl) |
| KR (1) | KR100624239B1 (pl) |
| CN (1) | CN1128148C (pl) |
| AT (1) | ATE250057T1 (pl) |
| AU (1) | AU751873B2 (pl) |
| BG (1) | BG65062B1 (pl) |
| BR (1) | BR9912870A (pl) |
| CA (1) | CA2338498C (pl) |
| CZ (1) | CZ291648B6 (pl) |
| DE (1) | DE69911430T2 (pl) |
| DK (1) | DK1102765T3 (pl) |
| EA (1) | EA003997B1 (pl) |
| EE (1) | EE04642B1 (pl) |
| ES (1) | ES2203169T3 (pl) |
| HK (1) | HK1037368A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0103241A3 (pl) |
| IL (2) | IL141212A0 (pl) |
| NO (1) | NO20010559L (pl) |
| NZ (1) | NZ509243A (pl) |
| PL (1) | PL198963B1 (pl) |
| PT (1) | PT1102765E (pl) |
| SI (1) | SI1102765T1 (pl) |
| SK (1) | SK285438B6 (pl) |
| TR (1) | TR200100286T2 (pl) |
| UA (1) | UA67787C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000008019A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200100365B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| EP2489659B1 (en) | 2004-06-24 | 2017-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| JP2009521468A (ja) * | 2005-12-24 | 2009-06-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体 |
| ES2790700T3 (es) | 2005-12-28 | 2020-10-28 | Vertex Pharma | Composiciones farmacéuticas de la forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida |
| BRPI1011506B8 (pt) | 2009-03-20 | 2021-05-25 | Vertex Pharma | processo para a fabricação de moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| PT2651890E (pt) * | 2010-12-14 | 2014-12-09 | Syngenta Participations Ag | Derivados de estrigolactama e sua utilização como reguladores do crescimento das plantas |
| CN104470518A (zh) | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
| WO2016057730A1 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-14 | Strohmeier Mark | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| CN105001216B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-03-01 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种喹嗪酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| FR2696465B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IT1286545B1 (it) * | 1996-02-09 | 1998-07-15 | Antonio Guarna | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
| JPH09316076A (ja) * | 1996-05-24 | 1997-12-09 | Nippon Paper Ind Co Ltd | ９−置換プリン誘導体及びその抗ウイルス剤としての用途 |
-
1999
- 1999-07-23 KR KR1020017000325A patent/KR100624239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 EA EA200100213A patent/EA003997B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 CA CA002338498A patent/CA2338498C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 DE DE69911430T patent/DE69911430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 US US09/743,373 patent/US6723850B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 DK DK99941269T patent/DK1102765T3/da active
- 1999-07-23 EP EP99941269A patent/EP1102765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 HU HU0103241A patent/HUP0103241A3/hu unknown
- 1999-07-23 TR TR2001/00286T patent/TR200100286T2/xx unknown
- 1999-07-23 AU AU63123/99A patent/AU751873B2/en not_active Ceased
- 1999-07-23 BR BR9912870-5A patent/BR9912870A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-23 SI SI9930419T patent/SI1102765T1/xx unknown
- 1999-07-23 AT AT99941269T patent/ATE250057T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 JP JP2000563652A patent/JP2002522435A/ja active Pending
- 1999-07-23 PL PL345802A patent/PL198963B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 EE EEP200100060A patent/EE04642B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 ES ES99941269T patent/ES2203169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 CN CN99809204A patent/CN1128148C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 IL IL14121299A patent/IL141212A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-23 PT PT99941269T patent/PT1102765E/pt unknown
- 1999-07-23 UA UA2001020777A patent/UA67787C2/uk unknown
- 1999-07-23 WO PCT/EP1999/005277 patent/WO2000008019A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-23 SK SK167-2001A patent/SK285438B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 NZ NZ509243A patent/NZ509243A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 CZ CZ2001434A patent/CZ291648B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-12 ZA ZA200100365A patent/ZA200100365B/en unknown
- 2001-01-30 BG BG105198A patent/BG65062B1/bg unknown
- 2001-02-01 NO NO20010559A patent/NO20010559L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 IL IL141212A patent/IL141212A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-20 HK HK01108153A patent/HK1037368A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2091440C (en) | 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as alpha adrenergic agents | |
| PL198963B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów | |
| US4118386A (en) | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates | |
| US5391737A (en) | Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one | |
| CA2344439C (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) | |
| SK283299B6 (sk) | Deriváty benzo(c)chinolizínu, ich príprava a medziprodukty, ich použitie vo funkcii inhibítorov 5alfa-reduktáz a farmaceutické kompozície s ich obsahom | |
| JP4083803B2 (ja) | 抗マラリヤ薬の製法 | |
| GB2256195A (en) | Preparation of 6,7-dichloro- 1, 5-dihydroimidazo (2,1-b) quinazolin-2 (3h) -one | |
| PL111221B1 (en) | Preparation of 2-/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoguinazolines | |
| KR100399854B1 (ko) | 살절지동물성옥사디아진중간체 | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| MXPA01000869A (en) | Process for the synthesis of (1h | |
| RU2105007C1 (ru) | Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов | |
| KR0167401B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US4737502A (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Burbuliene et al. | Synthesis of novel derivatives of 5-(4, 6-dimethyl-2-pyrimidinylsulfanyl) methyl-1, 2, 4-triazole-3-thione | |
| CZ284321B6 (cs) | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu | |
| US5278307A (en) | Process for preparing 4-hydroxypyrrolo(2,3-d)pyrimidine based antifolate compounds and intermediates | |
| HU194245B (en) | Process for preparing aromatic 1,4-oxazepinone and -thione derivatives | |
| US5817808A (en) | Process for preparing benzodiazepine derivatives | |
| CS202071B2 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů | |
| EP0687674A1 (en) | Preparation of 2-amino-4-alkoxythiazoles being negatively substituted in the 5 position | |
| JPH09194468A (ja) | Ｎ−置換ベンゾオキサジン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100723 |