CZ284321B6 - Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu - Google Patents
Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284321B6 CZ284321B6 CZ931473A CZ147393A CZ284321B6 CZ 284321 B6 CZ284321 B6 CZ 284321B6 CZ 931473 A CZ931473 A CZ 931473A CZ 147393 A CZ147393 A CZ 147393A CZ 284321 B6 CZ284321 B6 CZ 284321B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy sloučenin obecného vzoce I, ve kterém znamená: R alkylovou R.sup.1 .n.představuje atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou ,cykloalkyl, bicykloalkylovou, arylovou nebo aryl- alkylovou skupinu, R.sup.2 .n.přestavuje alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkyl-alkylovou, bicykloalkylovou arylovou nebo aryl alkylovou skupinu, nebo R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují 3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinovou skupinu, X představuje alkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a m je 0,1 nebo 2, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) do kontaktu uvádí sloučenina obecného vzorce II, ve kterém mají R, X a m stejný význam jako bylo uvedeno shora a R.sup.3 .n.představuje alkylovou skupinu, s bazickou látkou, přičemž potom reakce s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R.sup.5.n.COOH, ve kte.sup.r.n.ém R.sup.5 .n.znamená alkylovou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém mŕ
Description
Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká nového výhodného postupu přípravy fysostigminkarbamátových derivátů, přičemž se vychází z fysostigminu a takto získané sloučeniny mají analgetické účinky a zlepšují funkci paměti.
Dosavadní stav techniky
Postup přípravy fysostigminkarbamátových derivátů je z dosavadního stavu techniky znám. V tomto směruje možno uvést například patent Spojených států amerických č. 3 791 107, autor Hamer, a patent Spojených států amerických č. 4 831 155, autor Brufani. Ovšem postup podle těchto patentů je nevýhodný a je zapotřebí nalézt postupy s vyšším výtěžkem nebo postupy levnější k získání těchto uvedených sloučenin.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového postupu přípravy fysostigminkarbamátových derivátů obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
R alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu, obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu, obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, aiylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
R2 představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu, obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu, obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aryl-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R1 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují 3,4-dihydro-2(lH)izochinolinovou skupinu,
X představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a
- 1 CZ 284321 B6 m je 0, 1 nebo 2, přičemž aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo hexahydro-pyrroloindolylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu nebo hexahydro-pyrrolo-indolylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu.
Podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se (a) do kontaktu uvádí sloučenina obecného vzorce II:
(Π), ve kterém:
R, X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
R3 představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s bazickou látkou, přičemž potom následuje reakce s karboxylovou kyselinou obecného vzorce
R5COOH, ve kterém R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:
ve kterém mají R, X a m stejný význam jako bylo uvedeno shora;
(b) takto získaná reakční směs, obsahující sloučeninu obecného vzorce III, se uvádí do styku buďto:
(1) s izokyanátem obecného vzorce
R2NCO,
-2CZ 284321 B6 ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž se získá produkt obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, nebo (2) se sloučeninou obecného vzorce IV:
(IV) ? ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v přítomnosti karboxylové kyseliny obecného vzorce:
R5COOH, ve kterém R5 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:
(V) ve kterém mají R, R4, X a m stejný význam jako bylo uvedeno shora;
(c) reakční směs, obsahující sloučeninu obecného vzorce V, se uvádí do styku se sloučeninou 25 obecného vzorce:
R*R2NH, ve kterém mají R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom následuje oddělení takto získaného produktu obecného vzorce I.
Ve výhodném provedení tohoto postupu je použitou bazickou látkou ve stupni (a) alkyllithium nebo alkalický alkoxid, zejména je touto bazickou látkou butyllithium nebo t-butoxid draselný.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se používá etherického reakčního rozpouštědla, které je vybráno ze skupiny, zahrnující diethylether, 1,2-dimethoxyethan, 2-methoxy-ethylether, dioxan a tetrahydrofuran.
Uvedenou karboxylovou kyselinou je ve stupních (a) a (b) kyselina octová.
Ve výhodném provedení tohoto postupu podle vynálezu se hodnota pH reakčního média ve stupních (a) a (b) upraví na hodnotu v rozmezí od 8,0 do 13,0, podle ještě výhodnějšího postupu se použije hodnoty pH v rozmezí od 9 do 10. Ve stupni (c) se výhodně používá hodnota pH v rozmezí od 4,5 do 6,0.
Při tomto postupu podle vynálezu se výhodně použijí výchozí látky, ve kterých substituenty R1 a R2 tvoří 3,4-dihydro-2(lH)-izochinolinovou skupinu amjeO. Rovněž je výhodné jestliže se podle tohoto provedení použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém substituentem R je methylová skupina.
Sloučeniny připravené postupem pole uvedeného vynálezu představují vhodné látky pro zlepšení funkce paměti a rovněž slouží jako analgetická činidla.
Pokud nebude v dalším textu uvedeno nebo poznamenáno jinak, potom termínem „nižší alkylová skupina“ se míní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izo-butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu.
Pokud nebude v dalším textu uvedeno nebo poznamenáno jinak, potom termínem „cykloalkylová skupina“ se míní nasycený kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Jako příklad těchto cykloalkylových skupin je možno uvést cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu.
Pokud nebude v dalším textu uvedeno nebo poznamenáno jinak, potom termínem „bicykloalkylová skupina“ se míní skupina, obsahující 7 až 11 atomů uhlíku.
Pokud nebude v dalším textu uvedeno nebo poznamenáno jinak, potom termínem „halogen“ se míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pokud nebude v dalším textu uvedeno nebo poznamenáno jinak, potom termínem „arylová skupina“ se míní nesubstituovaná fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina, zejména hexahydro-pyrrolo-indolylová skupina; nebo fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina, zejména hexahydro-pyrrolo-indolylová skupina, substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu.
V porovnání s výše uvedenými postupy pole dosavadního stavu techniky se v postupu podle vynálezu dosahuje vyšších výtěžků požadovaných produktů. Ve výhodném provedení je možno rovněž postup podle vynálezu provést vhodnějším vsázkovým způsobem v jediné reakční nádobě, přičemž není potřeba oddělovat vzniklé meziprodukty, čímž se předejde vynakládání dodatečných výdajů a ztrátě času při oddělování meziproduktů.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že reakci, při které vzniká sloučenina obecného vzorce III, je možno výhodně provést za použití bazické látky, například alkyllithiové sloučeniny, jako je například n-butyllithium, a v prostředí alkanového rozpouštědla, jako je například směs hexanů, nebo alkalického alkoxidu, jako je například t-butoxid draselný, kteiý rovněž představuje výhodnou sloučeninu pro tento případ. Obecně je možno uvést, že se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylformamid (DMF), 1,2-dimethoxyethan, 2-methoxyethylether, dioxan nebo diethylether, ve výhodném provedení se používá tetrahydrofuran, a při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 10 °C do asi 30 °C.
-4CZ 284321 B6
Při provádění uvedené reakce se používá přídavku asi jednoho ekvivalentu nižší alkylkarboxylové kyseliny, jako je například kyselina octová, za účelem úpravy hodnoty pH v rozmezí od asi 13 do asi 8, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 9 do asi 10, přičemž nej výhodněji se hodnota pH upravuje na 9,5.
Potom se k reakční směsi přidává buďto alkylizokyanát nebo substituovaný alkylizokyanát, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve které substituent R3 představuje atom vodíku, nebo karbamoylační činidlo, jako je například karbonyldiimidazol, přičemž vzniká sloučenina obecného vzorce V.
V případě, že se do reakční směsi přidává alkylizokyanát za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, potom se tato reakce obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 25 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 5 °C do asi 10 °C. Tato reakce se monitoruje, přičemž hodnota pH se udržuje v rozmezí od asi 9 do asi 10 přídavkem bazické látky, jako je například t-butoxid draselný, nebo kyseliny, jako je například kyselina octová.
V případě, že se do reakční směsi přidává karbonyldiimidazol za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce V, potom se tento přídavek provádí při teplotě v rozmezí od asi -30 °C do asi 25 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi -20 °C do asi -30 °C, v případě, že se jako bazické sloučeniny použije t-butoxidu draselného.
Reakční směs, obsahující sloučeninu obecného vzorce V, se potom ve výhodném provedení okyselí, přičemž hodnota pH se upraví na asi 4 až asi 6, podle výhodnějšího provedení se hodnota pH upraví na asi 4,5 až asi 6, a podle nejvýhodnějšího provedení na hodnotu asi 5,5. K. této úpravě pH se použije kyseliny, jako je například kyselina octová, a potom se přidá amin, jako je například tetrahydroizochinolin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I s dobrým výtěžkem.
Tento přídavek aminové sloučeniny se obvykle provádí při teplotě asi -15 °C až asi 25 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi -10 °C až asi 20 °C.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce II, jako je například fysostigmin, ve formě volné bazické látky je možno připravit ze své soli, jako je například salicylátová sůl, zpracováním s bazickou sloučeninou, jako je například uhličitan sodný ve směsi s vodou a nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je například dichlormethan, ethylester kyseliny octové nebo toluen, a tuto látku je možno použít v postupu podle vynálezu bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech je postup podle uvedeného vynálezu blíže objasněn, přičemž ovšem tyto příklady slouží pouze k ilustračním účelům, aniž by jakýmkoliv způsobem omezovaly rozsah tohoto vynálezu. Všechny uváděné teploty jsou ve stupních Celsia (°C).
Příklad 1
Postup přípravy (3aS-cis)-l ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl
3,4-dihydro-2( 1 H)-izochinolinkarboxylátu
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval fysostigmin (v množství 1 gram) v suchém THF (v množství 10 mililitrů), přidán při teplotě 10 °C a pod atmosférou dusíku 2,5 M roztok n-BuLi v hexanech (v množství 1,5 mililitru), což bylo provedeno během intervalu 0,25 hodiny. Po 0,5 hodině, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě 20 °C, obsahovala tato
-5CZ 284321 B6 směs fysostigmin (sloučenina obecného vzorce Π) a eserolin (sloučenina obecného vzorce III) ve formě Li-fenoxidu (hodnota pH=12) v HPLC poměru 2/98. Po přídavku ledové kyseliny octové HOAc (v množství 0,22 gramu, pH=9,5), po kterém následoval přídavek 1,1-karbonyldiimidazolu (v množství 0,59 gramu), bylo dosaženo po 0,25 hodiny při teplotě 20 °C u této reakční směsi HPLC poměru imidazolkarbonylového meziproduktu (obecného vzorce V) a eserolinu 96/4. Po přídavku 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (v množství 0,6 mililitru, což představuje 1,3 ekvivalentu) byla po 0,5 hodině při teplotě 25 °C připravena směs, obsahující (3aS-cis)l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl 3,4-dihydro-2(lH)-izochinolinkarboxylát a eserolin v HPLC poměru 75/25.
Příklad 2
Postup přípravy (3aS-cis)-l ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl
3,4-dihydro-2( 1 H)-izochinolinkarboxylátu
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval fysostigmin (v množství 1 gram) v suchém THF (v množství 10 mililitrů), přidán při teplotě 10 °C a pod atmosférou dusíku 2,5 M roztok n-BuLi v hexanech (v množství 1,5 mililitru), což bylo provedeno během intervalu 0,25 hodiny. Po 0,5 hodině, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě 20 °C, obsahovala tato směs fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce ΠΙ) ve formě Li-fenoxidu (hodnota pH=l 1,5) v HPLC poměru 2/98. Po přídavku Ι,Γ-karbonyldiimidazolu (v množství 0,59 g, což představuje 1 ekvivalent) bylo dosaženo po 0,25 hodiny při teplotě 20 °C u této reakční směsi HPLC poměru imidazolkarbonylového meziproduktu (sloučenina obecného vzorce V) a eserolinu 98/2. Po přídavku 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (v množství 0,6 mililitru, což představuje 1,3 ekvivalentu; při pH=l 1,5) byla po 0,5 hodině při teplotě 25 °C připravena směs, obsahující (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl 3,4-dihydro-2(lH)-izochinolinkarboxylát a eserolin v HPLC poměru 55/45.
Příklad 3
Postup přípravy (3aS-cis)-l ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl
3,4-dihydro-2( 1 H)-izochinolinkarboxylátu
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval fysostigmin (v množství 6,88 gramu) v suchém THF (v množství 69 mililitrů), přidán při teplotě 15 °C a pod atmosférou dusíku 2,5 M roztok n-BuLi v hexanech (v množství 10,5 mililitru), což bylo provedeno během intervalu 0,25 hodiny. Po 0,5 hodině, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě 20 °C, obsahovala tato směs fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce III) ve formě Li-fenoxidu (hodnota pH=l 1) v HPLC poměru 2/98. Po přídavku ledové kyseliny octové HOAc (v množství 1,5 mililitru, což představuje 1 ekvivalent, pH=9,5), po kterém následoval přídavek 1,1-karbonyldiimidazoIu (v množství 4,25 gramu, což představuje 1,05 ekvivalentu), bylo dosaženo po 1 hodině při teplotě 20 °C u této reakční směsi HPLC poměru imidazolkarbonylového meziproduktu a eserolinu 99/1. Po přídavku ledové kyselina octové HOAc (v množství 7,15 mililitru, což představuje 5 ekvivalentů, pH=5), po kterém následoval přídavek 1,2,3,4tetrahydroizochinolinu (v množství 3,7 gramu, což představuje 1,1 ekvivalentu; přídavek proveden během 5 minut) byla po 15 hodinách při teplotě 25 °C připravena směs, obsahující (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl 3,4-dihydro2(lH)-izochinolinkarboxylát a eserolin v HPLC poměru 96/4.
-6CZ 284321 B6
Příklad 4
Postup přípravy (3aS-cis)-l ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl
3,4-dihydro-2( 1 H)-izochinolinkarboxylátu
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval fysostigmin (v množství 68,8 gramu) v suchém THF (v množství 690 mililitrů), přidán při teplotě 15 °C a pod atmosférou dusíku 2,5 M roztok n-BuLi v hexanech (v množství 102 mililitrů), což bylo provedeno během intervalu 0,25 hodiny, přičemž potom byla tato směs ponechána 0,5 hodiny při teplotě 15 °C a potom byla zpracována ledovou kyselinou octovou HOAc (v množství 14,6 mililitru, což představuje 1 ekvivalent, pH=10). Tímto způsobem byla získána reakční směs, která obsahovala fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce III) v HPLC poměru 1/99. Po přídavku 1, Γ-karbonyldiimidazolu (v množství 44,6 gramu, což představuje 1,1 ekvivalentu) byla připravena po 1 hodině při teplotě 20 °C reakční směs, obsahující imidazolkarbonylový meziprodukt (sloučenina obecného vzorce V) a eserolin v HPLC poměru 89/11. Po přídavku ledové kyseliny octové (v množství 85,9 mililitru, což představuje 6 ekvivalentů; pH=5), po kterém následoval přídavek 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (v množství 37 gramů, což představuje 1,1 ekvivalentu; přídavek proveden během 5 minut) byla po 15 hodinách zpracovávání při teplotě 25 °C získána reakční směs, obsahující (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8ahexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]-indol-5-yl 3,4-dihydro-2( 1 H)-izochinolinkarboxylát a eserolin v HPLC poměru 98/2.
Příklad 5
Postup přípravy (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-bis]indol-5-yl
3,4-dihydro-2( 1 H)-izochinolinkarboxylátu
Podle tohoto provedení byl k roztoku, obsahujícímu fysostigmin (v množství 2,75 gramu) v suchém THF (v množství 28 mililitrů), přidán při teplotě 25 °C a pod atmosférou dusíku KOtBu (v množství 1,28 gramu), přičemž tento přídavek byl uskutečněn během 0,25 hodiny. Takto získaná směs byla potom udržována při teplotě 25 °C po dobu 0,5 hodiny a potom byla zpracována ledovou kyselinou octovou HOAc (v množství 0,6 mililitrů, což představuje 1 ekvivalent; pH=10), čímž byla získána reakční směs, obsahující fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce III) v HPLC poměru 1/99. Po přídavku 1, Γ-karbonyldiimidazolu (v množství 1,92 gramu, což představuje 1,2 ekvivalentu) v podílech 1,0 ekvivalent, 0,05 ekvivalentu, 0,05 ekvivalentu a 0,1 ekvivalentu v intervalech 0,25 hodiny, což bylo prováděno při teplotě 20 °C, bylo po 10 minutách po každém přídavku dosaženo následujících hodnot HPCL poměru imidazolkarbonylového meziproduktu (sloučenina obecného vzorce V) a eserolinu: 95/5, 96/4, 97/3 a 98/2. Po přídavku ledové kyseliny octové HOAc (v množství 3,4 mililitru, což představuje 6 ekvivalentů; pH=5), po kterém následoval přídavek 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (v množství 1,6 gramu, což představuje 1,2 ekvivalentu; přídavek proveden během 0,5 hodiny při teplotě 15 °C), byla po 15 hodinovém zpracovávání při teplotě 25 °C získána směs, obsahující (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl 3,4—dihydro-2(lH)-izochinolinkarboxylát a eserolin v HPLC poměru 97/3.
Příklad 6
Postup přípravy (3aS-cis)-l ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl
3,4-dihydro-2( 1 H)-izochinolinkarboxylátu
-7CZ 284321 B6
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval fysostigmin (v množství 2,75 gramu) v suchém THF (v množství 28 mililitru), zpracováván při teplotě 25 °C a pod atmosférou dusíku KOtBu (v množství 1,28 gramu), který byl přidáván v intervalu 0,25 hodiny, potom byla tato reakční směs ponechána po dobu 0,5 hodiny při teplotě 25 °C a potom byla zpracována ledovou 5 kyselinou octovou HOAc (v množství 0,6 mililitru, což představuje 1 ekvivalent; pH=10), čímž byla získána reakční směs, obsahující fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce ΠΙ) v HPLC poměru 1/99. Po přídavku Ι,Γ-karbonyldiimidazolu (v množství 1,7 gramu, což představuje 1,05 ekvivalentu), který byl přidáván v podílech 1,0 ekvivalent a 0,05 ekvivalentu v intervalech 1,25 hodiny, což bylo prováděno při teplotě -20 °C, io bylo dosaženo po 1,0 hodině po každém přídavku následujících hodnot HPLC poměru imidazolkarbonylového meziproduktu (sloučenina obecného vzorce V) a eserolinu: 97/3 a 99/1. Potom následoval přídavek ledové kyseliny octové HOAc (v množství 3,4 mililitru, což představuje 6 ekvivalentů; pH=5) a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (v množství 1,5 gramu, což představuje 1,1 ekvivalentu; přídavek proveden během intervalu 0,5 hodiny při teplotě 15 °C) a 15 po 4-hodinovém zpracovávání při teplotě 25 °C byla připravena reakční směs, obsahující (3aScis)— 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrroI[2,3-b]indol-5-yl 3,4-dihydro-2( 1 H)-izochinolinkarboxylát a eserolin v HPLC poměru 98/2.
Příklad 7
Postup přípravy (3aS-cis)-l ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl
3,4-dihydro-2( 1 H)-izochinolinkarboxylátu
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval fysostigmin (v množství 290 gramů) v suchém THF (v množství 2,3 litru), zpracováván při teplotě 15 °C a pod atmosférou dusíku pomocí KOtBu (v množství 126,4 gramu), který byl přidáván v intervalu 0,05 hodiny. Takto získaná reakční směs byla udržována při teplotě 15 °C po dobu 0,5 hodiny a potom byla zpracována ledovou kyselinou octovou HOAc (v množství 64,1 mililitru, což představuje 1 ekvivalent; pH=10). Po přídavku l,l'-karbonyldiimidazolu (v množství 195,8 gramu, což představuje 1,15 ekvivalentu) ve formě 10 podílů (což představuje 0,1 ekvivalentu) a 3 podílů (což představuje 0,05 ekvivalentu) při teplotě -30 °C, což bylo prováděno v intervalu 2 hodin, byly dosaženy následující HPLC poměry imidazolkarbonylového meziproduktu (sloučenina obecného vzorce V) a eserolinu po přídavku 1,0 ekvivalentu, 1,1 ekvivalentu a 1,15 ekvivalentu:
92/8, 98/2 a 99/1. Po přídavku ledové kyseliny octové (v množství 482 mililitrů, což představuje ekvivalentů; pH=5), po kterém následoval přídavek 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (v množství 175 gramů, což představuje 1,25 ekvivalentu; přídavek byl prováděn v intervalu 1,5 hodiny při teplotě -10 °C), a ohřívání reakční směsi při teplotě 20 °C po dobu 15 hodin byla získána reakční směs, obsahující (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl 40 3,4-dihydro-2(lH)-izochinolinkarboxylát a eserolin v HPLC poměru 99/1. Po přídavku vody (v množství 500 mililitrů), ochlazení reakční směsi na -10 °C, částečné neutralizaci na hodnotu pH=8, při které bylo použito 50 %-ního roztoku hydroxidu sodného NaOH (v množství 471 gramů, což představuje 0,7 ekvivalentu, vztaženo na kyselinu octovou HOAc), po zkoncentrování THF při teplotě 30 °C, toluenové extrakci (ve formě jednoho podílu po 1 litru a 2 45 podílech po 0,5 litru) takto získaného zbytku, po promytí vodou (v množství 500 mililitrů), 5 %ním roztokem chloridu sodného (500 mililitrů) a zkoncentrování za sníženého tlaku při teplotě 50 °C bylo získáno 370 gramů surového produktu. Tato látka byla potom čištěna chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové a methanolu, čímž bylo získáno 346 gramů produktu o čistotě 99 % a ve výtěžku 89 % 50 z fysostigminu. Po rekrystalizaci ze směsi methanolu a vody bylo připraveno 321 gramů krystalického produktu v čistotě HPLC 99 %, přičemž výtěžek byl 84 %.
-8CZ 284321 B6
Příklad 8
Převedení fysostigminsalicylátu na fysostigminovou volnou bazickou látku
Podle tohoto provedení byl k heterogenní směsi, která obsahovala fýsostigminsalicylát (v množství 450 gramů) v dichlormethanu (v množství 1,35 litru) a vodu (v množství 1,35 litru), přidán uhličitan sodný Na2CO3 (v množství 150 gramů), což bylo provedeno v intervalu 0,5 až 1,0 hodiny, přičemž teplota byla udržována v rozmezí od 18 °C do 20 °C. Během tohoto přídavku stoupla hodnota pH této vodné fáze z hodnoty 5,5 na hodnotu 9,5. Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě v rozmezí od 18 do 20 °C po dobu 0,5 hodiny, přičemž vodná fáze byla oddělena a extrahována dichlormethanem (ve formě dvou podílů po 112 mililitrech). Získané dichlormethanové fáze byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl znovu zpracován vodou (v množství 500 mililitrů) a uhličitanem sodným Na2CO3 (v množství 23 gramů), což bylo prováděno při teplotě v rozmezí od 18 do 20 °C a reakční směs byla promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Vodná fáze byla oddělena, extrahována dichlormethanem (ve formě dvou podílů po 112 mililitrech), dichlormethanové fáze byly spojeny a spojený podíl byl promyt vodou (v množství 450 mililitrů), sušen uhličitanem draselným K2CO3 (v množství 20 gramů) a zkoncentrován za sníženého tlaku při teplotě nižší než 30 °C, přičemž tímto způsobem bylo získáno 302 gramů krystalické fýsostigminové volné báze (výtěžek 100,8% teoretické hodnoty, HPLC čistota 99,0 %).
Příklad 9
Postup přípravy cyklohexylkarbamátového esteru (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8trimethylpyrrol[2,3-b]-indol-5-olu
Podle tohoto provedení byly fysostigmin (v množství 550 miligramů) a methoxid sodný (v množství 108 miligramů) umístěny do nádoby, ve které bylo vytvořeno vakuum (665 až 1330 Pa). Potom byl do této nádoby přidán absolutní ethanol (v množství 70 mililitrů), přičemž přidávání tohoto ethanolu bylo prováděno po malých objemech po dobu 2 hodin za míchání a pří vnější teplotě 25 °C. Po odpaření ethanolu byl k reakční směsi přidán benzen (50 mililitrů) za pomoci přepážky a takto získaná reakční směs byla potom znovu ponechána odpařit do sucha. Takto získaná reakční směs v tomto okamžiku obsahovala fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce III) v HPLC poměru 12/88. K takto získanému zbytku byl potom přidán benzen (v množství 50 mililitrů), obsahující cyklohexylizokyanát (v množství 0,5 gramu) a tato směs byla potom udržována při teplotě 25 °C. Po 3 hodinách obsahovala tato směs fysostigmin, eserolin a cyklohexylkarbamátový ester (3aS-cis)~ l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-olu vHPCL poměru 11/61/28. Potom následovalo okyselení této reakční směsi, přičemž po tomto zpracování zůstalo složení surového produktu nezměněno.
Příklad 10
Postup přípravy 3-chlorfenylkarbamátového esteru (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8trimethylpyrrol[2,3-b]-indol-5-olu
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval fysostigmin (v množství 25 gramů) v suchém THF (v množství 250 mililitrů), udržovaném pod atmosférou dusíku při teplotě 25 °C, přidán KOtBu (v množství 11,5 gramu), který byl přidáván po částech během intervalu 0,25 hodiny, přičemž teplota reakční směsi byla udržována v rozmezí od 25 do 30 °C. Po 0,5 hodině byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 5°C a potom byla zpracována ledovou kyselinou
-9CZ 284321 B6 octovou HOAc (v množství 6,0 mililitrů, což představuje 1,1 ekvivalentu; pH=9,5), která byla přidávána v intervalu 0,25 hodiny. Tato reakční směs obsahovala fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce III) v HPLC poměru 1/99. Potom byl k této reakční směsi přidán 3-chlorfenylizokyanát (v množství 25,8 gramu), přičemž tato látka byla přidávána během 1 hodiny při teplotě 5 °C, po kterém následoval přídavek KOtBu (ve formě 5 podílů po 0,05 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden během 0,5 hodiny a za udržování hodnoty pH reakční směsi v rozmezí od 9,5 do 10,0. Takto získaná směs obsahovala eserolin a 3-chlorfenylkarbamátový ester (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-olu v HPLC poměru 1/99. Takto získaný produkt (v množství 31,6 gramu) byl oddělen ve formě fumarátové soli, přičemž výtěžek po promytí tohoto produktu vodou, zkoncentrování za sníženého tlaku, chromatografíckém přečištění na silikagelu, při kterém bylo jako elučního činidla použito ethylesteru kyseliny octové, a okyselení vyčištěné volné báze v ethylesteru kyseliny octové (v množství 300 mililitrů) kyselinou fumarovou (v množství 1 ekvivalent), byl 71,3 %.
Příklad 11
Postup přípravy 3-chlorfenylkarbamátového esteru (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-olu
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval fysostigmin (v množství 10 gramů) v suchém THF (v množství 100 mililitrů), udržovaném pod atmosférou dusíku při teplotě 25 °C, přidán KOtBu (v množství 4,4 gramu), který byl přidáván po částech během intervalu 0,25 hodiny, přičemž teplota reakční směsi byla udržována v rozmezí od 25 do 30 °C. Po 0,5 hodině byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 5 °C a potom byla zpracována ledovou kyselinou octovou HOAc (v množství 2,5 mililitru, což představuje 1,2 ekvivalentu, pH=8,5). Tato reakční směs obsahovala fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce III) v HPLC poměru < 1/99. K této reakční směsi byl potom přidán 3-chlorfenylizokyanát (v množství 5,6 gramu, což představuje 1 ekvivalent), přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 5 minut při teplotě -5 °C. Tato reakční směs byla potom udržována po dobu 0,25 hodiny při hodnotě pH=7,0, přičemž po tomto intervalu obsahovala eserolin, 3-chlorfenylkarbamátový ester (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]indol-5-olu a vedlejší produkt (vytvořený reverzibilní adicí druhého izokyanátového zbytku k produktu, která je závislá na hodnotě pH) v HPLC poměru 39/3/39. Po úpravě hodnoty pH přídavkem KOtBu (v množství 0,5 gramu, což představuje 0,1 ekvivalentu, na hodnotu pH=8,5) bylo dosaženo změny HPLC poměru na 12/50/5.
Příklad 12
Postup přípravy (l-fenylethyl)karbamátu (3aS-cis)-[3aa,5(R*),8aa)]]-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b] indol-5-ylu
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval fysostigmin (v množství 55,1 gramů) v suchém THF (v množství 600 mililitrů), udržovaném pod atmosférou dusíku při teplotě v rozmezí od 10 do 20 °C, přidán KOtBu (v množství 26,8 gramu), který byl přidáván po částech během intervalu 0,5 hodiny, přičemž teplota reakční směsi byla udržována v rozmezí od 10 do 20 °C. Po 0,5 hodině byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 10 °C a potom byla zpracována ledovou kyselinou octovou HOAc (v množství 12,6 mililitrů, což představuje 1,1 ekvivalentu; pH=9,5). Tato reakční směs obsahovala fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce III) v HPLC poměru 1/99. Potom byl k této reakční směsi přidán (S)-(-)-a-methylbenzylizokyanát (v množství 29,0 gramů, což představuje 1 ekvivalent),
- 10CZ 284321 B6 přičemž tento přídavek byl prováděn po dobu 1,5 hodiny při teplotě 10 °C. Během tohoto přídavku byla hodnota pH této reakční směsi udržována konstantní na 9,5. Po 0,5 hodině obsahovala tato reakční směs eserolin a l-(fenyl)ethylkarbamátový ester (3aS-[3a-a,5(R*),8aa)]]-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-ylu v HPLC poměru 2/98. Takto získaná směs byla potom promyta vodou (v množství 300 mililitrů), THF fáze byla zkoncentrována, přečištěna chromatografickým způsobem na neutrální alumině za použití dichlormethanu (DCM) jako elučního činidla a produkt byl rekrystalován z diizopropyletheru, přičemž konečný produkt (63 gramů) byl získán ve výtěžku 86 %, přičemž HPLC čistota tohoto produktu byla 99,5 %.
Příklad 13
Postup přípravy (l-(fenylethyl)karbamátu [3aS-[3a-a,5(S*),8a-a)]]-l,2,3,3a,8.8a-hexahydrol,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-ylu
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval fysostigmin (v množství 55,1 gramů) v suchém THF (v množství 600 mililitrů), udržovaném pod atmosférou dusíku při teplotě v rozmezí od 8 do 12 °C, přidán KOtBu (v množství 26,8 gramu), který byl přidáván po částech během intervalu 0,5 hodiny, přičemž teplota reakční směsi byla udržována v rozmezí od 10 do 18 °C. Po 0,5 hodině byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 5 °C a potom byla zpracována ledovou kyselinou octovou HOAc (v množství 12,6 mililitrů, což představuje 1,1 ekvivalentu; pH=9,5). Tato reakční směs obsahovala fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce III) v HPLC poměru 1/99. Potom byl k této reakční směsi přidán (R)-(+)-a-methylbenzylizokyanát (v množství 29,0 gramů, což představuje 1 ekvivalent), přičemž tento přídavek byl proveden během 0,5 hodiny při teplotě 10 °C. Po 10 minutách po přídavku ízokyanátu, provedeném při hodnotě pH=10,0, tato reakční směs obsahovala eserolin a (l-(fenylethyl)karbamát[3aS-[3a-a,5(S*),8a-a)]]-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-ylu v HPLC poměru 3/97. Po 0,5 hodině se poměr eserolinu zvýšil na 4 %. Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 9,5 za pomoci kyseliny octové HOAc (v množství 0,4 mililitru, což představuje 0,03 ekvivalentu), přičemž po přídavku 0,5 ekvivalentu izokyanátu bylo dosaženo HPLC poměru eserolinu k produktu 1/99. Potom byl produkt (v množství 69 gramů) izolován s výtěžkem 95 %, přičemž HPLC čistota tohoto produktu byla 98 %, což bylo dosaženo po promývání tohoto produktu vodou (300 mililitru), zkoncentrování THF fáze, chromatografickém přečištění na neutrální alumině za použití DCM jako elučního činidla a rekrystalizaci z diizopropyletheru.
Příklad 14
Postup přípravy cyklohexylkarbamátového esteru (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8trimethylpyrrol[2,3-b)indol-5-olu
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval fysostigmin (v množství 75 gramů) v suchém THF (v množství 700 mililitrů), udržovaném pod atmosférou dusíku při teplotě v rozmezí od 8 do 12 °C, přidán KOtBu (v množství 39,9 gramu), který byl přidáván po částech během intervalu 1,0 hodiny, přičemž teplota reakční směsi byla udržována v rozmezí od 19 do 23 °C. Po 0,5 hodině byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 10 °C a potom byla zpracována ledovou kyselinou octovou HOAc (v množství 17,1 mililitrů, což představuje 1.1 ekvivalentu; pH=9,0-9,5). Tato reakční směs obsahovala fysostigmin (sloučenina obecného vzorce II) a eserolin (sloučenina obecného vzorce III) v HPLC poměru 1/99. Potom byl ktéto reakční směsi přidán cyklohexylizokyanát (v množství 54,5 gramu, což představuje 1,6 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 3,0 hodiny při teplotě v rozmezí od 10 do 20 °C. Během
- 11 CZ 284321 B6 tohoto přidávání cyklohexylizokyanátu byla hodnota pH upravena z hodnoty 9,5 na hodnotu 8,5 přídavkem ledové kyseliny octové HOAc. Hodnoty HPLC poměru eserolinu a cyklohexylkarbamátového esteru (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-olu byly následující:
| RNCO (ekvival.) | pH | Eserolin (% HPLC) | Cyklohexylkarbamát (% HPLC) |
| 0,3 | 9,5 | 68 | 32 |
| 0,6 | 9,5 | 39 | 61 |
| 0,9 | 9,5 | 13 | 87 |
| 1,1 | 9,5 | 9 | 91 |
| 1,3 | 9,5 | 20 | 80 |
| 1,5 | 8,5 | 8 | 92 |
| 1,6 | 8,5 | 0,6 | 99,4 |
Takto získaný produkt (v množství 85,6 gramu) byl izolován ve výtěžku 86 % a s čistotou HPLC 99,0%, což bylo dosaženo po promytí vodou (ve formě dvou podílů po 100 mililitrech), zkoncentrování THF fáze a rekrystalizování z hexanů.
Z výše uvedeného je patrné, že v samotné provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno provést určité dílčí změny a úpravy, aniž by to znamenalo vybočení z rozsahu vynálezu, daného následujícími patentovými nároky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů obecného vzorce I:
R alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu, obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu, obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
R2 představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu, obsahující v cykloalkylové
- 12CZ 284321 B6 části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu, obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aryl-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R1 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují 3,4-dihydro-2(lH)izochinolinovou skupinu,
X představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a m je 0, 1 nebo 2, přičemž aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo hexahydro-pyrrolo-indolylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu nebo hexahydro-pyrrolo-indolylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, vyznačující se tím, že se (a) do kontaktu uvádí sloučenina obecného vzorce II:
H (Π), ve kterém:
R, X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
R3 představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s bazickou látkou, přičemž potom následuje reakce s karboxylovou kyselinou obecného vzorce
R5COOH, ve kterém R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:
(III),
- 13 CZ 284321 B6 ve kterém mají R, X a m stejný význam jako bylo uvedeno shora;
(b) takto získaná reakční směs, obsahující sloučeninu obecného vzorce III, se uvádí do styku buďto:
(1) s izokyanátem obecného vzorce
R2NCO, ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž se získá produkt obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, nebo (2) se sloučeninou obecného vzorce IV:
(IV)} ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v přítomnosti karboxylové kyseliny obecného vzorce:
R5COOH, ve kterém R5 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V: <v>;
ve kterém mají R, R4, X a m stejný význam jako bylo uvedeno shora;
(c) reakční směs, obsahující sloučeninu obecného vzorce V, se uvádí do styku se sloučeninou obecného vzorce:
r'r2nh, ve kterém mají R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom následuje oddělení takto získaného produktu obecného vzorce I.
- 14CZ 284321 B6
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že použitou bazickou látkou ve stupni (a) je alkyllithium nebo alkalický alkoxid.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že použitou bazickou látkou je butyllithium nebo t-butoxid draselný.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při něm použije etherického reakčního rozpouštědla.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené etherické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, zahrnující diethylether, 1,2-dimethoxyethan, 2-methoxyethylether, dioxan a tetrahydrofuran.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že karboxylovou kyselinou ve stupních (a) a (b) je kyselina octová.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hodnota pH reakčního média ve stupních (a) a (b) se upraví na hodnotu v rozmezí od 8,0 do 13,0.
8. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tím, že se použije hodnoty pH v rozmezí od 9 do 10.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hodnota pH reakčního média ve stupni (c) se upraví na hodnotu v rozmezí od 4,5 do 6,0.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při tomto postupu použije výchozí látky, ve které substituenty R1 a R2 tvoří 3,4-dihydro-2(lH)-izochinolinovou skupinu a m je 0.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se při tomto postupu použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém substituentem R je methylová skupina.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se při tomto postupu použijí výchozí látky, ve kterých R1 a R2 tvoří 3,4—dihydro-2(lH)-izochinolinovou skupinu, m je 0 a R znamená methylovou skupinu.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91871992A | 1992-07-21 | 1992-07-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ147393A3 CZ147393A3 (en) | 1994-03-16 |
| CZ284321B6 true CZ284321B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=25440831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931473A CZ284321B6 (cs) | 1992-07-21 | 1993-07-21 | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498726A (cs) |
| JP (2) | JP2899502B2 (cs) |
| KR (1) | KR940005629A (cs) |
| CN (1) | CN1037443C (cs) |
| AU (1) | AU660550B2 (cs) |
| CA (1) | CA2100908A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284321B6 (cs) |
| FI (2) | FI933264A (cs) |
| HU (1) | HU212600B (cs) |
| IL (1) | IL106419A (cs) |
| MX (1) | MX9304397A (cs) |
| NO (1) | NO301276B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ248180A (cs) |
| PH (1) | PH30885A (cs) |
| RU (1) | RU2116307C1 (cs) |
| TW (1) | TW239143B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5866120A (en) * | 1995-11-22 | 1999-02-02 | Advanced Corneal Systems, Inc. | Method for accelerating clearance of hemorrhagic blood from the vitreous humor with hyaluronidase |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US6495700B1 (en) | 2002-01-09 | 2002-12-17 | Axonyx, Inc. | Process for producing phenserine and its analog |
| TWI294718B (en) | 2005-12-14 | 2008-03-11 | Ind Tech Res Inst | Frequency modulation-frequency shift keying (fm/fsk) demodulator |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| IT1225462B (it) * | 1987-04-03 | 1990-11-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Sali organici di derivati della fisostigmina |
| US4900748A (en) * | 1988-03-04 | 1990-02-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
-
1993
- 1993-07-19 NZ NZ248180A patent/NZ248180A/en unknown
- 1993-07-19 PH PH46537A patent/PH30885A/en unknown
- 1993-07-19 FI FI933264A patent/FI933264A/fi unknown
- 1993-07-20 JP JP5179071A patent/JP2899502B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 RU RU93045705A patent/RU2116307C1/ru active
- 1993-07-20 CA CA002100908A patent/CA2100908A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-20 IL IL10641993A patent/IL106419A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 AU AU42049/93A patent/AU660550B2/en not_active Ceased
- 1993-07-20 NO NO932616A patent/NO301276B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 TW TW082105785A patent/TW239143B/zh active
- 1993-07-21 HU HU9302110A patent/HU212600B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 CN CN93108583A patent/CN1037443C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-21 CZ CZ931473A patent/CZ284321B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 KR KR1019930013763A patent/KR940005629A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-21 MX MX9304397A patent/MX9304397A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-22 US US08/216,238 patent/US5498726A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-13 JP JP9003612A patent/JP2949085B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-06 FI FI990752A patent/FI990752A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL106419A0 (en) | 1993-11-15 |
| FI933264A (fi) | 1994-01-22 |
| PH30885A (en) | 1997-12-23 |
| KR940005629A (ko) | 1994-03-22 |
| CZ147393A3 (en) | 1994-03-16 |
| HU212600B (en) | 1996-09-30 |
| IL106419A (en) | 1999-12-31 |
| JP2899502B2 (ja) | 1999-06-02 |
| AU4204993A (en) | 1994-01-27 |
| MX9304397A (es) | 1994-02-28 |
| NO932616L (no) | 1994-01-24 |
| CA2100908A1 (en) | 1994-01-22 |
| TW239143B (cs) | 1995-01-21 |
| US5498726A (en) | 1996-03-12 |
| HUT65135A (en) | 1994-04-28 |
| NO301276B1 (no) | 1997-10-06 |
| JPH06179678A (ja) | 1994-06-28 |
| NO932616D0 (no) | 1993-07-20 |
| JPH09176167A (ja) | 1997-07-08 |
| NZ248180A (en) | 1995-02-24 |
| AU660550B2 (en) | 1995-06-29 |
| CN1084174A (zh) | 1994-03-23 |
| FI990752A0 (fi) | 1999-04-06 |
| FI990752A (fi) | 1999-04-06 |
| FI933264A0 (fi) | 1993-07-19 |
| JP2949085B2 (ja) | 1999-09-13 |
| CN1037443C (zh) | 1998-02-18 |
| HU9302110D0 (en) | 1993-11-29 |
| RU2116307C1 (ru) | 1998-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU594064B2 (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| US5468859A (en) | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues | |
| JPS582946B2 (ja) | ８− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウ | |
| NO160713B (no) | Fremgangsm te til fremstilling av beta-karbolinderi | |
| US4576750A (en) | Tryptophan derivative | |
| US5302721A (en) | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes | |
| US5391737A (en) | Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one | |
| US4347186A (en) | Process for preparing 5-aroyl 1,2-dihydro-3-H pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and novel intermediates therein | |
| US4703051A (en) | 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| CZ284321B6 (cs) | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu | |
| US3985752A (en) | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| SU591149A3 (ru) | Способ получени производных триазолоизохинолина | |
| HU194563B (en) | Process for preparing beta-carboline derivatives | |
| US4925944A (en) | Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4458081A (en) | 5-Aroyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,1-decarboxylates | |
| EP0101517B1 (en) | Novel s-triazole(1,5-a)pyrimidine derivatives | |
| US4549019A (en) | Pyrimidinecarbamate derivatives as intermediates | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4565869A (en) | Dicarbamates | |
| IL36948A (en) | 7-phenylpyrimido-(1,2-a)(1,4)-benzo-diazepin-1(5h)-ones | |
| US4737502A (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4111942A (en) | 10-Amino-5H-[1]benzopyrano[4,3-c]pyridines | |
| KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000721 |