RU2116307C1 - Способ получения производных физостигмина (варианты) - Google Patents
Способ получения производных физостигмина (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2116307C1 RU2116307C1 RU93045705A RU93045705A RU2116307C1 RU 2116307 C1 RU2116307 C1 RU 2116307C1 RU 93045705 A RU93045705 A RU 93045705A RU 93045705 A RU93045705 A RU 93045705A RU 2116307 C1 RU2116307 C1 RU 2116307C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- lower alkyl
- indicated above
- ether
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касается новых способов получения соединения общей формулы (I), где R - низший алкил, R1 - атом водорода, R2 - низший алкил, низший циклоалкил, низший циклоалкил-низший алкил, низший бициклоалкил, арил или арил - низший алкил, или R1 и R2 - образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, группу 3,4-дигидро-2(1H)-изохинолина, X - низший алкил, низший алкокси, атом галогена или трифторметильная группа, m - равняется 0,1 или 2, взаимодействием соединения общей формулы (II), где R, X и m имеют значения, указанные выше, а R3 - низший алкил, с алкиллитием или алкоголятом щелочного металла, а затем с карбоновой кислотой общей формулы R5COOH, в которой R5 - низший алкил, и получением в результате соединения общей формулы (III), где R, X и m имеют значения, указанные выше, взаимодействием реакционной смеси, содержащей соединение общей формулы III, с изоцианатом общей формулы R2NCO с получением соединения общей формулы I, где R1 - атом водорода, или с соединением общей формулы (IV), где R4 - атом водорода или низший алкил, в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R5COOH, в которой R5 имеет значение, указанное выше, с получением соединения общей формулы (V), где R, R4, X и m имеют значения, указанные выше, контактированием реакционной смеси, содержащей соединение общей формулы (V), с соединением общей формулы R1R2NH, в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, и выделением соединения общей формулы I. 2 c. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение касается нового способа получения соединения общей формулы I.
где
R - низший алкил,
R1 - атом водорода,
R2 - низший алкил, низший циклоалкил, низший циклоалкил-низший алкил, низший бициклоалкил, арил или арил-низший алкил, или
R1 и R2 - образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, группу 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолина,
X - низший алкил, низший алкокси, атом галогена или трифторметильная группа,
m - равняется 0,1 или 2,
который включает взаимодействие соединения общей формулы II
где
R, X и m имеют значения, указанные выше, а R3 - низший алкил, с алкиллитием или алкоголятами щелочных металлов, а затем с карбоновой кислотой общей формулы R5COOH, в которой R5 - низший алкил, с получением в результате соединения общей формулы III
где
R, X и n имеют значения, указанные выше;
b) взаимодействие реакционной смеси, содержащей соединение общей формулы III,
с изоцианатом общей формулы; R2NCO и выделение соединения общей формулы I.
Другим аспектом изобретения является новый способ получения соединения общей формулы
где
R - низший алкил,
R1 - атом водорода,
R2 - низший алкил, низший циклоалкил, низший циклоалкил-низший алкил, низший бициклоалкил, арил или арил-низший алкил, или
R1 и R2 - образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, группу 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолина,
X- низший алкил, низший алкокси, атом галогена или трифторметильная группа,
m - равняется 0, 1 или 2,
который включает взаимодействие соединения общей формулы II
где
R, X и m имеют значения, указанные выше, а R3 - низший алкил, с алкиллитием или алкоголятами щелочных металлов, а затем с карбоновой кислотой общей формулы R5COOH, в которой R5 - низший алкил, с получением в результате соединения общей формулы III
где
R, X и m имеют значения, указанные выше, с последующим взаимодействием реакционной смеси, содержащей соединение общей формулы III, с соединением общей формулы IV
где
R4 - атом водорода или низший алкил, в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R5 COOH, в которой R5 имеет значение, указанное выше, и получение соединения общей формулы V
где
R, R4, X и m имеют значения, указанные выше, и контактирование полученной реакционной смеси, содержащей соединение общей формулы V, с соединением общей формулы R1R2NH, в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, и выделение соединения общей формулы I.
где
R - низший алкил,
R1 - атом водорода,
R2 - низший алкил, низший циклоалкил, низший циклоалкил-низший алкил, низший бициклоалкил, арил или арил-низший алкил, или
R1 и R2 - образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, группу 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолина,
X- низший алкил, низший алкокси, атом галогена или трифторметильная группа,
m - равняется 0, 1 или 2,
который включает взаимодействие соединения общей формулы II
где
R, X и m имеют значения, указанные выше, а R3 - низший алкил, с алкиллитием или алкоголятами щелочных металлов, а затем с карбоновой кислотой общей формулы R5COOH, в которой R5 - низший алкил, с получением в результате соединения общей формулы III
где
R, X и m имеют значения, указанные выше, с последующим взаимодействием реакционной смеси, содержащей соединение общей формулы III, с соединением общей формулы IV
где
R4 - атом водорода или низший алкил, в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R5 COOH, в которой R5 имеет значение, указанное выше, и получение соединения общей формулы V
где
R, R4, X и m имеют значения, указанные выше, и контактирование полученной реакционной смеси, содержащей соединение общей формулы V, с соединением общей формулы R1R2NH, в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, и выделение соединения общей формулы I.
Полученные соединения могут быть пригодными для использования в качестве улучшающих память и обезболивающих агентов.
Если иное не оговаривается и не обозначается, понятие "низший алкил" подразумевает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких алкильных групп являются метильная, этильная, н-пропильная, изо-бутильная, пентильная и гексильная.
Если иное не оговаривается и не обозначается, понятие "циклоалкил" подразумевает насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода. Примерами таких циклоалкильных групп являются циклопропильная, циклогексильная и циклогептильная.
Если иное не оговаривается и не обозначается, понятие "бициклоалкил" подразумевает группу, содержащую от 7 до 11 атомов углерода.
Если иное не оговаривается и не обозначается, понятие "галоген" подразумевает атом фтора, хлора, брома или йода.
Если иное не оговаривается и не обозначается, понятие "арил" подразумевает незамещенную фенильную или ароматическую гетероциклическую группу или фенильную или ароматическую гетероциклическую группу, замещенную 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых может независимо быть низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, атомом галогена, гидроксильной группой, трифторметильной группой, феноксигруппой или бензилоксигруппой.
Другие способы получения производных физостигмина карбамата известны. См. , например, Хамер, патент США 3.791.107 и Брафани, патент США 4.831.155. Однако остается необходимость повышения выхода и снижения стоимости продукта.
Способ по настоящему изобретению обеспечивает более высокий выход целевого продукта. В предпочтительном варианте осуществления изобретения также обеспечивается "однообъемный" процесс, в котором промежуточные продукты не выделяются, что позволяет избежать дополнительных расходов и временных затрат, связанных с выделением промежуточных соединений.
Было найдено, что реакцию получения соединения общей формулы III выгодно выполнять, используя в качестве основания алкиллитий, например н-бутиллитий, предпочтительно в алифатическом углеводороде как растворителе, например в смеси гексанов, или алкоголят щелочных металлов, например трет-бутилат калия, и предпочтительно трет-бутилат калия. Обычно реакцию выполняют в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан или диэтиловый эфир, предпочтительно тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно 0oC до приблизительно 50oC, предпочтительно от приблизительно 10oC до приблизительно 30oC.
Добавляют приблизительно один эквивалент низшей алкил-карбоновой кислоты, такой как, например, уксусная кислота, для доведения значения pH от приблизительно 13 до приблизительно 8, предпочтительно от приблизительно 9 до приблизительно 10, наиболее предпочтительно до приблизительно 9,5.
Затем к реакционной смеси добавляют или алкилизоцианат, или замещенный алкилизоцианат для образования соединения общей формулы I (в котором R1 - атом водорода), или карбамоилирующий агент, такой как карбонилдиимидазол для образования соединения общей формулы V.
В том случае, когда добавляют алкилизоцианат для получения соединения общей формулы I, реакцию проводят обычно при температуре между приблизительно 0oC и приблизительно 25oC, предпочтительно от приблизительно 5oC до приблизительно 10oC. Условия реакции контролируют и поддерживают значение pH между приблизительно 9 и 10 добавлением основания, такого как, например, трет-бутилат калия, или кислоты, такой как, например, уксусная кислота.
В том случае, когда добавляют карбонилдиимидазол для получения соединения общей формулы IV, то его добавление осуществляют при температуре от приблизительно -30oC до приблизительно 25oC, предпочтительно в пределах от -20oC до -30oC, когда трет-бутилат калия используют как основание.
Реакционную смесь, содержащую соединение общей формулы IV, затем предпочтительно подкисляют до величины от приблизительно 4 до приблизительно 6, более предпочтительно от приблизительно 4,5 до приблизительно 6, наиболее предпочтительно приблизительно до 5,5, кислотой, такой как, например, уксусная кислота, и добавляют амин, такой как тетрагидроизохинолин, для обеспечения хорошего выхода соединения общей формулы I.
Добавление амина обычно проводят при температуре от приблизительно -15oC до приблизительно 25oC, предпочтительно от приблизительно 10 до 20oC.
Свободное основание - исходный материал общей формулы II, такой как физостигмин, может быть получен из его соли, такой как салицилат, обработкой ее основанием, таким как карбонат натрия, в смеси воды и несмешивающегося органического растворителя, такого как, например, дихлорметан, этилацетат или толуол, и используется в способе по настоящему изобретению без дальнейшей очистки.
Следующие примеры лишь иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его. Все значения температуры даны в градусах Цельсия, если не указывается иное.
Пример 1. (3aS-цис) -1,2,3,3a,8,8a-гексагидро- 1,3а,8-триметилпирроло [1,3-b]индол-5-ил3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
К раствору физостигмина (1 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при температуре 10oC добавляют 2,5 М н-бутиллития в гексане (1,5 мл) в течение 0,25 часа. После 0,5 часа выдерживания при температуре 20oC смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в виде фенолята лития (pH 12) в соотношении 2/98, определенном методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Добавление ледяной уксусной кислоты (0,22 г, pH 9,5), а затем 1,1'-карбонилдиимидазола (0,59 г) и выдерживание реакционной смеси при температуре 20oC в течение 0,25 часа приводит к соотношению в смеси имидазолкарбонильного промежуточного продукта (V) и эзеролина 96/4, определенному ВЭЖХ. Добавление 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,6 мл, 1,3 эквивалента) приводит после 0,5 часа выдержки при температуре 25oC к получению смеси, содержащей (3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил 3,4- дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат и эзеролин в соотношении 75/25, определенном методом ВЭЖХ.
Пример 2. (3aS-цис) -1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло [2,3-b]индол-5-ил 3,4-дигидро-2 (1Н) - изохинолинкарбоксилат.
К раствору физостигмина (1 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при температуре 10oC добавляют 2,5 М н-бутиллития в гексане (1,5 мл) в течение 0,25 часа. После 0,5 часа выдерживания при температуре 20oC смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в виде фенолята лития (pH 11,5) в соотношении 2/98, определенном методом ВЭЖХ. Добавление 1,1'-карбонилдиимидазола (0,59 г, 1,0 эквивалента) и выдерживание реакционной смеси при температуре 20oC в течение 0,25 часа приводит к соотношению в смеси имидазолкарбонильного промежуточного продукта (V) и эзеролина 98/2, определенному методом ВЭЖХ. Добавление 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,6 мл, 1,3 эквивалента, pH 11,5) приводит после 0,5 часов выдержки при температуре 25oC к получению смеси, содержащей (3aS-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ил 3,4-дигидро-2(1Н)- изохинолинкарбоксилат и эзеролин в соотношении 55/45, определенном методом ВЭЖХ.
Пример 3. (3aS-цис) -1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1, За,8-триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ил 3,4-дигидро-2 (1Н) - изохинолинкарбоксилат.
К раствору физостигмина (6,88 г) в сухом тетрагидрофуране (69 мл) в атмосфере азота при температуре 15oC добавляют 2,5 М н-бутиллития в гексане (10,5 мл) в течение 0,25 часа. После 0,5 часа выдерживания при температуре 20oC смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в виде фенолята лития (pH 11) в соотношении 2/98, определенном методом ВЭЖХ. Добавление ледяной уксусной кислоты (1,5 мл, 1 эквивалент, pH 9,5), а затем 1,1'-карбонилдиимидазола (4,25 г, 1,05 эквивалента) и выдерживание реакционной смеси при температуре 20oC в течение 1 часа приводит к соотношению в смеси имидазолкарбонильного промежуточного продукта и эзеролина 99/1, определенному методом ВЭЖХ. Добавление ледяной уксусной кислоты (7,15 мл, 5 эквивалентов, pH 5), а затем 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3,7 г, 1,1 эквивалента, добавление в течение 5 минут) приводит после 15 часов выдержки при температуре 25oC к получению смеси, содержащей (3aS-цис)-1,2,3,3a,8,8a- гексагидро-1,3a,8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил 3,4-дигидро-2 (1Н)-изохинолинкарбоксилат и эзеролин в соотношении 96/4, определенном методом ВЭЖХ.
Пример 4. (3aS-цис) -1,2,3,3a, 8,8a-гексагидро-1,3a,8- триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ил 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
К раствору физостигмина (68,8 г) в сухом тетрагидрофуране (690 мл) в атмосфере азота при температуре 15oC добавляют 2,5 М н-бутиллития в гексане (102 мл) в течение 0,25 часа. Выдерживают смесь 0,5 часа при температуре 15oC, обрабатывают ледяной уксусной кислотой (14,6 мл, 1 эквивалент, pH 10). Полученная смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в соотношении 1/99, определенном методом ВЭЖХ. Добавление 1,1'-карбонилдиимидазола (44,6 г, 1,1 эквивалент) и выдерживание реакционной смеси при температуре 20oC в течение 1 часа приводит к соотношению в смеси имидазолкарбонильного промежуточного продукта (V) и эзеролина 89/1, определенному методом ВЭЖХ. Добавление ледяной уксусной кислоты (85,9 мл, 6 эквивалентов, pH 5), а затем 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (37 г, 1,1 эквивалента, добавление в течение 5 минут) приводит после 15 часов выдержки при температуре 25oC к получению смеси, содержащей (3aS-цис)-1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3a,8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил 3,4-дигидро-2 (1Н)-изохинолинкарбоксилат и эзеролин в соотношении 98/2, определенном методом ВЭЖХ.
Пример 5. (3aS-цис) -1,2,3,3a, 8,8a-гексагидро-1,3a,8- триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ил 3,4-дигидро-2 (1Н)-изохинолинкарбоксилат.
К раствору физостигмина (2,75 г) в сухом тетрагидрофуране (28 мл) в атмосфере азота при температуре 25oC добавляют трет-бутилат калия (1,28 г) в течение 0,25 часа. Смесь выдерживают 0,5 часа при температуре 25oC и обрабатывают ледяной уксусной кислотой (0,6 мл, 1 эквивалент, pH 10). Полученная смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в соотношении 1/99, определенном методом ВЭЖХ. Добавление 1,1'-карбонилдиимидазола (1,92 г, 1,2 эквивалента) порциями в 1,0-0,05-0,05-0,1 эквивалента при интервалах в 0,25 часа при температуре 20oC давало спустя 10 минут после добавления каждой порции следующие соотношения в смеси имидазолкарбонильного промежуточного продукта (V) и эзеролина: 95/5, 96/4, 97/3 и 98/2, определенные методом ВЭЖХ. Последующее добавление ледяной уксусной кислоты (3,4 мл, 6 эквивалента, pH 5), а затем 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1,6 г, 1,2 эквивалента, добавление в течение 0,5 часа при температуре 15oC), приводит после 15 часов выдержки при температуре 25oC к получению смеси, содержащей (3aS-цис) -1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3a,8-триметилпирроло [2,3-b]индол-5-ил 3,4-дигидро-2 (2Н) - изохинолинкарбоксилат, и эзеролина в соотношении 97/3, определенном методом ВЭЖХ.
Пример 6. (3aS-цис)-1,2,3,3a, 8,8a-гексагидро-1,3a, 8-триметилпирроло [2,3-b]индол-5-ил 3,4-дигидро-2 (1Н)-изохинолинкарбоксилат.
К раствору физостигмина (2,75 г) в сухом тетрагидрофуране (28 мл) в атмосфере азота при температуре 25oC добавляют трет-бутилат калия (1,28 г) в течение 0,25 часа. Смесь выдерживают 0,5 часа при температуре 25oC и добавляют ледяную уксусную кислоту (0,6 мл, 1 эквивалент, pH 10). Полученная смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в соотношении 1/99, определенном методом ВЭЖХ. Добавление 1,1'-карбонилдиимидазола (1,7 г, 1,05 эквивалента) порциями в 1,0-0,05 эквивалентов с интервалом 1,25 часа при температуре -20oC давало спустя 1 час после добавления соответствующей порции следующие соотношения в смеси имидазолкарбонильного промежуточного продукта (V) и эзеролина 97/3 и 99/1, определенном методом ВЭЖХ. Последующее добавление ледяной уксусной кислоты (3,4 мл, 6 эквивалентов, pH 5), а затем 1,2,3,4- тетрагидроизохинолина (1,5 г, 1,1 эквивалента, добавление в течение 0,5 ч при температуре 15oC) приводит после 4 часов выдержки при температуре 25oC к получению смеси, содержащей (3aS-цис)-1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ил 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат и эзеролин в соотношении 98/2, определенном методом ВЭЖХ.
Пример 7. (3aS-цис) -1,2,3,3a, 8,8a-гексагидро-1,3a,8- триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ил 3,4- дигидро-2 (1Н)-изохинолинкарбоксилат.
К раствору физостигмина (290 г) в сухом тетрагидрофуране (2,3 л) в атмосфере азота при температуре 15oC добавляют трет-бутилат калия (126,4 г) в течение 0,5 часа. Смесь выдерживают 0,5 часа при температуре 15oC и добавляют ледяную уксусную кислоту (64,1 мл, 1 эквивалент, pH 10). Полученная смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в соотношении 1/99, определенном методом ВЭЖХ. Добавление 1,1'-карбонилдиимидазола (195,8 г, 1,15 эквивалента) 10 порциями по 0,1 эквивалента и 3 порциями по 0,05 эквивалента при температуре -30oC в течение 2 часов приводит к следующим соотношениям в смеси имидазолкарбонильного промежуточного продукта (V) и эзеролина после добавления соответственно 1,0-1,1-1,5 эквивалентов: 92/8, 98/2, 99/1, определенным методом ВЭЖХ. Последующее добавление ледяной уксусной кислоты (482 мл, 8 эквивалентов, pH 5), а затем 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (175 г, 1,25 эквивалента, добавление в течение 1,5 часа при температуре -10oC), и доведение до температуры 20 градусов в течение 15 часов приводит к получению смеси, содержащей (3aS-цис)-1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3a,8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил 3, 4,-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат и эзеролин в соотношении 99/1, определенном методом ВЭЖХ. Добавляют воду (500 мл), охлаждают смесь до температуры -10oC, частично нейтрализуют ее до pH 8 с помощью 50%-ного раствора гидроксида натрия (471 г, 0,7 эквивалента по уксусной кислоте), концентрируют тетрагидрофуран при температуре 30oC, экстрагируют остаток толуолом (одной порцией в 1 л и двумя порциями по 0,5 л), промывают экстракт водой (500 мл) 5%-ным раствором хлорида натрия (500 мл) и концентрируют при пониженном давлении при 50oC, получая в итоге 370 г сырого продукта. Этот материал затем очищают хроматографией на силикагеле, используя систему этилацетат/метанол, и получают 346 г продукта 99%-ной чистоты с выходом в 89% от исходного количества физостигмина. Перекристаллизация из системы метанол/вода позволяет получить 321 г кристаллического продукта 99%-ной чистоты, определенной методом ВЭЖХ, с выходом 84%.
Пример 8. Превращение физостигмина салицилата в свободное основание физостигмина.
К гетерогенной смеси физостигмина салицилата (450 г) в дихлорметане (1,35 л) и воде (1,35 л) прибавляют карбонат натрия (150 г) в течение 0,5-1,0 часа, поддерживая температуру на уровне 18-20oC. В процессе добавления значение pH водной фазы увеличивается от 5,5 до 9,5. После перемешивания при температуре 18-20oC в течение 0,5 часа водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (дважды по 112 мл). Объединенную дихлорметановую фазу обрабатывают водой (500 мл) и карбонатом натрия (23 г) при температуре 18-20oC и перемешивании в течение 0,5 часа. Водную фазу отделяют, экстрагируют дихлорметаном (дважды по 112 мл) и объединенную дихлорметановую фазу промывают водой (450 мл), высушивают над карбонатом калия (20 г) и концентрируют при пониженном давлении и при температуре ниже 30oC, получая 302 г свободного основания кристаллического физостигмина (выход 100,8% от теоретического, степень чистоты 99,0%, определенная методом ВЭЖХ).
Пример 9. (3aS-цис) -1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ол циклогексилкарбамат эфир.
Физостигмин (550 мг) и метилат натрия (108 мг) помещают в сосуд, в котором создают разряжение (5-10 мм рт. ст.). Малыми порциями при взбалтывании в течение 2 часов добавляют абсолютный этанол (70 мл) при внешней температуре 25oC. Затем отгоняют этанол, добавляют бензол (50 мл) и смесь выпаривают досуха. Реакционная смесь в этот момент содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в соотношении 12/88, определенном методом ВЭЖХ. К остатку добавляют бензол (50 мл), содержащий циклогексилизоцианат (0,5 г) и смесь выдерживают при температуре 25oC. Через 3 ч соотношение физостигмина, эзеролина и (3aS-цис)-1,2,3,3a,8,8a- гексагидро-1,3a,8-триметилпирроло [2,3-b]индол-5-ол циклогексилкарбамата (эфира) составляет 11/61/28, что было определено методом ВЭЖХ. Последующие подкисление и обработка не привели к изменению состава полученного сырца.
Пример 10. (3aS-цис) -1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3a,8-триметилпирроло [2,3-b]индол-5-ол 3-хлорфенилкарбамата эфир.
К раствору физостигмина (25 г) в сухом тетрагидрофуране (250 мл) содержащемуся в атмосфере азота при температуре 25oC, порциями добавляют трет-бутилат калия (11,5 г) в течение 0,25 ч, поддерживая температуру в пределах 25-30oC. Через 0,5 ч смесь охлаждают до температуры 5oC и обрабатывают ледяной уксусной кислотой (6,0 мл, 1,1 эквивалента, pH 9,5), добавляя ее в течение 0,25 часа. Полученная смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в соотношении 1/99, определенном методом ВЭЖХ. Добавляют 3-хлорфенилизоцианат (25,8 г) в течение 1 ч при температуре 5oC, а затем трет-бутилат калия (5 порций по 0,05 эквивалента) в течение 0,5 часа, поддерживая значение pH в пределах от 9,5 до 10,0. Смесь содержит эзеролин и (3aS-цис) -1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло [2,3-b] индол-5-ол 3-хлорфенилкарбамат (эфир) в соотношении 1/99, определенном методом ВЭЖХ. После промывания смеси водой, концентрирования при пониженном давлении, хроматографической очистки на силикагеле с помощью этилацетата, подкисления очищенного свободного основания в этилацетате (300 мл) фумаровой кислотой (1 эквивалент) был выделен продукт (31,6 г) в виде соли фумаровой кислоты с выходом 71,3%.
Пример 11. (3aS-цис) -1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3a,8- триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ол, 3-хлорфенилкарбамат эфир.
К раствору физостигмина (10 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл), содержащемуся в атмосфере азота при температуре 25oC, порциями добавляют трет-бутилат калия (4,4 г) в течение 0,25 часа, поддерживая температуру в пределах 25-30oC. Через 0,5 ч смесь охлаждают до температуры 5oC и обрабатывают ледяной уксусной кислотой (2,5 мл, 1,2 эквивалента, pH 8,5). Полученная смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в соотношении < 1/99, определенном методом ВЭЖХ. Добавляют 3-хлорфенилизоцианат (5,6 г, 1 эквивалент) в течение 5 минут при температуре -5oC.
Через 0,25 ч реакционная смесь, имеющая pH 7,0, содержит эзеролин, (3aS-цис) -1,2,3,3a, 8,8a-гексагидро-1,3a,8-триметил- пирроло[2,3-b]индол-5-ол 3-хлорфенилкарбамат (эфир) и побочный продукт (образовавшийся в результате pH-зависимого обратимого присоединения второго остатка изоцианата к продукту) в соотношении 39/3/39, определенном методом ВЭЖХ. Корректировка значения PH путем добавления трет-бутилата калия (0,5 г, 0,1 эквивалента, до pH 8,5) изменяет это соотношение до 12/50/5.
Пример 12. (3aS-цис)- [3aα,5(R*)8aα] -1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3a,8- триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ил (1-фенилэтил) карбамат.
К раствору физостигмина (55,1 г) в сухом тетрагидрофуране (600 мл), содержавшемуся в атмосфере азота при температуре 10-20oC, порциями в течение 0,5 часа добавляют трет-бутилат калия (26,8 г), поддерживая температуру в пределах 10-20oC. Через 0,5 часа смесь охлаждают до температуры 10oC и обрабатывают ледяной уксусной кислотой (12,6 мл, 1,1 эквивалента, pH 9,5). Полученная смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в соотношении 1/99, определенном методом ВЭЖХ. Добавляют (S)-(-)- α -метилбензил-изоцианат (29,0 г, 1 эквивалент) в течение 1,5 часов при температуре 10oC. В процессе добавления pH реакционной смеси остается постоянным на уровне 9,5. Через 0,5 часа реакционная смесь содержит эзеролин и (3aS-цис)- [3aα,5(R*)8aα] -1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3a,8-триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ил, (1-фенилэтил) карбамат (эфир) в соотношении 2/98, определенном методом ВЭЖХ. После промывания реакционной смеси водой (300 мл), концентрирования тетрагидрофурановой фазы, хроматографической очистки на нейтральной окиси алюминия с использованием дихлорметана как элюента и перекристаллизации из диизопропилового эфира был выделен целевой продукт (63 г) с выходом 86% и степенью чистоты 99,5% определенной методом ВЭЖХ.
Пример 13. [3aS- [3aα,5(R*)8aα]]-1,2,3,3a,8,8a- гексагидро-1,3a,8- триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ил (1- фенилэтил) карбамат.
К раствору физостигмина (55,1) в сухом тетрагидрофуране (600 мл), содержащемуся в атмосфере азота при температуре 8-12oC, порциями в течение 0,5 часа добавляют трет-бутилат калия (26,8 г), поддерживая температуру в пределах 10-18oC. Через 0,5 часа смесь охлаждают до температуры 5oC и обрабатывают ледяной уксусной кислотой (12,6 мл, 1,1 эквивалента, pH 9,5). Полученная смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в соотношении 1/99, определенном методом ВЭЖХ. Добавляют (R)(+)- α -метилбензилизоцианат (29,0 г, 1 эквивалент) в течение 0,5 часа при температуре 10oC. Через 10 мин после добавления изоцианата при значении pH 10,0 реакционная смесь содержит эзеролин и [3aS- [3aα,5(R*)8aα]]-1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3a,8-триметилпирроло[2,3-b] индол-5-ил (1-фенилэтил)карбамат в соотношении 3/97, определенном методом ВЭЖХ. Через 0,5 часа содержание эзеролина увеличивается до 4%. Доведение значения pH до 9,5 уксусной кислотой (0,4 мл, 0,03 эквивалента) и добавление 0,05 эквивалента изоцианата привело к соотношению эзеролина и продукта 1/99, определенному методом ВЭЖХ. После промывания реакционной смеси водой (300 мл), концентрирования тетрагидрофурановой фазы, хроматографической очистки на нейтральной окиси алюминия с использованием дихлорметана как элюента и перекристаллизации из диизопропилового эфира был выделен целевой продукт (69 г) с выходом 95% и степенью чистоты 98%, определенной методом ВЭЖХ.
Пример 14. (3aS-цис) -1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ил циклогексилкарбамат (эфир).
К раствору физостигмина (75 г) в сухом тетрагидрофуране (700 мл), содержавшемуся в атмосфере азота при температуре 8-12oC, порциями в течение 1,0 часа добавляют трет-бутилат калия (39,9 г), поддерживая температуру в пределах 19-23oC. Через 0,5 ч смесь охлаждают до температуры 10oC и обрабатывают ледяной уксусной кислотой (17,1 мл, 1,1 эквивалента, pH 9,0-9,5). Полученная смесь содержит физостигмин (II) и эзеролин (III) в соотношении 1/99, определенном методом ВЭЖХ. Добавляют циклогексилизоцианат (54,5 г, 1,6 эквивалента) в течение 3,0 часов при температуре 10-20oC. В процессе добавления циклогексилизоцианата значение pH доводилось от 9,5 до 8,5 добавлением ледяной уксусной кислоты. Определенное методом ВЭЖХ соотношение эзеролина и (3aS-цис)-1,2,3,3a, 8,8a-гексагидро-1,3a,8- триметилпирроло[2,3-b]индол-5-ол циклогексилкарбамата (эфир) было следующим (см. таблицу).
После промывания реакционной смеси водой (2•100 мл), концентрирования тетрагидрофурановой фазы и перекристаллизации из гексана был выделен целевой продукт (85,6 г) с выходом 86% и степенью чистоты 99,0%, определенной методом ВЭЖХ.
Claims (19)
1. Способ получения производных физостигмина общей формулы I
где R - низший алкил;
R1 - атом водорода;
R2 - низший алкил, низший циклоалкил, низший циклоалкил - низший алкил, низший бициклоалкил, арил или арил-низший алкил, или R1 и R2 - взятые вместе, образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, группу 3,4-дигидро-2(1H)-изохинолина;
X - низший алкил, низший алкокси, атом галогена или трифторметильная группа;
m = 1 или 2,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II
где R, X и m имеют значения, указанные выше,
R3 - низший алкил;
с алкиллитием или алкоголятом щелочного металла, а затем с карбоновой кислотой общей формулы R5COOH, в которой R5 - низший алкил, с получением в результате соединения общей формулы III
где R, X и m имеют значения, указанные выше,
с последующим взаимодействием полученной реакционной смеси, содержащей соединение общей формулы III, с изоцианатом общей формулы R2NCO с получением соединения общей формулы I.
где R - низший алкил;
R1 - атом водорода;
R2 - низший алкил, низший циклоалкил, низший циклоалкил - низший алкил, низший бициклоалкил, арил или арил-низший алкил, или R1 и R2 - взятые вместе, образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, группу 3,4-дигидро-2(1H)-изохинолина;
X - низший алкил, низший алкокси, атом галогена или трифторметильная группа;
m = 1 или 2,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II
где R, X и m имеют значения, указанные выше,
R3 - низший алкил;
с алкиллитием или алкоголятом щелочного металла, а затем с карбоновой кислотой общей формулы R5COOH, в которой R5 - низший алкил, с получением в результате соединения общей формулы III
где R, X и m имеют значения, указанные выше,
с последующим взаимодействием полученной реакционной смеси, содержащей соединение общей формулы III, с изоцианатом общей формулы R2NCO с получением соединения общей формулы I.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкиллития используют н-бутиллитий, а в качестве алкоголята щелочного металла используют трет-бутилат калия.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют эфир.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве эфира как растворителя используют растворитель, выбранный из группы, включающей диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве карбоновой кислоты используют уксусную кислоту.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что значение pH реакционной среды на всех этапах реакции обеспечивают в пределах 8,0 - 13,0.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что значение pH обеспечивают в пределах 9 - 10.
8. Способ получения соединения формулы I
где R, R1, R2, X и m имеют значения, указанные в п.1, отличающийся тем, что осуществляют
a) реакцию соединения формулы II
где R, X и m имеют значения, указанные выше,
R3 - низший алкил,
с алкиллитием или алкоголятом щелочного металла и затем с карбоновой кислотой формулы R5COOH, где R5 представляет низший алкил, с получением соединения формулы III
где R, X и m имеют значения, указанные выше,
b) взаимодействие полученной реакционной смеси, содержащей соединение формулы III, с соединением общей формулы IV:
где R4 - атом водорода или низший алкил,
в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R5COOH, в которой R5 имеет значение, указанное выше, с получением соединения общей формулы V
R, R4 и X и m имеют значения, указанные выше,
c) контактируют реакционную смесь, содержащую соединение общей формулы V, с соединением общей формулы R1R2NH, в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, и выделяют соединение формулы I.
где R, R1, R2, X и m имеют значения, указанные в п.1, отличающийся тем, что осуществляют
a) реакцию соединения формулы II
где R, X и m имеют значения, указанные выше,
R3 - низший алкил,
с алкиллитием или алкоголятом щелочного металла и затем с карбоновой кислотой формулы R5COOH, где R5 представляет низший алкил, с получением соединения формулы III
где R, X и m имеют значения, указанные выше,
b) взаимодействие полученной реакционной смеси, содержащей соединение формулы III, с соединением общей формулы IV:
где R4 - атом водорода или низший алкил,
в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R5COOH, в которой R5 имеет значение, указанное выше, с получением соединения общей формулы V
R, R4 и X и m имеют значения, указанные выше,
c) контактируют реакционную смесь, содержащую соединение общей формулы V, с соединением общей формулы R1R2NH, в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, и выделяют соединение формулы I.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают реакции с алкиллитием.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве алкиллития используют н-бутиллитий, а в качестве алкоголята щелочного металла используют трет-бутилат калия.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют эфир.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве эфира как растворителя, используют растворитель, выбранный из группы, включающей диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран.
13. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве карбоновой кислоты на стадиях a) и b) используют уксусную кислоту.
14. Способ по п.8, отличающийся тем, что значение pH реакционной среды на стадиях a) и b) обеспечивают в пределах 8,0 - 13,0.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что значение pH обеспечивают в пределах 9 - 10.
16. Способ по п.8, отличающийся тем, что значение pH реакционной среды на стадии c) обеспечивают в пределах 4,5 - 6,0.
17. Способ по п.8, отличающийся тем, что R1 и R2 образуют группу 3,4-дигидро-2-(1H)-изохинолина, а m = 0.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что R представляет метильную группу.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что получают соединение (3a,S-цис)-1,2,3,3a, 8,8a-гексагидро-1,3a, 8-триметилпирроло[2,3-b] -индол-5-ил-3,4-дигидро-2(IH)-изохинолинкарбоксилат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91871992A | 1992-07-21 | 1992-07-21 | |
| US07/918,719 | 1992-07-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93045705A RU93045705A (ru) | 1996-02-27 |
| RU2116307C1 true RU2116307C1 (ru) | 1998-07-27 |
Family
ID=25440831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93045705A RU2116307C1 (ru) | 1992-07-21 | 1993-07-20 | Способ получения производных физостигмина (варианты) |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498726A (ru) |
| JP (2) | JP2899502B2 (ru) |
| KR (1) | KR940005629A (ru) |
| CN (1) | CN1037443C (ru) |
| AU (1) | AU660550B2 (ru) |
| CA (1) | CA2100908A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ284321B6 (ru) |
| FI (2) | FI933264A (ru) |
| HU (1) | HU212600B (ru) |
| IL (1) | IL106419A (ru) |
| MX (1) | MX9304397A (ru) |
| NO (1) | NO301276B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ248180A (ru) |
| PH (1) | PH30885A (ru) |
| RU (1) | RU2116307C1 (ru) |
| TW (1) | TW239143B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5866120A (en) * | 1995-11-22 | 1999-02-02 | Advanced Corneal Systems, Inc. | Method for accelerating clearance of hemorrhagic blood from the vitreous humor with hyaluronidase |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US6495700B1 (en) * | 2002-01-09 | 2002-12-17 | Axonyx, Inc. | Process for producing phenserine and its analog |
| TWI294718B (en) | 2005-12-14 | 2008-03-11 | Ind Tech Res Inst | Frequency modulation-frequency shift keying (fm/fsk) demodulator |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| IT1225462B (it) * | 1987-04-03 | 1990-11-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Sali organici di derivati della fisostigmina |
| US4900748A (en) * | 1988-03-04 | 1990-02-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
-
1993
- 1993-07-19 PH PH46537A patent/PH30885A/en unknown
- 1993-07-19 NZ NZ248180A patent/NZ248180A/en unknown
- 1993-07-19 FI FI933264A patent/FI933264A/fi unknown
- 1993-07-20 JP JP5179071A patent/JP2899502B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 NO NO932616A patent/NO301276B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 RU RU93045705A patent/RU2116307C1/ru active
- 1993-07-20 CA CA002100908A patent/CA2100908A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-20 AU AU42049/93A patent/AU660550B2/en not_active Ceased
- 1993-07-20 IL IL10641993A patent/IL106419A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 MX MX9304397A patent/MX9304397A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 KR KR1019930013763A patent/KR940005629A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-21 CZ CZ931473A patent/CZ284321B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 CN CN93108583A patent/CN1037443C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-21 TW TW082105785A patent/TW239143B/zh active
- 1993-07-21 HU HU9302110A patent/HU212600B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-22 US US08/216,238 patent/US5498726A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-13 JP JP9003612A patent/JP2949085B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-06 FI FI990752A patent/FI990752A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO932616L (no) | 1994-01-24 |
| CN1037443C (zh) | 1998-02-18 |
| CZ147393A3 (en) | 1994-03-16 |
| NO301276B1 (no) | 1997-10-06 |
| AU4204993A (en) | 1994-01-27 |
| HUT65135A (en) | 1994-04-28 |
| CZ284321B6 (cs) | 1998-10-14 |
| MX9304397A (es) | 1994-02-28 |
| US5498726A (en) | 1996-03-12 |
| HU212600B (en) | 1996-09-30 |
| KR940005629A (ko) | 1994-03-22 |
| FI933264A0 (fi) | 1993-07-19 |
| NZ248180A (en) | 1995-02-24 |
| JP2949085B2 (ja) | 1999-09-13 |
| HU9302110D0 (en) | 1993-11-29 |
| NO932616D0 (no) | 1993-07-20 |
| IL106419A0 (en) | 1993-11-15 |
| JPH06179678A (ja) | 1994-06-28 |
| CA2100908A1 (en) | 1994-01-22 |
| FI990752A (fi) | 1999-04-06 |
| PH30885A (en) | 1997-12-23 |
| JPH09176167A (ja) | 1997-07-08 |
| JP2899502B2 (ja) | 1999-06-02 |
| TW239143B (ru) | 1995-01-21 |
| AU660550B2 (en) | 1995-06-29 |
| CN1084174A (zh) | 1994-03-23 |
| FI990752A0 (fi) | 1999-04-06 |
| IL106419A (en) | 1999-12-31 |
| FI933264A (fi) | 1994-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4985574A (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
| JP3713724B2 (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| SK283895B6 (sk) | Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu | |
| CZ258794A3 (en) | Process for preparing indanylamine compounds | |
| US4709036A (en) | Process for the preparation of herbicidal 2-(4,4-disubstituted-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)benzoic, nicotinic and quinoline-3-carboxylic acids, esters and salts | |
| EP0079447B1 (en) | Deazapurine derivatives | |
| RU2116307C1 (ru) | Способ получения производных физостигмина (варианты) | |
| RU2103262C1 (ru) | Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов | |
| US4827020A (en) | Propargyl amide precursor to 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidine | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| EP1038861B1 (en) | 4-fluoro-3-oxocarboxylic esters and process for producing the same | |
| KR20090116753A (ko) | 3-메틸-4-페닐이속사졸로〔3,4-ｄ〕피리다진-7(6Ｈ)-온의 신규한 제조 방법 | |
| RU1777599C (ru) | Способ разделени рацемического спирогидантоинового соединени на его оптические антиподы | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| SU1017167A3 (ru) | Способ получени @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н-бензо/с/пиррола | |
| US5442075A (en) | Process for the production of 2-substituted 5-chlorimidazole-4-carbaldehydes | |
| US5332843A (en) | Optically active derivatives of gycidol | |
| KR102053617B1 (ko) | 쿠밀 페가클론의 대사체 합성 방법 | |
| RU2116299C1 (ru) | Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов и 2-замещенный 3,5-дигидроимидазолин-4-он | |
| SU1189351A3 (ru) | Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами | |
| US5258523A (en) | Process for the production of 2-aryl-2H-1,2,3-triazoles | |
| CA2215664C (en) | Method for the preparation of esters of anhydroecgonine | |
| KR100424393B1 (ko) | 옥시라세탐의 제조방법 | |
| US5006657A (en) | Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins | |
| JP3283959B2 (ja) | Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法 |