JP2949085B2 - フィソスチグミンからフィソスチグミンカルバメート誘導体を製造する方法 - Google Patents
フィソスチグミンからフィソスチグミンカルバメート誘導体を製造する方法Info
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Description
【０００１】本発明は、 (ａ) 式II
【化６】 （式中、Ｒ、Ｘおよびｍは後述する通りでありそしてＲ
3は低級アルキルである)の化合物を塩基次いで式Ｒ5Ｃ
ＯＯＨ（式中、Ｒ5は低級アルキルである）のカルボン
酸と接触させて式III
3は低級アルキルである)の化合物を塩基次いで式Ｒ5Ｃ
ＯＯＨ（式中、Ｒ5は低級アルキルである）のカルボン
酸と接触させて式III
【化７】 （式中、Ｒ、Ｘおよびｍは上述した通りである）の化合
物を得、 (ｂ) 式IIIの化合物を含有する反応混合物を、(１)
式 Ｒ2ＮＣＯのイソシアネートと接触させそしてＲ1が
水素である式Ｉの生成物を得るか、または(２) 式 Ｒ5
ＣＯＯＨ（式中、Ｒ5は上述した通りである）のカルボ
ンの存在下において式IV
物を得、 (ｂ) 式IIIの化合物を含有する反応混合物を、(１)
式 Ｒ2ＮＣＯのイソシアネートと接触させそしてＲ1が
水素である式Ｉの生成物を得るか、または(２) 式 Ｒ5
ＣＯＯＨ（式中、Ｒ5は上述した通りである）のカルボ
ンの存在下において式IV
【化８】 （式中、Ｒ4は水素または低級アルキルである）の化合
物と接触させて式Ｖ
物と接触させて式Ｖ
【化９】 （式中、Ｒ、Ｒ4、Ｘおよびｍは上述した通りである）
の化合物を得、そして (ｃ) 式Ｖの化合物を含有する反応混合物を式Ｒ1Ｒ2Ｎ
Ｈ（式中、Ｒ1およびＲ2は後述する通りである）の化合
物と接触させそして式Ｉの生成物を単離することからな
る式Ｉ
の化合物を得、そして (ｃ) 式Ｖの化合物を含有する反応混合物を式Ｒ1Ｒ2Ｎ
Ｈ（式中、Ｒ1およびＲ2は後述する通りである）の化合
物と接触させそして式Ｉの生成物を単離することからな
る式Ｉ
【化１０】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ1は水素、低級ア
ルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級
アルキル、低級ビシクロアルキル、アリールまたはアリ
ール低級アルキルでありそしてＲ2は低級アルキル、低
級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、
低級ビシクロアルキル、アリールまたはアリール低級ア
ルキルであるか、またはＲ1およびＲ2は、これらが結合
している窒素原子と一緒になって３,４−ジヒドロ−２
(１Ｈ)−イソキノリン基を形成し、Ｘは低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
ありそしてｍは、０、１または２である）の生成物を製
造する方法に関するものである。
ルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級
アルキル、低級ビシクロアルキル、アリールまたはアリ
ール低級アルキルでありそしてＲ2は低級アルキル、低
級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、
低級ビシクロアルキル、アリールまたはアリール低級ア
ルキルであるか、またはＲ1およびＲ2は、これらが結合
している窒素原子と一緒になって３,４−ジヒドロ−２
(１Ｈ)−イソキノリン基を形成し、Ｘは低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
ありそしてｍは、０、１または２である）の生成物を製
造する方法に関するものである。
【０００２】上記生成物は、記憶−増強剤および鎮痛薬
として有用である。とくに説明しない限り、低級アルキ
ルなる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキルの例は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ペンチル
およびキシルを包含する。
として有用である。とくに説明しない限り、低級アルキ
ルなる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキルの例は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ペンチル
およびキシルを包含する。
【０００３】とくに説明しない限り、シクロアルキルな
る用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和環を意味
する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
る用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和環を意味
する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【０００４】とくに説明しない限り、ビシクロアルキル
なる用語は、７〜１１個の炭素原子を有する基を意味す
る。とくに説明しない限り、ハロゲンなる用語は、弗
素、塩素、臭素または沃素を意味する。
なる用語は、７〜１１個の炭素原子を有する基を意味す
る。とくに説明しない限り、ハロゲンなる用語は、弗
素、塩素、臭素または沃素を意味する。
【０００５】とくに説明しない限り、アリールなる用語
は、置換されていないフェニルまたは芳香族複素環式基
または１、２または３個の置換分で置換されているフェ
ニルまたは芳香族複素環式基を意味しそしてこれらの置
換分のそれぞれは、独立して低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フ
ェノキシまたはベンジルオキシである。
は、置換されていないフェニルまたは芳香族複素環式基
または１、２または３個の置換分で置換されているフェ
ニルまたは芳香族複素環式基を意味しそしてこれらの置
換分のそれぞれは、独立して低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フ
ェノキシまたはベンジルオキシである。
【０００６】フィソスチグミンカルバメート誘導体を製
造する他の方法は、既知である。例えば、HamerのＵ.
Ｓ．３,７９１,１０７およびBrufaniのＵ.Ｓ. ４,８３
１,１５５を参照されたい。しかしながら、これらの化
合物を得る高収率のおよび（または）費用のかからない
手段が要求されている。
造する他の方法は、既知である。例えば、HamerのＵ.
Ｓ．３,７９１,１０７およびBrufaniのＵ.Ｓ. ４,８３
１,１５５を参照されたい。しかしながら、これらの化
合物を得る高収率のおよび（または）費用のかからない
手段が要求されている。
【０００７】本発明の方法は、高収率で所望の生成物を
与える。好ましい実施化においては、本発明の方法は、
また、中間体を単離しない、すなわち中間体化合物を単
離する費用および時間を回避することのできるより有利
な“ワン−ポット（one-pot）”方法を提供する。
与える。好ましい実施化においては、本発明の方法は、
また、中間体を単離しない、すなわち中間体化合物を単
離する費用および時間を回避することのできるより有利
な“ワン−ポット（one-pot）”方法を提供する。
【０００８】式IIIの化合物を形成させる反応において
は、反応は、好ましくは、例えばヘキサンの混合物のよ
うなアルカン溶剤中でアルキルリチウム、例えばｎ−ブ
チルリチウムまたはアルカリアルコキシド、例えばカリ
ウムｔ−ブトキシドのような塩基、好ましくはカリウム
ｔ−ブトキシドを使用して有利に実施されるということ
が見出された。一般に、反応は約０℃〜約５０℃、好ま
しくは約１０℃〜約３０℃の温度で、有機溶剤、例えば
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、１,２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチル
エーテル、ジオキサンまたはジエチルエーテル、好まし
くはテトラヒドロフラン中で実施される。
は、反応は、好ましくは、例えばヘキサンの混合物のよ
うなアルカン溶剤中でアルキルリチウム、例えばｎ−ブ
チルリチウムまたはアルカリアルコキシド、例えばカリ
ウムｔ−ブトキシドのような塩基、好ましくはカリウム
ｔ−ブトキシドを使用して有利に実施されるということ
が見出された。一般に、反応は約０℃〜約５０℃、好ま
しくは約１０℃〜約３０℃の温度で、有機溶剤、例えば
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、１,２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチル
エーテル、ジオキサンまたはジエチルエーテル、好まし
くはテトラヒドロフラン中で実施される。
【０００９】例えば酢酸のような低級アルキルカルボン
酸の約１当量を加えて、pHを約１３〜約８、好ましくは
約９〜約１０、もっとも好ましくは約９.５に調節す
る。反応混合物にアルキルイソシアネートまたは置換さ
れたアルキルイソシアネートを加えて式Ｉ（式中Ｒ1は
水素である）の化合物を形成させるかまたはカルボニル
ジイミダゾールのようなカルバモイル化剤を加えて式Ｖ
の化合物を形成させる。
酸の約１当量を加えて、pHを約１３〜約８、好ましくは
約９〜約１０、もっとも好ましくは約９.５に調節す
る。反応混合物にアルキルイソシアネートまたは置換さ
れたアルキルイソシアネートを加えて式Ｉ（式中Ｒ1は
水素である）の化合物を形成させるかまたはカルボニル
ジイミダゾールのようなカルバモイル化剤を加えて式Ｖ
の化合物を形成させる。
【００１０】アルキルイソシアネートを加えて式Ｉの化
合物を形成させる場合においては、反応は、一般に約０
℃と約２５℃との間、好ましくは約５℃〜約１０℃の間
で実施される。反応は、監視しそしてpHは、塩基、例え
ばカリウムｔ−ブトキシドまたは酸、例えば酢酸の添加
により約９〜１０の間に維持する。カルボニルジイミダ
ゾールを加えて式Vの化合物を形成させる場合は、カリ
ウムｔ−ブトキシドを塩基として使用するときは、添加
は、約−３０℃〜約２５℃、好ましくは約−２０℃〜−
３０℃で実施される。
合物を形成させる場合においては、反応は、一般に約０
℃と約２５℃との間、好ましくは約５℃〜約１０℃の間
で実施される。反応は、監視しそしてpHは、塩基、例え
ばカリウムｔ−ブトキシドまたは酸、例えば酢酸の添加
により約９〜１０の間に維持する。カルボニルジイミダ
ゾールを加えて式Vの化合物を形成させる場合は、カリ
ウムｔ−ブトキシドを塩基として使用するときは、添加
は、約−３０℃〜約２５℃、好ましくは約−２０℃〜−
３０℃で実施される。
【００１１】次に式Vの化合物を含有する反応混合物
を、例えば酢酸のような酸で酸性にしてpHを約４〜約
６、より好ましくは約４.５〜約６、もっとも好ましく
は約５.５となしそしてテトラヒドロイソキノリンのよ
うなアミンを加えて良好な収率で式Ｉの化合物を得る。
アミンの添加は、一般に約−１５℃〜約２５℃、好まし
くは約−１０℃〜約２０℃で実施される。
を、例えば酢酸のような酸で酸性にしてpHを約４〜約
６、より好ましくは約４.５〜約６、もっとも好ましく
は約５.５となしそしてテトラヒドロイソキノリンのよ
うなアミンを加えて良好な収率で式Ｉの化合物を得る。
アミンの添加は、一般に約−１５℃〜約２５℃、好まし
くは約−１０℃〜約２０℃で実施される。
【００１２】フィソスチグミンのような式IIの遊離塩基
出発物質は、水および不混和性有機溶剤、例えばジクロ
ロメタン、酢酸エチルまたはトルエンの混合物中で塩
基、例えば炭酸ナトリウムで処理することによって、そ
の塩、例えばそのサリチル酸塩から形成しそしてさらに
精製することなしに本発明の方法に使用することができ
る。
出発物質は、水および不混和性有機溶剤、例えばジクロ
ロメタン、酢酸エチルまたはトルエンの混合物中で塩
基、例えば炭酸ナトリウムで処理することによって、そ
の塩、例えばそのサリチル酸塩から形成しそしてさらに
精製することなしに本発明の方法に使用することができ
る。
【００１３】以下の実施例および参考例は、説明の目的
のためにのみ示すものであって、本発明を限定するもの
として解釈されるべきではない。とくにことわらない限
り、温度は、すべて℃である。
のためにのみ示すものであって、本発明を限定するもの
として解釈されるべきではない。とくにことわらない限
り、温度は、すべて℃である。
【００１４】実施例１ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で１０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ml）中のフィ
ソスチグミン（１ｇ）の溶液に、ヘキサン中の２.５Ｍ
ｎ−ＢｕＬｉ（１.５ml）を０.２５時間にわたり加え
る。２０℃で０.５時間後に、混合物は、２／９８ＨＰ
ＬＣ比のフィソスチグミン（II）およびＬｉフェノキシ
ド（pH＝１２）としてのエセロリン（III）を含有す
る。氷ＨＯＡｃ（０.２２ｇ、ｐ＝９.５）の添加次いで
１,１′−カルボニルジイミダゾール（０.５ｇ）の添加
によって、２０℃で０.２５時間後に、９６／４ ＨＰＬ
Ｃ比のイミダゾールカルボニル中間体（Ｖ）およびエセ
ロリンを含有する混合物が得られる。１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン（０.６ml、１.３当量）の添加
によって、２５℃で０.５時間後に、ＨＰＬＣ比で７５
／２５の、（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ
−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,
３−ｂ〕インドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２
(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレートおよびエセロリ
ン含有混合物を得た。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で１０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ml）中のフィ
ソスチグミン（１ｇ）の溶液に、ヘキサン中の２.５Ｍ
ｎ−ＢｕＬｉ（１.５ml）を０.２５時間にわたり加え
る。２０℃で０.５時間後に、混合物は、２／９８ＨＰ
ＬＣ比のフィソスチグミン（II）およびＬｉフェノキシ
ド（pH＝１２）としてのエセロリン（III）を含有す
る。氷ＨＯＡｃ（０.２２ｇ、ｐ＝９.５）の添加次いで
１,１′−カルボニルジイミダゾール（０.５ｇ）の添加
によって、２０℃で０.２５時間後に、９６／４ ＨＰＬ
Ｃ比のイミダゾールカルボニル中間体（Ｖ）およびエセ
ロリンを含有する混合物が得られる。１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン（０.６ml、１.３当量）の添加
によって、２５℃で０.５時間後に、ＨＰＬＣ比で７５
／２５の、（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ
−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,
３−ｂ〕インドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２
(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレートおよびエセロリ
ン含有混合物を得た。
【００１５】実施例２ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で１０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ml）中のフィ
ソスチグミン（１ｇ）の溶液に、ヘキサン中の２.５Ｍ
ｎ−ＢｕＬｉ（１.５ml）を、０.２５時間にわたり加え
る。２０℃で０.５時間後に、混合物は、２／９８ＨＰ
ＬＣ比のフィソスチグミン（II）およびＬｉフェノキシ
ド（pH１１.５）としてのエセロリン（III）を含有す
る。１,１′−カルボニルジイミダゾール（０.５９ｇ、
１.０当量）の添加によって、２０℃で０.２５時間後
に、９８／２ ＨＰＬＣ比のイミダゾールカルボニル中
間体（Ｖ）およびエセロリンを含有する混合物が得られ
る。１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.６m
l、１.３当量、pH＝１１.５）の添加によって、２５℃
で０.５時間後に、ＨＰＬＣ比で５５／４５の、（３ａ
Ｓ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−
１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕インド
ール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノ
リンカルボキシレートおよびエセロリン含有混合物を得
た。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で１０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ml）中のフィ
ソスチグミン（１ｇ）の溶液に、ヘキサン中の２.５Ｍ
ｎ−ＢｕＬｉ（１.５ml）を、０.２５時間にわたり加え
る。２０℃で０.５時間後に、混合物は、２／９８ＨＰ
ＬＣ比のフィソスチグミン（II）およびＬｉフェノキシ
ド（pH１１.５）としてのエセロリン（III）を含有す
る。１,１′−カルボニルジイミダゾール（０.５９ｇ、
１.０当量）の添加によって、２０℃で０.２５時間後
に、９８／２ ＨＰＬＣ比のイミダゾールカルボニル中
間体（Ｖ）およびエセロリンを含有する混合物が得られ
る。１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.６m
l、１.３当量、pH＝１１.５）の添加によって、２５℃
で０.５時間後に、ＨＰＬＣ比で５５／４５の、（３ａ
Ｓ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−
１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕インド
ール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノ
リンカルボキシレートおよびエセロリン含有混合物を得
た。
【００１６】実施例３ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
インドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イ
ソキノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で１５℃の乾燥ＴＨＦ（６９ml）中のフィ
ソスチグミン（６.８８ｇ）の溶液に、ヘキサン中の２.
５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１０.５ml）を、０.２５時間にわ
たって加える。２０℃で０.５時間後に、混合物は、２
／９８ＨＰＬＣ比のフィソスチグミン(II)およびＬｉフ
ェノキシド（pH１１）としてのエセロリン(III)を含有
する。氷ＨＯＡｃ（１.５ml、１当量、pH９.５）次いで
１,１′−カルボニルジイミダゾール（４.２５ｇ、１.
０５当量）の添加によって、２０℃で１時間後に、９９
／１ ＨＰＬＣ比のイミダゾールカルボニル中間体およ
びエセロリンを含有する混合物が得られる。氷ＨＯＡｃ
（７.１５ml、５当量、pH＝５）次いで１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン（３.７ｇ、１.１当量、５分に
わたり添加）の添加によって、２５℃で１５時間後に、
ＨＰＬＣ比で９６／４の、（３ａＳ−シス）−１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメ
チルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル ３,４
−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレート
およびエセロリン含有混合物を得た。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
インドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イ
ソキノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で１５℃の乾燥ＴＨＦ（６９ml）中のフィ
ソスチグミン（６.８８ｇ）の溶液に、ヘキサン中の２.
５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１０.５ml）を、０.２５時間にわ
たって加える。２０℃で０.５時間後に、混合物は、２
／９８ＨＰＬＣ比のフィソスチグミン(II)およびＬｉフ
ェノキシド（pH１１）としてのエセロリン(III)を含有
する。氷ＨＯＡｃ（１.５ml、１当量、pH９.５）次いで
１,１′−カルボニルジイミダゾール（４.２５ｇ、１.
０５当量）の添加によって、２０℃で１時間後に、９９
／１ ＨＰＬＣ比のイミダゾールカルボニル中間体およ
びエセロリンを含有する混合物が得られる。氷ＨＯＡｃ
（７.１５ml、５当量、pH＝５）次いで１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン（３.７ｇ、１.１当量、５分に
わたり添加）の添加によって、２５℃で１５時間後に、
ＨＰＬＣ比で９６／４の、（３ａＳ−シス）−１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメ
チルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル ３,４
−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレート
およびエセロリン含有混合物を得た。
【００１７】実施例４ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２−(１Ｈ)−イ
ソキノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で１５℃の乾燥ＴＨＦ（６９０ml）中のフ
ィソスチグミン（６８.８ｇ）の溶液に、ヘキサン中の
２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１０２ml）を０.２５時間にわ
たり添加して処理し、１５℃で０.５時間放置し、それ
から氷ＨＯＡｃ（１４.６ml、１当量、pH＝１０）で処
理して１／９９ＨＰＬＣ比のフィソスチグミン（II）お
よびエセロリン（III）を含有する混合物を得る。１,
１′−カルボニルジイミダゾール（４４.６ｇ、１.１当
量）の添加によって、２０℃で１時間後に、８９／１
ＨＰＬＣ比のイミダゾールカルボニル中間体（Ｖ）およ
びエセロリンの混合物を得る。氷ＨＯＡｃ（８５.９m
l、６当量、pH＝５）次いで１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリン（３７ｇ、１.１当量、５分にわたり添
加）の添加によって、２５℃で１５時間後に、ＨＰＬＣ
比で９８／２、（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,
８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル ３,４−ジヒドロ
−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレートおよびエセ
ロリン含有混合物を得た。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２−(１Ｈ)−イ
ソキノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で１５℃の乾燥ＴＨＦ（６９０ml）中のフ
ィソスチグミン（６８.８ｇ）の溶液に、ヘキサン中の
２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１０２ml）を０.２５時間にわ
たり添加して処理し、１５℃で０.５時間放置し、それ
から氷ＨＯＡｃ（１４.６ml、１当量、pH＝１０）で処
理して１／９９ＨＰＬＣ比のフィソスチグミン（II）お
よびエセロリン（III）を含有する混合物を得る。１,
１′−カルボニルジイミダゾール（４４.６ｇ、１.１当
量）の添加によって、２０℃で１時間後に、８９／１
ＨＰＬＣ比のイミダゾールカルボニル中間体（Ｖ）およ
びエセロリンの混合物を得る。氷ＨＯＡｃ（８５.９m
l、６当量、pH＝５）次いで１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリン（３７ｇ、１.１当量、５分にわたり添
加）の添加によって、２５℃で１５時間後に、ＨＰＬＣ
比で９８／２、（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,
８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル ３,４−ジヒドロ
−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレートおよびエセ
ロリン含有混合物を得た。
【００１８】実施例５ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で２５℃の乾燥ＴＨＦ（２８ml）中のフィ
ソスチグミン（２.７５ｇ）の溶液に、０.２５時間にわ
たりＫＯｔＢｕ（１.２８ｇ）を加える。混合物を、２
５℃で０.５時間保持しそしてそれから氷ＨＯＡｃ（０.
６ml、１当量、pH＝１０）で処理して、１／９９ＨＰＬ
Ｃ比のフィソスチグミン（II）およびエセロリン（II
I）を含有する混合物を得る。２０℃で０.２５時間の間
隔で１.０、０.０５、０.０５および０.１当量の割合で
１,１′−カルボニルジイミダゾール（１.９２ｇ、１.
２当量）を添加によって、それぞれの添加後の１０分後
に、９５／５、９６／４、９７／３および９８／２のＨ
ＰＬＣ比のイミダゾールカルボニル中間体（Ｖ）および
エセロリンの混合物を得る。氷ＨＯＡｃ（３.４ml、６
当量、pH＝５）次いで１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン（１.６ｇ、１.２当量、１５℃で０.５時間に
わたり添加）の添加によって、２５℃で１５時間後に、
ＨＰＬＣ比で９７／３の、（３ａＳ−シス）−１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメ
チルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル ３,４
−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレート
およびエセロリン含有混合物を得た。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で２５℃の乾燥ＴＨＦ（２８ml）中のフィ
ソスチグミン（２.７５ｇ）の溶液に、０.２５時間にわ
たりＫＯｔＢｕ（１.２８ｇ）を加える。混合物を、２
５℃で０.５時間保持しそしてそれから氷ＨＯＡｃ（０.
６ml、１当量、pH＝１０）で処理して、１／９９ＨＰＬ
Ｃ比のフィソスチグミン（II）およびエセロリン（II
I）を含有する混合物を得る。２０℃で０.２５時間の間
隔で１.０、０.０５、０.０５および０.１当量の割合で
１,１′−カルボニルジイミダゾール（１.９２ｇ、１.
２当量）を添加によって、それぞれの添加後の１０分後
に、９５／５、９６／４、９７／３および９８／２のＨ
ＰＬＣ比のイミダゾールカルボニル中間体（Ｖ）および
エセロリンの混合物を得る。氷ＨＯＡｃ（３.４ml、６
当量、pH＝５）次いで１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン（１.６ｇ、１.２当量、１５℃で０.５時間に
わたり添加）の添加によって、２５℃で１５時間後に、
ＨＰＬＣ比で９７／３の、（３ａＳ−シス）−１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメ
チルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル ３,４
−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレート
およびエセロリン含有混合物を得た。
【００１９】実施例６ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で２５℃の乾燥ＴＨＦ（２８ml）中のフィ
ソスチグミン（２.７５ｇ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１.
２８ｇ）を０.２５時間にわたり加え、２５℃で０.５時
間放置し、それから氷ＨＯＡｃ（０.６ml、１当量、pH
＝１０）で処理して、１／９９ ＨＰＬＣ比のフィソス
チグミン（II）およびエセロリン（III）を含有する混
合物を得る。−２０℃で１.２５時間の間隔で１.０当量
および０.０５当量の割合で１,１′−カルボニルジイミ
ダゾール（１.７ｇ、１.０５当量）を加えることによっ
て、それぞれの添加後１.０時間後に、９７／３および
９９／１のＨＰＬＣ比のイミダゾールカルボニル中間体
（Ｖ）およびエセロリンを含有する混合物を得る。氷Ｈ
ＯＡｃ（３.４ml、６当量、pH＝５）次いで１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリン（１.５ｇ、１.１当量、１
５℃で０.５時間にわたり添加）の添加によって、２５
℃で４時間後に、ＨＰＬＣ比で９８／２の、（３ａＳ−
シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３
ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５
−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカル
ボキシレートおよびエセロリン含有混合物を得た。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下で２５℃の乾燥ＴＨＦ（２８ml）中のフィ
ソスチグミン（２.７５ｇ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１.
２８ｇ）を０.２５時間にわたり加え、２５℃で０.５時
間放置し、それから氷ＨＯＡｃ（０.６ml、１当量、pH
＝１０）で処理して、１／９９ ＨＰＬＣ比のフィソス
チグミン（II）およびエセロリン（III）を含有する混
合物を得る。−２０℃で１.２５時間の間隔で１.０当量
および０.０５当量の割合で１,１′−カルボニルジイミ
ダゾール（１.７ｇ、１.０５当量）を加えることによっ
て、それぞれの添加後１.０時間後に、９７／３および
９９／１のＨＰＬＣ比のイミダゾールカルボニル中間体
（Ｖ）およびエセロリンを含有する混合物を得る。氷Ｈ
ＯＡｃ（３.４ml、６当量、pH＝５）次いで１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリン（１.５ｇ、１.１当量、１
５℃で０.５時間にわたり添加）の添加によって、２５
℃で４時間後に、ＨＰＬＣ比で９８／２の、（３ａＳ−
シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３
ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５
−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカル
ボキシレートおよびエセロリン含有混合物を得た。
【００２０】実施例７ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下１５℃の乾燥ＴＨＦ（２.３リットル）中
のフィソスチグミン（２９０ｇ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ
（１２６.４ｇ）を０.０５時間にわたって加える。混合
物を１５℃で０.５時間保持し、それから氷ＨＯＡｃ
（６４.１ml、１当量、pH＝１０）で処理してＨＰＬＣ
比で１／９９のフィソスチグミン（II）およびエセロリ
ン（III）含有混合物を得る。２時間にわたり−３０℃
で１０回（０.１当量）および３回（０.０５当量）に分
けて加えられる１,１′−カルボニルジイミダゾール
（１９５.８ｇ、１.１５当量）の添加によって、１.
０、１.１および１.１５当量後ＨＰＬＣ比で９２／８、
９８／２および９９／１のイミダゾールカルボニル中間
体（Ｖ）およびエセロリンが得られる。氷ＨＯＡｃ（４
８２ml、８当量、pH＝５）次いで１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン（１７５ｇ、１.２５当量、−１０
℃で１.５時間にわたり添加）を添加しそして１５時間
２０℃に加温して、ＨＰＬＣ比で９９／１の（３ａＳ−
シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３
ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５
−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカル
ボキシレートおよびエセロリン含有混合物を得た。水
（５００ml）を加え、−１０℃に冷却し、５０％ＮａＯ
Ｈ（ＨＯＡｃに基づいて、４７１ｇ、０.７当量）で部
分的に中和してpH＝８となし、３０℃下でＴＨＦを濃縮
し、残留物をトルエン抽出し、水（５００ml）、５％Ｎ
ａＣｌ（５００ml）で洗浄し、５０℃で減圧濃縮して粗
製生成物３７０ｇを得た。この物質を、さらに酢酸エチ
ル／メタノールを使用してシリカゲルクロマトグラフィ
ー処理することにより精製して、フィソスチグミンから
８９％の収率で９９％純度の生成物３４６ｇを得た。メ
タノール／水から再結晶して９９％のＨＰＬＣ純度およ
び８４％の収率で結晶性生成物３２１ｇを得た。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート 窒素雰囲気下１５℃の乾燥ＴＨＦ（２.３リットル）中
のフィソスチグミン（２９０ｇ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ
（１２６.４ｇ）を０.０５時間にわたって加える。混合
物を１５℃で０.５時間保持し、それから氷ＨＯＡｃ
（６４.１ml、１当量、pH＝１０）で処理してＨＰＬＣ
比で１／９９のフィソスチグミン（II）およびエセロリ
ン（III）含有混合物を得る。２時間にわたり−３０℃
で１０回（０.１当量）および３回（０.０５当量）に分
けて加えられる１,１′−カルボニルジイミダゾール
（１９５.８ｇ、１.１５当量）の添加によって、１.
０、１.１および１.１５当量後ＨＰＬＣ比で９２／８、
９８／２および９９／１のイミダゾールカルボニル中間
体（Ｖ）およびエセロリンが得られる。氷ＨＯＡｃ（４
８２ml、８当量、pH＝５）次いで１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン（１７５ｇ、１.２５当量、−１０
℃で１.５時間にわたり添加）を添加しそして１５時間
２０℃に加温して、ＨＰＬＣ比で９９／１の（３ａＳ−
シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３
ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５
−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカル
ボキシレートおよびエセロリン含有混合物を得た。水
（５００ml）を加え、−１０℃に冷却し、５０％ＮａＯ
Ｈ（ＨＯＡｃに基づいて、４７１ｇ、０.７当量）で部
分的に中和してpH＝８となし、３０℃下でＴＨＦを濃縮
し、残留物をトルエン抽出し、水（５００ml）、５％Ｎ
ａＣｌ（５００ml）で洗浄し、５０℃で減圧濃縮して粗
製生成物３７０ｇを得た。この物質を、さらに酢酸エチ
ル／メタノールを使用してシリカゲルクロマトグラフィ
ー処理することにより精製して、フィソスチグミンから
８９％の収率で９９％純度の生成物３４６ｇを得た。メ
タノール／水から再結晶して９９％のＨＰＬＣ純度およ
び８４％の収率で結晶性生成物３２１ｇを得た。
【００２１】参考例１ フィソスチグミンサリシレートのフィソスチグミン遊離
塩基への変換 ジクロロメタン（１.３５リットル）および水（１.３５
リットル）中のフィソスチグミンサリシレート（４５０
ｇ）の不均質混合物に、１８〜２０℃に維持しながら、
Ｎａ2ＣＯ3（１５０ｇ）を０.５〜１.０時間にわたって
加える。添加の間に、水性相のpHは、５５から９.５に
増大する。１８〜２０℃で０.５時間撹拌した後に、水
性相を分離しそしてジクロロメタン（２×１１２ml）で
抽出する。合したジクロロメタン相を、再び１８〜２０
℃で水（５００ml）およびＮａ2ＣＯ3（２３ｇ）で処理
しそして０.５時間撹拌する。水性相を分離し、ジクロ
ロメタン（２×１１２ml）で抽出しそして合したジクロ
ロメタン相を水（４５０ml）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾
燥し次に３０℃以下で減圧濃縮して結晶性のフィソスチ
グミン遊離塩基３０２ｇ（理論値の１００.８％、ＨＰ
ＬＣ純度９９.０％）を得た。
塩基への変換 ジクロロメタン（１.３５リットル）および水（１.３５
リットル）中のフィソスチグミンサリシレート（４５０
ｇ）の不均質混合物に、１８〜２０℃に維持しながら、
Ｎａ2ＣＯ3（１５０ｇ）を０.５〜１.０時間にわたって
加える。添加の間に、水性相のpHは、５５から９.５に
増大する。１８〜２０℃で０.５時間撹拌した後に、水
性相を分離しそしてジクロロメタン（２×１１２ml）で
抽出する。合したジクロロメタン相を、再び１８〜２０
℃で水（５００ml）およびＮａ2ＣＯ3（２３ｇ）で処理
しそして０.５時間撹拌する。水性相を分離し、ジクロ
ロメタン（２×１１２ml）で抽出しそして合したジクロ
ロメタン相を水（４５０ml）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾
燥し次に３０℃以下で減圧濃縮して結晶性のフィソスチ
グミン遊離塩基３０２ｇ（理論値の１００.８％、ＨＰ
ＬＣ純度９９.０％）を得た。
【００２２】参考例２ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−オール，シクロヘキシルカルバメートエ
ステル フィソスチグミン（５５０mg）およびナトリウムメトキ
シド（１０８mg）を、真空（５〜１０mmHg）を適用した
フラスコに入れる。それから、無水のエタノール（７０
ml）を、２５℃の外部温度で撹拌下で、２時間にわたり
小容量ずつ加える。エタノールの蒸発後、ベンゼン（５
０ml）を、隔膜を経て加えそして混合物を再び蒸発乾固
する。この点における反応混合物は、ＨＰＬＣ比で１２
／８８のフィソスチグミン（II）およびエセロリン（II
I）を含有する。この残留物に、シクロヘキシルイソシ
アネート（０.５ｇ）を含有するベンゼン（５０ml）を
加えそして混合物を、２５℃に保持する。３時間後、混
合物は、ＨＰＬＣ比で１１／６１／２８のフィソスチグ
ミン、エセロリンおよび（３ａＳ−シス）−１,２,３,
３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチル
ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−オール，シクロ
ヘキシルカルバメート（エステル）を含有する。酸性化
および処理後、粗生成物の組成は、未変化のまま残っ
た。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−オール，シクロヘキシルカルバメートエ
ステル フィソスチグミン（５５０mg）およびナトリウムメトキ
シド（１０８mg）を、真空（５〜１０mmHg）を適用した
フラスコに入れる。それから、無水のエタノール（７０
ml）を、２５℃の外部温度で撹拌下で、２時間にわたり
小容量ずつ加える。エタノールの蒸発後、ベンゼン（５
０ml）を、隔膜を経て加えそして混合物を再び蒸発乾固
する。この点における反応混合物は、ＨＰＬＣ比で１２
／８８のフィソスチグミン（II）およびエセロリン（II
I）を含有する。この残留物に、シクロヘキシルイソシ
アネート（０.５ｇ）を含有するベンゼン（５０ml）を
加えそして混合物を、２５℃に保持する。３時間後、混
合物は、ＨＰＬＣ比で１１／６１／２８のフィソスチグ
ミン、エセロリンおよび（３ａＳ−シス）−１,２,３,
３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチル
ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−オール，シクロ
ヘキシルカルバメート（エステル）を含有する。酸性化
および処理後、粗生成物の組成は、未変化のまま残っ
た。
【００２３】参考例３ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−オール，１−（フェニル）エチルカルバ
メートエステル ２５℃で窒素雰囲気下に維持された乾燥ＴＨＦ（２５０
ml）中のフィソスチグミン（２５ｇ）の溶液に、温度を
２５〜３０℃の間に維持しながら、０.２５時間にわた
ってＫＯｔＢｕ（１１.５ｇ）を小量ずつ加える。０.５
時間後に、混合物を５℃に冷却しそして０.２５時間に
わたって添加される氷ＨＯＡｃ（６.０ml、１.１当量、
pH＝９.５）で処理する。この混合物は、ＨＰＬＣ比で
１／９９のフィソスチグミン（II）およびエセロリン
（III）を含有する。３−クロロフェニルイソシアネー
ト（２５.８ｇ）を、５℃で１時間にわたって加え次い
でＫＯｔＢｕ（５×０.０５当量）を０.５時間にわたっ
て加えてpHを９.５〜１０.０の間に保持する。混合物
は、ＨＰＬＣ比で１／９９のエセロリンおよび（３ａＳ
−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,
３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−
５−オール，３−クロロフェニルカルバメート（エステ
ル）を含有する。水洗浄、減圧下における濃縮、酢酸エ
チルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製
および酢酸エチル（３００ml）中におけるフマール酸
（１当量）による精製された遊離塩基の酸性化によっ
て、生成物（３１.６ｇ）を７１.３％の収率でフマール
酸塩として単離した。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−オール，１−（フェニル）エチルカルバ
メートエステル ２５℃で窒素雰囲気下に維持された乾燥ＴＨＦ（２５０
ml）中のフィソスチグミン（２５ｇ）の溶液に、温度を
２５〜３０℃の間に維持しながら、０.２５時間にわた
ってＫＯｔＢｕ（１１.５ｇ）を小量ずつ加える。０.５
時間後に、混合物を５℃に冷却しそして０.２５時間に
わたって添加される氷ＨＯＡｃ（６.０ml、１.１当量、
pH＝９.５）で処理する。この混合物は、ＨＰＬＣ比で
１／９９のフィソスチグミン（II）およびエセロリン
（III）を含有する。３−クロロフェニルイソシアネー
ト（２５.８ｇ）を、５℃で１時間にわたって加え次い
でＫＯｔＢｕ（５×０.０５当量）を０.５時間にわたっ
て加えてpHを９.５〜１０.０の間に保持する。混合物
は、ＨＰＬＣ比で１／９９のエセロリンおよび（３ａＳ
−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,
３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−
５−オール，３−クロロフェニルカルバメート（エステ
ル）を含有する。水洗浄、減圧下における濃縮、酢酸エ
チルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー精製
および酢酸エチル（３００ml）中におけるフマール酸
（１当量）による精製された遊離塩基の酸性化によっ
て、生成物（３１.６ｇ）を７１.３％の収率でフマール
酸塩として単離した。
【００２４】参考例４ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−オール，３−クロロフェニルカルバメー
ト（エステル） ２５℃で窒素雰囲気下に維持された乾燥ＴＨＦ（１００
ml）中のフィソスチグミン（１０ｇ）の溶液に、温度を
２５〜３０℃の間に維持しながら、ＫＯｔＢｕ（４.４
ｇ）を０.２５時間にわたり小量ずつ加える。０.５時間
後に、混合物を５℃に冷却しそして氷ＨＯＡｃ（２.５m
l、１.２当量、pH＝８.５）で処理する。この混合物
は、ＨＰＬＣ比で＜１／９５のフィソスチグミン（II）
およびエセロリン（III）を含有する。３−クロロフェ
ニルイソシアネート（５.６ｇ、１当量）を、−５℃で
５分間にわたって加える。０.２５時間後に、反応混合
物（pH＝７.０）は、３９／３／３９のＨＰＬＣ比でエ
セロリン、（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ
−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,
３−ｂ〕インドール−５−オール，３−クロロフェニル
カルバメート（エステル）および副生成物（生成物に対
する第２のイソシアネート残留物のpH依存性の可逆性付
加により形成される）を含有する。ＫＯｔＢｕ（０.５
ｇ、０.１当量、pH＝８.５）の添加によりpHを調節し
て、ＨＰＬＣ比を１２／５０／５に変化する。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−オール，３−クロロフェニルカルバメー
ト（エステル） ２５℃で窒素雰囲気下に維持された乾燥ＴＨＦ（１００
ml）中のフィソスチグミン（１０ｇ）の溶液に、温度を
２５〜３０℃の間に維持しながら、ＫＯｔＢｕ（４.４
ｇ）を０.２５時間にわたり小量ずつ加える。０.５時間
後に、混合物を５℃に冷却しそして氷ＨＯＡｃ（２.５m
l、１.２当量、pH＝８.５）で処理する。この混合物
は、ＨＰＬＣ比で＜１／９５のフィソスチグミン（II）
およびエセロリン（III）を含有する。３−クロロフェ
ニルイソシアネート（５.６ｇ、１当量）を、−５℃で
５分間にわたって加える。０.２５時間後に、反応混合
物（pH＝７.０）は、３９／３／３９のＨＰＬＣ比でエ
セロリン、（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ
−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,
３−ｂ〕インドール−５−オール，３−クロロフェニル
カルバメート（エステル）および副生成物（生成物に対
する第２のイソシアネート残留物のpH依存性の可逆性付
加により形成される）を含有する。ＫＯｔＢｕ（０.５
ｇ、０.１当量、pH＝８.５）の添加によりpHを調節し
て、ＨＰＬＣ比を１２／５０／５に変化する。
【００２５】参考例５ （３ａＳ−シス）−〔３ａα,５(Ｒ(＊)),８ａα〕−
１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−
トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル
（１−フェニルエチル）カルバメート １０〜２０℃の窒素雰囲気下に維持された乾燥ＴＨＦ
（６００ml）中のフィソスチグミン（５５.１ｇ）の溶
液に、温度を１０〜２０℃に維持しながら、ＫＯｔＢｕ
（２６.８ｇ）を０.５時間にわたって加える。０.５時
間後に、混合物を１０℃に冷却しそして氷ＨＯＡｃ（１
２.６ml、１.１当量、pH＝９.５）で処理する。この混
合物は、ＨＰＬＣ比で１／９９のフィソスチグミン（I
I）およびエセロリン（III）を含有する。(Ｓ)−(−)−
α−メチルベンジルイソシアネート（２９.０ｇ、１当
量）を、１０℃で１.５時間にわたり加える。添加中、
反応混合物のpHは、９.５に一定に残留する。０.５時間
後に、混合物は、ＨＰＬＣ比で２／９８のエセロリンお
よび（３ａＳ−〔３ａα,５(Ｒ(＊)),８ａα〕−１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメ
チルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル（１−
フェニルエチル）カルバメートエステルを含有する水洗
浄（３００ml）、ＴＨＦ相の濃縮、溶離剤としてジクロ
ロメタン（ＤＣＭ）を使用した中性アルミナ上のクロマ
トグラフィー精製およびジイソプロピルエーテルからの
再結晶により、生成物（６３ｇ）を、８６％の収率およ
び９９.５％のＨＰＬＣ純度で単離した。
１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−
トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル
（１−フェニルエチル）カルバメート １０〜２０℃の窒素雰囲気下に維持された乾燥ＴＨＦ
（６００ml）中のフィソスチグミン（５５.１ｇ）の溶
液に、温度を１０〜２０℃に維持しながら、ＫＯｔＢｕ
（２６.８ｇ）を０.５時間にわたって加える。０.５時
間後に、混合物を１０℃に冷却しそして氷ＨＯＡｃ（１
２.６ml、１.１当量、pH＝９.５）で処理する。この混
合物は、ＨＰＬＣ比で１／９９のフィソスチグミン（I
I）およびエセロリン（III）を含有する。(Ｓ)−(−)−
α−メチルベンジルイソシアネート（２９.０ｇ、１当
量）を、１０℃で１.５時間にわたり加える。添加中、
反応混合物のpHは、９.５に一定に残留する。０.５時間
後に、混合物は、ＨＰＬＣ比で２／９８のエセロリンお
よび（３ａＳ−〔３ａα,５(Ｒ(＊)),８ａα〕−１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメ
チルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル（１−
フェニルエチル）カルバメートエステルを含有する水洗
浄（３００ml）、ＴＨＦ相の濃縮、溶離剤としてジクロ
ロメタン（ＤＣＭ）を使用した中性アルミナ上のクロマ
トグラフィー精製およびジイソプロピルエーテルからの
再結晶により、生成物（６３ｇ）を、８６％の収率およ
び９９.５％のＨＰＬＣ純度で単離した。
【００２６】参考例６ （３ａＳ−〔３ａα,５(Ｓ(＊)),８ａα〕−１,２,３,
３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチル
ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル（１−フェ
ニルエチル）カルバメート ８〜１２℃の窒素雰囲気下に維持された乾燥ＴＨＦ（６
００ml）中のフィソスチグミン（５５.１ｇ）の溶液
に、温度を１０〜１８℃に維持しながら、ＫＯｔＢｕ
（２６.８ｇ）を０.５時間にわたって小量ずつ加える。
０.５時間後に、混合物を、５℃に冷却しそして氷ＨＯ
Ａｃ（１２.６ml、１.１当量、pH＝９.５）で処理す
る。混合物は、ＨＰＬＣ比で１／９９の、フィソスチグ
ミン（II）およびエセロリン（III）を含有する。(Ｒ)
(＋)−α−メチルベンジルイソシアネート（２９.０
ｇ、１当量）を、１０℃で０.５時間にわたって加え
る。pH＝１０.０でイソシアネートを添加した１０分後
に、混合物は、ＨＰＬＣで３／９７の、エセロリンおよ
び〔３ａＳ−〔３ａα,５(Ｓ(＊)),８ａα〕〕−１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメ
チルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル（１−
フェニルエチル）カルバメートを含有する。０.５時間
後に、エセロリンの比は、４％に増加する。ＨＯＡｃ
（０.４ml、０.０３当量）でpHを９.５に調節しそして
０.０５当量のイソシアネートを添加することによっ
て、ＨＰＬＣ比で１／９９のエセロリンおよび生成物が
得られる。水洗浄（３００ml）、ＴＨＦ相の濃縮、溶離
剤としてＤＣＭを使用した中性アルミナ上のクロマトグ
ラフィー精製およびジイソプロピルエーテルからの再結
晶によって、生成物（６９ｇ）を、９５％の収率および
９８％のＨＰＬＣ純度で単離した。
３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチル
ピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル（１−フェ
ニルエチル）カルバメート ８〜１２℃の窒素雰囲気下に維持された乾燥ＴＨＦ（６
００ml）中のフィソスチグミン（５５.１ｇ）の溶液
に、温度を１０〜１８℃に維持しながら、ＫＯｔＢｕ
（２６.８ｇ）を０.５時間にわたって小量ずつ加える。
０.５時間後に、混合物を、５℃に冷却しそして氷ＨＯ
Ａｃ（１２.６ml、１.１当量、pH＝９.５）で処理す
る。混合物は、ＨＰＬＣ比で１／９９の、フィソスチグ
ミン（II）およびエセロリン（III）を含有する。(Ｒ)
(＋)−α−メチルベンジルイソシアネート（２９.０
ｇ、１当量）を、１０℃で０.５時間にわたって加え
る。pH＝１０.０でイソシアネートを添加した１０分後
に、混合物は、ＨＰＬＣで３／９７の、エセロリンおよ
び〔３ａＳ−〔３ａα,５(Ｓ(＊)),８ａα〕〕−１,２,
３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメ
チルピロロ〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル（１−
フェニルエチル）カルバメートを含有する。０.５時間
後に、エセロリンの比は、４％に増加する。ＨＯＡｃ
（０.４ml、０.０３当量）でpHを９.５に調節しそして
０.０５当量のイソシアネートを添加することによっ
て、ＨＰＬＣ比で１／９９のエセロリンおよび生成物が
得られる。水洗浄（３００ml）、ＴＨＦ相の濃縮、溶離
剤としてＤＣＭを使用した中性アルミナ上のクロマトグ
ラフィー精製およびジイソプロピルエーテルからの再結
晶によって、生成物（６９ｇ）を、９５％の収率および
９８％のＨＰＬＣ純度で単離した。
【００２７】参考例７ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−オール シクロヘキシルカルバメート
（エステル） ８〜１２℃の窒素雰囲気下に維持された乾燥ＴＨＦ（７
００ml）中のフィソスチグミン（７５ｇ）の溶液に、温
度を１９〜２３℃に維持しながら、ＫＯｔＢｕ（３９.
９ｇ）を１.０時間にわたって小量ずつ加える。０.５時
間後に、混合物を１０℃に冷却しそして氷ＨＯＡｃ（１
７.１ml、１.１当量、pH＝９.０〜９.５）で処理する。
混合物は、ＨＰＬＣ比で１／９９の、フィソスチグミン
（II）およびエセロリン（III）を含有する。シクロヘ
キシルイソシアネート（５４.５ｇ、１.６当量）を、１
０〜２０℃で３.０時間にわたって加える。シクロヘキ
シルイソシアネートの添加中、pHは、氷ＨＯＡｃの添加
によって９.５〜８.５に調節する。エセロリンおよび
（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−オール シクロヘキシルカルバメート
（エステル）のＨＰＬＣ比は次の通りであった。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−オール シクロヘキシルカルバメート
（エステル） ８〜１２℃の窒素雰囲気下に維持された乾燥ＴＨＦ（７
００ml）中のフィソスチグミン（７５ｇ）の溶液に、温
度を１９〜２３℃に維持しながら、ＫＯｔＢｕ（３９.
９ｇ）を１.０時間にわたって小量ずつ加える。０.５時
間後に、混合物を１０℃に冷却しそして氷ＨＯＡｃ（１
７.１ml、１.１当量、pH＝９.０〜９.５）で処理する。
混合物は、ＨＰＬＣ比で１／９９の、フィソスチグミン
（II）およびエセロリン（III）を含有する。シクロヘ
キシルイソシアネート（５４.５ｇ、１.６当量）を、１
０〜２０℃で３.０時間にわたって加える。シクロヘキ
シルイソシアネートの添加中、pHは、氷ＨＯＡｃの添加
によって９.５〜８.５に調節する。エセロリンおよび
（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−オール シクロヘキシルカルバメート
（エステル）のＨＰＬＣ比は次の通りであった。
【００２８】
【表１】 水洗浄（２×１００ml）、ＴＨＦ相の濃縮およびヘキサ
ンからの再結晶によって、生成物（８５.６ｇ）を、８
６％の収率および９９.０％のＨＰＬＣ純度で得た。
ンからの再結晶によって、生成物（８５.６ｇ）を、８
６％の収率および９９.０％のＨＰＬＣ純度で得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トマス・ビー・ケイ・リー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08889．ホワイトハウスステイシヨン. ミンシロード７ (72)発明者 ドナ・エム・ボーレク アメリカ合衆国ニユージヤージー州 07013．クリフトン．フエナーアベニユ ー74 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 (ａ) 式II 【化１】 （式中、Ｒ、Ｘおよびｍは後述する通りでありそしてＲ
3は低級アルキルである)の化合物を塩基次いで式Ｒ5Ｃ
ＯＯＨ（式中、Ｒ5は低級アルキルである）のカルボン
酸と接触させて式III 【化２】 （式中、Ｒ、Ｘおよびｍは上述した通りである）の化合
物を得、(ｂ) 式IIIの化合物を含有する反応混合物
を、式 Ｒ5ＣＯＯＨ（式中、Ｒ5は上述した通りであ
る）のカルボンの存在下において式IV 【化３】 （式中、Ｒ4は水素または低級アルキルである）の化合
物と接触させて式Ｖ 【化４】 （式中、Ｒ、Ｒ4、Ｘおよびｍは上述した通りである）
の化合物を得、そして(ｃ) 式Ｖの化合物を含有する反
応混合物を式Ｒ1Ｒ2ＮＨ（式中、Ｒ1およびＲ2は後述す
る通りである）の化合物と接触させそして式Ｉの生成物
を単離することからなる式Ｉ 【化５】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ1は水素、低級ア
ルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級
アルキル、低級ビシクロアルキル、アリールまたはアリ
ール低級アルキルでありそしてＲ2は低級アルキル、低
級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、
低級ビシクロアルキル、アリールまたはアリール低級ア
ルキルであるか、またはＲ1およびＲ2は、これらが結合
している窒素原子と一緒になって３,４−ジヒドロ−２
(１Ｈ)−イソキノリン基を形成し、Ｘは低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
ありそしてｍは、０、１または２である）の生成物を製
造する方法。 - 【請求項２】 工程(ａ)において使用する塩基がアルキ
ルリチウムまたはアルカリアルコキシドである請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 エーテル性反応溶剤を使用する請求項１
記載の方法。 - 【請求項４】 工程（ａ）および（ｂ）の反応媒質のpH
を８.０〜１３.０の範囲内の値に調節する請求項１記載
の方法。 - 【請求項５】 工程（ｃ）の反応媒質のpHを４.５〜６.
０の範囲の値に調節する請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 生成物が（３ａＳ−シス）−１,２,３,
４,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピ
ロロ〔２,３−ｂ〕−インドール−５−イル−３,４−ジ
ヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレートであ
る請求項１記載の方法。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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