KR0140134B1 - 피롤리진 유도체의 제조방법 - Google Patents

피롤리진 유도체의 제조방법

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KR0140134B1 KR1019940029968A KR19940029968A KR0140134B1 KR 0140134 B1 KR0140134 B1 KR 0140134B1 KR 1019940029968 A KR1019940029968 A KR 1019940029968A KR 19940029968 A KR19940029968 A KR 19940029968A KR 0140134 B1 KR0140134 B1 KR 0140134B1
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Abstract

본 발명은 피롤리진(pyrrolizine) 유도체를 제조하는 새롭고도 진보된 방법에 관한 것으로 특히 피롤(pyrrole)로 부터 일반식( I )의 「5-아로일-2, 3-디히드로-1H-피롤리진-1, 1-디카르복실레이트」를 합성하는 방법에 관한 것이다.

Description

피롤리진 유도체의 제조방법
본 발명은 피롤리진(pyrrolizine)유도체를 제조하는 새롭고도 진보된 방법에 관한 것으로 특히 피롤(pyrrole)로 부터 일반식( I )로 표시되는 「5-아로일-2, 3-디히드로-1H-피롤리진-1, 1-디카르복실레이트」를 합성하는 방법에 관한 것이다.
케토로락(ketorolac) 및 그 유도체 화합물들은 일반식( I )로 표시되는 화합물의 가수분해 및 단일 카르복시 이탈반응 시킴으로서 제조될 수 있다.
5-아로일-2, 3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복시산(II)과 약제학적으로 허용되는 그의 염들 및 그의 에스테르들은 인체를 포함하는 포유동물의 비스테로이드계 진통제, 소염제 및 해열제로서 연구되어 오고 있다.
인체에 대한 임상연구가 수행되어온 실례적인 화합물로는 1978년도에 미국 신텍스(Syntex)사에서 무초우스키(Muchowsky)등에 의해 최초로 합성 미국특허제 4,089,969호로 등록되어 현재 미국, 이태리, 네덜란드 그리고 뉴질랜드에서 시판되고 있는 케토로락이 있다.
케토로락을 비롯한 이들 피롤리진류의 다양한 제조방법들이 미국특허 제 4,089,969호를 시작으로 하여 미국특허 제4,347,186호, 제4,458,081호, 제4,347,187호, 제4,454,326호, 제4,347,185호, 제4,505,927호, 제4,456,759호, 제4,873,340호, 제4,496,741호, 제5,082,950호, 제5,082,951호 등에 개시되어 왔다. 그중 대표적인 제조방법으로 미국특허 제4,347,186호와 최근에 특허 등록된 미국특허 제5,082,950호를 소개하면 다음과 같다.
미국특허 제4,347,186호에서는 피롤을 출발물질로 하여 메틸술폭사이드(methylsulfoxide)를 이탈기로 도입하고 아로일화(aroylation)한 다음 멜드럼산(Meldrum's acid)유도체를 도입하여 고리화함으로서 5-아로일-2, 3-디히드로-1H-피롤리진-1, 1-디카르복실레이트를 합성하였다. 그러나 이 제조방법은 반응 경로가 길고 수율도 낮은 단점이 있었다.
이를 도식화하여 살펴보면 다음과 같다.
상기식에서
R3와 X는 각각 수소 또는 저급알킬이고 ;
Ar은 고리의 3-, 4-, 또는 5- 위치에 수소, 메틸, 클로로 또는 브로모기로 치환된 퓨릴 또는 티엔일 유도체 ;
고리의 이용가능한 위치에 수소, 저급알킬, 저급알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 플루오로, 클로로 또는 브로모기로 치환된 페닐유도체 ; 또는
수소 또는 저급알킬기로 치환된 피로일 유도체이다.
미국특허 제5,082,950호에서 Muchowski등은 2-아로일-피롤로부터 래디칼 첨가 반응후 분자내 이중알킬화 반응으로 부터 5-아로일-피롤리진을 제조하는 방법을 발표하였다. 그러나 이는 기존의 제조방법에 비해서 반응경로를 단축시켰으나 까다로운 반응조건과 과잉의 반응시약을 사용해야 하는 단점이 있다.
위의 제조방법을 도식화하면 아래와 같다.
상기식에서
R은 저급알킬이고 ;
Ar은 고리의 이용가능한 위치에 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 저급알콕시, 저급알킬티오, 저급알킬술피닐, 저급술포닐, 디알킬아민, 수소, 히드록시, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤조일 그리고 니트로기로 치환된 페닐 유도체이며 ;
X는 알콕시카르보닐, 아실옥시 및 수소로 구성되는 그룹에서 선택된 치환기이다.
본 발명의 목적은 종래의 제조방법과는 달리 보다 높은 수율로 5-아로일-피롤리진을 제조할 수 있으며, 반응조건이 온화한 새롭고도 진보된 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명에 의하면 먼저 에틸 디아조아세테이트가 여러가지의 금속과 반응하여 카르벤을 생성하고 이때 생성된 카르벤이 피롤과 반응하여 피롤의 N에 치환체의 존재여부에 따라 C-2 혹은 C-3에 치환반응을 일으킨다(B.E. Maryanoff, J.Org. Chem. 44, 4410(1979))는 점에 착안하여 피롤을 디알킬 디아조말로네이트 또는 알킬 디아조아세테이트와 촉진제(Promoting agent)로서 전이금속 혹은 그염들인 Cu, Cu(OSO2CF3)2, Cu{O[C(O)CH3]2}, Cu{O[C(O)CF3]2}2, Rh2(OAc)4등과 반응시켜 반응중간체인 디알킬 피로일말로네이트 또는 알킬 피로일아세테이트(III)를 제조한다.
이와 같이 피롤유도체에 아세테이트기나 말로네이트기를 도입하는 본 발명의 제조방법은 피롤을 용매로 사용하여 반응 후 남은 과잉의 피롤을 거의 정량적으로 회수할 수 있어 공업적으로도 유용하다.
또한 촉진제로서 사용하는 금속이나 그 염들은 투입하는 디아조화합물에 대해 당량비로서 약 1% 촉매량으로 사용되므로, 경제적이고 공지의 방법들 보다 목적산물의 분리가 용이하게 되었으며, 반응조건이 온화하여 수율이 좋은 것으로 판명되었다.
반응중간체인 일반식(III)의 화합물은 일반식(IV) 또는 일반식(V)의 화합물을 형성하는 두가지의 선택적인 경로로 반응을 진행시킬 수가 있다.
먼저, 일반식(IV)의 화합물을 합성하기 위한 경로를 살펴보면, 극성 비양성자성 용매(테트라히드로 푸란, 디메틸포름아미드 등)내에서 탄산칼륨(K2CO3)염기 존재하에서, 일반식(III)의 화합물에 소량의 1,2-디할로알칸을 반응시켜, 일반식 (IV)의 고리화된 화합물을 제조한다.
이는 공지의 고리화 방법들보다 반응시간이 짧고, 적은 양의 시료를 사용함으로 경제적이며 반응조건이 온화하고 수율도 좋은 것으로 판명되었다.
일반식(IV)의 화합물을 아로일화하여 일반식(I)의 화합물을 합성하는 방법으로 White등이 J. Org. chem. 42, 4248(1977)에서 2-아로일피롤을 제조하는 방법을 원용하였는데, 즉 아릴 모포라이드-염소산 복합체(aryl morpholide-acid chloride complex)나 혹은 디알킬아민-염소산 복합체(dialkylamine-acid chloride complex)를 이용하는 피롤의 빌스마이어-학 아로일화(Vilsmeier-Haack aroylation) 방법을 사용하였다.
또다른 합성 경로는, 일반식(III)의 화합물을 먼저 아로일화하여 일반식(V)의 화합물을 합성한후, 일반식(V)의 화합물을 고리화 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하는 것이다.
이때에도 아로일화 반응시 아릴 모포라이드-염소산 복합체 또는 디알킬아민-염소산 복합체를 이용하여 일반식(III)의 화합물을 아로일화시키고, 아로일화된 일반식(V)의 화합물을 극성 비양성자성 용매내에서 탄산칼륨 염기 존재하에서 소량의 1, 2-디할로알칸과 반응시켜 고리화된 화합물을 수득한다.
이와 같이 제조된 일반식( I )의 화합물은 가수분해 및 단일 카르복시 이탈 반응 방법으로 부터 5-아로일-2, 3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복시산(II)과 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염들 및 그와 관련된 에스테르들을 제조하는 방법을 제공한다. 또한 일반식( III )및 (IV) 로 표시되는 화합물들은 이 과정에서 유용한 중간체 들이다.
본 발명의 합성경로를 일반식으로 도식화하면 아래와 같다.
상기식에서
R은 저급알킬이고;
Ar은그리고으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 하나의 라디칼이며 ;
이때 R2는 고리의 3-, 4-, 또는 5- 위치에 치환된 수소, 메틸, 클로로 또는 브로모이고 ;
R3는 고리의 이용가능한 위치에 치환된 수소, 저급알킬, 저급알콕시카르보닐, 저급알킬카르보닐, 플루오로, 클로로 또는 브로모기이고 ;
R4는 수소 또는 저급알킬이고 ;
Y 는 산소 또는 황을 나타낸다.
X 는 수소 또는 알콕시카르보닐이다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
〔실시예 1〕
디에틸 2-피로일말로네이트의 제조
피롤(0.909g, 13.5 mmol)과 Cu{O[C(O)CF3]2}2(22.3mg, 0.045 mmol)를 N2로 치환된 플라스크에 넣고 80℃로 가열시킨후 디에틸 디아조말로네이트(0.784g, 4.5 mmol)의 두방울을 가하였다. N2가스 생성이 시작된후 나머지의 디에틸디아 조말로네이트를 적가하였다. 1시간더 가열한 후 반응물질을 Kugelrohr 증류장치(0.1 torr, 약 90℃)를 사용하여 연한 노란색의 액체인 목적 생성물(0.779g, 77%)을 얻었다. 아울러 반응하지 않고 남은 과잉의 피롤은 거의 정량적으로 회수할 수 있었다.
1H NMR(CDCl3) : δ9.07(NH), 6.78(dd, 1H), 6.13(dd, 2H), 4.23(S, 1H), 4.18(q, 4H), 1.26(t, 6H)
〔실시예 2〕
디에틸 2,3-디히드로-1H-피롤리진-1,1-디카르복실레이트의 제조
디에틸 2-피로일말로네이트(225mg, 0.1mmol), 디브로모에탄(188mg, 0.5 mmol) 그리고 탄산칼륨 (138mg, 0.5 mmol)을 5ml의 DMF에서 2시간 동안 80℃에서 반응시킨 후, 용매를 제거하고 반응 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적산물(239mg, 95%)을 얻는다.
1H NMR(CDCl3) : δ6.60(m, 1H), 6.23~6.09(m, 2H), 4.21(q, 4H), 4.07(t, 2H), 3.02(t, 2H), 1.25(t, 6H)
〔실시예 3〕
디에틸(5-벤조일피롤-2-일)메탄디카르복실레이트의 합성
N, N-디메틸벤즈아미드(60mg, 0.4mmol)와 POCl3(61mg, 0.4mmol)을 1,2-디클로로에탄(2ml)에 녹인후 질소기류하에서 1시간동안 환류시켰다. 디에틸 2-피로일말로네이트(45mg, 0.2mmol)를 1, 2-디클로로에탄(1ml)에 녹인 용액을 가하고 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨후 1, 2-디클로로에탄(4ml)으로 희석시키고 물(2ml)에 녹인 NaOAc(500mg)용액을 가하였다. 최종의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어낸후 MgSO4로 건조시켰다. 활성탄으로 처리한 후 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 41mg(61%)의 원하는 생성물을 얻을 수 있었다.
1H NMR(CDCl3) : δ10.16(s, 1H), 7.88~7.40(m, 5H), 6.78(dd, 1H), 6.27(dd, 1H), 4.79(s, 1H), 4.25(q, 4H), 1.25(t, 6H)
〔실시예 4〕
디에틸 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1,1-디카르복실레이트의 제조(A 경로에서)
디에틸 2,3-디히드로-1H-피롤리진-1,1-디카르복시에스테르(126mg, 0.5mmol)을 디클로로에탄 2.5ml에 녹인 용액을 POCl3(166mg, 1.08mmol)과 N-벤조일모포린(N-benzoylmorpholine) (96mg, 0.5mmol) 혼합물을 25℃에서 6시간 유지한 용액에 가하고 혼합물을 50℃에서 3일간 방치하였다. 반응혼합물을 저어주면서 10% Na2CO3수용액 2.5ml에 부어준후 실온에서 10시간 동안 저어주고 다시 2시간 동안 환류시켰다. 유기층을 분리해 내고 수용액층을 1.2-디클로로에탄으로 씻어주었다. 합쳐진 유기층을 Na2CO3로 건조시키고 용매를 제거한 후 잔여물을 실리카겔 크로마그래피로 분리, 정제하여 178mg(84%)의 목적화합물을 얻었다. 분광학적 성질은 알려진 문헌치와 일치하였다.
〔실시예 5〕
디에틸 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1, 1-디카르복실레이트의 제조(B 경로에서)
디에틸(5-벤조일피롤-2-일)-메탄디카르복시에스테르(45mg, 0.136mmol) 디브로모에탄(0.058ml, 0.68mmole, eq), 탄산칼륨(53mg, 0.38mmol)을 1.5ml의 DMF에서 2시간 동안 80℃에서 반응시킨후 용매를 제거하고, 반응 잔사를 실리카겔크로마토 그래피로 정제하여 목적산물을 얻는다(95%, 45mg)
〔실시예 6〕
5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복시산의 제조
디에틸에테르 1ml에 녹인 디에틸 5-벤조일-2,3-디히르로-1H-피롤리진-1,1-디카르복시에스테르(21mg, 0.06mmol)와 20% 수산화나트륨 수용액(0.35ml) 혼합물을 24시간 동안 교반. 환류시켰다. 수용액층을 아세트산에틸로 씻어준후 아세트산 에틸 추출물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 아세트산에틸 용액을 감압농축하여 순수한 고체인 목적화합물(14mg, 93%)을 얻었다.

Claims (6)

  1. 출발물질 피롤을 금속촉진제 존재하에서 디알킬 디아조말로네이트 또는 알킬 디아조아세테이트와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조하고,
    상기식에서
    R은 저급알킬이고 ;
    X는 수소 또는 알콕시카로보닐이다.
    극성 비양성자성 용매내에서 염기로서 탄산칼륨 존재하에 디할로에탄을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조하고
    아릴모포라이드-염소산 복합체 또는 디알킬아민-염소산 복합체를 이용하여 일반식(IV)의 화합물을 빌스마이어-학 아로일화하여 일반식( I )의 화합물을 제조하는 방법
    상기식에서
    Ar은그리고으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 하나의 라디칼이며 ;
    이때 R2는 고리의 3-, 4-, 또는 5- 위치에 치환된 수소, 메틸, 클로로 또는 브로모기이고 ;
    R3는 고리의 이용가능한 위치에 치환된 수소, 저급알킬, 저급알콕시카르보닐, 저급알킬카르보닐, 플루오로, 클로로 또는 브로모기이고 ;
    R4는 수소 또는 저급알킬이고 ;
    Y 는 산소 또는 황을 나타낸다.
  2. 출발물질 피롤을 금속촉진제 존재하에서 디알킬 디아조말로네이트 또는 알킬 디아조아세테이트와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조하고,
    상기식에서
    R은 저급알킬이고 ;
    X는 수소 또는 알콕시카르보닐이다.
    아릴모포라이드-염소산 복합체 또는 디알킬아민-염소산 복합체를 이용하여 일반식(III)의 화합물을 빌스마이어-학 아로일화하여 일반식(V)의 화합물을 제조하고,
    극성 비양성자성 용매내에서 염기로서 탄산칼륨 존재하에 디할로에탄을 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 일반식( I )의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서
    Ar은그리고으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 하나의 라디칼이며 ;
    이때 R2는 고리의 3-, 4-, 또는 5- 위치에 치환된 수소, 메틸, 클로로 또는 브로모기이고 ;
    R3는 고리의 이용가능한 위치에 치환된 수소, 저급알킬, 저급알콕시카르보닐, 저급알킬카르보닐, 플루오로, 클로로 또는 브로모기이고 ;
    R4는 수소 또는 저급알킬이고 ;
    Y 는 산소 또는 황을 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 페닐이고 R이 에틸인 일반식( I )의 화합물을 제조하는 방법
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속촉진제로서 Cu, Cu (OSO2CF3)2,
    Cu {O[C(O)CH3]2}2, Cu{O[C(O)CF3]2}2, Rh2(OAc)4등이 사용되는 것을 특징으로 하는 일반식( I )로 표시되는 화합물을 제조하는 방법
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 극성 비양성자성 용매로 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등이 사용되는 것을 특징으로 하는 일반식( I )의 화합물을 제조하는 방법
  6. 제4항에 있어서, 금속촉진제는 디아조화합물의 약 1%의 당량비로 촉매량 사용함을 특징으로 하는 일반식( I )의 화합물을 제조하는 방법
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