JP2002520313A - ケトロラクの製造に有用な化合物の合成 - Google Patents

ケトロラクの製造に有用な化合物の合成

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Abstract

(57)【要約】 鎮痛性化合物ケトロラク合成の多段階方法を示す。幾つかの反応および中間化合物は新規なものである。反応順序は既知化合物 Ｎ-２-ブロモエチルピロールから出発する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、ケトロラク薬剤およびケトロラクの製造に有用な化合物の合成に関
する。ケトロラクトロメタミンは、鎮痛薬として有用な医薬化合物である。 US 4,087,539およびUS 4,089,969 (Muchowski; Syntex)は、ケトロラク化合物
と関連化合物、およびアセトンジカルボキシレート化学に基づくそれらの合成方
法について教示している。 US 4,14O,698 (Van Horn; Syntex)は、５-置換-１,２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ[
１,２-a]ピロール-１-カルボン酸の、対応するニトリルからの加水分解による調
製を教示している。これは、とりわけ、ケトロラクの合成に有用であり得る化合
物を合成するマンニッヒ反応におけるＮ-ヒドロキシエチルピロールの使用につ
いて教示している。 US 4,458,081 (Muchowski; Syntex)は、５-置換-１,２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ
[１,２-a]ピロール-１-カルボン酸の、対応するジアルキル-１,１-ジカルボキシ
レートのβ-脱カルボキシル反応による調製を教示する。 US 5,082,951 (Muchowski; Syntex)は、５-アロイル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピ
ロリジン-１,１-ジカルボキシレートを２-アロイルピロールから調製すること、
およびこれらの化合物の加水分解およびモノ-脱カルボキシル反応がケトロラク
および関連化合物を与えることを教示する。
【０００２】 発明の概要 概説すれば、本発明は、ケトロラクの合成に有用な数種の新たな化合物、およ
びケトロラクおよびその前駆体の合成方法を含む。
【０００３】 発明の詳細な説明 本明細書および請求の範囲中で、数値および数値範囲は特に明記しない限り臨
界的意味のものではない。即ち、それらの数値および数値範囲を、"約"または"
実質的に"の言葉が前置されているかのように読み得るということである。 対象化合物の合成の出発点は、Ｎ-(２-ブロモエチル)ピロール("ＢＥＰ")であ
る。ＢＥＰは少なくとも少量は市販されている。反応Ｉに示すように、２,５-ジ
メトキシテトラヒドロフラン("２,５-ＤＭＴ")とブロモエチルアミン・臭化水素
酸塩("ＢＥＡ・ＨＢｒ")の縮合反応によっても、容易に合成することができる。
【化１０】
【０００４】 ＢＥＰによるＲ-シアノアセテートのアルキル化(但し、Ｒはその後の反応に関
与し得ない有機部分である(このＲ部分は、ケトロラク製造で最終的に除去され
る))によって、新規化合物 Ｒ ４-(Ｎ-ピロロ)-２-シアノブタノエート("Ｒ-Ｐ
ＣＢ")を調製することができる。重要なことには、本明細書中の記号"Ｒ"は、結
合した部分を指しており、分子の立体化学の表示として解釈されるべきではない
。好ましいＲ部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチル
などのアルキル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル、ベンジルなどの芳香族
、およびそれらの置換類似物、例えば、クロロまたはフルオロ置換体などを含む
。好ましい部分はアルキルであり、メチルとエチルがさらに好ましく、エチルが
最も好ましい。従って、最も好ましい種類は、エチル ４-Ｎ-ピロロ-２-シアノ
ブタノエート("ＥＰＣＢ")である。このアルキル化反応は、好ましくは、反応II
に示すように、エタノール中のナトリウムエトキシドの存在下、８５℃で起こる
(ナトリウムエトキシドは強塩基であり、エチル-シアノアセテートの脱プロトン
化に使用される。生成するカルボアニオンはＢＥＰによってアルキル化される)
。
【化１１】
【０００５】 生成するＲ-ＰＣＢ(好ましくはＥＰＣＢ)は、ケトロラクの合成に有用な新規
化合物である。 Ｒ-ＰＣＢ(ＥＰＣＢ)は、それを、式IIIに示すように、ベンゾイルクロライド
と共に修飾フリーデル-クラフツアシル化で反応させる新規合成方法で使用して
、新規化合物 Ｒ ４-Ｎ-(２'-ベンゾイル)ピロロ-２-シアノブタノエート("Ｒ-
ＢＰＣＢ")を製造することができる(但し、Ｒは上記の意味を有する)。従って、
好ましい種類はエチル ４-Ｎ-(２'-ベンゾイル)ピロロ-２-シアノブタノエート(
"ＥＢＰＣＢ")である。
【化１２】
【０００６】 反応IIIにおいて、触媒を使用しないことが重要である。通常のフリーデル-ク
ラフツ反応では、触媒の使用が典型的標準であるが、本発明の反応の場合は、触
媒の使用は好ましくない副反応(ポリマー物質や望ましくない異性体の産生)の原
因となる。望ましくない触媒として作用し得るＨＣｌ副生物の排出を助力するた
め、反応混合物を沸騰するまで混合および加熱することも重要である。温度は、
１２０から１８０℃が望ましく、１４０から１６０℃が好ましく、１４５から１
５５℃がさらに好ましく、１５０から１５５℃が理想的である。キシレン類が好
適な例示的な反応媒質であると考えられる。キシレン類は、通常はフリーデル-
クラフツ反応を受けるが、本発明の修飾フリーデル-クラフツ反応条件では、キ
シレン類は反応しない。
【０００７】 Ｒ-ＢＰＣＢ(ＥＢＰＣＢ)は、式IVに示すように、それが環化される新規反応
に有用である：
【化１３】 反応IVでは、Ｒ-ＢＰＣＢ(ＥＢＰＣＢ)は、単一電子移動の促進を可能とする
高酸化ポテンシャルの化合物と反応させる。"高酸化ポテンシャル"とは、１.５
４またはそれ以上の電子ボルトを意味する。単一電子移動を可能とするそのよう
な好適高酸化ポテンシャルの化合物として、Ｃｅ3+、Ｍｎ3+化合物が含まれる。
好適な化合物は、(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)Ｏ)3Ｍｎ・２Ｈ2Ｏである。適する溶媒にはＥｔ
ＯＨ、ＭｅＯＨおよびＨＯＡｃが含まれ、酢酸が好ましい。類似反応(Artis et
al., Chem Rev. 1996,, 96, p. 352-353参照)では、２０から８０℃の温度での
使用を教示しているが、この新規反応IVは、８０℃以上、好ましくは８５から１
１８℃、さらに好ましくは９０から１００℃、最も好ましくは９２から９５℃の
温度で進行させるのが望ましいことが判明した。
【０００８】 Ｒ-ＢＰＣＢの環化後、得られる生成物 エチル-５-ベンゾイル-１,２-ジヒド
ロ-３Ｈ-ピロロ[１,２a]ピロール-１-カルボキサミド、１-カルボキシレート(構
造は下に記載)は、反応Ｖ-aに示すように、水酸化ナトリウムなどの強塩基を用
いると容易に加水分解され、新規化合物５a ナトリウム ５-ベンゾイル-１,２-
ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ[１,２-a]ピロール-１-カルボキサミド-１-カルボキシレ
ートが得られる。
【化１４】
【０００９】 ５-aは、塩酸などの強酸を用いると、反応Ｖ-bに示すように容易に脱カルボキ
シル化され、新規化合物 ５-ベンゾイル-１,２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ-[１,２-a
]ピロール-１-カルボキサミド("ケトロラクカルボキサミド")が得られる。
【化１５】
【００１０】 "ケトロラクカルボキサミド"は、当業者によれば順次容易に、まず水酸化ナト
リウムなどの強塩基と、次いで塩酸などの強酸と反応させて加水分解し、反応Ｖ
-cに示すように酸に変換させて、５-ベンゾイル-１,２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ-[
１,２-a]ピロール-１-カルボン酸(ケトロラク遊離酸)とされる。ケトロラク遊離
酸は、直接製剤化することができ、または既知のプロセスに従うトロメタミン(
Ｈ2ＮＣ(ＣＨ2ＯＨ)3)との反応によって、トロメタミン塩に変換することができ
る。
【化１６】
【００１１】 当業者が本発明を理解し得るために、限定の目的でなく例示説明の目的で以下
に実施例を記す。
【００１２】 実施例１ 段階１．２,５-ジメトキシテトラヒドロフランと２-ブロモエチルアミン臭化水
素酸塩との縮合(本発明の実施例ではない) オーバーヘッドに全還流用配置を備えた、十分にＮ2-を排除した２リットル反
応器に、酢酸ナトリウム(無水) ６７.３gおよび氷酢酸 １１６６gを入れた。撹
拌した溶液を１１５-１１７℃まで加熱し、このときＢＥＡ・ＨＢｒ ９２.６gを
加えた。次いで２,５-ＤＭＴ ６１.７gを加えた。 この反応は本質的に瞬時的である。反応が完了したら、酢酸の大部分を中和ま
たは留出で取り除いて、粗生成物を単離する。 トルエン １９０gを減量した塊に加え、塊をできる限り低い温度まで冷却する
。氷 ２５８gとＤＩ水 ４２５gを加え、溶液の温度を-１５℃に下げた。 冷却した溶液に、５０％ＮａＯＨ ０.２２Lを、３０℃以下に溶液温度を維持
する程度の速度でゆっくり加えた。中和に要したＮａＯＨの実際量は、蒸留によ
り除去させ酢酸の量(もしあれば)によるであろう。 得られた各相を３０−６０分間放置しておく。底部の水性相から可溶化生成物
を除去するために、トルエン ０.１３Lによる１度または２度の逆洗浄が必要と
なり得る。各有機層を併せると、全容量 〜０.４９Lとなる。 有機相を、１-２の理論段および５mmＨg(６６Pa)以下の減圧能力を備えた０.
５L蒸留器に入れる。トルエンの初期留分を集め、そしてポット温度６３℃、オ
ーバーヘッド温度６２℃、５mm Hg圧以下、還流比１対１で中心留分を集める。
蒸留は、ポットとオーバーヘッド温度がそれぞれ９６℃と６４.５℃になった後
に完了する(注：蒸留中、注意して生成物の熱分解を防ぐことが必要である)。 蒸留で、純粋なＮ-２-ブロモエチルピロール ５３gを得る。
【００１３】 段階２．Ｎ-２-ブロモエチルピロールを用いるエチルシアノアセテートのアルキ
ル化(本発明の実施例) コンデンサーを備えた乾燥した２Lフラスコに、ＢＥＰ １８０gとエチルシア
ノアセテート(ＥＣＡ) ９３６gを入れる。この溶液を撹拌し、８１−８５℃で加
熱する。温度が４０℃に到達したら、ナトリウムエトキシド(２１％(重量)エタ
ノール溶液) ３５１gを４０分間以上かけて加える。 良質のＮａＯＥｔを使用すると、この反応は通常１−２時間で完了する。 この反応が完了したと判断されたら、溶液を２０−２５℃に冷却し、水 １×
０.５Lと飽和ＮａＣｌ １×０.５Lで洗浄する。１L(１０１２g)の有機相を、還
流および２００℃、４.５mmＨg圧での運転条件が可能な蒸留器に入れる。粗生成
物の蒸留には、２-３の理論段を有し、そして蒸留温度および加圧能力がそれぞ
れ２００℃、４.５mmＨgである蒸留装置を使用して行なうことが必要であろう。
高純度の生成物 約１７２g(０.１６L)を集めることができる。 注１：本化合物は、２００℃を超える温度で熱減損する傾向があることが分かっ
ている。
【００１４】 段階３．ベンゾイルクロライドを用いる、エチル ４-Ｎ-ピロロ-２-シアノブタ
ノエートのフリーデルクラフツアシル化(本発明の実施例) 還流能力を備え、邪摩板も混合も十分な乾燥した２Lフラスコに、ＥＰＣＢ １
７０g、ベンゾイルクロライド ２５０gおよびキシレン ４９３gを装填する。こ
の溶液を十分混合し、１５０-１５５℃の還流温度で１３−１６時間加熱する。
この反応の速度と不純物プロフィルは、副産物ＨＣｌの排除割合に極度に鋭敏で
ある。そのため、重要な沸騰速度および最良の混合を可能な限り維持し、ＨＣｌ
の排除を助けるようにしなければならない。 出発物質が消失したことによりこの反応が終わったと判断されたなら、過剰の
ベンゾイルクロライドとキシレン溶媒から生成物を単離する必要がある。 単離は、無水エタノール(１００％またはメタノールを除く変性)２００-３０
０gにより、８０℃、１時間で反応を停止させて行なう。反応停止が完了したな
ら、過剰のエタノール、キシレン類および安息香酸エチル(ベンゾイルクロライ
ドとエタノールによるクエンチ産物)を、減圧下で留去する。 低沸点のエタノールとキシレン類はすぐに留去される。比較的高沸点の安息香
酸エチルの除去に要した最終ポット条件は１１５℃(７mmHg)である。この蒸留残
渣(粘稠オイル状)を重量％組成について分析し、閉環段階でそのまま使用する。
(注：他の単離操作では、過剰のベンゾイルクロライドをナトリウムグリシネー
トとの反応で除去し、それからＥＢＰＣＢを結晶化させる)。
【００１５】 段階４：Ｍｎ3+で促進された、エチル ４-(Ｎ-(２'-ベンゾイルピロロ)-２-シア
ノブタノエートの酸化的遊離ラジカル環化(本発明の実施例) 還流能力を備え、邪摩板も混合も十分な乾燥した２Lフラスコに、Ｍｎ(ＯＡｃ
)3・２Ｈ2Ｏ １４７.３g、無水酢酸ナトリウム ３０.６g、ＥＢＰＣＢ ５６.７g
および氷酢酸 １３７７g(０.３４４gal.)を装填する。この反応混合物を十分撹
拌しながら９２℃まで加熱する。 この反応を３０−４８時間の経過中サンプリングし、反応割合をモニターする
。この反応が９５％以上完了したようであれば、溶液を１５℃まで冷却する。使
用した固体は３０μフィルターパッドを通して容易に濾取することができる。こ
の固体(Ｍｎ(ＯＡｃ)2・４Ｈ2Ｏ)を冷氷酢酸で洗浄して、その濾液を集める。 併せた酢酸溶液 １.５Lを、コンデンサーを備えた清潔な蒸留器中に入れる。
塊を〜７０−９０％減量し(好ましくは約８５％)、０.１５−０.４５Lの容積に
する。最終蒸留条件では、ポットとオーバーヘッドの温度は３０mmHg圧において
それぞれ５７℃と４６℃である。 ストリップの蒸留器底部物を次の段階(エステル加水分解、脱カルボキシル化
およびアミド加水分解)に送り、粗ケトロラク酸を調製する。
【００１６】 段階５．粗ケトロラク遊離酸の単離 段階５(a) 加水分解(本発明の実施例) 蒸留器底部物の温度が６０−７０℃より低くなってから、段階４で得られた蒸
留底部物をエタノールまたはメタノール ２５０gで希釈する。熱溶液を加水分解
用の清潔な２Lフラスコに移す。 このエタノール溶液を脱イオン水 １０４７gで希釈する。５０％ＮａＯＨ １
２０-１２５gを加えて、この溶液のｐＨを１２に調節する。中和熱は溶液温度を
３０℃まで上げる。外部加熱を行ない、３０℃の温度を１時間保持して、加水分
解を確実に終了させる。 段階５(b) 脱カルボキシル化(本発明の実施例) 溶液のｐＨを調節し、濃ＨＣｌ １５０gを加えてｐＨ２まで下げて、脱カルボ
キシル化を行なう。この脱カルボキシル化は、全ＣＯ2放出ガス発生が５分以内
で完了するという事実から明らかなように迅速に終了する。 段階５(c) 加水分解 この溶液を、５０％ＮａＯＨ ２５５gを加えてｐＨ２からｐＨ約１３.２５に
調節して、アミドの加水分解を行なう。この溶液を加熱して、９０−９５℃の温
度で３０分間加熱し、アミドの加水分解を完了させる。反応器のオーバーヘッド
は、消化時間３０分の間にエタノール/水/アンモニア留出物を 〜３００-５００
gを集められるように配置する。減圧してこのストリップを補助する。 溶液のｐＨを調節し、濃ＨＣｌ ２１６g加えてｐＨ４まで下げて、粗ケトロラ
ク酸の単離を行なう。溶液のｐＨが中性付近(ｐＨ ７−８)になったら、ＨＣｌ
の添加をやめて、Darco G60 活性炭 ３.９５kgを加える。ほぼ同じ重さの珪藻土
型濾過助剤を加えて、濾過を促進する。この溶液を中和温度(２５-３０℃)で３
０−６０分間撹拌して、炭素を取り除く。氷酢酸を加えて濾液のｐＨを４まで下
げる。 この溶液を冷却して、５℃で３０分間撹拌する。固体を３５μmパッドで集め
、６５℃、１００mmHg圧で８−１６時間乾燥させる。乾燥した粗ケトロラク酸を
さらに先の工程用として回収する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ダグラス・シー・キャスキー アメリカ合衆国28164ノースカロライナ州 スタンリー、オールド・マウント・ホリ ー・ロード800番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC04 EE01 FF03 GG01 HH01 4C069 AC05 AC07 BB02 BB56 CC02 CC17

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 式中、Ｒは有機部分である、 の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒが、アルキル、シクロアルキル、または芳香族の部分、ま
    たは置換されたアルキル、シクロアルキルまたは芳香族の部分である、請求項１
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒがアルキル部分である、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒがメチルまたはエチルである、請求項３に記載の化合物
  5. 【請求項５】 Ｒがエチルである、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式： 【化２】 式中、Ｒは有機部分である、 の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒが、アルキル、シクロアルキル、または芳香族の部分、ま
    たは置換されたアルキル、シクロアルキル、または芳香族の部分である、請求項
    ６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒがアルキル部分である、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒがエチルまたはメチルである、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒがエチルである、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化３】 式中、Ｒはアルキル、シクロアルキル、または芳香族の部分、または置換された
    アルキル、シクロアルキル、または芳香族の部分である、 の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒがアルキル、シクロアルキル、または芳香族の部分、ま
    たは置換されたアルキル、シクロアルキル、または芳香族の部分である、請求項
    １１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒがアルキル部分である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒがエチルまたはメチルである、請求項１３に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 Ｒがエチルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 【化４】 の化合物。
  17. 【請求項１７】 【化５】 の化合物。
  18. 【請求項１８】 式： 【化６】 式中、Ｒは有機部分である、化合物の合成方法であって、式： 【化７】 の化合物とベンゾイルクロライドとを、キシレン類中で、撹拌しながら、反応混
    合物を沸騰させるのに十分な温度で、触媒を実質的に存在させずに、反応させる
    ことを含む、方法。
  19. 【請求項１９】 温度が少なくとも１４５℃である、請求項１８に記載の方
    法。
  20. 【請求項２０】 式： 【化８】 式中、Ｒは有機部分である、化合物の合成方法であって、式： 【化９】 の化合物を高酸化ポテンシャルの化合物と反応させることを含む、方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070906A1 (en) * 1999-11-30 2005-03-31 Ron Clark Endosteal tibial ligament fixation with adjustable tensioning
GB0000569D0 (en) 2000-01-12 2000-03-01 Ici Plc Organometallic compositions
GB0112901D0 (en) 2001-05-29 2001-07-18 Ici Plc Organometallic compositions
US7341502B2 (en) * 2002-07-18 2008-03-11 Micron Technology, Inc. Methods and systems for planarizing workpieces, e.g., microelectronic workpieces
LU91605B1 (fr) 2009-09-07 2011-03-08 Terra Nobilis S A Procédé de sécurisation du stockage de déchets radioactifs de longue vie.
CN113087619A (zh) * 2020-01-09 2021-07-09 鲁南制药集团股份有限公司 一种酮咯酸氨丁三醇中间体化合物
CN113087626A (zh) * 2020-01-09 2021-07-09 鲁南制药集团股份有限公司 一种酮咯酸氨丁三醇中间体化合物ⅵ
CN113087710A (zh) * 2020-01-09 2021-07-09 鲁南制药集团股份有限公司 一种酮咯酸氨丁三醇中间体的制备方法
CN112898307A (zh) * 2021-02-07 2021-06-04 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种酮咯酸杂质c及其制备方法与应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4140698A (en) * 1977-07-25 1979-02-20 Syntex (Usa) Inc. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles
CH616808B (fr) * 1978-06-14 Piquerez Sa Ervin Procede de fabrication d'une boite de montre et boite de montre obtenue par ce procede.
US4458081A (en) * 1980-10-20 1984-07-03 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,1-decarboxylates
US5082951A (en) * 1990-10-12 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (I) and intermediates therefor
KR0140134B1 (ko) * 1994-11-16 1998-06-01 강재헌 피롤리진 유도체의 제조방법

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