JP2843798B2 - エセレトールからフィソスチグミンカルバメート誘導体を製造する方法 - Google Patents
エセレトールからフィソスチグミンカルバメート誘導体を製造する方法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Description
【０００１】本発明は、式
【化６】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ1は、水素、低級
アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低
級アルキル、低級ビシクロアルキル、アリールまたはア
リール低級アルキルであり、Ｒ2は、低級アルキル、低
級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、
低級ビシクロアルキル、アリールまたはアリール低級ア
ルキルであり、またはＲ1およびＲ2は、これらが結合し
ている窒素原子と一緒になって３,４−ジヒドロ−２(１
Ｈ)−イソキノリン基を形成し、Ｘは、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
あり、そしてｍは、０、１または２である）の生成物を
製造する新規な方法に関するものであり、そして該方法
は、 (ａ) 式II
アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低
級アルキル、低級ビシクロアルキル、アリールまたはア
リール低級アルキルであり、Ｒ2は、低級アルキル、低
級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、
低級ビシクロアルキル、アリールまたはアリール低級ア
ルキルであり、またはＲ1およびＲ2は、これらが結合し
ている窒素原子と一緒になって３,４−ジヒドロ−２(１
Ｈ)−イソキノリン基を形成し、Ｘは、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
あり、そしてｍは、０、１または２である）の生成物を
製造する新規な方法に関するものであり、そして該方法
は、 (ａ) 式II
【化７】 （式中、Ｒ、Ｘおよびｍは上述した通りでありそしてＲ
3は低級アルキルである)の化合物を、塩化アルミニウム
次いで酒石酸と接触させて式III
3は低級アルキルである)の化合物を、塩化アルミニウム
次いで酒石酸と接触させて式III
【化８】 （式中、Ｒ、Ｘおよびｍは上述した通りである）の化合
物を得 (ｂ) 式IIIの化合物を含有する反応混合物を、(１)
式Ｒ1ＮＣＯのイソシアネートと接触させそしてＲ2が水
素である式Ｉの生成物を単離するか、または(２) 式Ｒ
5ＣＯＯＨ（式中、Ｒ5は低級アルキルである）のカルボ
ン酸の存在下において式IV
物を得 (ｂ) 式IIIの化合物を含有する反応混合物を、(１)
式Ｒ1ＮＣＯのイソシアネートと接触させそしてＲ2が水
素である式Ｉの生成物を単離するか、または(２) 式Ｒ
5ＣＯＯＨ（式中、Ｒ5は低級アルキルである）のカルボ
ン酸の存在下において式IV
【化９】 （式中、Ｒ4は水素または低級アルキルである）の化合
物と接触させて式Ｖ
物と接触させて式Ｖ
【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ4、Ｘおよびｍは上述した通りである）
の化合物を得、工程(ｂ)で得られた式Ｖの化合物を含有
する反応混合物を式 Ｒ1Ｒ2ＮＨ （式中、Ｒ1およびＲ2は上述した通りである）の化合物
と接触させそして式Ｉの生成物を単離することからな
る。
の化合物を得、工程(ｂ)で得られた式Ｖの化合物を含有
する反応混合物を式 Ｒ1Ｒ2ＮＨ （式中、Ｒ1およびＲ2は上述した通りである）の化合物
と接触させそして式Ｉの生成物を単離することからな
る。
【０００２】生成物は、記憶−増強剤および鎮痛薬とし
て有用である。とくに説明しない限り、低級アルキルな
る用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキルの例は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ペンチルおよ
びヘキシルを包含する。
て有用である。とくに説明しない限り、低級アルキルな
る用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキルの例は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ペンチルおよ
びヘキシルを包含する。
【０００３】とくに説明しない限り、シクロアルキルな
る用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和環を意味
する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
る用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和環を意味
する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【０００４】とくに説明しない限り、ビシクロアルキル
なる用語は、７〜１１個の炭素原子を有する基を意味す
る。とくに説明しない限り、ハロゲンなる用語は、弗
素、塩素、臭素または沃素を意味する。
なる用語は、７〜１１個の炭素原子を有する基を意味す
る。とくに説明しない限り、ハロゲンなる用語は、弗
素、塩素、臭素または沃素を意味する。
【０００５】とくに説明しない限り、アリールなる用語
は、置換されていないフェニルまたは芳香族複素環式基
または１、２または３個の置換分で置換されているフェ
ニルまたは芳香族複素環式基を意味しそしてこれらの置
換分のそれぞれは、独立して低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フ
ェノキシまたはベンジルオキシである。
は、置換されていないフェニルまたは芳香族複素環式基
または１、２または３個の置換分で置換されているフェ
ニルまたは芳香族複素環式基を意味しそしてこれらの置
換分のそれぞれは、独立して低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フ
ェノキシまたはベンジルオキシである。
【０００６】フィソスチグミンカルバメート誘導体を製
造する他の方法は、既知である。例えば、HamerのＵ.
Ｓ．３,７９１,１０７およびBrufaniのＵ.Ｓ. ４,８３
１,１５５を参照されたい。しかしながら、これらの化
合物を得る高収率のおよび（または）費用のかからない
手段が要求されている。
造する他の方法は、既知である。例えば、HamerのＵ.
Ｓ．３,７９１,１０７およびBrufaniのＵ.Ｓ. ４,８３
１,１５５を参照されたい。しかしながら、これらの化
合物を得る高収率のおよび（または）費用のかからない
手段が要求されている。
【０００７】本発明の方法は、費用のかからない出発物
質を提供する。好ましい実施化においては、本発明の方
法は、また中間体を単離しない、すなわち中間体を単離
する費用、時間および収率低下を避けることのできるよ
り有利な“ワン−ポット（one-pot）”方法を提供す
る。
質を提供する。好ましい実施化においては、本発明の方
法は、また中間体を単離しない、すなわち中間体を単離
する費用、時間および収率低下を避けることのできるよ
り有利な“ワン−ポット（one-pot）”方法を提供す
る。
【０００８】好ましくはＸが水素であり、Ｒがメチルで
ありそしてＲ3がメチルまたはエチルである式IIの化合
物から式IIIの化合物を形成する反応は、塩化アルミニ
ウム、臭化水素酸または三臭化硼素、好ましくは塩化ア
ルミニウムのような剤を使用して有利に実施されるとい
うことが見出された。一般に、反応は約０℃〜１００
℃、好ましくは約１０℃〜８０℃の温度で石油エーテル
またはジクロロエタン、好ましくはジクロロエタンのよ
うな有機溶剤中で実施される。それから、混合物を氷お
よび水または塩酸のような酸に注加する。
ありそしてＲ3がメチルまたはエチルである式IIの化合
物から式IIIの化合物を形成する反応は、塩化アルミニ
ウム、臭化水素酸または三臭化硼素、好ましくは塩化ア
ルミニウムのような剤を使用して有利に実施されるとい
うことが見出された。一般に、反応は約０℃〜１００
℃、好ましくは約１０℃〜８０℃の温度で石油エーテル
またはジクロロエタン、好ましくはジクロロエタンのよ
うな有機溶剤中で実施される。それから、混合物を氷お
よび水または塩酸のような酸に注加する。
【０００９】それから、pHを、塩基、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムの添加によ
って約５〜１０、好ましくは約８〜９に調節する。場合
によっては８〜９への最終pHの調節前に、アルミニウム
塩を溶解するために、酒石酸のような有機酸の相当量
（ＡｌＣｌ3を基にした）をpH６〜７で添加することが
できる。エセロリン（III）を、有機溶剤、例えば酢酸
エチル、ジクロロエタンまたは塩化メチレン中に抽出し
そして得られた溶液を無水の炭酸カリウムまたは分子ふ
るいで乾燥する。
リウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムの添加によ
って約５〜１０、好ましくは約８〜９に調節する。場合
によっては８〜９への最終pHの調節前に、アルミニウム
塩を溶解するために、酒石酸のような有機酸の相当量
（ＡｌＣｌ3を基にした）をpH６〜７で添加することが
できる。エセロリン（III）を、有機溶剤、例えば酢酸
エチル、ジクロロエタンまたは塩化メチレン中に抽出し
そして得られた溶液を無水の炭酸カリウムまたは分子ふ
るいで乾燥する。
【００１０】それから、エセロリン（III）を含有する
乾燥した溶液に、アルキルイソシアネートまたは置換さ
れているアルキルイソシアネートを加えて式Ｉ（式中、
Ｒ2は水素である）の化合物を形成させるかまたはカル
ボニルジイミダゾールのようなカルバモイル化剤（pHは
約４.０〜１３.０の範囲にある）を加えて式Ｖの化合物
を形成させる。
乾燥した溶液に、アルキルイソシアネートまたは置換さ
れているアルキルイソシアネートを加えて式Ｉ（式中、
Ｒ2は水素である）の化合物を形成させるかまたはカル
ボニルジイミダゾールのようなカルバモイル化剤（pHは
約４.０〜１３.０の範囲にある）を加えて式Ｖの化合物
を形成させる。
【００１１】アルキルイソシアネートを加えて式Ｉの化
合物を形成させる場合においては、反応温度は、一般に
約０℃と約２５℃の間、好ましくは約５℃〜１０℃の間
にある。反応は、監視しそしてpHは、塩基、例えばカリ
ウムｔ−ブトキシドまたは酸、例えば酢酸の添加により
約９〜１０の間に維持する。
合物を形成させる場合においては、反応温度は、一般に
約０℃と約２５℃の間、好ましくは約５℃〜１０℃の間
にある。反応は、監視しそしてpHは、塩基、例えばカリ
ウムｔ−ブトキシドまたは酸、例えば酢酸の添加により
約９〜１０の間に維持する。
【００１２】カルボニルジイミダゾールを加えて式Ｖの
化合物を形成させる場合においては、添加は、好ましく
はカルボン酸例えば酢酸の存在下において、約０℃〜２
５℃、好ましくは約２０℃で実施される。それから、式
Ｖの化合物を含有する反応混合物を、好ましくは酸、例
えば酢酸でpHを約４.５〜６、より好ましくは約５.２に
酸性化しそしてアミン、例えばテトラヒドロイソキノリ
ンを加えて良好な収率で式Ｉの化合物を得る。アミンの
添加は、一般に、約−１５℃〜２５℃、好ましくは約−
１０℃〜２０℃で実施される。
化合物を形成させる場合においては、添加は、好ましく
はカルボン酸例えば酢酸の存在下において、約０℃〜２
５℃、好ましくは約２０℃で実施される。それから、式
Ｖの化合物を含有する反応混合物を、好ましくは酸、例
えば酢酸でpHを約４.５〜６、より好ましくは約５.２に
酸性化しそしてアミン、例えばテトラヒドロイソキノリ
ンを加えて良好な収率で式Ｉの化合物を得る。アミンの
添加は、一般に、約−１５℃〜２５℃、好ましくは約−
１０℃〜２０℃で実施される。
【００１３】以下の実施例および参考例は、説明の目的
のためにのみ記載するものであって、本発明を限定する
ものとして解釈されるべきではない。温度は、とくにこ
とわらない限り、すべて℃で示される。
のためにのみ記載するものであって、本発明を限定する
ものとして解釈されるべきではない。温度は、とくにこ
とわらない限り、すべて℃で示される。
【００１４】実施例１ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−イル３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−
イソキノリンカルボキシレート ジクロロエタン１８０ml中の塩化アルミニウム３３ｇ
（３.０５当量）の懸濁液に、Ｎ2下室温で２５分にわた
って、ジクロロエタン２０ml中の（−）−エセレトール
２０ｇを含有する溶液を加える。得られた暗色の均質な
混合物を還流下で１〜２時間（または（−）−エセレト
ールの完全な消失まで）加熱する。反応混合物を〜１５
℃に冷却しそしてそれから氷３００ｇおよび濃塩酸１０
０mlの撹拌混合物に注加する。２−相混合物を、セライ
トR 珪藻土を通して濾過しそして３Ｎ塩酸１００mlです
すぐ。２−相を分離する。水性相（（−）−エセロリン
を含有する）を、１５℃に冷却しそしてそれからＮ2下
で、温度を２０℃以下に維持しながら、４５％水酸化カ
リウム溶液１５２mlで塩基性にしてpH６〜７にする。水
５０ml中にＬ−酒石酸３９ｇを含有する溶液を加える。
反応混合物のpHを、５０％炭酸カリウム溶液４０mlの添
加によって６〜７にする。それから、この混合物に酢酸
エチル約２００mlを加えそして混合物を、さらに５０％
炭酸カリウム溶液５５mlの添加によって塩基性にしてpH
９〜９.５にする。２−相を分離しそして水性混合物を
酢酸エチル２００mlで抽出する。合した酢酸エチル溶液
を無水の炭酸カリウム４０ｇで乾燥しそしてＮ2下で濾
過する。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−イル３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−
イソキノリンカルボキシレート ジクロロエタン１８０ml中の塩化アルミニウム３３ｇ
（３.０５当量）の懸濁液に、Ｎ2下室温で２５分にわた
って、ジクロロエタン２０ml中の（−）−エセレトール
２０ｇを含有する溶液を加える。得られた暗色の均質な
混合物を還流下で１〜２時間（または（−）−エセレト
ールの完全な消失まで）加熱する。反応混合物を〜１５
℃に冷却しそしてそれから氷３００ｇおよび濃塩酸１０
０mlの撹拌混合物に注加する。２−相混合物を、セライ
トR 珪藻土を通して濾過しそして３Ｎ塩酸１００mlです
すぐ。２−相を分離する。水性相（（−）−エセロリン
を含有する）を、１５℃に冷却しそしてそれからＮ2下
で、温度を２０℃以下に維持しながら、４５％水酸化カ
リウム溶液１５２mlで塩基性にしてpH６〜７にする。水
５０ml中にＬ−酒石酸３９ｇを含有する溶液を加える。
反応混合物のpHを、５０％炭酸カリウム溶液４０mlの添
加によって６〜７にする。それから、この混合物に酢酸
エチル約２００mlを加えそして混合物を、さらに５０％
炭酸カリウム溶液５５mlの添加によって塩基性にしてpH
９〜９.５にする。２−相を分離しそして水性混合物を
酢酸エチル２００mlで抽出する。合した酢酸エチル溶液
を無水の炭酸カリウム４０ｇで乾燥しそしてＮ2下で濾
過する。
【００１５】この酢酸エチル溶液（（−）−エセロリン
を含有する）に、Ｎ2下において、１,１′−カルボニル
ジイミダゾール１３.１７ｇ（１.０当量）を、固体とし
て数回に分けて加える。次に、酢酸エチル２０ml中の氷
酢酸１３.１６ｇ（３.０当量）および１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン１０.８１ｇ（１.０７当量）を
加える。一夜撹拌した後、反応混合物を水２００mlで抽
出する。酢酸エチル溶液を、さらに０.５Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１００mlおよび水１００mlで抽出する。無水
の硫酸ナトリウム上で乾燥した後、酢酸エチル溶液を、
減圧下で濃縮して粗製生成物２４.６６ｇ（８０.５％）
を得た。
を含有する）に、Ｎ2下において、１,１′−カルボニル
ジイミダゾール１３.１７ｇ（１.０当量）を、固体とし
て数回に分けて加える。次に、酢酸エチル２０ml中の氷
酢酸１３.１６ｇ（３.０当量）および１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン１０.８１ｇ（１.０７当量）を
加える。一夜撹拌した後、反応混合物を水２００mlで抽
出する。酢酸エチル溶液を、さらに０.５Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１００mlおよび水１００mlで抽出する。無水
の硫酸ナトリウム上で乾燥した後、酢酸エチル溶液を、
減圧下で濃縮して粗製生成物２４.６６ｇ（８０.５％）
を得た。
【００１６】実施例２ （−）−エセレトールの脱エチルを、実質的に実施例１
に記載したように実施する。（−）−エセロリンを、Ｌ
−酒石酸の代りにエチレンジアミンテトラ酢酸テトラナ
トリウム塩ジ水和物を使用して単離した。
に記載したように実施する。（−）−エセロリンを、Ｌ
−酒石酸の代りにエチレンジアミンテトラ酢酸テトラナ
トリウム塩ジ水和物を使用して単離した。
【００１７】実施例３ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−イル３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−
イソキノリンカルボキシレート ジクロロエタン４.５リットル中の塩化アルミニウム０.
８２５kg（３.０５当量）の懸濁液に、Ｎ2下室温で３０
分にわたって、ジクロロエタン０.５リットル中の
（−）−エセレトール０.５kgを含有する溶液を加え
る。得られた暗色の均質な混合物を、２〜３時間（また
は、（−）−エセレトールの完全な消失まで）７０〜７
５℃で加熱する。反応混合物を、〜１５℃に冷却しそし
てそれから氷７.５kgおよび３７％塩酸２.５リットルの
撹拌混合物に注加する。２相混合物を、セライトR を通
して濾過しそして３Ｎ塩酸２.５リットルですすぐ。２
相を分離する。水性相（（−）−エセロリンを含有す
る）を、〜１０℃に冷却しそしてそれから、Ｎ2下で温
度を１５℃以下に維持しながら、４５％水酸化カリウム
溶液〜４リットルで塩基性にしてpH６〜７にする。水
１.２５リットル中にＬ−酒石酸０.９３８kgを含有する
溶液を加える。反応混合物のpHを、５０％炭酸カリウム
溶液０.９３リットルの添加により〜５にする。それか
ら、この混合物に、酢酸エチル５リットルを加えそして
混合物を、さらに５０％炭酸カリウム溶液２.４リット
ルの添加により塩基性にして８.５にする。２相を分離
しそして水性混合物を、酢酸エチル５リットルで抽出す
る。合した酢酸エチル溶液を、無水の炭酸カリウム１.
５５kgで乾燥し、Ｎ2下で濾過しそして濾過ケーキを酢
酸エチル１リットルですすぐ。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−イル３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−
イソキノリンカルボキシレート ジクロロエタン４.５リットル中の塩化アルミニウム０.
８２５kg（３.０５当量）の懸濁液に、Ｎ2下室温で３０
分にわたって、ジクロロエタン０.５リットル中の
（−）−エセレトール０.５kgを含有する溶液を加え
る。得られた暗色の均質な混合物を、２〜３時間（また
は、（−）−エセレトールの完全な消失まで）７０〜７
５℃で加熱する。反応混合物を、〜１５℃に冷却しそし
てそれから氷７.５kgおよび３７％塩酸２.５リットルの
撹拌混合物に注加する。２相混合物を、セライトR を通
して濾過しそして３Ｎ塩酸２.５リットルですすぐ。２
相を分離する。水性相（（−）−エセロリンを含有す
る）を、〜１０℃に冷却しそしてそれから、Ｎ2下で温
度を１５℃以下に維持しながら、４５％水酸化カリウム
溶液〜４リットルで塩基性にしてpH６〜７にする。水
１.２５リットル中にＬ−酒石酸０.９３８kgを含有する
溶液を加える。反応混合物のpHを、５０％炭酸カリウム
溶液０.９３リットルの添加により〜５にする。それか
ら、この混合物に、酢酸エチル５リットルを加えそして
混合物を、さらに５０％炭酸カリウム溶液２.４リット
ルの添加により塩基性にして８.５にする。２相を分離
しそして水性混合物を、酢酸エチル５リットルで抽出す
る。合した酢酸エチル溶液を、無水の炭酸カリウム１.
５５kgで乾燥し、Ｎ2下で濾過しそして濾過ケーキを酢
酸エチル１リットルですすぐ。
【００１８】酢酸エチル溶液（（−）−エセロリンを含
有する）に、Ｎ2下において、１,１′−カルボニルジイ
ミダゾール０.３１２kg（０.９５当量）を、固体として
数回に分けて加える。反応混合物を冷却しそして氷酢酸
０.３４７kg（２.８４当量）を加える。次に、酢酸エチ
ル０.２５リットル中の１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン０.２７０kg（１.０当量）を加える。一夜撹拌
した後、反応混合物を水２.５リットルで抽出する。２
相を分離しそして水性相を酢酸エチル０.７５リットル
で抽出する。合した酢酸エチル溶液を、さらに０.５Ｎ
水酸化ナトリウム溶液２.５リットルおよび水２.５リッ
トルで２回抽出する。無水の炭酸カリウム２kg上で乾燥
した後、混合物を濾過しそして濾過ケーキを酢酸エチル
１リットルで洗浄する。
有する）に、Ｎ2下において、１,１′−カルボニルジイ
ミダゾール０.３１２kg（０.９５当量）を、固体として
数回に分けて加える。反応混合物を冷却しそして氷酢酸
０.３４７kg（２.８４当量）を加える。次に、酢酸エチ
ル０.２５リットル中の１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン０.２７０kg（１.０当量）を加える。一夜撹拌
した後、反応混合物を水２.５リットルで抽出する。２
相を分離しそして水性相を酢酸エチル０.７５リットル
で抽出する。合した酢酸エチル溶液を、さらに０.５Ｎ
水酸化ナトリウム溶液２.５リットルおよび水２.５リッ
トルで２回抽出する。無水の炭酸カリウム２kg上で乾燥
した後、混合物を濾過しそして濾過ケーキを酢酸エチル
１リットルで洗浄する。
【００１９】酢酸エチル溶液をノリット（Norit）０.０
７kgで処理しそしてセライトR を通して濾過する。セラ
イトR ケーキを、酢酸エチル０.６６リットルで洗浄す
る。それから、濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物０.
４８９kg（７５.６％）を得、これをさらに、シリカ
（２.４４kg、溶離剤として酢酸エチルを使用）上のク
ロマトグラフィー処理、次いでシクロヘキサン０.５リ
ットルから再結晶により精製して純粋な生成物０.３４
４kg（５４.６％）を得た。
７kgで処理しそしてセライトR を通して濾過する。セラ
イトR ケーキを、酢酸エチル０.６６リットルで洗浄す
る。それから、濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物０.
４８９kg（７５.６％）を得、これをさらに、シリカ
（２.４４kg、溶離剤として酢酸エチルを使用）上のク
ロマトグラフィー処理、次いでシクロヘキサン０.５リ
ットルから再結晶により精製して純粋な生成物０.３４
４kg（５４.６％）を得た。
【００２０】実施例４ ジクロロエタン２００ml中の塩化アルミニウム４.２７
ｇの懸濁液に、Ｎ2下において、（−）−エセレトール
２５ｇを含有する溶液を加える。得られた混合物を、反
応の完了まで、還流下で加熱する。反応混合物を、氷３
００ｇおよび３ＮＨＣｌ ２００mlの混合物中で反応停
止する。２相混合物を、セライトR を通して濾過しそし
て相を分離する。水性相を、Ｎ2下で徐々に塩基性にし
てpH６となし、非常に粘稠なペーストを得る。この懸濁
液に、水２００mlを加えそしてそれから混合物を、１２
００rpmで３０分遠心分離する。この水性混合物４００m
lを傾瀉分離し、炭酸カリウムで塩基性にしそして塩化
メチレンで抽出する。この溶液のＨＰＬＣ検査は、エセ
ロリンの≦５０％が単離されたことを示唆する。
ｇの懸濁液に、Ｎ2下において、（−）−エセレトール
２５ｇを含有する溶液を加える。得られた混合物を、反
応の完了まで、還流下で加熱する。反応混合物を、氷３
００ｇおよび３ＮＨＣｌ ２００mlの混合物中で反応停
止する。２相混合物を、セライトR を通して濾過しそし
て相を分離する。水性相を、Ｎ2下で徐々に塩基性にし
てpH６となし、非常に粘稠なペーストを得る。この懸濁
液に、水２００mlを加えそしてそれから混合物を、１２
００rpmで３０分遠心分離する。この水性混合物４００m
lを傾瀉分離し、炭酸カリウムで塩基性にしそして塩化
メチレンで抽出する。この溶液のＨＰＬＣ検査は、エセ
ロリンの≦５０％が単離されたことを示唆する。
【００２１】参考例１ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−オール，シクロヘキシルカルバメー
トエステル 実質的に実施例５に記載したようにして得られた（−）
−エセロリン（２.２ｇ）の溶液に、シクロヘキシルイ
ソシアネート（１.２ｇ）を含有するベンゼン（５０m
l）を加えそして混合物を２５℃で３時間撹拌する。実
質的に実施例１に記載した操作によって、生成物を単離
した。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−オール，シクロヘキシルカルバメー
トエステル 実質的に実施例５に記載したようにして得られた（−）
−エセロリン（２.２ｇ）の溶液に、シクロヘキシルイ
ソシアネート（１.２ｇ）を含有するベンゼン（５０m
l）を加えそして混合物を２５℃で３時間撹拌する。実
質的に実施例１に記載した操作によって、生成物を単離
した。
【００２２】参考例２ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−オール，３−クロロフェニルカルバ
メートエステルフマレート 実質的に実施例５に記載したようにして得られた（−）
−エセロリン（２.２ｇ）の溶液に、５℃で１時間にわ
たって３−クロロフェニルイソシアネート（１.５ｇ）
を加えそして混合物を２５℃で３時間撹拌する。水洗浄
し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルを使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー精製しそして酢酸エチル中で純
粋な遊離塩基をフマール酸（１当量）で酸性にすること
によって、生成物をフマール酸塩として単離した。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−オール，３−クロロフェニルカルバ
メートエステルフマレート 実質的に実施例５に記載したようにして得られた（−）
−エセロリン（２.２ｇ）の溶液に、５℃で１時間にわ
たって３−クロロフェニルイソシアネート（１.５ｇ）
を加えそして混合物を２５℃で３時間撹拌する。水洗浄
し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルを使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー精製しそして酢酸エチル中で純
粋な遊離塩基をフマール酸（１当量）で酸性にすること
によって、生成物をフマール酸塩として単離した。
【００２３】参考例３ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−オール，３−クロロフェニルカルバ
メートエステル 実質的に実施例５に記載した操作により製造した（−）
−エセロリン（２.２ｇ）のジクロロエタン溶液に、−
５℃で５分にわたって３−クロロフェニルイソシアネー
ト（１.６ｇ）を加える。０.２５時間撹拌した後、実質
的に実施例１に記載したようにして、（３ａＳ−シス）
−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８
−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕−インドール−５
−オール，３−クロロフェニルカルバメートエステルを
単離した。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−オール，３−クロロフェニルカルバ
メートエステル 実質的に実施例５に記載した操作により製造した（−）
−エセロリン（２.２ｇ）のジクロロエタン溶液に、−
５℃で５分にわたって３−クロロフェニルイソシアネー
ト（１.６ｇ）を加える。０.２５時間撹拌した後、実質
的に実施例１に記載したようにして、（３ａＳ−シス）
−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８
−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕−インドール−５
−オール，３−クロロフェニルカルバメートエステルを
単離した。
【００２４】参考例４ （３ａＳ−シス）−〔３ａα,５(Ｒ(＊)),８ａα〕−
１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−
トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール−５−オ
ール，１−（フェニル）エチルカルバメートエステル 実質的に実施例５に記載した操作により製造された
（−）−エセロリン（２.２ｇ）の溶液に、１０℃で１.
５時間にわたって、(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルイ
ソシアネート（１.５ｇ）を加える。得られた生成物
を、実質的に実施例１に記載したようにして単離しそし
てジイソプロピルエーテルから再結晶した。
１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−
トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール−５−オ
ール，１−（フェニル）エチルカルバメートエステル 実質的に実施例５に記載した操作により製造された
（−）−エセロリン（２.２ｇ）の溶液に、１０℃で１.
５時間にわたって、(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルイ
ソシアネート（１.５ｇ）を加える。得られた生成物
を、実質的に実施例１に記載したようにして単離しそし
てジイソプロピルエーテルから再結晶した。
【００２５】参考例５ （３ａＳ−シス）−〔３ａα,５(Ｓ(＊)),８ａα〕−
１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−
トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール−５−オ
ール，１−（フェニル）エチルカルバメートエステル 実質的に実施例５に記載したようにして得られた（−）
−エセロリン（２.２ｇ）の溶液に、１０℃で０.５時間
にわたり、(Ｒ)(＋)−α−メチルベンジルイソシアネー
ト（１.５ｇ）を加える。水洗浄し、有機相を濃縮し、
溶離剤としてＤＣＭを使用して中性アルミナ上でクロマ
トグラフィー精製しそしてジイソプロピルエーテルから
再結晶することによって、生成物を単離した。
１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−
トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕−インドール−５−オ
ール，１−（フェニル）エチルカルバメートエステル 実質的に実施例５に記載したようにして得られた（−）
−エセロリン（２.２ｇ）の溶液に、１０℃で０.５時間
にわたり、(Ｒ)(＋)−α−メチルベンジルイソシアネー
ト（１.５ｇ）を加える。水洗浄し、有機相を濃縮し、
溶離剤としてＤＣＭを使用して中性アルミナ上でクロマ
トグラフィー精製しそしてジイソプロピルエーテルから
再結晶することによって、生成物を単離した。
【００２６】実施例５ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−イル，３,４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート ジクロロエタン１８０ml中の塩化アルミニウム３３ｇ
（３.０５当量）の懸濁液に、Ｎ2下室温で５分にわたっ
てジクロロエタン２０ml中の（−）−エセレトール２０
ｇを含有する溶液を加える。得られた暗色の均質な混合
物を、Ｎ2下〜７５℃で１.５時間（（−）−エセレトー
ルの完全な消失まで）加熱する。反応混合物を、〜１５
℃に冷却しそしてそれから、氷３００ｇおよび水１００
mlの撹拌混合物に注加する。懸濁液を、Ｎ2下で温度を
２０℃以下に維持しながら、４５％水酸化カリウム溶液
〜４５mlで塩基性にしてpH６〜７にする。水５０ml中に
Ｌ−酒石酸３９ｇを含有する溶液を加える。反応混合物
のpHを、４５％炭酸カリウム溶液５０mlの添加により８
にする。２相を分離しそして水性混合物をジクロロエタ
ン１００mlで抽出する。合したジクロロエタン溶液を、
無水の炭酸カリウム４０ｇで乾燥しそしてＮ2下で濾過
しそして濾過ケーキをジクロロエタン５０mlですすぐ。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−イル，３,４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート ジクロロエタン１８０ml中の塩化アルミニウム３３ｇ
（３.０５当量）の懸濁液に、Ｎ2下室温で５分にわたっ
てジクロロエタン２０ml中の（−）−エセレトール２０
ｇを含有する溶液を加える。得られた暗色の均質な混合
物を、Ｎ2下〜７５℃で１.５時間（（−）−エセレトー
ルの完全な消失まで）加熱する。反応混合物を、〜１５
℃に冷却しそしてそれから、氷３００ｇおよび水１００
mlの撹拌混合物に注加する。懸濁液を、Ｎ2下で温度を
２０℃以下に維持しながら、４５％水酸化カリウム溶液
〜４５mlで塩基性にしてpH６〜７にする。水５０ml中に
Ｌ−酒石酸３９ｇを含有する溶液を加える。反応混合物
のpHを、４５％炭酸カリウム溶液５０mlの添加により８
にする。２相を分離しそして水性混合物をジクロロエタ
ン１００mlで抽出する。合したジクロロエタン溶液を、
無水の炭酸カリウム４０ｇで乾燥しそしてＮ2下で濾過
しそして濾過ケーキをジクロロエタン５０mlですすぐ。
【００２７】ジクロロエタン溶液（（−）−エセロリン
を含有する）に、Ｎ2下において、１,１′−カルボニル
ジイミダゾール１３.２ｇ（１.０当量）を、固体として
一度に加える。反応混合物を、氷浴中で冷却する。次い
で、氷酢酸１３.２ｇ（３.０当量）および１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリン１０.８ｇ（１.０７当量）
を加える。一夜撹拌した後、反応混合物を、水２００m
l、０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００mlそしてそれか
ら水２００mlで洗浄する。無水の炭酸カリウムまたは４
オングストローム分子ふるい上で乾燥した後、ジクロロ
エタン溶液を減圧下で濃縮して粗製生成物２６.５３ｇ
（８７％）を得る。この粗製物質を、溶離剤として酢酸
エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理する。濃縮後、残留物を、シクロヘキサン２５０mlに
溶解しそしてノリット２.６ｇと一緒にスラリー化す
る。懸濁液をセライトR を通して濾過しそしてセライト
Rケーキを、シクロヘキサン２５mlで洗浄する。濾液を
濃縮しそして残留物をシクロヘキサンから再結晶して純
粋な生成物１５.０９ｇ（４９％）を得た。
を含有する）に、Ｎ2下において、１,１′−カルボニル
ジイミダゾール１３.２ｇ（１.０当量）を、固体として
一度に加える。反応混合物を、氷浴中で冷却する。次い
で、氷酢酸１３.２ｇ（３.０当量）および１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリン１０.８ｇ（１.０７当量）
を加える。一夜撹拌した後、反応混合物を、水２００m
l、０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００mlそしてそれか
ら水２００mlで洗浄する。無水の炭酸カリウムまたは４
オングストローム分子ふるい上で乾燥した後、ジクロロ
エタン溶液を減圧下で濃縮して粗製生成物２６.５３ｇ
（８７％）を得る。この粗製物質を、溶離剤として酢酸
エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理する。濃縮後、残留物を、シクロヘキサン２５０mlに
溶解しそしてノリット２.６ｇと一緒にスラリー化す
る。懸濁液をセライトR を通して濾過しそしてセライト
Rケーキを、シクロヘキサン２５mlで洗浄する。濾液を
濃縮しそして残留物をシクロヘキサンから再結晶して純
粋な生成物１５.０９ｇ（４９％）を得た。
【００２８】実施例６ （±）−シス−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ
−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕−イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート ０〜５℃のＣＨ2Ｃｌ2 ２５０ml中の（±）−エセレト
ール１０.７２ｇを含有する撹拌溶液に、Ｎ2下において
３０分にわたって、ＣＨ2Ｃｌ2 ２５ml中のＢＢｒ3 １
２.５mlを含有する溶液を加える。１〜２時間後に、反
応混合物を、ＭｅＯＨ ２ml、次いでＫ2ＣＯ3溶液（１
００ｇ／Ｈ2Ｏ ３００ml）１２０mlおよびＨ2Ｏ ５０ml
で反応停止する。混合物のpHを、さらにＫ2ＣＯ3溶液４
０mlの添加によってpH９に調節する。相を分離しそして
水溶液をＣＨ2Ｃｌ2 １００mlで抽出する。合したＣＨ2
Ｃｌ2溶液を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそしてそれからＮ2
下で濾過する。
−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕−イ
ンドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソ
キノリンカルボキシレート ０〜５℃のＣＨ2Ｃｌ2 ２５０ml中の（±）−エセレト
ール１０.７２ｇを含有する撹拌溶液に、Ｎ2下において
３０分にわたって、ＣＨ2Ｃｌ2 ２５ml中のＢＢｒ3 １
２.５mlを含有する溶液を加える。１〜２時間後に、反
応混合物を、ＭｅＯＨ ２ml、次いでＫ2ＣＯ3溶液（１
００ｇ／Ｈ2Ｏ ３００ml）１２０mlおよびＨ2Ｏ ５０ml
で反応停止する。混合物のpHを、さらにＫ2ＣＯ3溶液４
０mlの添加によってpH９に調節する。相を分離しそして
水溶液をＣＨ2Ｃｌ2 １００mlで抽出する。合したＣＨ2
Ｃｌ2溶液を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそしてそれからＮ2
下で濾過する。
【００２９】上記濾液に、１,１′−カルボニルジイミ
ダゾール６.３５ｇを加える。反応混合物をＮ2下で１時
間撹拌しそしてそれから０〜５℃に冷却する。冷却した
反応混合物に、酢酸６.７５ml次いで１,２,３,４−テト
ラヒドロイソキノリン５.９８ｇを加える。反応混合物
を、室温に加温しそして一夜撹拌する。混合物を５％Ｎ
ａＨＣＯ3（１×１００ml）、Ｈ2Ｏ（２×１００ml）で
抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそして減圧下で濃縮す
る。粗製油を、ＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理
（６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）する。４：１のＭｅＯＨ
／Ｈ 2Ｏおよびシクロヘキサンからの再結晶化後、純粋
な（±）−シス−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒド
ロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イン
ドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキ
ノリンカルボキシレートを、６０％の収率で白色の固体
として得た。融点１１７.５〜１１９℃。
ダゾール６.３５ｇを加える。反応混合物をＮ2下で１時
間撹拌しそしてそれから０〜５℃に冷却する。冷却した
反応混合物に、酢酸６.７５ml次いで１,２,３,４−テト
ラヒドロイソキノリン５.９８ｇを加える。反応混合物
を、室温に加温しそして一夜撹拌する。混合物を５％Ｎ
ａＨＣＯ3（１×１００ml）、Ｈ2Ｏ（２×１００ml）で
抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそして減圧下で濃縮す
る。粗製油を、ＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理
（６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）する。４：１のＭｅＯＨ
／Ｈ 2Ｏおよびシクロヘキサンからの再結晶化後、純粋
な（±）−シス−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒド
ロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イン
ドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキ
ノリンカルボキシレートを、６０％の収率で白色の固体
として得た。融点１１７.５〜１１９℃。
【００３０】実施例７ （３ａＳ）−シス−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−
イソキノリンカルボキシレート １,２−ジクロロエタン（１１.２５リットル）中の塩化
アルミニウム（２.０６〜２.１７kg）の懸濁液に、Ｎ2
下において、１０〜４０分にわたって、１,２−ジクロ
ロエタン（１.２５リットル）中の（−）−エセレトー
ル（１.２５kg）を含有する溶液を加える。得られた暗
色の混合物を、Ｎ2下において７０〜８２℃で１〜３時
間加熱する。反応混合物を１０〜３０℃に冷却しそして
それから氷水の撹拌混合物に注加する。懸濁液を、Ｎ2
下において、温度を２０℃以下に維持しながら、５０％
水酸化ナトリウム溶液および５０％炭酸カリウム溶液で
塩基性にしてpH８.５〜９.５となしそしてそれから濾過
する。相を分離しそして水性相を、１,２−ジクロロエ
タンで抽出する。合した１,２−ジクロロエタン溶液を
無水の炭酸カリウムで乾燥し、Ｎ2下で濾過しそしてそ
れから次の工程に直接使用する。
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ−〔２,３−ｂ〕
−インドール−５−イル ３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−
イソキノリンカルボキシレート １,２−ジクロロエタン（１１.２５リットル）中の塩化
アルミニウム（２.０６〜２.１７kg）の懸濁液に、Ｎ2
下において、１０〜４０分にわたって、１,２−ジクロ
ロエタン（１.２５リットル）中の（−）−エセレトー
ル（１.２５kg）を含有する溶液を加える。得られた暗
色の混合物を、Ｎ2下において７０〜８２℃で１〜３時
間加熱する。反応混合物を１０〜３０℃に冷却しそして
それから氷水の撹拌混合物に注加する。懸濁液を、Ｎ2
下において、温度を２０℃以下に維持しながら、５０％
水酸化ナトリウム溶液および５０％炭酸カリウム溶液で
塩基性にしてpH８.５〜９.５となしそしてそれから濾過
する。相を分離しそして水性相を、１,２−ジクロロエ
タンで抽出する。合した１,２−ジクロロエタン溶液を
無水の炭酸カリウムで乾燥し、Ｎ2下で濾過しそしてそ
れから次の工程に直接使用する。
【００３１】上記の１,２−ジクロロエタン溶液に、Ｎ2
下および周囲温度において、１,１′−カルボニルジイ
ミダゾール（０.７４１〜０.９０５kg、１.０〜１.１当
量）を加える。反応溶液を、１〜２時間撹拌する。この
溶液を、次の工程に直接使用する。
下および周囲温度において、１,１′−カルボニルジイ
ミダゾール（０.７４１〜０.９０５kg、１.０〜１.１当
量）を加える。反応溶液を、１〜２時間撹拌する。この
溶液を、次の工程に直接使用する。
【００３２】それから、酢酸（０.３０５〜１.００７k
g、１.０〜３.３当量）および１,２,３,４−テトラヒド
ロイソキノリン（０.６７６〜０.８１１kg、１.０〜１.
２当量）を、温度を３０℃以下に維持しながら、順次添
加する。一夜撹拌した後、反応混合物を水、０.５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液そしてそれから水で洗浄する。有機
相を、無水の炭酸カリウムまたは４オングストローム分
子ふるい上で乾燥しそしてそれから減圧下で濃縮して粗
製生成物を得る。この粗製物質を、溶離剤として酢酸エ
チルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。生成物を含有するフラクションを合しそして減圧
下で濃縮する。濃縮水をシクロヘキサンでうすめそして
それから減圧下で再濃縮することにより、残留酢酸エチ
ルを共沸的に除去して、所望の生成物を得る。シクロヘ
キサンから再結晶しそして減圧下で乾燥した後、４０〜
６９％の収率で、純粋な生成物（３ａＳ−シス）−１,
２,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメ
チルピロロ−〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル ３,
４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレー
トが得られた。
g、１.０〜３.３当量）および１,２,３,４−テトラヒド
ロイソキノリン（０.６７６〜０.８１１kg、１.０〜１.
２当量）を、温度を３０℃以下に維持しながら、順次添
加する。一夜撹拌した後、反応混合物を水、０.５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液そしてそれから水で洗浄する。有機
相を、無水の炭酸カリウムまたは４オングストローム分
子ふるい上で乾燥しそしてそれから減圧下で濃縮して粗
製生成物を得る。この粗製物質を、溶離剤として酢酸エ
チルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。生成物を含有するフラクションを合しそして減圧
下で濃縮する。濃縮水をシクロヘキサンでうすめそして
それから減圧下で再濃縮することにより、残留酢酸エチ
ルを共沸的に除去して、所望の生成物を得る。シクロヘ
キサンから再結晶しそして減圧下で乾燥した後、４０〜
６９％の収率で、純粋な生成物（３ａＳ−シス）−１,
２,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメ
チルピロロ−〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル ３,
４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレー
トが得られた。
【００３３】この方法は、キラル化合物ならびにラセミ
化合物に対して有効でありそして特許請求の範囲記載の
本発明の精神および範囲から離脱することなしに種々な
変化および変形をなし得ることは、理解されるべきであ
る。
化合物に対して有効でありそして特許請求の範囲記載の
本発明の精神および範囲から離脱することなしに種々な
変化および変形をなし得ることは、理解されるべきであ
る。
フロントページの続き (72)発明者 トマス・ビー・ケイー・リー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08889．ホワイトハウスステイシヨン. ミンシロード７ (72)発明者 フランツ・ジエイ・ウエイバース アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08502．ベルミード．キルマードライブ 44 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 137 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 (ａ) 式II 【化１】 （式中、Ｒ、Ｘおよびｍは後述する通りでありそしてＲ
3は低級アルキルである)の化合物を、塩化アルミニウ
ム、臭化水素酸および三臭化硼素からなる群から選択さ
れた試薬と次いで酒石酸と接触させて式III 【化２】 （式中、Ｒ、Ｘおよびｍは後述する通りである）の化合
物を得、 (ｂ) 式IIIの化合物を含有する反応混合物を、式 Ｒ5ＣＯＯＨ （式中、Ｒ5は低級アルキルである）のカルボン酸の存
在下において式IV 【化３】 （式中、Ｒ4は水素または低級アルキルである）の化合
物と接触させて式Ｖ 【化４】 （式中、Ｒ、Ｘおよびｍは後述する通りであり、Ｒ4は
上述した通りである）の化合物を得、 工程(ｂ)で得られた式Ｖの化合物を含有する反応混合物
を式 Ｒ1Ｒ2ＮＨ （式中、Ｒ1およびＲ2は後述する通りである）の化合物
と接触させ、そして式Ｉの生成物を単離することからな
る、式Ｉ 【化５】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、 Ｒ1は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級
シクロアルキル低級アルキル、低級ビシクロアルキル、
アリールまたはアリール低級アルキルであり、Ｒ2は低級
アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低
級アルキル、低級ビシクロアルキル、アリールまたはア
リール低級アルキルであるか、またはＲ1およびＲ2は、
これらが結合している窒素原子と一緒になって３,４−
ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリン基を形成し、 Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはト
リフルオロメチルであり、そしてｍは、０、１または２
である）の生成物を製造する方法。 - 【請求項２】 工程(ａ)で使用される試薬が塩化アルミ
ニウムでありそして反応媒質のpHを塩基の添加によって
５.０〜１０.０の範囲の値に調節する請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 工程(ｂ)の反応媒質のpHを４.０〜１３.
０の範囲内の値に調節する請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 式IIの化合物においてＲがメチルであり
そしてＲ3がメチルまたはエチルである請求項１記載の
方法。 - 【請求項５】 生成物が（３ａＳ−シス）−１,２,３,
４,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピ
ロロ−〔２,３−ｂ〕−インドール−５−イル３,４−ジ
ヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボキシレートであ
る請求項１記載の方法。
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