CN1084174A - 由毒扁豆碱制备毒扁豆碱甲氨酸盐衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式Ⅰ产物的新方法，式中各基团定义及该方法详细描述见说明书。

Description

本发明涉及制备式（Ⅰ）产物的新方法
Figure 931085837_IMG7
其中
R为低级烷基;
R1为氢，低级烷基，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，低级双环烷基，芳基或芳基低级烷基;
R2为低级烷基，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，低级双环烷基，芳基或芳基低级烷基;或
R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成3，4-二氢-2（1H）-异喹啉基团;
X为低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，和
m为0，1或2;
该方法包括：
（a）将式Ⅱ化合物
Figure 931085837_IMG8
其中R，X和m如上定义，R3为低级烷基，与碱接触，随后与式R5COOH羧酸接触，其中R5为低级烷基，得到式Ⅲ化合物
Figure 931085837_IMG9
其中R，X和m如上定义;
（b）将含式Ⅲ化合物的反应混合物
（1）与R2NCD异氰酸酯接触，分离出R1为氢的式Ⅰ化合物;或
（2）在R2COOH羧酸（其中R5如上定义）存在下，与式Ⅳ化合物接触，
Figure 931085837_IMG10
从而得到式Ⅴ化合物
其中R，R4，X和m如上定义;
（c）将步骤（b）中得到的含式Ⅴ化合物的反应混合物与R1R2NH化合物接触，其中R1和R2如上定义;然后分离式Ⅰ产物。
这些产物可用作增强记忆和止痛药物。
除非另有说明，术语“低级烷基”为含1-6个碳原子的直链或支链烷基，举例有：甲基，乙基，正丙基，异丁基，戊基和己基。
除非另有说明，术语“环烷基”为含3-7个碳原子的饱和环，举例有：环丙基，环己基和环庚基。
除非另有说明，术语“双环烷基”为含7-11个碳原子的双环烷基。
除非另有说明，术语“卤素”为氟，氯，溴或碘。
除非另有说明，术语“芳基”为未取代的苯基或芳香杂环;或由1，2或3取代基取代的苯基或芳香杂环，每个取代基独立地为低级烷基，低级烷氧基，卤素，羟基，三氟甲基，苯氧基或苄氧基。
制备毒扁豆碱甲氨酸盐衍生物的其它方法是已知的，这可见Hamer的US.3，791，107和Brufani的U.S.4，831，155，但这些方法仍需解决得到的这些化合物的高产率和/或低价值问题。
本发明方法提供了所要产物的高产率。在优选实施方案中，本发明还提供了更方便的“一罐”法，其中中间体不需分离，从而避免了高花费和分离中间体化合物的时间。
在形成式Ⅲ化合物的反应中，已发现用如烷基锂的碱，如正丁基锂，优选在烷烃溶剂，如己烷或碱金属烷氧化物的混合物，如叔丁氧钾，优选叔丁氧钾中，该反应可有利地进行。一般该反应在有机溶剂中，如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧乙烷，2-甲氧乙醚，二噁烷或乙醚，优选四氢呋喃中，在约0℃-约50℃，优选约10℃-约30℃下进行。
一般加约1当量低级烷基羧酸如乙酸调节pH到13-8，优选约9-约10，最优选约9.5。
然后加异氰酸烷基酯或异氰酸取代的烷基酯到反应混合物以形成R3为氢的式Ⅰ化合物，或加氨基甲酰化剂如羰基二咪唑以形成式Ⅴ化合物。
在加异氰酸烷基酯以形成式Ⅰ化合物情况下，该反应一般在约0°-约25℃，优选约5℃-约10℃之间进行。该反应是被监测的并且pH通过加碱，如叔丁氧钾，或加酸，如乙酸，保持在约9-10。
在加羰基二咪唑以形成式Ⅴ化合物情况下，则用叔丁氧钾作碱时，该添加是在约-30℃-约25℃，优选约-20℃-约-30℃进行的。
然后将含式Ⅳ化合物的反应混合物用酸，如乙酸，优选酸化到pH约4-约6，更优选约4.5-约6，最优选约5.5，然后加入胺如四氢异喹啉，从而得到高产率的式Ⅰ化合物。
胺的加入一般是在约-15℃-约25℃，优选约-10℃-约20℃下进行的。
式Ⅱ的游离碱起始物，如毒扁豆碱，可在水和不混溶的有机溶剂的混合物中，用碱如碳酸钠处理其盐如其水杨酸盐得到，并可不必进一步提纯用于本发明方法中，不混溶的有机溶剂举例有：二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯。
下面的实施例仅用于描述目的，其不应认为是对本发明的限制。除另有说明，所给的所有温度都指摄氏度。
实施例1
（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐
于10℃，氮气氛下，用0.25小时，将2.5M正丁基锂己烷溶液（1.5ml）加到毒扁豆碱（1g）的无水THF溶液（10ml）中。于20℃0.5小时后，得到毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱（以苯酚锂形式）的HPLC比为2/98的混合物（pH＝12）。加冰HOAc（0.22g，pH＝9.5），随后加1，1′-羰基二咪唑（0.59g），于20℃0.25小时后，得到咪唑羰基中间体（Ⅴ）和毒扁豆酚碱的HPLC比为96/4的混合物。然后加1，2，3，4-四氢异喹啉（0.6ml，1.3当量），于25℃0.5小时后，得到（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）-异喹啉羧酸盐和毒扁豆酚碱的HPLC比为75/25的混合物。
实施例2
（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐
于10℃氮气氛下，用0.25小时将2.5M正丁基锂的己烷溶液（1.5ml）加到毒扁豆碱（1g）的无水THF溶液（10ml）中。于20℃0.5小时后，得到毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱（以苯酚锂形式）的HPLC比为2/98的混合物（pH＝11.5），加入1，1′-羰基二咪唑（0.59g，1.0当量），于20℃0.25小时，得到咪唑羰基中间体（Ⅴ）和毒扁豆酚碱的HPLC比为98/2的混合物。再加入1，2，3，4-四氢异喹啉（0.6ml，在pH＝11.5，1.3当量），于25℃0.5小时后，得到（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐和毒扁豆酚碱的HPLC化为55/45的混合物。
实施例3
（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐
于15℃氮气氛下，用0.25小时将2.5M正丁基锂己烷溶液（10.5ml）加到毒扁豆碱（6.88g）的无水THF溶液（69ml）中。于20℃0.5小时后，得到毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱（以苯酚锂形式）的HPLC比为2/98的混合物。加入冰HOAC（1.5ml，1当量，pH＝9.5），随后加1，1′-羧基二咪唑（4.25g，1.05当量），于20℃1小时后，得到咪唑羰基中间体和毒扁豆酚碱的HPLC比为99/1的混合物。然后加冰HOAc（7.15ml，5当量，pH＝5），随后加1，2，3，4-四氢异喹啉（3，7g，1，1当量，用5分钟加入），于25℃15小时后，得到（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐和毒扁豆酚碱的HPLC比为96/4的混合物。
实施例4
（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐
于15℃氮气氛下，用0.25小时，用2.5M正丁基锂己烷溶液（102ml）处理毒扁豆碱（68.8g）的无水THF溶液（690ml），于15℃老化0.5小时，然后用冰HOAc（14.6ml，1当量、pH＝10）处理，得到毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱（Ⅲ）的HPLC比为1/99的混合物。加1，1′-羰基二咪唑（44.6g，1.1当量），于20℃1小时后，得到咪唑羰基中间体（Ⅴ）和毒扁豆酚碱的HPLC比为89/1的混合物。加冰HOAc（85.9ml，6当量，pH＝5），随后加1，2，3，4-四氢异喹啉（37g，1.1当量，用5分钟加入），于25℃15小时后，得（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐和毒扁豆酚碱的HPLC比为98/2的混合物。
实施例5
（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐
于25℃氮气氛下，用0.25小时将叔丁氧钾（1，28g）加到毒扁豆碱（2.75g）的无水THF溶液（28ml）中。该混合物于25℃保持0.5小时，然后用冰HOAc（0.6ml，1当量，pH＝10）处理，得毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱（Ⅲ）的HPLC比为1/99的混合物。于20℃按0.25小时间隔，将1，1′-羧基二咪唑（1.92g，1，2当量）按1.0，0.05，0.05和0.1四个当量比例加入，每次加入10分钟后，咪唑羰基中间体（Ⅴ）和毒扁豆酚碱的HPLC比为：95/5，96/4，97/3和98/2.然后加入冰HOAc（3，4ml，6当量，pH＝5），随后再加入1，2，3，4-四氢异喹啉（1.6g，1，2当量，于15℃用5分钟加入），于25℃15小时后，得到（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐和毒扁豆酚碱的HPLC比为97/3的混合物。
实施例6
（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐
于25℃氮气氛下，用KOtBu（1.28g）花0.25小时处理毒扁豆碱（2.75g）的无水THF（溶液）（28ml），于25℃老化0.5小时，然后用冰HOAc（0.6ml，1当量，pH＝10）处理得毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱（Ⅲ）的HPLC比为1/99的混合物。于-20℃，按1.25小时间隔，将1，1′-羰基二咪唑（1，7g，1.05当量）按1.0和0.05当量比例加入，每次加入后1小时，咪唑羰基中间体（Ⅴ）和毒扁豆酚碱的HPLC比为：97/3和99/1。加入冰HOAc（3.4ml，6当量，pH＝5），随后加1，2，3，4-四氢异喹啉（1，5g，1.1当量，于15℃用0.5小时加完），于25℃4小时后，得（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐和毒扁豆酚碱的HPLC比为98/2的混合物。
实施例7
于15℃氮气氛下，用KOtBu（126.4g）花0.05小时处理毒扁豆碱（290g）的无水THF溶液（2.3l）。反应混合物于15℃保持0.5小时，然后用冰HOAc（64.1ml，1当量，pH＝10）处理，得毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱（Ⅲ）的HPLC比为1/99的混合物。于-30℃用2小时，将1，1′-羰基二咪唑（195.8g，1.15当量）按10（0.1当量）和3（0.05当量）比例加入，则1.0，1.1和1.15当量时的咪唑羰基中间体（Ⅴ）和毒扁豆酚碱的HPLC比分别为：92/8，98/2和99/1。加冰HOAc（482ml，8当量，pH＝5），随后加1，2，3，4-四氢异喹啉（175g，1.25当量，于-10℃用1.5小时加完），然后温热至20℃保持15小时，得（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐和毒扁豆酚碱的HPLC比为99/1的混合物。加水（500ml），冷却至-10℃，用50%NaOH（471g，基于HOAc为0.7当量）部份中和到pH＝8，于30℃浓缩THF，甲苯（1×1l和2×0.5l）萃取残余物，用水1500ml），5%NaCl（500ml）洗涤，于50℃减压浓缩得370g粗产物。该粗产物通过硅胶柱层析进一步纯化，用乙酸乙酯/甲醇洗脱，得346g99%纯的产物，以毒扁豆碱计产率89%。用甲醇/水重结晶，得321g99%pHLC纯度的结晶产物，产率为84%。
实施例8
将毒扁豆碱水杨酸盐转变为毒扁豆碱游离碱
于18-20℃，用0.5-1，0小时将Na2CO3（150g）加到毒扁豆碱水杨酸盐（450g）的二氯甲烷（1.35l）和水（1，35l）的多相混合物中，添加期间水相的pH由5.5升至9.5。于18-20℃搅拌0.5小时后，分出水相，然后用二氯甲烷（2×112ml）提取。合并的二氯甲烷相再用水（500ml）和Na2CO3（23g）处理并搅拌0.5小时。分出水相，用二氯甲烷（2×112ml）提取，合并的二氯甲烷相用水（450ml）洗涤，用K2CO3（20g）干燥，于30℃下减压浓缩，得302g结晶的毒扁豆碱游离碱（理论值的100.8%，99.0%HPLC纯度）。
实施例9
（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基-吡咯并〔2，3-b〕-5-醇，环己基甲氨酸酯
于真空（5-10mmHg）下，将毒扁豆碱（550mg）和甲醇钠（108mg）置于烧瓶中。然后在外温为25℃搅拌下，用2小时以小体积形式加入纯乙醇（70ml）。随后蒸发乙醇，通过隔膜加入苯（50ml），再将混合物蒸发至干。此时的反应混合物含有HPLC比为12/88的毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱（Ⅲ）。该残余物中加入含异氰酸环己酯（0.5g）的苯（50ml），该混合物于25℃放置。3小时后该混合物含有HPLC比为11/61/28的毒扁豆碱，毒扁豆酚碱和（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕-5-醇环己基甲氨酸酯。随后的酸化和检测表明，粗产物的组分没有变化。
实施例10
（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇，3-氯苯基甲氨酸酯
于25℃氮气氛下，将KOtBu（11.5g）分批加到毒扁豆碱（25g）的无水THF（250ml）溶液中，保持温度于25-30℃。0.5小时后，混合物冷却到5℃并用冰HOAc（6.0ml，1.1当量，pH＝9.5）处理，需时0.5小时。该混合物含HPLC比为1/99的毒扁豆碱和毒扁豆酚碱。于5℃用1小时将异氰酸3-氯苯酯加入，随后用0.5小时加入KOtBu（5×0.05当量），保持pH于9.5-10之间，该混合物含HPLC比为1/99的毒扁豆酚碱和（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇3-氯苯基甲氨酸酯。随后用水洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，用富马酸（1当量）在乙酸乙酯（300ml）中酸化提纯的游离碱，该产物（31.6g）以富马酸盐形式分离，产率71.3%。
实施例11
（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇3-氯苯基甲氨酸酯
于25℃氮气氛下，用0.25小时将KOtBu（4.4g）分批加到毒扁豆碱（10g）的无水THF溶液（100ml）中，同时保持温度于25-30℃。0.5小时后，混合物冷却至5℃并用冰HPAc（2.5ml，1.2当量，pH＝8.5）处理。该混合物含有HPLC比为＜1/95的毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱。于-5℃用5分钟加入异氰酸3-氯苯酯（5.6g，1当量）。0.25小时后，反应混合物在pH＝7.0含HPLC比为39/3/39的毒扁豆酚碱，（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇3-氯苯基甲氨酸酯和副产物（由依赖pH的第二异氰酸酯残余物可逆性加到产物中形成的）。加KOtBu（0.5g，0.1当量）调pH至8.5，则HPLC比变为：12/50/5。
实施例12
（3aS-顺）-〔3aa，5（R＊），8aa〕-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5基（1-苯乙基）甲氨酸酯
于10-20℃氮气氛下，用0.5小时将KOtBu（26.8g）分批加到毒扁豆碱（55.1g）的无水THF溶液（600ml）中，保持温度于10-20℃。0.5小时后混合物冷却到10℃，然后用冰HOAc（12.6ml，1，1当量，pH＝9.5）对其处理。该混合物含HPLC比为1/99的毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱（Ⅲ）。于10℃用1.5小时加入（S）-（-）-α-甲基苄基异氰酸酯（29，0g，1当量）。添加期间，反应混合物pH保持在9.5。0.5小时后，该混合物含HPLC比为2/98的毒扁豆酚碱和（3aS-〔3a-α，5（R＊），8a-α〕-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基1-（苯基）乙基甲氨酸酯。随后用水洗涤（300ml），浓缩THF相，在中性氧化铝上层析纯化，用二氯甲烷（DCM）洗脱，用二异丙醚重结晶，则分离出产物（63g），产率86%，HPLC纯度为99.5%。
实施例13
（3aS-〔3a-α，5（S＊）（8a-α〕，1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基（1-苯乙基）甲氨酸酯
于8-12℃氮气氛下，用0.5小时将KOtBu（26，8g）分批加到毒扁豆碱（55.1g）的无水THF溶液（600ml）中，同时保持温度于10-18℃。0.5小时后混合物冷却到5℃，然后用冰HOAc（12.6ml，1.1当量，pH＝9.5）处理。该混合物含HPLC比为1/99的毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱（Ⅲ）。于10℃用0.5小时加入（R）（+）-α-甲基苄基异氰酸酯（29.0g，1当量）。于pH＝10.0加入异氰酸酯后10分钟，该混合物含HPLC比为3/97的毒扁豆酚碱和〔3aS-〔3a-α，5（S＊），8a-α〕〕-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基（1-苯乙基）甲氨酸酯，0.5小时后，毒扁豆酚碱比例上升到4%。用HOAc（0.4ml，0.03当量）调节pH到9.5，加0.05当量异氰酸酯，则毒扁豆酚碱与产物的HPLC比为1/99。然后用水（300ml）洗，浓缩THF相，在中性氧化铝上层析纯化，用DCM洗脱，由二异丙醚重结晶，分离出产物（69g），产率95%，HPLC纯度为98%。
实施例14
（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a-8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇环己甲氨酸酯
于8-12℃氮气氛下，用1小时将KOtBu（39.9g）分批加到毒扁豆碱（75g）的无水THF（700ml）溶液中，同时保持温度于19-23℃。0.5小时后，该混合物冷却到10℃，用冰HOAc（17.1ml，1.1当量，pH＝9.0-9.5）对其处理。该混合物含HOLC比为1/99的毒扁豆碱（Ⅱ）和毒扁豆酚碱。于10-20℃用3.0小时加入异氰酸环己酯（54.5g，1.6当量）。于添加异氰酸环己酯期间，通过加冰HPAc，将pH从9.5调到8.5。毒扁豆酚碱和（3aS-顺）-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇环己甲氨酸酯的HPLC比为：
RNCO    pH    毒扁豆酚碱    环己甲氨酸酯
(当量)    (%HPLC)    (%HPLC)
0.3    9.5    68    32
0.6    9.5    39    61
0.9    9.5    13    87
1.1    9.5    9    91
1.3    9.5    20    80
1.5    8.5    8    92
1.6    8.5    0.6    99.4
随后用水（2×100ml）洗，浓缩THF相，用己烷重结晶，分离出产物（85.6g），产率86%，HPLC纯度为99.0%。
在不违背所附权利要求书所定义的精神和范围情况下，对本发明可做变动。

Claims (12)

1、制备式Ⅰ产物的方法
Figure 931085837_IMG2
其中
R为低级烷基，
R1为氢，低级烷基，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，低级双环烷基，芳基或芳基低级烷基；
R2为低级烷基，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，低级双环烷基，芳基或芳基低级烷基；或
R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基团；
X为低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，和
m为0，1或2；
该方法包括：
(a)将式Ⅱ化合物
其中R，X和m如上定义，R3为低级烷基，与碱接触，随后与式R5COOH羧酸接触，其中R5为低级烷基，得到式Ⅲ化合物
其中R，X和m如上定义；
(b)将含式Ⅲ化合物的反应混合物
(1)与R2NCO异氰酸酯接触然后分离出R1为氢的式Ⅰ产物，或
(2)在R2COOH羧酸(其中R5如上定义)存在下，与式Ⅳ化合物接触，
Figure 931085837_IMG5
从而得到式Ⅴ化合物
Figure 931085837_IMG6
其中R，R4，X和m如上定义；
(c)将步骤(b)中得到的含式Ⅴ化合物的反应混合物与R1R2NH化合物接触，其中R1和R2如上定义；然后分离式Ⅰ产物。
2、权利要求1的方法，其中步骤（a）中使用的碱是烷基锂或碱金属烷氧化物。
3、权利要求2的方法，其中碱是正丁基锂或叔丁氧钾。
4、权利要求1的方法，其中使用醚性溶剂。
5、权利要求4的方法，其中醚性溶剂选自乙醚，1，2-二甲氧乙烷，2-甲氧乙醚，二噁烷或四氢呋喃。
6、权利要求1的方法，其中步骤（a）和（b）中的羧酸为乙酸。
7、权利要求1的方法，其中步骤（a）和（b）的反应介质pH被调节到8.0-13.0。
8、权利要求7的方法，其中pH在9-10范围内。
9、权利要求1的方法，其中步骤（c）中反应介质的pH值被调到4.5-6.0。
10、权利要求1的方法，其中R1和R2形成3，4-二氢-2（1H）异喹啉，m为0。
11、权利要求10的方法，其中R为甲基。
12、权利要求1的方法，其中产物是（3aS-顺）-1，2，3，4，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基-3，4-二氢-2（1H）异喹啉羧酸盐。
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