CN1072218C - 1－(巯甲基)环丙烷乙酸的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供环状亚硫酸1，1-环丙烷二甲醇酯的一种新型制备工艺，包括：(a)在一种碱的存在下使1，1-环丙烷二甲醇与亚硫酸二烷酯接触；和(b)脱除反应混合物中的醇反应副产物。这种工艺被并入1-(羟甲基)环丙烷乙腈和1-(巯甲基)环丙烷乙酸的另一些新型制备工艺中。

Description

1-(巯甲基)环丙烷乙酸的制备工艺
发明背景
白三烯类构成一组在生物系统中从花生四烯酸产生的局部作用激素。主要白三烯是白三烯B4(简称LTB4)、LTC4、LTD4和LTE4。这些白三烯的生物合成始于5-脂氧合酶，这种酶对花生四烯酸作用产生称为白三烯A4的环氧化物，再通过后续酶促步骤转化成其它白三烯。这些白三烯的生物合成及其机理的进一步细节可参阅专著《白三烯与脂氧合酶》(Leukotrienes and Lipoxygenases,J.Rokach编，Elsevier公司出版，阿姆斯特丹，1989年)。在Rokach编的这本专著中也讨论了这些白三烯在生物系统中的作用及其对各种病状的贡献。
最近，作为白三烯拮抗剂和白三烯生物合成抑制剂，已经公开了一批通式(1)化合物，式中A代表有任选取代的杂环，及其药物上可接受的盐。
Figure C9619157600031
EP480,717公开了A代表有任选取代的喹啉的通式(1)化合物；更具体地公开的是A代表7-氯-2-喹啉基的化合物。美国专利5,270,324公开了A代表6-氟-或6,7-二氟-2-喹啉基的两种通式(1)化合物。EP604,114公开了A为卤代噻吩并〔2,3-b〕吡啶、尤其2,3-二氯噻吩并〔2,3-b〕吡啶-5-基的化合物。通式(1)化合物可用于治疗气喘以及其它由白三烯传递的病症，例如炎症和过敏。
在以上提到的参考文献中，通式(1)化合物的硫甲基环丙烷乙酸部分是利用1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯引进的。虽然在EP480,717中1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯是从1,1-环丙烷二甲醇通过使这两个羟基分步转化成硫醇和羧酸酯部分制备的，但在US 5,270,324和EP604,114中采用了一种改进的合成，其中涉及先使用亚硫酰二氯使1,1-环丙烷二甲醇转化成对应的环状亚硫酸酯。
随后，已经发现，1-(巯甲基)环丙烷乙酸可以从1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙腈在一个两相体系中进行水解来制备，然后，可以在一种烃如己烷或庚烷中使其产物结晶。在制备通式(1)化合物时，使用了原位产生的1-(巯甲基)环丙烷乙酸的二锂盐。
在以上制备1-(巯甲基)环丙烷乙酸的工艺中，制备环状亚硫酸酯的方法导致许多副产物，从而降低了所希望的环状亚硫酸酯的产率；该工艺也需要多次水萃取，而且溶剂切换使得难以适应大规模生产。因此，现实需要一种高效率、适合于规模生产并能提供更高的产品总产率的1-(巯甲基)环丙烷乙酸合成方法。
发明概要
本发明涉及1,1-环丙烷二甲醇环状亚硫酸酯、1-(羟甲基)环丙烷乙腈和1-(巯甲基)环丙烷乙酸的新型制备工艺。
发明详细说明
下列缩略语和术语具有所指出的含义：
二醇=1,1-环丙烷二甲醇；
DMF=二甲基甲酰胺；
羟基腈=1-(羟甲基)环丙烷乙腈；
硫代乙酸酯腈=1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙腈；
硫羟酸=1-(巯甲基)环丙烷乙酸。
一方面，本发明提供有如下通式的化合物1,1-环丙烷二甲醇环状亚硫酸酯的制备工艺，包括：(a)在一种碱或一种酸的存在下，使1,1-环丙烷二甲醇与亚硫酸二烷酯接触；和(b)脱除反应混合物中的醇反应副产物。较好的是，该反应是在碱性条件下进行的。这里所用的“烷基”这一术语，包括有1～6个碳原子的枝化或直的碳链，和3～6个碳原子的碳环。
起始原料是本技术已知的化合物，而且可以容易地按照已知工艺制备。例如，亚硫酸二烷酯可以是亚硫酸二甲酯、二乙酯或二异丙酯，较好的是亚硫酸二异丙酯。二醇较好的是在用于反应之前干燥(例如，干燥到＜200μg/ml的KF)；通过使二醇在DMF中共沸可以方便地实现干燥。反应既可以是酸催化的，也可以是碱催化的。例如，适用的酸是磺酸，如甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等。如前面提到的，反应较好的是用一种碱催化。碱可以是一种氢氧化物或一种醇盐，其中对离子是一种ⅠA族金属如锂、钠或钾，或一种ⅡA族金属如钙或镁；较好的碱是叔丁醇钠。
反应是在惰性有机溶剂例如芳香族烃类(如甲苯)、醚类(如四氢呋喃)或酰胺类(如二甲基甲酰胺)或其混合物中进行的；较好的溶剂是DMF。亚硫酸二烷酯的用量是大约等于二醇的用量，但较好的是使用稍微过量(如约1.2当量)的亚硫酸二烷酯。碱典型地以催化量使用，即相对于二醇而言约1.5～约5％(摩尔)。
脱除反应副产物，即醇如异丙醇，以促进产物生成。醇的脱除，可以通过在约35～约75℃的温度和约30～约100torr的压力下蒸馏来实现。
在本工艺的一种较好实施方案中，亚硫酸二烷酯是亚硫酸二异丙酯，碱是叔丁醇钠，反应是在DMF中进行的。由于在脱除异丙醇的蒸馏期间叔丁醇钠慢慢分解，因此，碱较好的是分批添加；例如，最初可以添加1.6％(摩尔)，而当反应混合物的沸点超过70℃时可以添加另外0.8％(摩尔)，然后可以添加0.4％(摩尔)这样分批添加。我们的经验显示，在50 torr蒸馏2～5小时，碱的总添加量为2.8％(摩尔)，可以脱除99％的异丙醇。反应进程可以用常用色谱技术或分光镜技术跟踪。当剩余不到0.5％二醇(相对于环状亚硫酸酯而言)时停止蒸馏。反应混合物中碱的存在可能对下一步羟基腈的产物产率产生有害影响；因此，较好的是使反应混合物在70℃保持1小时，以确保该碱的破坏。
第二方面，本发明提供1-(羟甲基)环丙烷乙腈的一种制备工艺，包括：(a)在一种惰性极性有机溶剂中，并在一种碱的存在下，使1,1-环丙烷二甲醇与亚硫酸二烷酯接触；(b)脱除反应混合物中的醇反应副产物；和(c)直接向步骤(b)的产物中添加氰化钠和碘化钠，以提供所希望的产品。步骤(a)和(b)基本上同以上详细描述的一样，进一步的限制是，反应是在一种惰性极性有机溶剂、较好DMF中进行的。羟基腈的产率在碱或者过量二醇或异丙醇的存在下可能减少，因此，较好的是，步骤(b)之后的反应混合物相对于环状亚硫酸酯而言含有少于0.5％(摩尔)二醇和少于2％(摩尔)异丙醇，且基本上所有碱都被破坏。
步骤(b)得到的反应混合物直接用氰化剂处理，即步骤(b)的环状亚硫酸酯没有分离，且以前步骤的溶剂也没有改变。当在步骤(c)中使用了干燥氰化钠和干燥碘化钠时，羟基腈的产率提高了；因此，较好的是，使用含水量＜0.5％的氰化钠和含水量＜0.5％的碘化钠。氰化钠的用量大约等于环状亚硫酸酯的数量，但较好的是氰化钠以稍微过量如约1.1当量使用。碘化钠一般是以可高达0.5当量的催化量使用，但典型地使用约0.2当量。反应是在高温，例如从50℃至约110℃，较好在约70℃进行的。反应在约10至约50小时内、典型地在约40小时中完成。
又一方面，本发明提供1-(巯甲基)环丙烷乙酸的一种制备工艺，包括：(a)在一种惰性极性有机溶剂中，并在一种碱的存在下，使1,1-环丙烷二甲醇与亚硫酸二烷酯接触；(b)脱除反应混合物中的醇反应副产物；(c)直接向步骤(b)的产物中添加氰化钠和碘化钠，以提供1-(羟甲基)环丙烷乙腈；(d)使步骤(c)产物的羟基转化成磺酸根离去基团；(e)使步骤(d)的产物与硫羟乙酸和一种胺碱接触，以提供1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙腈；和(f)在一种双相溶剂体系中使步骤(e)的产物水解，以提供所希望的产物。
步骤(a)至(c)已经在以上详细描述。为了制备1-(巯甲基)环丙烷乙酸，把步骤(c)得到的产物即1-(羟甲基)环丙烷乙酸转化成一种对应的磺酸酯，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。因此，羟基腈在一种有机胺碱的存在下用一种磺酰化剂例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯处理，较好的碱是三乙胺。磺酰化剂和碱的用量是大约等于羟基腈的数量，但典型地说，它们是以稍微过量如约1.1～约1.5当量使用的。
反应是在一种惰性有机溶剂中进行的；适用的溶剂可以是诸如烃类，如戊烷、己烷、庚烷等；芳香族烃类如苯、甲苯、二甲苯等；醚类如四氢呋喃。较好的是，反应是在一种含有来自上一步骤的溶剂的溶剂混合物中进行的；更好的是，该溶剂混合物是甲苯/DMF。当使用甲苯/DMF时，甲苯∶DMF的比值应是至少1.9∶1。典型地说，磺酰化是在比值为约2.4∶1～约3∶1的甲苯/DMF混合物中进行的。反应在约-40℃～约40℃的温度进行，典型的是把反应温度保持在5℃或以下。
然后，含有磺酸酯的反应混合物用一种硫代乙酸酯源例如硫代乙酸钾或硫代乙酸三乙铵处理，以提供1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙酸。硫代乙酸三乙铵这种较好的试剂可以用三乙胺和硫代乙酸原位发生。反应在约10～约80℃、典型地在约35℃进行。反应大体上是在约10小时内完成的。
以上得到的硫代乙酸酯腈随后在一种双相溶剂体系中通过碱催化水解转化成1-(巯甲基)环丙烷乙酸。已经发现，在水中进行的水解导至显著数量的杂质。当水解在一种含有有机溶剂和水的双相体系中进行时，大大减少了反应混合物中杂质的数量。在这种双相水解中，所希望的中间体，即1-(巯甲基)环丙烷乙腈的硫醇化物，是含在水层中的，而中性杂质仍留在有机层中，因而可容易地去除。此外，在这种双相水解中可以使用粗硫代乙酸酯腈，从而避免对色谱法纯化的需要。
因此，硫代乙酸酯腈在一种有机溶剂和一种碱如氢氧化钠水溶液中的混合物在常温下搅拌，以提供1-(巯甲基)环丙烷乙腈的硫醇钠化物。适用的有机溶剂是诸如芳香族烃类如甲苯、二甲苯等；较好的有机溶剂是甲苯。反应可以在从室温至反应混合物回流点范围内的温度进行。较好的是，把双相混合物保持在室温，直至起始原料大体上消耗完为止，典型地在约6～18小时。
使含有中间体即1-(巯甲基)环丙烷乙腈的硫醇钠化物的水溶液与含有所不要的杂质的有机层分离。将水溶液保持在可高达回流点的高温，以使该硫醇化物诸如在80℃～约90℃在约12～16小时内转化成1-(巯甲基)环丙烷乙酸二钠盐。然后，向该水溶液中添加一种有机溶剂如甲苯或庚烷，并使该混合物酸化到pH3.5-4。分离含有该硫羟酸的有机层。在一个较好的实施方案中，溶剂是庚烷。
因此，把该硫羟酸在庚烷中的混合物温热至34℃，以使该化合物完全溶解，然后用1小时时间使之缓缓冷却到约25℃。可以利用对该混合物接种硫羟酸晶体以加速晶体形成。用约3小时时间使该混合物进一步冷却到约-5℃，以形成结晶。
将1-(巯甲基)环丙烷乙酸用于制备通式(1)化合物；更具体地说，将其用于制备A代表7-氯-2-喹啉基的通式(1)化合物。因此，通过在己烷或庚烷等中使硫羟酸与一种锂碱如正丁基锂接触，首先使硫羟酸转化成双阴离子二锂盐。反应在一种惰性有机溶剂如四氢呋喃(THF)、甲苯或其混合物中和在0℃以下的温度、典型地在约-5℃或更低的温度进行。
然后，向该双阴离子二锂盐溶液中添加一种通式(2)磺酸酯，式中L是诸如甲磺酰，且A有通式(1)中的含义。
Figure C9619157600081
这种磺酸酯可以以固体形式直接添加，也可以用一种惰性有机溶剂如THF或甲苯。较好的是THF的溶液形式添加。由于磺酸酯(2)在溶液中的稳定性有限，因而磺酸酯溶液较好在临添加到该双阴离子溶液中之前制备，而且在任何情况下最好都在约30分钟内使用。
把反应混合物保持在约0℃以下，一般在约-5℃，直至该反应完成，典型地说，该反应是在约10小时内完成的。然后，含有预期产物的反应溶液用一种水溶性羧酸如乙酸、草酸、酒石酸等处理，以提供通式(1)化合物的游离酸形式；较好的羧酸是酒石酸。
以上得到的通式(1)化合物可以转化成二环己基胺(DCHA)盐。因此，将二环己基胺添加到通式(1)化合物的乙酸乙酯溶液中，然后用己烷进行二环己基胺盐的结晶。乙酸乙酯∶己烷的较好比值是约1∶1～约1∶2。较好向乙酸乙酯/己烷溶液中添加二环己基胺盐的晶种，以加速晶体形成。二环己基胺盐结晶成针状晶体。
通过用甲苯/庚烷结晶，可以得到通式(1)化合物DCHA盐的第二种晶体形式。例如，一种有机溶剂如THF中通式(1)化合物的游离酸用二环己基胺处理；然后添加甲苯，并使该溶液浓缩以脱除THF。用另外的甲苯稀释后，向甲苯溶液中添加庚烷。甲苯∶庚烷的比值是约2∶1～约3∶1。添加以前从甲苯/庚烷中得到的DCHA盐晶种，可以加速结晶。
这种容易分离的结晶二环己基胺盐，无论呈两者中何种形式，都为通式(1)化合物的纯化提供一种简单而高效率的方法，从而无需再进行费时费力的色谱法纯化，并导致更高的产品产率。然后，利用常用程序使二环己基胺盐转化成游离酸或药物上可接受的盐；例如，先用乙酸然后用氢氧化钠处理，可提供通式(1)化合物的钠盐。
提供以下实例，以更充分地说明本发明。这些实例并不意味着限制权利要求的范围，无论如何，该范围只由权利要求书界定。
实例1
1-(巯甲基)环丙烷乙酸的制备
步骤1：亚硫酸二异丙酯
在一个配备滴液漏斗和热电偶的2升烧瓶中，在氮气下，合并甲苯(500ml)和异丙醇(306ml，4摩尔)。把温度保持在15-25℃，用30分钟时间，从滴液漏斗滴加亚硫酰二氯(73ml，1摩尔)。当滴加完成时，将反应混合物置于真空之下以脱除HCl。在150mmHg时，注意到HCl猛烈释放。
使压力慢慢下降。当气体释放停止时，使混合物浓缩，以脱除甲苯和过量异丙醇。浓缩继续进行，直至残留不到1％异丙醇。产率=159g,95％。添加三乙胺(1ml)以使产品稳定，将初期沉淀物滤出。该溶液是以现在的形式使用的。
步骤2：1-(羟甲基)环丙烷乙腈
在一个配备真空蒸馏装置的1升烧瓶中，放置二甲基甲酰胺(225ml)和1,1-环丙烷二甲醇(26.6g；95％(重量)，实际量=25.5g，250mmol)。在75℃/50 torr蒸馏DMF(25ml)，向残余溶液中添加亚硫酸二异丙酯的甲苯溶液(81.6ml,49.9g,300mmol)。在52℃/55 torr蒸馏甲苯(50ml)，所得到溶液的KF为98μg/ml。
添加叔丁醇钠(在四氢呋喃中的2M溶液，2.0ml)，再次在35℃/50 torr开始蒸馏，收集30ml蒸馏物。在50～70℃/50 torr继续蒸馏，收集60ml。添加叔丁醇钠(1.0ml)，在60～75℃/50 torr继续蒸馏，收集60ml蒸馏物。再添加叔丁醇钠(0.5ml)并在70～75℃/50 torr蒸馏出30ml之后，停止蒸馏，使混合物在70℃保持1小时，然后冷却到室温。环状亚硫酸1,1-环丙烷二甲醇酯的产率=33.0g,89％。
向以上得到的溶液中添加氰化钠(13.5g,275mmol)和碘化钠(7.5g,50mmol)，用1小时时间使非均相混合物缓缓升温到70℃,在猛烈搅拌下使之陈化约40小时。在70℃缓缓添加甲苯(400ml)，然后用30分钟时间滴加水(60ml)。然后，通过真空蒸馏100ml甲苯，使该混合物干燥；当混合物的KF为200μg/ml时，使之冷却到10℃，过滤。沉淀物用甲苯(100ml)洗涤，合并的滤液含有21.4g标题化合物(从1,1-环丙烷二甲醇计算的产率为77％)。
步骤3：1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙腈
在一个配备机械搅拌和热电偶的3颈1升圆底烧瓶中合并步骤2产品的甲苯/DMF(3∶1)溶液(210ml,34.2g产品化合物)和三乙胺(55.8ml,0.4mol)，用氮气吹扫并冷却到-15℃。用3小时时间滴加甲磺酰氯(26.3ml,0.389mmol)，使温度保持在+5℃以下。
尽可能快地依次添加三乙胺(64.4ml)和硫羟乙酸(26.4ml,0.37mol)；使该混合物脱离冷却浴并加热到35℃。保持这一温度，直至残留＜1％的甲磺酸酯(约7小时)。加水(250ml)，摇荡该混合物，并将两相分离。水相用甲苯(200ml)萃取，合并有机相。合并的有机相含有48.3g(93％)预期产品。
步骤4：1-(巯甲基)环丙烷乙酸
步骤3的产品溶液(447g，含48g产品化合物)用去离子水(2×150ml)洗涤。在一个配备通氮管和机械搅拌的1升三颈烧瓶中，使有机层脱氧。添加脱氧的5N NaOH(284ml)。混合物在常温下猛烈搅拌6～10小时，直至残留1％起始原料。将水层分离，在90℃加热12～16小时，直至不残留中间体1-(巯甲基)环丙烷乙酰胺。
将反应冷却到25～30℃，添加930ml脱氧的庚烷。混合物在搅拌下用1小时时间用5M NaHSO4酸化到pH3.5-4.0，使之升温到30℃。在30℃使各层分离，水层用310ml庚烷反萃。把合并的有机层浓缩到180ml。
使混合物升温到34℃以使该产品完全溶解，然后用1小时时间使之慢慢冷却到25℃。在25℃搅拌1小时后在30℃给该混合物接种晶种，以确保一个良好的晶种床，用3小时时间使混合物冷却到-5℃。在-5℃搅拌30分钟后，将混合物过滤，用20ml冷庚烷洗涤。得到标题化合物，是一种灰白色结晶固体(34.3g,83％)。
实例2
1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸·二环己基胺盐
步骤1：向一个配备机械搅拌器、热电偶、通氮管和加液漏斗的100升反应器中放置四氢呋喃(33升)和1-(巯甲基)环丙烷乙酸(1.317kg,7.938mol)。混合物搅拌10分钟，以确保完全溶解。形成一种透明、淡黄色溶液。使该溶液冷却到-15±2℃，用75分钟时间添加正丁基锂(1.56M己烷溶液，10.5升，16.38mol)，使反应混合物的温度保持在＜-5℃。使该浆状物在-5±2℃陈化30分钟。
步骤2：向一个配备搅拌器、热电偶和通氮管的50升烧瓶中放置四氢呋喃(20升)。使该溶剂冷却到0-5℃。通过粉末加料漏斗添加实例6的甲磺酸酯(4.501kg,7.558mol)，用四氢呋喃(2.5升)漂洗该漏斗。该混合物搅拌15分钟，以确保完全溶解。形成一种透明的淡黄色溶液。
步骤3：用一根0.25英寸外径聚丙烯管，在氮气压力下，在-5±2℃，用75分钟时间，把步骤2的甲磺酸酯溶液转移到步骤1的双阴离子浆状物中。该反应溶液在-5±2℃陈化8.5小时。把这种透明的黄色反应溶液倾入乙酸乙酯(55升)和10％氯化钠溶液(55升)的混合物中，使该反应终止。此混合物搅拌约30分钟，然后将各层分离。获得两个透明层。将含水废物层排出。有机产品层用0.5M酒石酸(36升)洗涤，然后用水(每次36升)洗涤两次。将产品溶液真空浓缩到约10升。将此产品溶解在乙酸乙酯(44升)中，使该溶液在室温(20±2℃)达到平衡)。
步骤4：向配备机械搅拌器、热电偶、通氮管和加料漏斗的2×100升三颈烧瓶内游离酸的乙酸乙酯溶液(54升)中添加二环己基胺(1.8升)。给此透明溶液接种标题化合物的二环己基胺盐(14g)晶种。使所形成的混合物陈化约1小时，届时形成一种稠浆状物。用交叉极化显微镜法考察该浆状物的样品，以证实其固体的结晶度。保持该浆状物的良好搅拌，用2小时时间缓慢添加己烷(108升)。该浆状物在20±2℃陈化过夜。用交叉极化显微镜法考察该浆状物的样品，以证实其固体的结晶度。将该浆状物抽滤，滤饼用冷(0±2℃)1∶2乙酸乙酯∶己烷(32升)洗涤。产品在氮气吹扫下在40±2℃真空干燥。
分离产率=4.745kg(99％(A)；96％(重量)；＞99.8％(ee)；79％产率)。1H NMR(CD3OD)δ08.25(d,1H),7.95(d,1H),7.86(d,1H),7.83(d,1H),7.77(d,1H),7.70(bs,1H),7.54(d,1H),7.49(d,1H),7.46-7.35(m,4H),7.12-7.03(m,3H),4.87.(s,活泼H),4.03(dd,1H),3.11-3.05(m,3H),2.84-2.81(m,1H),2.64 (d,1H),2.52(d,1H),2.38(d,1H),2.29(d,1H),2.23(m,1H),2.00(m,4H),1.82(m,4H),1.66(m,2H),1.51(双s,6H),1.37-1.14(m,10H),0.53-0.32(m,4H).
实例3
1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸钠
在一个配备顶部搅拌器、热电偶、通氮管和加料漏斗的12升萃取器中放置甲苯(1000ml)和水(950ml)。当溶剂充分混合时，通过粉末加料漏斗添加实例7的固体二环己基胺盐(64.3g,82.16mmol)，用甲苯(260ml)把剩余固体漂洗进去。在室温下，向充分搅拌的悬浮液中添加乙酸(2M,62ml,124mmol)。大约10分钟后停止搅拌。形成两个透明的相(黄色有机层和无色水层)，把含水废物层排出。向该萃取器中加水(950ml)，使各层充分混合约10分钟。停止搅拌，将含水废物层排出。
在室温，在氮气氛下，用10分钟时间，以稳流形式向含有该游离酸的有机层(1270ml)中添加用1％乙醇水溶液(或无乙醇的水)配制的氢氧化钠滴定溶液(0.486M,169ml,82.13mmol)。经过10分钟陈化后，让预期钠盐的透明溶液通过一层solkafloc过滤，用甲苯(100ml)进行转移和滤饼洗涤。
在氮气下，把该透明滤液转移到一个配备顶部搅拌器、热电偶、通氮管和蒸馏头的3升三颈烧瓶中。使该溶液真空浓缩到约400ml(约40mmHg,≤40℃)。把蒸馏头换成一个回流冷凝器和一个加料漏斗。使浓缩液保持在40±2℃，用20分钟时间添加乙腈(400ml)。给该透明溶液接种0.5g结晶钠盐晶种，所形成的混合物在40±2℃保持1.5小时，届时建立了一个良好的晶种床。
使批料温度保持在40±2℃，用20分钟时间缓慢添加乙腈(400ml)。在40±2℃将白色悬浮液搅拌1小时，再用20分钟缓慢添加乙腈(400ml)。此浆状物在40±2℃陈化12小时。用交叉极化显微镜法考察该悬浮液的样品，以证实其固体的结晶度。使该悬浮液冷却到室温，并在室温下陈化1小时。该结晶钠盐在氮气下通过烧结漏斗抽滤。滤饼用乙腈(400ml)洗涤。结晶钠盐滤饼在氮气手套袋中破碎，在40～45℃进行有氮气保护的真空干燥。产品(49g,80.59mmol，产率98％)在氮气下包装在一个密封良好的棕色瓶中。反应混合物和分离的产品在所有时间都是避光的。
钠盐的HPLC试验：＞99.5％(A)。手性纯度：99.8％(ee)。1H NMR(CD3OD)δ8.23(d,1H),7.95(d,1H),7.83(d,1H),7.82(d,1H),7.75(d,H),7.70(bs,1H),7.54(dt,1H),7.46(dd,1H),7.42-7.35(m,3H),7.37(d,1H),7.14-7.00(m,3H),4.86(s，活泼 H),4.03(dd,1H),3.09(m,1H),2.82(m,1H),2.66(d,1H),2.52(d,1H),2.40(d,1H),2.30(d,1H),2.24-2.14(m,2H),1.51(双s,6H),0.52-0.32(m,4H).
实例4
用甲苯/庚烷结晶的1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸·二环己基胺盐
步骤1：
向一个配备机械搅拌器、热电偶、通氮管和加料漏斗的2.0升反应器中放置四氢呋喃(132ml)和1-(巯甲基)环丙烷乙酸(9.830g,65.98mmol)。混合物搅拌10分钟，以确保完全溶解。产生一种透明的淡黄色溶液。
把溶液冷却到-15±2℃。用30分钟时间添加正丁基锂(1.70M己烷溶液，79.6ml,135.26mmol)，使反应混合物温度保持在＜-5℃。浆状物在-5±2℃陈化30分钟。
步骤2：
向一个配备搅拌器、热电偶和通氮管的250ml烧瓶中放置实例6的甲磺酸酯(36.52g,62.68mmol)和THF(106ml)。使溶液冷却到0～5℃。将混合物搅拌15分钟以确保完全溶解。形成一种透明的淡黄色溶液。
步骤3：
步骤2的甲磺酸酯溶液在-5±2℃用5分钟时间通过导管转移到步骤1的双阴离子浆状物中。反应溶液在0±2℃陈化15小时。这种非均相的黄色反应溶液是通过添加到10％盐水溶液(200ml)中终止反应的。混合物搅拌约10分钟，将各层分离。有机产品层用0.5M酒石酸(280ml)洗涤，然后用水(2×120ml)洗涤。
把产品溶液转移到一个500ml单口烧瓶。向此溶液中添加250ml甲苯以及二环己基胺(14.44ml,72.60mmol)。此透明溶液用Darco G-60(1.8g)处理，混合物在氮气下搅拌1小时。混合物通过一层solka floc(12g)过滤，用甲苯(20ml)漂洗和转移。滤液和洗液合并，真空浓缩到～200ml。然后添加另200ml甲苯，再次使体积缩减到200ml。
以上溶液用甲苯稀释到640ml，转移到一个配备机械搅拌器、热电偶、通氮管和加料漏斗的2.0升三颈烧瓶中。给该透明溶液接种以前用甲苯/庚烷结晶的、标题化合物的二环己基胺盐(200mg)晶种。使所形成的混合物陈化约3小时，届时形成一种稠浆状物。用交叉极化显微镜法考察该浆状物的样品，以证实其固体的结晶度。保持该浆状物的良好搅拌，用2小时时间缓缓添加庚烷(280ml)。该浆状物在20±2℃陈化过夜。用交叉极化显微镜法考察该浆状物的样品，以证实其固体的结晶度。将该浆状物抽滤，滤饼用1∶1庚烷∶甲苯(200ml)洗涤。产品在40±2℃真空干燥，同时用氮气吹扫。标题二环己基胺盐的分离产率=40.39g(纯度：99.3％(A)，＞99.8％(ee)；产率80.6％)。
在产品纯度低于约99％的情况下，可以通过用甲苯/庚烷摆动(swishing)使产品进一步纯化。例如，该DCHA盐(98.6％(A)纯度，10.03g)用甲苯/庚烷(1.5∶1,300ml)在室温摆动5小时。浆状物过滤，及早干燥，得到进一步纯化的DCHA盐(9.63g,99.4％(A))。
实例5
1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸钠的替代制备方法
向一个配备顶部搅拌器和氮气鼓泡器的1升圆底三颈烧瓶中加入285ml甲苯、85ml THF和215ml去离子水。向其中加入25.0g 1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸的固体DCHA盐(97.3％(重量)纯度)。向所形成的浆状物中加入23.3ml 2.04M乙酸水溶液。
该烧瓶用氮气吹扫和抽真空三次，留下一个氮气保护层。将该两相混合物搅拌15分钟。停止搅拌，将混合物转移到一个1000ml分液漏斗中，使这批物料静置沉降15分钟，去掉水层。
有机层同以上一样用去离子水(2×215ml)洗涤，使有机层返回1升圆底烧瓶中，用氮气吹扫和抽真空三次。向有机层中添加用1％乙醇水溶液配制的0.500MNaOH溶液(63.3ml)。在添加结束时出现一个透明相。所形成的溶液通过一层0.45μm尼龙滤膜(预涂2.5g Solka Floc)过滤到第二个1升圆底烧瓶中。漏斗用50ml甲苯漂洗，使之与初始滤液合并。所形成的溶液真空蒸馏(T≤40℃)到～165ml体积。添加甲苯(165ml,0.45μm滤膜过滤)，将滤液浓缩到165ml。重复甲苯稀释/浓缩步骤，提供最终体积为165ml的溶液。
在一个配备顶部搅拌器和氮气鼓泡器的1升树脂釜中制备浆状物晶种床。向该树脂釜中加入32ml经0.45μm滤膜过滤的甲苯、64ml经0.45μm滤膜过滤的乙腈，和3.86g标题钠盐晶种。
用8小时时间，通过两台注射泵，同时向晶种床加入钠盐浓缩液(165ml)和用分子筛干燥、经0.45μm滤膜过滤的乙腈(330mlKF＜100μg/ml)。在添加期间晶种床温度保持在20℃，使流量率匹配，以使结晶器溶剂比保持在～2∶1乙腈∶甲苯。在整个同时添加过程中，监测该浆状物的显微外观和上清液浓度。添加完成后，所形成的浆状物在20℃陈化过程(16小时)。
结晶的浆状物在氮气保护下真空过滤，留下～100ml浆状物充当随后结晶的晶种床。滤饼用238ml经分子筛干燥和0.45μm滤膜过滤的乙腈(KF＜100μg/ml)洗涤。所得到的滤饼在40～45℃的真空烘箱中干燥48小时。回收了总共17.75g钠盐(99.3％(重量))。
第二个钠盐生成与结晶周期利用第一个周期留下的晶种床，同以上所述一样进行。第二周期结晶完成后，整个浆状物过滤而不留下晶种床。第二个周期分离的总产品是20.38g(99.7％(重量))。两个周期的总体物料衡算是95.2％，产率为92.1％(已对由于滞留于结晶器中而引起的机械损失的采样做了修正)。

Claims (5)

1．1-(巯甲基)环丙烷乙酸的制备工艺，该工艺包括：
(a)在一种惰性极性有机溶剂中并且在一种碱的存在下，使1,1-环丙烷二甲醇与亚硫酸二烷酯接触；
(b)脱除反应混合物中的醇反应副产物；
(c)向步骤(b)的产物中直接添加氰化钠和碘化钠，以提供1-(羟甲基)环丙烷乙腈；
(d)使步骤(c)产物的羟基转化成磺酸根离去基团；
(e)使步骤(d)的产物与硫羟乙酸和一种胺碱接触，以提供1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙腈；和
(f)在一个两相溶剂体系中使步骤(e)的产物水解，
2．权利要求1的工艺，其中所述亚硫酸二烷酯是亚硫酸二异丙酯。
3．权利要求1的工艺，其中步骤(a)中的所述的溶剂是二甲基甲酰胺。
4．权利要求1的工艺，其中步骤(a)中所述的碱是叔丁醇钠。
5．权利要求1的工艺，其中所述亚硫酸二烷酯是亚硫酸二异丙酯，步骤(a)中所述的溶剂是二甲基甲酰胺，所述的碱是叔丁醇钠，步骤(b)中所述的反应副产物是用蒸馏法脱除的，且步骤(c)中所述的胺碱是三乙胺。
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