CN1220674C - 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于该方法中选用的溶剂为氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。本发明的纯化方法的优点在于操作时间短，溶剂比小，结晶的温度高，一般室温下即可，可不须冷冻结晶以节省能耗，制备出的产品吸湿性要比乙醚结晶法小，非常适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其是涉及一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法。
背景技术
治疗帕金森病的药物左旋多巴，口服后迅速入血，具有起效快的优点，现在临床上广泛应用，其前体药物左旋多巴甲酯盐酸盐的早期合成文献报道于Helv.Chim.Acta.1952，35，1776，后来还有不少合成文献的报道(如：Chem.Ber.1972，105(4)，1168；Journal of Organic Chemistry.1976，41(18)，3056；Journalof Organic Chemistry.1976，41(18)，3056；Journal of medicine Chemistry1977，20(11)，1440；Journal of Nature Product.1988，51(3)，596-8；美国专利US4035507；J.Indian Chem.Soc.1999，76，727-31；J.Med.Chem.2001，44(21)，3480-3603.)。
综合上述报道，左旋多巴甲酯盐酸盐的合成主要通过两种方法，氯化氢法和氯化亚砜法，氯化氢法的代表文献方法如下(Helv.Chim.Acta.1952，35，1776)：
7.5克左旋多巴溶于80毫升甲醇，通入饱和氯化氢气体，加热回流，反应结束后减压蒸去甲醇，加入20毫升乙醇和15毫升乙醚，结晶，给出8.1克产品。
氯化亚砜法代表文献方法如下(US4035507)：
在冰浴冷却下加入100ml甲醇，搅拌下滴加10ml二氯亚砜，然后加入23g左旋多巴，温度控制在5℃，加热到40℃反应2.5小时，浓缩，真空干燥，加入无水乙醚，冷却过夜，过滤，得到左旋多巴甲酯盐酸盐。
上述粗提物在60℃水浴旋干甲醇，再加甲醇，再旋干甲醇，带尽残余的盐酸气，得到油状物，加入乙醚后放置冰箱两天，如油状物仍未固化，取出重新旋干溶剂，然后用油泵在高真空下干燥(60℃)，油状物先变成棉花状后固化成白色粉末，取出后暴露在空气中几分钟后吸水成油状物，表明该固体吸湿性很强，只能保存在干燥器中。
其他文献方法大致相同，也有文献使用到甲苯，乙醚和乙醇组合等溶剂进行产品的纯化精制。
但在我们的实践中，虽然硅胶薄板层析显示这两种方法反应时原料的转化率都比较好，但在产品的提纯方面有着明显的缺点：第一是产品结晶情况对乙醚和乙醇的配比很敏感，乙醚比例增加时产品会以油状物析出，然后在冷冻数天之后才固化，乙醇的比例增加时产品无法结晶出；第二是产品的结晶时间比较长，要在20小时，甚至几天才充分结晶，结晶时间过长，如果体系没有脱氧过程就会引起产品的氧化变色；第三是结晶使用易燃烧的乙醚，对于工业上的设备安全要求比较苛刻，一般难以达到工业化的要求。
上述这些产品的提纯方法由于操作时间长，生产效率低，仅仅适合于实验室的制备，因此研究出一种适合于工业生产的产品提纯方法就很有必要。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述课题，提供一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化新方法。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现：
一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于该方法中选用的溶剂为氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。
在该溶剂中还可加入另一种有机溶剂。
所述的有机溶剂可为醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺。
所述的醇类溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇。
其中，氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与另一种有机溶剂的体积比可为1∶3～60∶1。
即氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺的体积比可为1∶3～60∶1。
具体而言，选用的氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与甲醇、乙醇或异丙醇的体积比可为1∶3～60∶1。
更具体说，选用的氯仿与甲醇的体积比可为1∶3～60∶1。
本发明方法的具体步骤如下：
1)左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物中加入溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；
2)过滤；
3)洗涤所得产品；
4)真空干燥制得纯品。
在该步骤1)中还加入另一种有机溶剂。
该有机溶剂可以是醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺。
所述的醇类溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇。
其中，该步骤1)中溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与另一种有机溶剂的体积比可为1∶3～60∶1。
具体而言，该步骤1)中溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺的体积比可为1∶3～60∶1。
再具体说，该步骤1)中溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与甲醇、乙醇或异丙醇的体积比可为1∶3～60∶1。
更具体说，该步骤1)中溶剂氯仿与甲醇体积比可为1∶3～60∶1。
另外，该步骤1)中粗提物的重量：溶剂的体积可为1∶60～1∶1。
上述比例优选为3∶8～10。
而该步骤3)中所用的洗涤剂与步骤1)中加入的溶剂相同。
其中，所用的洗涤剂的体积：过滤所得产品的重量可为60∶1～1∶1。
本发明的纯化方法的优点在于操作时间短，溶剂比小，结晶的温度高(一般室温下即可)，可不须冷冻结晶以节省能耗，制备出的产品吸湿性要比乙醚结晶法小，非常适合于工业化生产。
另外当溶剂为两类组合溶剂时，能够得到晶型的左旋多巴甲酯盐酸盐，而根据文献所制备出的产品，大多是粉末状固体。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的内容。
根据上述氯化亚砜法(US4035507)合成左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物。本发明则在加入左旋多巴时温度控制在10℃，加完后搅拌几分钟溶解，接着加热到40℃反应2.5小时，反应结束，趁热过滤出少量的悬浮物，得到反应液，将反应液真空脱掉溶剂，得到油状物即为左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物约32g(含少量甲醇和氯化氢)。
实施例1
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入10ml甲醇，加热到60℃左右溶解，然后加入70ml氯仿，溶液慢慢冷，大约在40℃开始析出产品，用冰浴冷却到0-5℃，充分结晶2-3小时，过滤出产品28g，并用30ml上述氯仿/甲醇混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到24g白色微晶产品，产率84.5％。HPLC显示左旋多巴甲酯盐酸盐含量大于99％，气相色谱检测不到氯仿残留，甲醇残留100ppm。
实施例2
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入100ml氯仿，混合物分成层，下层为氯仿，上层为粗提物，混合物在室温下搅拌10小时，上层固化成白色粉末并悬浮于氯仿中，过滤出产品26g，并用30ml氯仿洗涤，在80℃下真空干燥，得到23g产品，产率81.5％。
实施例3
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入30ml二氯乙烷，混合物分成层，下层为二氯乙烷，上层为粗提物，混合物在室温下搅拌10小时，上层固化成白色粉末并悬浮于二氯乙烷中，过滤出产品25g，并用25ml二氯乙烷洗涤，在80℃下真空干燥，得到24g产品，产率85.1％。
实施例4
左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入1800ml四氯化碳，混合物分成层，下层为二氯乙烷，上层为粗提物，混合物在室温下搅拌10小时，上层固化成白色粉末并悬浮于四氯化碳中，过滤出产品25g，并用1500ml四氯化碳洗涤，在80℃下真空干燥，给出25g产品，产率88.6％。
实施例5
用乙醇替代实施例1中的甲醇，给出23g产品，产率81.5％。
实施例6
用异丙醇替代实施例1中的甲醇，给出24.5g产品，产率87.5％。
实施例7
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入600ml四氯化碳10ml甲醇混合溶剂，加热到60℃，油状物溶解于混合溶剂中，冷却到室温，开始析出产品，待充分结晶后，过滤出产品25g，并用上述500ml四氯化碳/甲醇混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到产品23.2g，产率82.2％。
实施例8
用乙醇替代实施例7中的甲醇，给出23g产品，产率81.5％。
实施例9
用异丙醇替代实施例7中的甲醇，给出24.5g产品，产率87.5％。
实施例10
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入70ml二氯乙烷和70ml甲醇，加热到60℃，油状物溶解于混合溶剂中，冷却到室温，开始析出产品，可用冰浴冷却到0-5℃，充分结晶，过滤出产品26g，并用80ml上述二氯乙烷/甲醇混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到24g白色微晶产品，产率85.1％。
实施例11
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入二氯乙烷200ml和乙醇600ml混合溶剂，加热到60℃，油状物溶解于混合溶剂中，冷却到室温，开始析出产品，待充分结晶后，过滤出产品25g，并用上述750ml二氯乙烷/乙醇混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到产品23g，产率81.5％。
实施例12
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入400ml二氯乙烷和10ml异丙醇，加热到60℃，油状物溶解于混合溶剂中，冷却到室温，开始析出产品，可用冰浴冷却到0-5℃，充分结晶，过滤出产品23g，并用200ml上述二氯乙烷/异丙醇混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到21.5g白色微晶产品，产率76.2％。
实施例13
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入氯仿100ml和乙酸乙酯200ml混合溶剂，加热到60℃，混合物分层，室温搅拌10小时，产品固化，过滤出产品28g，并用上述280ml氯仿/甲苯混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到产品25.3g，产率89.7％。
实施例14
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入70ml氯仿，30ml甲苯，加热到60℃，混合物分层，室温搅拌10小时，产品固化，过滤出产品28.5g，并用60ml上述氯仿/甲苯混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到产品25.3g，产率89.7％。
实施例15
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入700ml氯仿，200ml二甲基甲酰胺混合溶剂，加热到60℃，油状物溶解于混合溶剂中，冷却到室温，开始析出产品，待充分结晶后，过滤出产品23g，并用600ml上述氯仿/二甲基甲酰胺混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到产品22g，产率78％。
实施例16
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入80ml四氯化碳，20ml乙酸乙酯，加热到60℃，混合物分层，室温搅拌10小时，产品固化，过滤出产品26.5g，并用上述80ml四氯化碳/乙酸乙酯混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到产品25.5g，产率90.2％。
实施例17
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入20ml四氯化碳，10ml甲苯，加热到60℃，混合物分层，室温搅拌10小时，产品固化，过滤出产品27g，并用27ml上述四氯化碳/甲苯混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到产品25.5g，产率90.2％。
实施例18
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入70ml四氯化碳，10ml二甲基甲酰胺混合溶剂，加热到60℃，油状物溶解于混合溶剂中，冷却到室温，开始析出产品，待充分结晶后，过滤出产品24g，并用70ml上述四氯化碳/二甲基甲酰胺混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到产品22g，产率78％。
实施例19
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入70ml二氯乙烷，30ml乙酸乙酯混合溶剂，混合物分层，室温搅拌10小时，产品固化，过滤出产品25.5g，并用70ml上述二氯乙烷/甲苯混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到产品23.8g，产率84.4％。
实施例20
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入100ml二氯乙烷，30ml甲苯混合溶剂，混合物分层，室温搅拌10小时，产品固化，过滤出产品26g，并用50ml上述二氯乙烷/甲苯混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到产品25.2g，产率89.3％。
实施例21
取左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物30g，加入70ml二氯乙烷，10ml二甲基甲酰胺，加热到60℃，油状物溶解于混合溶剂中，冷却到室温，开始析出产品，可用冰浴冷却到0-5℃，充分结晶，过滤出产品20g，并用30ml上述二氯乙烷/二甲基甲酰胺混合溶剂洗涤，在80℃下真空干燥，得到20g白色微晶产品，产率70.9％。
Claims (8)
1、一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于该方法中选用的溶剂为氯仿、四氯化碳或二氯乙烷，该方法的具体步骤如下：
1)在左旋多巴甲酯盐酸盐粗提物中加入溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；
2)过滤；
3)洗涤所得产品；
4)真空干燥制得纯品。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于在该步骤1)中还加入另一种有机溶剂；该有机溶剂为醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺；该醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
3、如权利要求2所述的方法，其特征在于该步骤1)中溶剂氯仿、四氯化碳或二氯乙烷与另一种有机溶剂的体积比为1∶3～60∶1。
4、如权利要求3所述的方法，其特征在于该步骤1)中溶剂氯仿与甲醇体积比为1∶3～60∶1。
5、如权利要求1或2所述的方法，其特征在于该步骤1)中粗提物的重量：溶剂的体积为1∶60～1∶1。
6、如权利要求5所述的方法，其特征在于该步骤1)中粗提物的重量：溶剂的体积为3∶8～10。
7、如权利要求1或2所述的方法，其特征在于该步骤3)中所用的洗涤剂与步骤1)中加入的溶剂相同。
8、如权利要求7所述的方法，其特征在于该步骤3)中所用的洗涤剂的体积：过滤所得产品的重量为60∶1～1∶1。
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