CN1069629C - α，β－不饱和有机羧酸的制备方法 - Google Patents

α，β－不饱和有机羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

下式所示的α，β-不饱和酸
其中R1代表C1-C5烷基和Ar代表可被一个或多个卤原子、苯基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、全氟C1-C5烷基或全氟C1-C5烷氧基取代的芳基，
可由下式所示的新的或已知的化合物而制备
化合物Ⅰ可通过非对称氢化反应转化为具有旋光活性的饱和酸。

Description

α,β-不饱和有机羧酸的制备方法
本发明涉及由下面通式所示的α,β-不饱和酸的一种新制备方法：
Figure C9710209000041
其中，R1代表C1-C5烷基；Ar代表可被一个或多个卤原子、苯基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、全氟C1-C5烷基或全氟C1-C5烷氧基取代的芳基。
本发明的方法包括，在0-40℃温度下，在强酸和(如果需要的话)增溶剂的存在下，将下面通式所示的化合物脱水
Figure C9710209000042
其中R1和Ar的定义与前面相同。
由通式Ⅰ所示的化合物为已知化合物，例如可参看美国专利US No.4409 397。它们是制备药理活性物质例如钙拮抗剂〔1S,2S〕-2-〔2-〔〔3-(2-苯并咪唑基)-丙基〕甲氨基〕乙基〕-6-氟-1,2,3,4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧基乙酸酯二盐酸盐(mibefradil)或制备杀虫剂的重要中间体。在具有旋光活性的二膦与第Ⅷ族过渡金属如铑或钌的配合物作为催化剂的存在下，由式Ⅰ所示的化合物通过不对称氢化能够直接转化为由下面通式所示的具有旋光活性的酸：
其中R1和Ar的定义与前面相同。
本发明的方法能够简化和提高式Ⅰ所示化合物的制备(方法和产率)，因而也就提供了制备式Ⅱ所示化合物的一种直接的途径，而后者到目前为止多采用外消旋物拆分的方法得以分离。文献中已报道了由相应的含羟基化合物的脱水反应制备式Ⅰ所示化合物的方法。例如在美国专利US No.4 409 397中，该脱水反应是在对甲苯磺酸或KHSO4的存在下进行的。
美国专利US No.4 409 397中所用到的酸确实能够进行式Ⅲ所示化合物的脱水反应，但由于同时脱水生成式Ⅳ所示的异构体酸和脱水脱羧生成式Ⅴ所示的化合物，而后者在这里为主要反应(见反应式Ⅰ)，由式Ⅰ所示化合物的产率则很低。
反应式1
Figure C9710209000051
其中，R1和Ar的定义与前面相同；R2和R3各自独立地为H或直链的C1-C4烷基，R2和R3的碳原子数之和最大值为4。
为了避免这些副反应，可采用酸催化脱水生成酯然后再皂化的方法，但此时需要增加两步反应。
令人惊奇的是，现已发现很强的酸例如浓硫酸(H2SO4)或多磷酸能够在温度为0-40℃、优选20-25℃这样很温和的条件下使式Ⅲ所示化合物非常有效地直接进行脱水反应，这样不仅脱水脱羧生成式Ⅴ所示化合物的反应、而且形成式Ⅳ所示的异构体酸的反应都得到抑制。例如，在浓硫酸下的脱水反应中，纯净的式Ⅰ所示化合物的产率可达99％。在此反应中，硫酸不仅作为酸，还作为脱水剂和溶剂而起作用。此反应的另一个优点是可以在很高的浓度下进行，例如每份式Ⅲ所示的羟基酸可使用2-2.5份的浓硫酸。如果式Ⅲ所示的羟基酸以晶体形式使用，优选的是，可以使用增溶剂，它对硫酸也有一定的溶解能力，例子有CH2Cl2、二氧六环或乙酸，优选CH2Cl2。
使用多磷酸时，式Ⅲ所示化合物的脱水反应可在相似的条件下进行，即在温度为0-40℃、优选20-35℃温和的条件下进行。但使用其它的强酸，如HCl、HBr、HI、H3PO4和HCOOH，在该温和条件下不发生任何反应，只在较高的温度才能得到前面提到的混合产物。
使用浓硫酸进行脱水反应为制备式Ⅰ所示不饱和酸提供了一种具有多种优点和便捷的方法。从芳基乙酸起始经一个两步的化学反应(工艺上一步)就可以得到这些化合物，产率可达95％。这种合成方法还有一个优点是可以很高的纯度得到式Ⅰ所示的不饱和酸，这对后面要进行的不对称氢化反应非常有利。
下面对定义中所用到的术语做些解释：
“C1-C5烷基”在本发明的范围内代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、2-丁基、2-戊基等；
“C1-C5烷氧基”包括烷基部分的定义与上相同的基团；
“全氟C1-C5烷基”和“全氟C1-C5烷氧基”在本发明的范围内代表三氟甲基、五氟乙基、全氟丙基、全氟丁基、全氟戊基、全氟异丙基、全氟2-丁基、全氟叔丁基、全氟2-戊基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、全氟丙氧基、全氟丁氧基、全氟戊氧基、全氟异丙氧基、全氟2-丁氧基或全氟2-戊氧基；
“可被一个或多个卤原子、苯基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、全氟C1-C5烷基或全氟C1-C5烷氧基取代的芳基”在本发明的范围内包括：苯基，在邻位、间位和/或对位被氟、氯、烷基和/或烷氧基化的苯基，例如邻-氟、间-氟、对-氟、邻-氯、间-氯、对-氯、对-溴、对-甲基、对-甲氧基、对-CF3O-苯基等，以及可被卤原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基单取代或多取代的1-或2-萘基，例如在6-位被氟、氯、溴、烷基和/或烷氧基化的2-萘基。
甲基和乙基是特别优选的R1基。被氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲氧基取代，尤其是在对位被取代的苯基为特别优选的芳基Ar。具有下式结构的化合物为新化合物，并且也是本发明的一个目标：
Figure C9710209000071
其中，R11表示甲基或乙基；X表示氟、氯或溴。
式Ⅲ所示的化合物以及式Ⅲa所示的化合物可以式Ⅵ所示相应的芳基乙酸为原料制备，见反应式2。制备过程例如包括，将相应的芳基乙酸在2当量的强碱作用下转化为二价阴离子，然后与丙酮反应。可采用的强碱有锂和钠的氨化物特别是二烷基氨基锂，有机锂化合物或有机镁化合物，特别是格氏试剂。出于经济考虑，优选格氏试剂(RMgX,X=Cl,Br)，特别是MeMgCl、EtMgCl或异丙基氯化镁。如果需要的话，1当量的强碱可用NaH代替以生成羧酸钠，或者可以直接使用酸的碱金属或碱土金属盐，这样就可以节省1当量的强碱。
式Ⅲ所示的羟基酸在需要时可以纯净的形式得以分离并结晶；但有利的是它们以油状粗产物的形式直接进行脱水处理。
反应式2
其中R1与Ar的定义与前面相同。
本发明的另一个目标是制备下式所示的具有旋光活性的酸
Figure C9710209000073
它是由下式所示的化合物在具有旋光活性的钌二膦复合物，例如钌(R)-(6,6’-二甲基联苯-2,2’-二基)-双(二苯基膦)、钌(R)-(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)-双(二苯基膦)或钌〔(R)-1-{(1S,2R)-1’,2-双-二苯膦基-二茂铁基}-乙基〕-甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)胺复合物作为催化剂的存在下通过对映性选择氢化而制备的，式Ⅰb所示化合物是由式Ⅲb所示化合物经脱氢反应而制得的。
(S)-2-(对氟苯基)-3-甲基丁酸用二氯甲烷、亚硫酰氯、三氯化铝和亚乙基转化为6-氟-1,2,3,4-四氢-1-异丙基-2-萘酮，后者用乙酸叔丁酯转化为相应的四氢萘羟基酯，然后用苯并咪唑基丙胺按已知的EP-B-0 268 148中的方法将其转化为〔1S,2S〕-2-〔2-〔〔3-(2-苯并咪唑基)丙基〕甲氨基〕乙基〕-6-氟-1,2,3,4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧基乙酸酯的二盐酸盐(mibefradil)。
下面的实施例更详细地对本发明进行说明，它们不对本发明产生任何限制。在实施例中用到的缩写的含义如下：(R)-BIPHEMP:(R)-(6,6’-二甲基联苯-2,2’-二
          基)-双(二苯基膦)(R)-MeOBIPHEP:(R)-(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-
          二基)-双(二苯基膦)(R,S)-BPPFA-EPIP:[(R)-1-{(1 S,2R)-1’,2-双-二苯膦
               基-二茂铁基}-乙基]-甲基-(2-
               哌啶-1-基-乙基)-胺OAc：            乙酸根COD：            1,5-环辛二烯RT：             室温
               实施例12-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸的制备(不分离羟基酸)
a)在装有回流冷凝管、机械搅拌、500ml滴液漏斗、温度计和惰性气化装置的1.5升四颈磺化烧瓶中，通氩气和搅拌下将24.3g(1.00mol)镁屑悬浮于50ml四氢呋喃中。滴加完0.5ml1,2-二溴乙烷后，在90分钟内滴加86.4g(1.10mol)异丙基氯于225ml四氢呋喃中的溶液，反应温度保持在约30℃。所得的暗灰色悬浮液在室温下继续搅拌18小时。然后在温度保持在约25℃，在90分钟内向混合液中滴加73.0g(0.473mol)对氟苯乙酸于150ml四氢呋喃中的溶液，随后将悬浮液升温至35-40℃并在此温度下继续搅拌1小时。冷却后，在约25℃，在30分钟内向其中滴加30.0g(0.516mol)丙酮，并接着在35-40℃下将混合物继续搅拌1小时。在冰浴冷却下，将反应混合物用350ml14.2％硫酸处理，温度保持低于30℃。将水相分离，用200ml四氢呋喃萃取。合并的有机相在50℃下用旋转蒸发仪除去溶剂。得到110g2-(对氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸粗产品，为暗色粘稠油状物。
b)在冰浴冷却下用240g浓硫酸处理油状物5-10分钟(在装有电磁搅拌、滴液漏斗和温度计的1升圆底瓶中)，反应温度不超过20℃。所得的反应混合物在20℃搅拌45分钟，然后在彻底搅拌下倒入1kg的冰水混合物中。将粉红色沉淀进行吸滤，每次用100ml水共洗三次，再每次用200ml己烷共洗两次，最后放到500ml甲醇中并加热至50℃。所得的粉红色溶液在50℃与8g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤并浓缩。将固体残余物在50℃悬浮于500ml己烷中，冷却至室温后进行吸滤，每次用50ml己烷共洗两次，在1毫巴压力下干燥1小时。得到88.0g2-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸，为白色粉末，熔点124-126℃；气相色谱纯度99.8％；产率95.7％，以对氟苯乙酸计。
                    实施例2用2-(对氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸中间体的结晶制备2-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸
a)按与实施例1a)类似的反应而得到的2-(对氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸溶液(起始原料为0.473mol对氟苯基乙酸)用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留的粘性物溶于50℃的100ml甲苯中，并在50℃下与活性炭一起搅拌脱色15分钟，过滤，在50℃用旋转蒸发仪蒸发。除去大约30ml甲苯后，在50℃用300ml己烷处理剩余液体。最终用冰浴冷却后，吸滤得到晶体，每次用50ml己烷共洗两次，然后在15托/80℃干燥1小时。得到97.0g(96.5％收率)2-(对氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸，为白色晶体，熔点86-88℃；气相色谱纯度为98％。
b)将96.5g2-(对氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸于200mlCH2Cl2中的溶液用冰浴冷却，然后在30分钟内用240g浓硫酸进行处理，保持温度不高于20℃。在20℃用旋转蒸发仪除去CH2Cl2。将黄色溶液在20℃继续搅拌45分钟，然后在彻底搅拌下倒入1kg的冰水混合物中。将白色沉淀吸滤，每次用100ml水共洗三次，再每次用100ml己烷共洗两次，最后在40℃干燥16小时并在100℃干燥2小时。得到87.5g2-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸，为白色粉末，熔点124-126℃；气相色谱纯度99.9％；产率95.6％，以对氟苯乙酸计。
为进一步纯化，将76.7g上述产物溶于300ml50℃的CH2Cl2中。向所得溶液中加入5g硫酸镁和2g脱色炭，搅拌，冷却后过滤。氩气保护和50℃下，在旋转蒸发仪上浓缩无色滤液。除去300ml CH2Cl2后，残余物用100ml50℃的己烷处理，再蒸发除去75ml溶剂，混合物再用75ml己烷处理。最终用冰浴冷却后，将晶体吸滤，每次用50ml己烷共洗两次，并在50℃的烘箱中干燥1小时。得到75.4g2-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸，为白色粉末，熔点124-126℃；气相色谱纯度99.95％。结晶收率为98.3％，总产率以2-(对氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸计为97％，以对氟苯乙酸计为94％。
                    实施例3
乙基氯化镁作为碱
与实施例1a)相似，将70.0g(0.454mol)对氟苯乙酸与碱-乙基氯化镁进行反应。得到104g2-(对氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸粗产品，为暗色油状物。
                    实施例4
甲基氯化镁作为碱
与实施例1a)相似，将52.5g(0.34mol)对氟苯乙酸与碱-甲基氯化镁进行反应。得到63.6g2-(对氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸粗产物，为暗色油状物。
                    实施例5用多磷酸的脱水反应
在350ml磺化烧瓶中加入90g多磷酸。然后在20-25℃向其中滴加10.0g(47mmol)2-(对氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸于70ml CH2Cl2中的溶液。将所得的粘稠黄色混合物搅拌2小时，温度升高到35℃。用冰水水解后将混合物放置过夜，再用醚处理。将有机相分离，用水洗三次，用MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。将残留物溶于CH2Cl2中，用己烷处理所得溶液，在旋转蒸发仪上浓缩至产生结晶。在室温下静置1小时后，吸滤，用冷的已烷洗涤晶体。得到67g(73％产率)2-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸，为白色粉末。
                    实施例62-(对氯苯基)-3-甲基丁烯酸的制备
a)2-(对氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸
在装有回流冷凝管、机械搅拌、500ml滴液漏斗、温度计和惰性气化装置的1.5升四颈烧瓶中，通氩气和搅拌下将24.3g(1.00mol)镁屑悬浮于50ml四氢呋喃中。滴加完0.5ml1,2-二溴乙烷后，在90分钟内滴加86.4g(1.10mol)异丙基氯于225ml四氢呋喃中的溶液，反应温度保持在30-35℃。所得的暗灰色悬浮液在室温下继续搅拌18小时。然后在温度不超过25℃下、在1小时内滴加80.6g(0.473mol)对氯苯乙酸于150ml四氢呋喃中的溶液。将所得的粘稠黄色悬浮液升温至35℃继续反应1小时。然后在25℃下、在30分钟内滴加30.0g(0.516mol)丙酮，并接着将混合物升温至35℃继续反应1小时。在冰浴冷却下，反应混合物用350ml14.2％硫酸处理，温度保持低于30℃。将有机相分离，水相用100ml四氢呋喃萃取，合并的有机相在50℃旋转蒸发至干。得到120.9g2-(对氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸粗产品，为油状物。分析试样用EtOH/水(1∶2)重结晶而得到，为白色晶体，熔点65℃。
b)2-(对氯苯基)-3-甲基丁烯酸
在装有电磁搅拌、温度计和滴液漏斗的1升圆底瓶中，将上面得到的120.9g2-(对氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸粗产品溶解于200mlCH2Cl2中。在冰浴冷却下，该溶液用240g浓硫酸处理，反应温度不超过20℃。在20℃旋转蒸发除去CH2Cl2。将残留的暗色油状物在50℃继续搅拌30分钟，然后在彻底搅拌下倒入1kg冰中。将粉红色沉淀进行吸滤，每次用100ml水共洗三次，并加到400ml CH2Cl2中。将该溶液与20g硫酸镁和1g脱色炭搅拌，再用200g Speedex过滤，用100ml CH2Cl2冲洗。将滤液旋转蒸发至除去250ml溶剂时，用250ml己烷处理残留物。重复此操作两次，出现结晶。吸滤晶体，用100ml己烷洗涤并在0.1mbar下干燥。得到76.3g2-(对氯苯基)-3-甲基丁烯酸，为白色晶体，熔点144-145℃，以对氯苯乙酸计产率为76.6％。
             实施例77.1 2-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸的不对称氢化
a)钌催化氢化反应
在密闭箱中(氧气含量小于1ppm)将0.418g(0.544mmol)Ru(OAc)2〔(R)-BIPHEMP〕溶于100ml甲醇中，并在室温下搅拌10分钟得到催化剂溶液。然后在2升高压釜中加入211.2g(1.0875mol)2-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸和700ml甲醇，并将上面得到的催化剂溶液加入。密封高压釜，在10℃和150-180bar下搅拌进行氢化反应。24小时之后转化率达到100％。将氢化反应溶液在50℃/200mbar下蒸发，并将剩余物在108-110℃/0.01mbar下进行蒸馏。得到208.1g(产率97.5％)(S)-2-(对氟苯基)-3-甲基丁酸，为无色油状液体，室温下固化；熔点53-56°；96.6％ee。
b)室温下在密闭箱中(氧气含量小于1ppm)将0.124g(0.155mmol)Ru(OAc)2〔(R)-MeOBIPHEP〕溶于50ml甲醇中得到催化剂溶液。然后在185ml高压釜中加入30.0g(154.5mmol)2-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸和38ml甲醇，并加入上面的催化剂溶液。密封高压釜，在20℃和180bar恒定压力下搅拌进行氢化反应。6小时后转化率达100％。将氢化反应溶液在50℃/20mbar下蒸发，并将剩余物在一球管炉中在125℃/0.2mbar下进行蒸馏。得到28.04g(产率92.5％)(S)-2-(对氟苯基)-3-甲基丁酸，为无色油状液体，它在室温下固化；气相色谱化学纯度99.9％；90％ee。
c)室温下在30ml高压釜中，在密闭箱中(氧气含量小于1ppm)将1.0g(5.15mmol)2-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸和0.52g(5.15mmol)三乙胺悬浮于6ml甲醇中，加入溶有4.1mg(0.0051mmol)Ru(OAc)2((R)-MeOPIPHEP)的5ml甲醇溶液作为催化剂。密封高压釜，在20℃和起始压力200bar下搅拌进行氢化反应。反应过程中压力降至约190bar。反应21小时后将氢化反应溶液在50℃/20mbar下蒸发得到试样并分析。得到(S)-2-(对氟苯基)-3-甲基丁酸，93％ee。
d)-1)按与实施例c)同样的方式进行氢化反应，所加的碱列于表1：表1
实施例 碱 转化率〔％〕 ee〔％〕(S)
7.1.d) 三丁胺     100     93
7.1.e) 二乙胺     100     93
7.1.f) (R)-1-苯基乙胺     70     92
7.1.g) (S)-1-苯基乙胺     93     92
7.1.h) 吡咯烷     100     93
7.1.i) 二异丙胺     100     93
7.1.j) N-乙基二异丙胺     100     92
7.1.k) 乙醇胺     50     92
7.1.l) 25％NH4OH溶液     100     91
m)铑催化氢化反应
在一密封箱中(氧气含量小于1ppm)将0.01045g(0.0257mmol)〔Rh(COD)2〕BF4和0.0186lg(0.0257mmol)(R,S)-BPPFA-EPIP溶于20ml四氢呋喃中，并在室温下搅拌15分钟得到催化剂溶液。然后在185ml高压釜中加入5.0g(25.75mmol)2-(对氟苯基)-3-甲基丁烯酸、13ml甲醇和33ml四氢呋喃，并加入上面得到的催化剂溶液。密封高压釜，在20℃和50bar恒定压力下搅拌进行氢化反应。24小时后转化率达100％。将氢化反应溶液在50℃/200mbar下蒸发，剩余物在108-110℃/0.01mbar下蒸馏。得到4.8g(产率97％)(S)-2-(对氟苯基)-3-甲基丁酸，为无色油状液体，它在室温下固化；98.2％ee。7.2.2-(对氯苯基)-3-甲基丁烯酸的不对称氢化
a)钌催化氢化反应
在一密封箱中(氧气含量小于1ppm)将0.0914g(0.119mmol)Ru(OAc)2〔(S)-BIPHEMP〕溶于50ml甲醇中，并在20℃搅拌15分钟得到催化剂溶液。然后在185ml高压釜中加入5.0g(23.74mmol)2-(对氯苯基)-3-甲基丁烯酸和23ml甲醇，并加入上面得到的催化剂溶液。密封高压釜，在20℃和60bar恒定压力下搅拌进行氢化反应。4小时后转化率达100％。将氢化反应溶液在50℃/20mbar下蒸发，剩余物在150℃/0.2mbar球管炉中蒸馏。得到4.6g(产率92％)(R)-2-(对氯苯基)-3-甲基丁酸，为无色油状液体，室温下结晶；气相色谱化学纯度98.8％；90.5％ee；〔α〕589=-42.3°(c=1，甲醇)。
b)铑催化氢化反应
在一密封箱中(氧气含量小于1ppm)将0.0482g(0.119mmol)〔Rh(COD)2〕BF4和0.0858g(0.119mmol)(R,S)-BPPFA-EPIP溶于20ml四氢呋喃中，并在20℃搅拌15分钟得到催化剂溶液。然后在185ml高压釜中加入5.0g(23.74mmol)2-(对氯苯基)-3-甲基丁烯酸、13ml甲醇和33ml四氢呋喃，并加入上面的催化剂溶液。密封高压釜，在20℃和50bar恒定压力下搅拌进行氢化反应。18小时后转化率达100％。将氢化反应溶液在50℃/20mbar下挥发，剩余物在150℃/0.2mbar球管炉中进行蒸馏。得到4.8g(产率96％)(S)-2-(对氯苯基)-3-甲基丁酸，为无色油状液体，在室温下结晶；气相色谱化学纯度99.9％；97.6％ee。

Claims (8)

1．下面通式所示化合物的制备方法
Figure C9710209000021
其中，R1代表C1-C5烷基；Ar代表可被一个或多个卤原子、苯基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、全氟C1-C5烷基或全氟C1-C5烷氧基取代的芳基，该方法包括，将下面通式所示化合物
Figure C9710209000022
其中R1和Ar与本权利要求书中前面的定义相同在0-40℃温度下，在强酸和-如果需要的话-增溶剂的存在下脱水。
2．根据权利要求1的方法，其中Ar代表被氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氯甲氧基取代的苯基。
3．根据权利要求2的方法，其中Ar代表被氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲氧基在对位取代的苯基。
4．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，脱水反应在浓硫酸或浓多磷酸的存在下进行。
5．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中采用二氧六环、乙酸或二氯甲烷作为增溶剂。
6．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中脱水反应在20-25℃下进行。
7．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，将所得到的下式所示化合物在旋光活性钌二膦配合物作为催化剂的存在下转化为下式所示的旋光活性的酸
8．下式所示化合物。
其中，R11代表甲基或乙基；X代表氟、氯或溴。
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