CN1172942C - 手性膦-硼烷络合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要用于制备高光学纯度的氨基酸及其衍生物。本发明是通过亲核取代反应制备两种高稳定性、高活性和高立体选择性的双膦-双硼烷络合物。在温和条件下与等当量的HBF4·OMe2反应，这两种膦-硼烷络合物可定量地发生解络作用，生成自由膦，后者与铑络合物反应，生成稳定的膦-铑阳离子络合物催化剂。在催化剂的存在下，脱氢氨基酸通过不对称催化氢化反应生成相应的高光学纯度的L-苯丙氨酸、L-丙氨酸及其氨基酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及手性膦-硼烷络合物及其制备方法。
背景技术
手性是自然界的本质属性之一，作为生命活动重要基础的生物大分子和许多作用于受体的活性物质均具有手性特征。因此，分子的不对称性在生命过程中起着重要作用，很多药物的生物活性是通过与大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。事实证明，含手性因素的化学药物的对映体在人体内的活性、代谢过程及毒性方面存在着显著的差异。因此，获得光学纯物质是化学家面临的一项挑战性任务。拆分外消旋体和生物发酵是获得光学纯物质的经典方法，但这些方法操作步骤长，经济上不合算，且带来污染。
70年代出现的催化不对称合成技术(也叫手性技术)是获得光学纯化合物最经济和最科学的方法，具有广阔的工业用途和应用前景。在少量的手性催化作用下就可获得大量的光学纯物质。这种技术的关键是制备手性催化剂，而制备手性催化剂的核心工作则是合成手性配体，它是手性催化剂产生不对称诱导和控制产物立体化学的源泉。
不对称催化氢化反应是研究得最早和最有成效的不对称反应，一般都是用手性双膦作配体，与过渡金属铑或钌络合，制成原位(in situ)或阳离子催化剂。但是三价的有机膦一般都不稳定，容易在空气中氧化，易水解，故在合成时必须绝水绝氧，操作非常麻烦，难于大量制备，这就大大限制了手性技术在工业生产中的应用。
发明内容
本发明解决了背景技术中操作非常麻烦，难于大量制备，经济上不合算，且带来污染的技术问题。
本发明的技术解决方案是：
一种手性膦-硼烷络合物，其结构为(S)-1，2-双(二苯膦基)-1-苯基乙烷-P：P′-二硼烷。
上述的手性膦-硼烷络合物的制备方法为：
1]把1.1g(4mmol)三苯基膦-硼烷溶于8mL干燥THF中；
2]加入0.056g(8mmol)金属锂，磁力搅拌至金属锂全部消失；
3]加入0.44mL(4mmol)氯代叔丁烷，继续搅拌10min；
4]将反应混合物冷却至-10℃；
5]滴加0.5g(2mmol)溶于20mL DMF的甲基磺酸α-苯基乙二醇酯，加完后，慢慢升至室温，继续搅拌9h；
6]分别加入20mL乙醚和25mL 10％盐酸，分出有机层；
7]水层用乙醚萃取3次，合并有机层，先后用20mL水和25mL饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥；
8]减压除去乙醚，得白色固体；
9]用环己烷-二氯甲烷(8∶2)重结晶，得(S)-1，2-双(二苯膦基)-1-苯基乙烷-P：P′-二硼烷针状晶体0.81g。
本发明另一种手性膦-硼烷络合物结构为(S)-1，2-双(二苯膦基)-1-环己基乙烷-P：P′-二硼烷。
上述的手性膦-硼烷络合物的制备方法为：
1]把1.1g(4mmol)三苯基膦-硼烷溶于8mL干燥THF中；
2]加入0.056g(8mmol)金属锂，磁力搅拌至金属锂全部消失；
3]加入0.44mL(4mmol)氯代叔丁烷，继续搅拌10min；
4]将反应混合物冷却至-10℃；
5]滴加0.5g(2mmol)溶于0.6g(2mmol)甲基磺酸-α-环己基乙二醇酯，加完后，慢慢升至室温，继续搅拌9h；
6]分别加入20mL乙醚和25mL 10％盐酸，分出有机层；
7]水层用乙醚萃取3次，合并有机层，先后用20mL水和25mL饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥；
8]减压除去乙醚，得白色固体；
9]用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/二氯甲烷＝9/1)，得(S)-1，2-双(二苯膦基)-1-环己基乙烷-P：P′-二硼烷固体0.8g。
本发明具有如下优点：
本发明是关于制备两种高稳定性手性双膦配体(PHENYPHOS-BH3 1和CYCPHOS-BH3 2)的新方法，合成方法简便，常规操作，不需要绝氧绝水，便于大规模制备，且在常温下于空气中可长时间保存。同时，1和2都是白色固体，易分离提纯。
具体实施方式
PHENYPHOS-BH3 1 CYCPHOS-BH3 2
膦-硼烷络合物1和2与DABCO或HBF4·OMe2作用，可定量地转化为自由膦，不经分离，直接与[Rh(COD)Cl]2和KPF6作用可制成稳定的阳离子催化剂。
L-氨基酸按下列反应制备：
R＝H丙氨酸
Ph苯丙氨酸催化剂：(Rh
二烯)+X- PHENYPHOS[1，2-双(二苯膦基)-1-苯基乙烷]
或CYCPHOS[1，2-双(二苯膦基)-1-环己基乙烷]
X-：ClO4 -，PF6 -或BF4 -
二烯：降冰片二烯(NBA)或1，5-环辛二烯(COD)
例1催化剂(Rh PHENYPHOS COD)+PF6 -5和(Rh CYCPHOS COD)+PF6 -6的制备
I.(S)-1，2-双(二苯膦基)-1-苯基乙烷-P：P′-二硼烷1
把1.1g(4mmol)三苯基膦-硼烷溶于8mL干燥THF中，加入0.056g(8mmol)金属锂，磁力搅拌至金属锂全部消失，加入0.44mL(4mmol)氯代叔丁烷，继续搅拌10min，将反应混合物冷却至-10℃，滴加0.5g(2mmol)溶于20mL DMF的甲基磺酸α-苯基乙二醇酯，加完后，慢慢升至室温，继续搅拌9h，分别加入20mL乙醚和25mL 10％盐酸，分出有机层，水层用乙醚萃取3次，合并有机层，先后用20mL水和25mL饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。减压除去乙醚，得白色固体，用环己烷-二氯甲烷(8∶2)重结晶，得针状晶体0.81g。产率81％，m.p.168.0-168.5℃。[α]D＝-81.4°(c＝1，CH2Cl2)。δH(CDCl3)：0.5-1.8(br.，BH3)；2.5(1H，P-CHH)；3.3(1H，P-CHH)；4.5(1H，P-*CH)；6.2-7.6(m，25H，ArH)。
II(S)-1，2-双(二苯膦基)-1-环己基乙烷-P：P′-二硼烷2
方法同1，用0.6g(2mmol)甲基磺酸-α-环己基乙二醇酯代替甲基磺酸-α-苯乙二醇酯，粗产物2用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/二氯甲烷＝9/1)得0.8g，产率80％。m.p.151.5-153.5℃，[α]D＝-73°(c＝1，CH2Cl2)。δH(CDCl3)：0.5-1.9(br.，cy-H，BH3)；2.5(1H，P-CHH)；3.3(1H，P-CHH)；4.5(1H，P-C*H)；6.3-7.7(m，20H，ArH)。
III甲基磺酸-α-苯基乙二醇酯
4g(10.2mmol)α-苯基乙二醇与39mL干燥吡啶混合，冷却至-3℃，磁力搅拌下滴加4.4g(38mmol，过量)甲基磺酰氯，15min加完，在0℃下搅拌4h，加入90g冰块，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用水洗涤有机层(50mL×2)，再用50mL 6M的盐酸中和，无水MgSO4干燥，得3.5g白色固体，产率92％，m.p.111-112℃，[α]D＝+83°(c＝1，CH2Cl2)。δH(CDCl3)；2.8(s，3H，CH3)；3.5(s，3H，CH3)；4.4(m，2H，CH2)；5.8(m，1H，*CH)；7.2(s，1H，ArH)；7.4(s，4H，ArH).
IV甲基磺酸-α-环己基乙二醇酯
方法同合成甲基磺酸-α-苯基乙二醇酯，产率90％。m.p.95.5-97.0℃，[α]D＝+54°(c＝1，CH2Cl2)，δH(CDCl3)：2.3(m，5H，Cy-H)；2.8(s，3H，CH3)；3.5(s，3H，CH3)；4.3(m，2H，CH2)；5.8(m，1H，C*H)；7.2(s，1H，ArH)；7.4(s，4H，ArH).
V PHENYPHOS 3(膦-硼烷络合物的解络作用)
PHENYPHOS-BH3 1 PHENYPHOS 3
在圆底烧瓶中加入502mg(1mmol)的1和10mL CH2Cl2，在氮气保护下磁力搅拌使其溶解，冷却至-5℃，滴加1.34g(10mmol)HBF4·OMe2，放热反应，放出气体。反应混合物温至25℃，继续搅拌12h，用20mL无水乙醚稀释，加入50mL饱和NaHCO3水溶液，剧烈搅拌10min，移入分液漏斗中，分出有机层，水层用乙醚萃取两次(20mL×2)，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，减压除去溶剂，得黄色油状物，加入甲醇，析出白色固体PHENYPHOS3，用CH2Cl2-CH3OH重结晶，产率92％。[α]D＝-33°(c＝1，CHCl3).δH：2.55(2H，m，*CH2)；3.3(1H，m，CH)；6.4-8.2(25H，m，ArH).
VI (Rh PHENYPHOS COD)+PF6 -5
3+1/2[Rh(COD)Cl]2+KPF6→(Rh PHENYPHOS COD)+PF6 -5 237mg(0.5mmol)双膦3溶于10mL CH2Cl2中，加入溶于10mL CH2Cl2的[Rh(COD)Cl]2 123mg(0.25mmol)和溶于5mL H2O中的KPF6368mg(2mmol，过量)，在氮气保护下磁力搅拌20m，用水洗涤有机层(3次)。减压蒸去溶剂，加入20mL无水乙醇，得黄色沉淀，过滤，干燥，得到的络合物5在空气中稳定。
VII CYCPHOS 4(膦-硼烷络合物2的解络作用)
用2代替1，操作同PHENYPHOS 3，产率89％。[α] D＝-25°(c＝1，CHCl3).δH：1.9-2.2(11H，m，Cy-H)，2.5(2H，m，CH2)，3.0(1H，m，*CH)，6.3-7.7(20H，m，ArH).
2 CYCPHOS 4
VIII (Rh CYCPHOS COD)+PF6 - 6
4+1/2[Rh(COD)Cl]2+KPF6→(Rh CYCPHOS COD)+PF6 -用4代替3，操作同(Rh PHENYPHOS COD)+PF6 - 5。
例2用催化剂(Rh PHENYPHOS COD)+PF6 -制备L-苯丙氨酸甲酯
I 不对称氢化反应
氢化反应在高压釜中进行，515mg(2.5mmol)N-乙酰脱氢苯丙氨酸和21mg(0.025mmol)(Rh PHENYPHOS COD)+PF6 -5溶于20mL甲醇，按氢化反应常规操作，H2压力15kg，室温下搅拌24h。减压除去溶剂，固体残留物溶于1N NaOH，用层析柱除去不溶物(金属铑及膦配体)，溶液用浓盐酸酸化，乙醚萃取，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得L-N-乙酰苯丙氨酸，转化率100％，光学产率88％e.e.
II L-苯丙氨酸甲酯
4.2g(20mmol)光学纯度为88％e.e.的L-N-乙酰苯丙氨酸溶于40mL甲醇中，加入4g浓硫酸，回流15h。在回流过程中蒸出甲醇-乙酸甲酯共沸液，反应完成后，溶液体积约减少六分之一，用氨水中和至溶液的pH为9，水溶液用二氯甲烷萃取(10mL×2)，MgSO4干燥，除去溶剂，得3.2g产物，产率89％，产物光学纯度92％e.e.例3用催化剂(Rh CYCPHOS COD)+PF6 -6制备L-苯丙氨酸甲酯
I 不对称氢化反应
N-乙酰脱氢苯丙氨酸的不对称氢化反应同例2，用催化剂6代替5，底物/催化剂＝100∶1，氢气压力15kg，室温下搅拌24h，转化率100％，光学产率86％e.e.
II L-苯丙氨酸甲酯
同例2，产率85％，产物光学纯度93％e.e.
例4 用催化剂(Rh PHENYPHOS COD)+PF6 -5制备L-丙氨酸甲酯
I 不对称氢化反应
操作同例2，底物N-乙酰-α-氨基丙烯酸代替N-乙酰脱氢苯丙氨酸，底物∶催化剂＝100∶1，氢气压力15kg，室温下搅拌24h，转化率100％，光学产率85％e.e.
II L-丙氨酸甲酯
操作同例2，用L-N-乙酰丙氨酸代替L-N-乙酰苯丙氨酸，产率83％，产物光学纯度90％e.e.
例5 用催化剂(Rh CYCPHOS COD)+PF6 -6制备L-丙氨酸甲酯
I 不对称氢化反应
操作同例2，催化剂改为(Rh CYCPHOS COD)+PF6 -，底物为N-乙酰丙烯酸，其它同例2，转化率为100％，光学产率83％e.e.
II L-丙氨酸甲酯
操作同例2，用(L)-N-乙酰丙氨酸代替(L)-N-乙酰苯丙氨酸，产率85％，产物光学纯度90％e.e.
Claims (4)
1.一种手性膦-硼烷络合物，其特征在于：该络合物结构为(S)-1，2-双(二苯膦基)-1-苯基乙烷-P∶P′-二硼烷。
2.如权利要求1所述的手性膦-硼烷络合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法为：
1]把1.1g(4mmol)三苯基膦-硼烷溶于8mL干燥THF中；
2]加入0.056g(8mmol)金属锂，磁力搅拌至金属锂全部消失；
3]加入0.44mL(4mmol)氯代叔丁烷，继续搅拌10min；
4]将反应混合物冷却至-10℃；
5]滴加0.5g(2mmol)溶于20mL DMF的甲基磺酸α-苯基乙二醇酯，加完后，慢慢升至室温，继续搅拌9h；
6]分别加入20mL乙醚和25mL 10％盐酸，分出有机层；
7]水层用乙醚萃取3次，合并有机层，先后用20mL水和25mL饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥；
8]减压除去乙醚，得白色固体；
9]用环己烷-二氯甲烷(8∶2)重结晶，得(S)-1，2-双(二苯膦基)-1-苯基乙烷-P∶P′-二硼烷针状晶体0.81g。
3.一种手性膦-硼烷络合物，其特征在于：该络合物结构为(S)-1，2-双(二苯膦基)-1-环己基乙烷-P∶P′-二硼烷。
4.如权利要求3所述的手性膦-硼烷络合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法为：
1]把1.1g(4mmol)三苯基膦-硼烷溶于8mL干燥THF中；
2]加入0.056g(8mmol)金属锂，磁力搅拌至金属锂全部消失；
3]加入0.44mL(4mmol)氯代叔丁烷，继续搅拌10min；
4]将反应混合物冷却至-10℃；
5]滴加0.5g(2mmol)溶于0.6g(2mmol)甲基磺酸-α-环己基乙二醇酯，加完后，慢慢升至室温，继续搅拌9h；
6]分别加入20mL乙醚和25mL 10％盐酸，分出有机层；
7]水层用乙醚萃取3次，合并有机层，先后用20mL水和25mL饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥；
8]减压除去乙醚，得白色固体；
9]用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/二氯甲烷＝9/1)，得(S)-1，2-双(二苯膦基)-1-环己基乙烷-P∶P′-二硼烷固体0.8g。
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