CN104610363A - 一类亚磷酰胺配体及其制备方法和应用 - Google Patents
一类亚磷酰胺配体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化学催化领域，公开了一类亚磷酰胺配体及其制备方法和应用。合成的亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体以联苯为骨架，经过中心手性不对称诱导反应实现完全的中心手性到轴手性的传递。所述的亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体的合成方法简单、经济，制备手性配体时避免了常见的、繁杂的手性拆分过程。本发明应用亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体与活性金属铱形成配合物催化N-保护的靛红与芳基硼酸不对称加成反应，获得了很好的催化效果，产物能得到96％以上的产率和92％以上的对映体过量(ee)值。
Description
技术领域
本发明属于化学催化领域，涉及一类亚磷酰胺配体及其制备方法和应用。
背景技术
靛红(isatin)，又名吲哚醌，是一种重要的天然产物，广泛分布于动植物和人体内。在爵床科植物马蓝(Baphicacanthuscusia(Nees)B remek)、十字花科植物菘蓝(Isatis indigotica For.t)等植物以及微生物的代谢产物中都发现有靛红存在；长臂虾(Palaemonidae macrodactylus)的共生海洋细菌(Alterornonassp.)也能产生靛红，其对病原真菌(ogaridium callinectes)具有很强的抑制作用[Curr Microbiol.,2004,48,441]。靛红与芳基硼酸不对称加成可制备3-位取代的具有手性碳的靛红，其是许多天然生物碱和生物活性分子的核心结构片段。目前应用于这类反应的催化剂分别由活性金属铑、钯、钌和手性配体构成[(a)Appl.Catal.A:Gen.,2013,458,201.(b)Org.Lett.,2006,8,2715.(c)Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,3353.(d)J.Org.Chem.,2009,74,283.(e)Chem.Asian J.,2012,7,2446.(f)Org.Lett.,2011,13,2314.(g)Tetrahedron:Asymmetry.,2012,23,554.]，其中以铑催化体系效果最好，未见有应用铱作为活性金属进行催化的报道，而铱与铑相比有明显的价格优势。
催化不对称合成的核心问题之一是如何设计与合成高对映选择性和高催化活性的催化剂，手性配体的研制和活性金属的筛选便成为解决核心问题的关键。
亚磷酰胺配体是目前研究较多、应用较为广泛的手性配体之一，能催化的反应类型包括不对称1,4-加成反应[Chem.Rev.,2008,108,2824.]、烯丙基取代反应[Chem.Rev.,2003,103,2921.]、环加成反应[Chem.Rev.,2008,108,2952.]、C-H活化反应[Angew.Chem.,2009,121,5196]、α,β-不饱和化合物的共轭加成反应[Chem.Soc.Rev.,2009,38,1039.]、氢硅化反应[J.Am.Chem.Soc.,2002,124,4558.]、不对称催化加氢反应[Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,2256.]等。该类型配体按其结构可分为亚磷酰基和胺基两部分。按亚磷酰基部分骨架类型的不同，目前可以将其分为基于联苯二酚(BIPOL)骨架、2,2,2',2'-四芳基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇(TADDOL)骨架、螺环骨架以及其它骨架的亚磷酰胺这四大类。
亚磷酰胺配体取代基结构对催化不对称反应有很大影响[J.Am.Chem.Soc.,2005,127,10488.]，在轴手性亚磷酰胺配体中，二面角扮演着重要角色，合适的二面角往往能得到很好的对映选择性和反应活性[J.Am.Chem.Soc.,2011,133,5500]。但到目前为止，非常有效地系统调控此类配体二面角的方法还很缺乏。
发明内容
本发明的目的在于提供一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体在铱催化的靛红与硼酸不对称加成反应中的应用。
本发明的另一目的在于提供一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体，所述亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体的联苯基二面角可方便的调节，所形成的金属配合物在模型反应中具有反应活性高、对映选择性较好、稳定性好等特点。
本发明的另一目的在于提供一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体的制备方法。
本发明的上述目的通过以下技术方法来解决：
一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体在催化靛红与硼酸不对称加成反应中的应用，其中，所述亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体与可与该亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体形成铱配合物催化剂的含铱化合物组合使用；所述亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体具有如式(1)、式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)的结构式：
式(1)：
其中所述R碳原子个数为C2-50的胺基基团，所述胺基基团具有一个或多个取代基；所述Y1、Y2、Y3为氢、氟、氯、溴、碘、-CF3、芳基、烷基、环烷基、杂环基、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基硅基、烷氧基、羧基、酯基、羟基以及具有一个或多个取代基的芳基、烷基、杂环基中的任意一种；所述取代基任意选自C1-20的芳基、烷基、环烷基、杂环基、卤素基团；
所述代表含有中心手性的侧链，并有控制二面角大小的功能；所述为由脱去Lg后得到，所述Lg为离去基团，如：氢、羟基、羧基、卤素、甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；
所述为控制二面角大小的非手性侧链；所述为由脱去Lg后得到，所述Lg为离去基团，如：羟基、羧基、卤素、甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；
所述或的碳原子个数为1-20；
式(2)：(R)或(S)，(R)或(S)，(R)或(S)，(R)或(S)，
R2，R2’任意选自H，-Me，-Et，-iPr，-tBu，-CF3，-Ph，-Bn，2-萘基，1-萘基，二苯甲基，4-苯基苯基，9-蒽基，2,4,6-三甲基苯基，3,4-二三氟甲基苯基，3,5-二叔丁基苯基，3,5-二异丙基苯基，9-菲基，9-芘基；R1任意选自二甲胺基，二乙胺基，二异丙胺基，N-甲基乙基胺基，N-甲基异丙胺基，N-甲基苄胺基，N-甲基苯基胺基，二苯胺基，N-甲基-3-吡啶胺基，N-甲基-2-萘基胺基，二苄胺基，N-甲基环己基胺基，二环己基胺基，吡咯烷基，4-甲基哌啶基，硫代吗啉基，吗啉基，d-戊内酰胺基，2,2’6,6’-四甲基哌啶基，N-苯基二苯甲基胺基，1,2,3,4-四氢异喹啉，吲哚基，N-甲基-2-吡啶胺基，1-甲基哌嗪基，咪唑基，N-二异丙基-苯并环己基胺基，N-甲基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-甲基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，3,4-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，2,5-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，双-(1-苯基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-苯基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-萘基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-1-苯基乙基-1-(2-甲氧基苯)胺基(R，R)或(S，S)，2,5-二萘基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，2-苯基-5-萘基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，N-苄基-α-甲基苄胺基(R)或(S)，2-甲氧基-甲基吡咯烷基(R)或(S)，2,4-二苯基氮杂环丁基(R，R)或(S，S)，2-甲氧羰基吡咯烷基(R)或(S)，2-乙氧基-甲基吡咯烷基(R)或(S)，N-异丙基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，2,6-二甲基哌啶基(R，R)或(S，S)，双-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基(R，R)或(S，S)，2-甲基-1,2,3,4-四氢喹哪啶基(R)或(S)，双-(1-(4-甲基苯基)乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-环己基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-环己基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-萘基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环辛基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环癸基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-(2,4-苯基)乙基胺基(R)或(S)，N-1-苯基乙基-(1-(2-甲氧基苯基))乙基胺基(R，R)或(S，S)，N-1-萘甲基-(1-苯基)乙基胺基(R)或(S)，N-1-苯基乙基-(2-苯基苯甲基)胺基(R)或(S)；
式(3)：(R,R)或(S,S),(R,R)或(S,S)，
R3任意选自二甲胺基，二乙基胺基，二异丙基胺基；
式(4)：(R,R)或(S,S)，其中R4任意选自N,N-二甲基乙二胺基，N,N-二异丙基乙二胺基，N,N-二(1-苯乙基)乙二胺基，1,3-高哌嗪基，哌嗪基，N,N'-二甲基-1,2-环己二胺基(R，R)或(S，S)，2,3-二苯基乙二胺基(R，R)或(S，S)，苄基-(2-吡咯基-2-甲基)胺基(R，R)或(S，S)；
式(5)：(R，R)或(S，S)，
R5任意选自Me或Ph；R6任意选自氢，-Ph，4-甲基苯基，3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，2-萘基；R7任意选自二甲胺基，二乙胺基，二异丙胺基，N-甲基乙基胺基，N-甲基异丙胺基，N-甲基苄胺基，甲基苯基胺基，二苯胺基，甲基-3-吡啶基胺基，甲基-2-萘基胺基，二苄胺基，甲基环己基胺基，二环己基胺基，吡咯烷基，环戊基胺基，3-甲基环己基胺基，3-苯基环己基胺基，3-甲氧羰基环己基胺基，硫代吗啉基，吗啉基，d-戊内酰胺基，2,2’6,6’-四甲基哌啶基，N-苯基二苯甲基胺基，1,2,3,4-四氢异喹啉，吲哚基，甲基-2-吡啶胺基，1-甲基哌嗪基，甲基-1-甲基苯乙基胺基(R)或(S)，甲基-1-甲基萘乙基胺基(R)或(S)，3,4-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，2,5-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，双(1-苯基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(2-甲氧基苯乙基)胺基(R，R)或(S，S)，1-甲基苯乙基苄基胺基(R)或(S)，2,6-二甲基哌啶基(R，R)或(S，S)，双-(4-甲氧基苯乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-环己基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-(4-甲基苯基)乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-1-苯基乙基-(2-甲氧基苯基)乙基胺基(R，R)或(S，S)，N-1-苯基乙基-(2-萘基甲基)胺基(R)或(S)，N-异丙基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)；
式(6)：(R，R)或(S，S)，
R8任意选自-H，-Me，-Et，-Bn，2,4-二甲基苄基，3,5-二叔丁基苄基。R9任意选自二甲胺基，二乙胺基，异丙基胺基，哌啶基，吗啉基，1-甲基苯乙基胺基(R)或(S)。
优选地，所述含铱化合物包括氯二(环辛烯)铱(I)二聚体，(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体，双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱，1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)(I)铱。
优选的，所述C2-50的胺基基团为二甲胺基，二乙胺基，二异丙胺基，N-甲基乙基胺基，N-甲基异丙胺基，N-甲基苄胺基，N-甲基苯基胺基，二苯胺基，N-甲基-3-吡啶胺基，N-甲基-2-萘基胺基，二苄胺基，N-甲基环己基胺基，二环己基胺基，吡咯烷基，环戊基胺基，3-甲基环己基胺基，3-苯基环己基胺基，3-甲氧羰基环己基胺基，4-甲基哌啶基，硫代吗啉基，吗啉基，d-戊内酰胺基，2,2’6,6’-四甲基哌啶基，N-苯基二苯甲基胺基，1,2,3,4-四氢异喹啉，吲哚基，N-甲基-2-吡啶胺基，1-甲基哌嗪基，咪唑基，N-二异丙基-苯并环己基胺基，N-甲基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-甲基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，3,4-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，2,5-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，双-(1-苯基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-苯基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-萘基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-1-苯基乙基-1-(2-甲氧基苯)胺基(R，R)或(S，S)，2,5-二萘基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，2-苯基-5-萘基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，N-苄基-α-甲基苄胺基(R)或(S)，2-甲氧基-甲基吡咯烷基(R)或(S)，2,4-二苯基氮杂环丁基(R，R)或(S，S)，2-甲氧羰基吡咯烷基(R)或(S)，2-乙氧基-甲基吡咯烷基(R)或(S)，N-异丙基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，2,6-二甲基哌啶基(R，R)或(S，S)，双-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基(R，R)或(S，S)，2-甲基-1,2,3,4-四氢喹哪啶基(R)或(S)，双-(1-(4-甲基苯基)乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-环己基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-环己基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-萘基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环辛基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环癸基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-(2,4-苯基)乙基胺基(R)或(S)，N-1-苯基乙基-(1-(2-甲氧基苯基))乙基胺基(R，R)或(S，S)，N-1-萘甲基-(1-苯基)乙基胺基(R)或(S)，N-1-苯基乙基-(2-苯基苯甲基)胺基(R)或(S)，N,N-二甲基乙二胺基，N,N-二异丙基乙二胺基，N,N-二(1-苯乙基)乙二胺基，1,3-高哌嗪基，哌嗪基，N,N'-二甲基-1,2-环己二胺基(R，R)或(S，S)，2,3-二苯基乙二胺基(R，R)或(S，S)，苄基-(2-吡咯基-2-甲基)胺基(R，R)或(S，S)，N-1-苯基乙基-(2-萘基甲基)胺基(R)或(S)，N-1-苯基乙基-(2-甲氧基苯基)乙基胺基，双-(4-甲氧基苯乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-1-甲基苯乙基苄基胺基(R)或(S)，双-(2-甲氧基苯乙基)胺基(R，R)或(S，S)，1-甲基苯乙基胺基(R)或(S)。
优选地，所述Y1、Y2、Y3为C1-12的直链烷烃，-iPr，-tBu，-F，-Cl，-Br，-I，-OMe，-Ph，-Bn，-COOMe，-OH，-CF3，C3-12的环烃基，三甲基硅基，三乙基硅基，三苯基硅基，1-萘基，2-萘基，9-菲基，9-芘基，9-蒽基，二苯甲基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-苯基苯基，4-(9-蒽基)-苯基，2,4-二甲基苯基，2,4-二甲基苄基，2,3-二甲基苯基，2,3-二甲基苄基，2,4-二甲基苄基，3,5-二甲基苯基，4-甲氧基-3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，3,5-二异丙基苯基，3,5-二叔丁基苯基，3,5-二甲基苄基，3,5-二乙基苄基，3,5-二叔丁基苄基，2,4,6-三甲基苯基，2,4,6-三异丙基苯基，2,6-二异丙基-4-(9-蒽基)-苯基，3,5-二三氟甲基苯基，4-甲氧基-3,5-二叔丁基苯基或萘基，2-吡啶基，3-吡啶基。
优选地，所述为(2R)-丙二醇、(2S)-丙二醇、(2R,3R)-2,3-丁二醇、(2S,3S)-2,3-丁二醇、(1S,2S)-1,2-二苯乙二醇、(1R,2R)-1,2-二苯乙二醇、(2R,3R)-1,4-二苄氧基丁二醇、(2S,3S)-1,4-二苄氧基丁二醇、(2R,4R)-2,4-戊二醇、(2S,4S)-2,4-戊二醇、(2R,5R)-2,5-己二醇、(2S,5S)-2,5-己二醇、(3R,4R)-3,4-己二醇、(3S,4S)-3,4-己二醇、(3S)-1,3-丁二醇、(3R)-1,3-丁二醇、(R)-(-)-1-苯乙烷-1,2-二醇、(S)-(+)-1-苯乙烷-1,2-二醇、(R)-1,2-癸二醇、(S)-1,2-癸二醇、(2S,9S)-2,9-癸二醇、(2R,9R)-2,9-癸二醇、(3S,8S)-3,8-癸二醇、(3R,8R)-3,8-癸二醇、(4S,7S)-4,7-癸二醇、(5R,6R)-5,6-癸二醇、(5S,6S)-5,6-癸二醇、顺式-1,2-环己二醇、(1R,2R)-反-1,2-环己二醇、(1S,2S)-反-1,2-环己二醇、(1R,2R)-反-1,2-环戊二醇、(1S,2S)-反-1,2-环戊二醇、顺式-1,2-环戊二醇、(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇、(3S,5S)-(+)-3,5-庚烷二醇、(3R,5R)-(-)-3,5-庚烷二醇、(2S,6S)-2,6-庚烷二醇、(2R,6R)-2,6-庚烷二醇、cis-3,4-四氢呋喃二醇、(3R,6R)-3,6-辛二醇、(3S,6S)-3,6-辛二醇、(2R,7R)-2,7-辛二醇、(2S,7S)-2,7-辛二醇、(2R,8R)-2,8-壬二醇、(2S,8S)-2,8-壬二醇、(3R,7R)-3,7-壬二醇、(3S,7S)-3,7-壬二醇、(4R,6R)-4,6-壬二醇、(4S,6S)-4,6-壬二醇、顺-1,2-环己二甲醇、反-1,2-环己二甲醇、(+)-2,3-O-异亚丙基-L-苏糖醇、(-)-2,3-O-异亚丙基-D-苏糖醇、(R)-2,2’-联萘二羧酸、(S)-2,2’-联萘二羧酸、L-酒石酸、D-酒石酸、(2R,3R)-2,3-二溴丁二酸、(2S,3S)-2,3-二溴丁二酸、(S)-(-)-2-异丁基丁二酸-1-乙酯、(+)-二-对甲氧苯酰-D-酒石酸、(-)-二-对甲氧苯酰-L-酒石酸、(1R,2R)-1,2-环己烷二甲酸、(1S,2S)-1,2-环己烷二甲酸、(R)-(-)-柠苹酸、(S)-(+)-柠苹酸、L-苹果酸、D-苹果酸、(R)-(+)-甲基琥珀酸或(S)-(-)-甲基琥珀酸；
或上述手性二醇的甲磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；
所述为1,1-二溴甲烷、1,2二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二溴己烷、1,7-二溴庚烷、1,8-二溴辛烷、1,9-二溴壬烷、1,10-二溴癸烷、乙二醇缩合后的端基卤代化合物或其甲磺酸酯或其对甲基苯磺酸酯、1,3-二溴苯、1,4-二溴苯、α,α-二溴邻二甲苯、α,α-二溴间二甲苯或α,α-二溴对二甲苯。
优选地，所述靛红的N上具有保护基团。
优选地，所述保护基团选自：-CH3，Et-，-iPr，-tBu，CPh3，-Bn，9-甲基蒽。
一种所述式(1)的亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体。
一种所述式(1)的亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体的制备方法，当Y1为芳基，Y2和Y3为H时，式Ⅰ、Ⅲ化合物可以由如下方法制备得到：
(1)该类化合物以2,2’,6,6’-四羟基联苯1为起始原料，在无机碱存在下，在有机溶剂中，化合物1与2发生成醚或成酯反应，得到同时具有中心手性和轴手性的联苯二酚化合物3或3’；反应温度20～100℃，反应时间1～96小时；
(2)在有机碱存在下，化合物3或3’与单质溴或其它溴化试剂，在有机溶剂中反应得到溴化产物4或4’；控制溴化试剂和化合物3或3’的摩尔比在2:1～4:1，反应温度0～-78℃，反应时间1～24小时；
(3)在无机碱或有机碱存在的条件下，化合物4或4’和氯甲基甲醚在有机溶剂中反应得到5或5’，4或4’和氯甲基甲醚的摩尔比为1:2.1～1:4，反应温度0～60℃，反应时间1～24h；
(4)在无机碱存在、钯和配体的催化作用下，化合物5或5’与有机硼酸，在有机溶剂中发生Suzuki偶联反应得到产物6或6’；有机硼酸和化合物5或5’的摩尔比在2:1～6:1，反应温度20～150℃，反应时间0.2～72小时；
(5)化合物6或6’在无机酸存在的条件下，在有机溶剂中发生水解反应得到化合物7或7’；无机酸和化合物6或6’的摩尔比为1:0.3～1:1；反应温度为20～90℃；反应时间为0.5～24小时；
(6)在有机碱存在下，相应的胺与三氯化磷在有机溶剂中，温度为20～120℃，反应1～24小时待用；将化合物7或7’溶解在有机溶剂中，滴入上述混合反应液中，反应温度为-40～120℃，反应时间1～24小时，得到目标化合物8或8’；胺、三氯化磷和化合物7或7’的摩尔比为1:1:1～2:2:1。
一种所述式(1)的亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体的制备方法，当Y1为芳基，Y2和Y3为H时，式Ⅱ、Ⅳ化合物可以由如下方法制备得到：
(1)化合物1和化合物2进行成醚或成酯反应，得到同时具有中心手性和轴手性的3或3’；
(2)在有机溶剂中，在无机碱存在下，化合物3或3’与发生成环反应，得到化合物9或9’；反应温度20～140℃，反应时间2～72小时；
(3)在有机溶剂中，使用4,4’-二叔丁基联苯的锂盐或无机碱使两个酚羟基裸露出来，得到化合物10或10’；反应温度-78～0℃，反应时间1～48小时；
(4)在有机碱存在下，化合物10或10’与单质溴或其它溴代试剂，在有机溶剂中反应得到溴化产物11或11’；控制溴化试剂和化合物10或10’的摩尔比在2.05:1～4.0:1，反应温度0～-78℃，反应时间1～24小时；
(5)在无机碱或有机碱存在的条件下，化合物11或11’和氯甲基甲醚在有机溶剂中反应得到12或12’，11或11’和氯甲基甲醚的摩尔比为1:2.2～1:6，反应温度0～80℃，反应时间1～24h；
(6)在无机碱存在、钯和配体的催化作用下，化合物12或12’与有机硼酸，在有机溶剂中发生Suzuki偶联反应得到产物13或13’；有机硼酸和化合物12或12’的摩尔比在2:1～6:1，反应温度20～150℃，反应时间0.2～72小时；
(7)化合物13或13’在无机酸存在的条件下，在有机溶剂中发生酸解反应得到化合物14或14’；无机酸和化合物13或13’的摩尔比为1:0.3～1:1；反应温度为20～90℃；反应时间为0.5～24小时；
(8)在有机碱存在下，相应的胺与三氯化磷在有机溶剂中，温度为20～120℃，反应1～24小时待用；将化合物14或14’溶解在有机溶剂中，滴入上述混合反应液中，反应温度为-40～120℃，反应时间1～24小时，得到目标化合物15或15’；胺、三氯化磷和化合物14或14’的摩尔比为1:1:1～2:2:1。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明应用手性亚磷酰胺配体及其对映体与含铱化合物形成配合物催化靛红与芳基硼酸不对称加成反应，产物能得到96％以上的产率和92％以上的对映体过量(ee)值，反应活性高、对映选择性较好、稳定性好，铱比铑便宜，相比目前已发表的此类不对称加成反应的文献报道，取得的效果很突出。
本发明应用亚磷酰胺配体的消旋体与含铱化合物形成配合物催化靛红与芳基硼酸不对称加成反应，获得了很好的催化效果，最佳产率能达到96％以上。
本发明所述的亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体以联苯为骨架，经过中心手性的不对称诱导反应实现完全的中心手性到轴手性的传递，合成方法简单、经济，制备手性配体时避免了常见的、繁杂的手性拆分过程。
本发明所述一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体，可通过改变手性侧链和非手性侧链的结构和长度等，来有效调节其刚性、电性、手性环境及联苯基二面角。侧链链长不同，催化效果差别很大，表明侧链的调控非常必要和有效。
综上，丰富发展简单快速的手性亚磷酰胺制备方法，设计更多手性亚磷酰胺，探索新型催化反应，扩大底物适用范围，具有重要的学术和应用价值。
具体实施方式
本发明可以结合以下具体实施例进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。
实施例一以制备的(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-2,2’-N,N-二异丙基亚磷酰胺(16)为示例
(R)-1,2-丙二醇二甲磺酸酯(2)的合成
(R)-1,2-丙二醇(1g,13.14mmol)、CH2Cl2(50mL)、Et3N(3.66mL,26.28mmol)体系，0℃下缓慢滴加甲磺酰氯(2.03mL,23.28mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液，1h滴完，反应继续搅拌1h，缓慢升到室温再搅拌20h。将反应液倒入100mL 1N的HCl溶液中，CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品重结晶后得到白色固体产物3.97g，产率：67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.14-5.09(m,1H),4.23-3.92(m,2H),3.25(s,6H),1.39(m,3H)ppm.
(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-2,2’-二羟基联苯的合成
2,2’,6,6’-四羟联苯(1.77g,8.12mmol)、无水碳酸铯(6.08g,18.67mmol)、无水DMF(232mL)体系，80℃下加热搅拌，滴入(R)-1,2-丙二醇二甲磺酸酯(1.89g,8.12mmol)的无水DMF(81mL)溶液，分4h滴完。在80℃下继续反应12h。DMF减压除去，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，硅胶柱层析得到浅黄色固体产物1.32g，产率：63％。产物1H NMR(300MHz,Acetone-d6):8.27(s,2H),7.26-7.19(m,2H),6.81-6.73(m,4H),4.38(dd,J＝12.0,3.3Hz,1H),4.30-4.19(m,1H),3.67(dd,J＝12.0,11.1Hz,1H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H)ppm.
(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-3,3’-二溴-2,2’-二羟基联苯(4)的合成
(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-2,2’-二羟基联苯(100mg,0.37mmol)、Et3N(1.03mL,0.74mmol)、THF(30mL)体系，加入Br2(38μL,0.74mmol)，-78℃反应2h，将反应液倒入50mL 1N的HCl溶液中，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品经纯化得到白色固体产物81.58mg，产率：53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.32(m,2H),6.42-6.37(m,2H),5.38-5.32(s,2H),4.53-4.49(m,2H),4.44-4.37(m,1H),1.34(d,J＝5.8Hz,3H)ppm.
(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-3,3’-二溴-2,2’-二甲氧甲醚联苯(5)的合成
0℃下，在圆底烧瓶中加入(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-3,3’-二溴-2,2’-二羟基联苯(1g,2.42mmol)，NaH(0.23g,9.68mmol)和THF(20mL)搅拌15min后，加入氯甲基醚(0.77mL,9.68mmol)，室温搅拌过夜。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，依次用10％NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析后得到白色固体1.03g，产率：85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.35(m,2H),6.42-6.39(m,2H),6.02(s,4H),4.44-4.41(m,1H),4.37-4.27(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.50-3.44(m,2H),3.34(s,6H),1.35(d,J＝5.8Hz,3H)ppm.
(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-2,2’-N,N-二异丙基亚磷酰胺(16)的合成
N2保护下，往反应烧瓶中分别加入三氯化磷(32.3μL,0.37mmol)，三乙胺(257.9μL,1.85mmol)，二异丙胺(51.9μL,0.37mmol)，无水甲苯(20mL)，80℃下搅拌反应12h。冷却到室温，加入(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-2,2’-二羟基联苯(100mg,0.37mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，再在室温下搅拌反应16h。粗产物经柱层析得到白色固体(16)119mg，产率：83％。产物(c＝1.0mg/mL,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.32(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.11-7.05(m,1H),7.03-6.94(m,3H),4.44(dd,J＝12.0,2.1Hz,1H),4.37-4.27(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.53-3.41(m,2H),1.38(dt,J＝5.8,2.8Hz,3H),1.24-1.18(m,12H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.3,159.1,159.0,158.7,152.6,152.5,152.2,129.8,129.6,129.2,129.1,118.6,118.5,118.2,118.22,117.6,117.3,117.2,80.3,78.3,44.7,44.5,24.5,24.4,24.3,17.2,17.2ppm.31P NMR(121MHz,CDCl3)δ151.56,151.23ppm.ESI-MS:m/z＝388.1719[M+H]+.
实施例二以制备(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2’-N,N-双[(1S)-1-苯基乙基]亚磷酰胺(17)为示例
(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2’-二羟基联苯的合成
2,2’,6,6’-四羟联苯(1.77g,8.12mmol)，无水碳酸铯(6.08g,18.67mmol)，无水DMF(232mL)，80℃下加热搅拌，缓慢滴入(R,R)-2,3-丁二醇二甲磺酸酯(1.98g,8.12mmol)的无水DMF(81mL)溶液，分4h滴完。反应混合物继续在80℃下反应12h。DMF减压除去，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析后得到浅黄色固体。产物产量：1.28g，产率：58％。产物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.19(m,2H),6.78-6.71(m,4H),6.11(s,2H),3.95-3.85(m,2H),1.37(d,J＝5.4Hz,6H)ppm.
(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2’-N,N-双[(1S)-1-苯基乙基]亚磷酰胺(17)的合成
N2保护下，反应烧瓶中分别加入三氯化磷(32.3μL,0.37mmol)，三乙胺(257.9μL,1.85mmol)，双[(1S)-1-苯基乙基]胺(83.7μL,0.37mmol)，无水甲苯(20mL)，然后50℃下搅拌反应4h。冷却到室温，加入(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2’-二羟基联苯(100.64mg,0.37mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，在室温下搅拌反应16h。粗产物经柱层析后得白色固体产物(17)153.6mg，产率：79％。产物(c＝1.0mg/mL,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.29(m),7.14(s),7.03-6.97(m),6.95(d,J＝8.0Hz),4.67-4.56(m),4.03-3.90(m),1.74(d,J＝6.9Hz),1.44(d,J＝5.2Hz)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.1,152.4,152.3,151.4,142.8,129.6,129.2,127.9,127.7,126.6,118.5,118.1,117.4,116.9,85.4,85.2,52.1,52.0,18.8ppm.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ144.68ppm；ESI-MS:m/z＝526.2155[M+H]+.
实施例三以制备(S)-[6,6’-((R,R)-2,4-戊二醇氧)]-2,2’-N,N-双[(1R)-1-苯基乙基]亚磷酰胺(18)为示例
(S)-[6,6’-((R,R)-2,4-戊二醇氧)]-2,2’-二羟基联苯的合成
2,2’,6,6’-四羟联苯(0.80g,3.67mmol)，无水碳酸铯(3.56g,10.93mmol)，无水DMF(120mL)，室温搅拌。滴入(2S,4S)-戊二醇的对甲基苯基磺酸酯(1g,2.43mmol)的无水DMF(40mL)溶液，4h滴完。继续在室温下反应120h。DMF减压除去，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析后得到浅黄色固体产物0.69g，产率：68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.14(m,2H),6.72(d,J＝8.1Hz,2H),6.65-6.58(m,2H),4.69-4.57(m,2H),1.36(d,J＝6.5Hz,5H),1.28(t,J＝7.1Hz,2H)ppm.ESI-MS:m/z＝285.1131[M+H]-.
(S)-[6,6’-((R,R)-2,4-戊二醇氧)]-2,2’-N,N-双[(1R)-1-苯基乙基]亚磷酰胺(18)的合成
N2保护下，往反应烧瓶中分别加入三氯化磷(32.3μL,0.37mmol)，三乙胺(257.9μL,1.85mmol)，双[(1R)-1-苯基乙基]胺(83.7μL,0.37mmol)，无水甲苯(20mL)，80℃下搅拌反应12h。冷却到室温，加入(S)-[6,6’-((R,R)-2,4-戊二醇氧)]-2,2’-二羟基联苯(105.82mg,0.37mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，在室温下搅拌反应16h。粗产物经柱层析后得到白色固体产物(18)135.6mg，产率：68％。产物1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝18.7,10.6Hz,1H),7.22-7.15(m,9H),7.10(t,2H),7.00(t,J＝8.5Hz,1H),6.83(dd,J＝16.0,8.1Hz,2H),4.78-4.65(m,2H),4.54-4.44(m,2H),2.13-1.88(m,2H),1.70(d,J＝7.0Hz,6H),1.44(t,J＝6.4Hz,6H)ppm.
实施例四以制备(S)-6,6’-戊二醇氧-2,2’-N,N-二甲基亚磷酰胺(19)为示例
(S)-2,2’-(R,R)-2,4-丙二醇氧-6,6’-戊二醇氧联苯的合成
(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-2,2’-二羟基联(1.55g,6mmol)、1,5-二溴戊烷(0.81mL,6mmol)、碳酸钾(1.9g,14mmol)和DMF(150mL)的溶液，在80℃下搅拌反应12h。DMF减压除去，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析得产物1.78g，产率：83％。产物1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.14(m,2H),6.72-6.61(m,4H),4.44-4.39(m,2H),4.39-4.35(m,1H),3.99-3.95(m,4H),1.83-1.78(m,4H),1.37-1.34(m,3H),1.30-1.27(m,2H)ppm.
(S)-2,2’-二羟基6,6’-戊二醇氧联苯的合成
往反应烧瓶中分别加入(S)-2,2’-(R,R)-2,4-丙二醇氧-6,6’-戊二醇氧联苯(0.48g，1.67mmol)、LDBB(6.17g，22.6mmol)和THF(50mL)，在0℃下搅拌反应1h。减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析后得到浅黄色固体产物0.45g，产率：95％。产物1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.14(m,2H),6.61-6.57(m,4H),5.45(s,2H),3.96-3.93(m,4H),1.77-1.73(m,4H),1.26-1.29(m,2H)ppm。
化合物11(11’)、12(12’)、13(13’)和14(14’)的合成步骤按照实施例一操作即可。
(S)-6,6’-戊二醇氧-2,2’-N,N-二甲基亚磷酰胺(19)的合成
N2保护下，往反应烧瓶中分别加入(S)-2,2’-二羟基6,6’-戊二醇氧联苯(0.5g，1.75mmol)，HMPT(351.4μL，2mmol)，氯化铵(10mg，0.18mmol)，无水甲苯(20mL)，80℃下搅拌反应12h。粗产物经柱层析得白色固体产物(19)0.56g，产率：89％。产物1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.18(m,2H),6.65-6.59(m,4H),3.95-3.91(m,4H),2.44(s,6H)1.75-1.71(m,4H),1.24-1.27(m,2H)ppm。
实施例五以制备(R)-[6,6’-((S,S)-2,4-戊二醇氧)]-2,2’-N,N-双[(1S)-1-苯基乙基]亚磷酰胺(20)为示例
化合物(20)的合成与实施例三的步骤相同，只是其中的手性化合物换为其相反构型即可。
实施例六以制备6,6’-戊二醇氧-2,2’-N,N-二甲基亚磷酰胺(21)为示例
化合物(21)为消旋体，制备方法按实施例四操作过程即可，其中所有手性化合物全部换为消旋体化合物即可。
实施例七参考实施例一制备化合物Ⅲ的具体化合物22～35如表1所示
表1
实施例八参考实施例三制备化合物Ⅰ的具体化合物36～48如表2所示
表2
实施例九参考实施例四制备化合物Ⅱ的具体化合物49～60如表3所示
表3
实施例十参考实施例五制备化合物Ⅳ的具体化合物61～73如表4所示
表4
实施例十一参考实施例六制备化合物Ⅴ的具体化合物74～87如表5所示。
表5
实施例十二以(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2’-N,N-双[(1S)-1-苯基乙基]亚磷酰胺(17)应用于催化不对称加成反应为例
在手套箱中将N-苄基保护的靛红(2.0mmol，1.0equiv)、苯硼酸(2equiv)、[Ir(COD)Cl]2(1％mmol)、(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2’-N,N-双[(1S)-1-苯基乙基]亚磷酰胺(17)(4.2mmol％)、氟化钾(1equiv)及四氢呋喃(2mL)、水(0.1mL)置于单口瓶中，封闭瓶口，80℃下搅拌24小时。柱层析后得产物(88)60.48mg，96％产率；HPLC分析其对映体过量(ee)值，92％ee。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.40(m,2H),7.37-7.19(m.10H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),5.06(d,J＝15.7Hz,1H),4.82(d,J＝15.7Hz,1H),4.12(s,1H)ppm；
实施例十三Ligand(17)催化具有N-保护的靛红与取代芳基硼酸的不对称加成反应
表6
| 项目 | R1 | R2 | R3 | 产率(％) | Ee(％) |
| 1 | H | Bn | 3-Cl | 88 | 93 |
| 2 | H | Bn | 3-Me | 97 | 90 |
| 3 | H | Bn | 3-PhC6H4 | 92 | 87 |
| 4 | H | Bn | 3-MeOCOC6H4 | 74 | 83 |
| 5 | H | Bn | 4-FC6H4 | 94 | 92 |
| 6 | H | Bn | 4-ClC6H4 | 89 | 93 |
| 7 | H | CH3 | H | 78 | 77 |
| 8 | H | CPh3 | H | 79 | 71 |
| 9 | Cl | Bn | H | 90 | 86 |
| 10 | F | Bn | H | 88 | 77 |
实施例十四Ligand(20)催化N-保护的靛红与取代芳基硼酸的不对称加成反应
表7
实施例十五重复实施例十二，将化合物16～87等应用于催化不对称加成反
应，其各自的产物产率和映体过量(ee)值，如表8所示。
表8
实施例十六(R,S,S)-(+)-(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚二烯并[2,1-a:3,4-a']二萘-4-基)二(1-苯基乙基)胺(89)应用于催化不对称加成反应为例
以(89)作为配体重复实施例十二。
实施例十七其他亚磷酰胺配体的结构式如表9所示，重复实施例十二，将表9中的化合物应用于催化不对称加成反应，其各自的产物产率和映体过量(ee)值，如表10所示。
表9
表10
对比例一以(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-2,2’-N,N-二异丙基亚磷酰胺(16)应用于催化不对称加成反应为例
在手套箱中将N-苄基保护的靛红(2.0mmol，1.0equiv)、苯硼酸(2equiv)、Rh(acac)(C2H4)2(3％mmol)、(R)-[6,6’-((S)-1,2-丙二醇氧)]-2,2’-N,N-二异丙基亚磷酰胺(16)(7.5mmol％)、氟化钾(2equiv)及甲苯(2mL)、水(0.2mL)置于单口瓶中，封闭瓶口，40℃下搅拌48小时。产物产率，53％，51％ee。
对比例二本发明的化合物与Rh、Pd或Ru结合催化实施例十二反应
表11 不同金属及配体催化实施例十二模版反应结果
对比例三非本发明的化合物与Ir结合催化实施例十二反应
表12 不同配体与Ir[(Cod)Cl]2催化实施例十二反应结果
Claims (10)
1.一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体在催化靛红与硼酸的不对称加成反应中的应用，其特征在于，所述亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体与可与该亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体形成铱配合物催化剂的含铱化合物组合使用；所述亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体具有如式(1)、式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)的结构式：
式(1)：
其中所述R碳原子个数为C2-50的胺基基团，所述胺基基团具有一个或多个取代基；所述Y1、Y2、Y3为氢、氟、氯、溴、碘、-CF3、芳基、烷基、环烷基、杂环基、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基硅基、烷氧基、羧基、酯基、羟基以及具有一个或多个取代基的芳基、烷基、杂环基中的任意一种；所述取代基任意选自C1-20的芳基、烷基、环烷基、杂环基、卤素基团；
所述代表含有中心手性的侧链，并有控制二面角大小的功能；所述为由脱去Lg后得到，所述Lg为离去基团，如：氢、羟基、羧基、卤素、甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；
所述为控制二面角大小的非手性侧链；所述为由脱去Lg后得到，所述Lg为离去基团，如：羟基、羧基、卤素、甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；
所述或的碳原子个数为1-20；
式(2)：
R2，R2’任意选自H，-Me，-Et，-iPr，-tBu，-CF3，-Ph，-Bn，2-萘基，1-萘基，二苯甲基，4-苯基苯基，9-蒽基，2,4,6-三甲基苯基，3,4-二三氟甲基苯基，3,5-二叔丁基苯基，3,5-二异丙基苯基，9-菲基，9-芘基；R1任意选自二甲胺基，二乙胺基，二异丙胺基，N-甲基乙基胺基，N-甲基异丙胺基，N-甲基苄胺基，N-甲基苯基胺基，二苯胺基，N-甲基-3-吡啶胺基，N-甲基-2-萘基胺基，二苄胺基，N-甲基环己基胺基，二环己基胺基，吡咯烷基，4-甲基哌啶基，硫代吗啉基，吗啉基，d-戊内酰胺基，2,2’6,6’-四甲基哌啶基，N-苯基二苯甲基胺基，1,2,3,4-四氢异喹啉，吲哚基，N-甲基-2-吡啶胺基，1-甲基哌嗪基，咪唑基，N-二异丙基-苯并环己基胺基，N-甲基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-甲基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，3,4-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，2,5-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，双-(1-苯基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-苯基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-萘基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-1-苯基乙基-1-(2-甲氧基苯)胺基(R，R)或(S，S)，2,5-二萘基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，2-苯基-5-萘基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，N-苄基-α-甲基苄胺基(R)或(S)，2-甲氧基-甲基吡咯烷基(R)或(S)，2,4-二苯基氮杂环丁基(R，R)或(S，S)，2-甲氧羰基吡咯烷基(R)或(S)，2-乙氧基-甲基吡咯烷基(R)或(S)，N-异丙基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，2,6-二甲基哌啶基(R，R)或(S，S)，双-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基(R，R)或(S，S)，2-甲基-1,2,3,4-四氢喹哪啶基(R)或(S)，双-(1-(4-甲基苯基)乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-环己基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-环己基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-萘基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环辛基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环癸基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-(2,4-苯基)乙基胺基(R)或(S)，N-1-苯基乙基-(1-(2-甲氧基苯基))乙基胺基(R，R)或(S，S)，N-1-萘甲基-(1-苯基)乙基胺基(R)或(S)，N-1-苯基乙基-(2-苯基苯甲基)胺基(R)或(S)；
式(3)：
R3任意选自二甲胺基，二乙基胺基，二异丙基胺基；
式(4)：其中R4任意选自N,N-二甲基乙二胺基，N,N-二异丙基乙二胺基，N,N-二(1-苯乙基)乙二胺基，1,3-高哌嗪基，哌嗪基，N,N'-二甲基-1,2-环己二胺基(R，R)或(S，S)，2,3-二苯基乙二胺基(R，R)或(S，S)，苄基-(2-吡咯基-2-甲基)胺基(R，R)或(S，S)；
式(5)：
R5任意选自Me或Ph；R6任意选自氢，-Ph，4-甲基苯基，3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，2-萘基；R7任意选自二甲胺基，二乙胺基，二异丙胺基，N-甲基乙基胺基，N-甲基异丙胺基，N-甲基苄胺基，甲基苯基胺基，二苯胺基，甲基-3-吡啶基胺基，甲基-2-萘基胺基，二苄胺基，甲基环己基胺基，二环己基胺基，吡咯烷基，环戊基胺基，3-甲基环己基胺基，3-苯基环己基胺基，3-甲氧羰基环己基胺基，硫代吗啉基，吗啉基，d-戊内酰胺基，2,2’6,6’-四甲基哌啶基，N-苯基二苯甲基胺基，1,2,3,4-四氢异喹啉，吲哚基，甲基-2-吡啶胺基，1-甲基哌嗪基，甲基-1-甲基苯乙基胺基(R)或(S)，甲基-1-甲基萘乙基胺基(R)或(S)，3,4-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，2,5-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，双(1-苯基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(2-甲氧基苯乙基)胺基(R，R)或(S，S)，1-甲基苯乙基苄基胺基(R)或(S)，2,6-二甲基哌啶基(R，R)或(S，S)，双-(4-甲氧基苯乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-环己基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-(4-甲基苯基)乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-1-苯基乙基-(2-甲氧基苯基)乙基胺基(R，R)或(S，S)，N-1-苯基乙基-(2-萘基甲基)胺基(R)或(S)，N-异丙基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)；
式(6)：
R8任意选自-H，-Me，-Et，-Bn，2,4-二甲基苄基，3,5-二叔丁基苄基；R9任意选自二甲胺基，二乙胺基，异丙基胺基，哌啶基，吗啉基，1-甲基苯乙基胺基(R)或(S)。
2.根据权利要求1所述一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体在催化靛红与硼酸的不对称加成反应中的应用，其特征在于，所述含铱化合物包括氯二(环辛烯)铱(I)二聚体，(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体，双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱，1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)(I)铱。
3.根据权利要求1所述一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体在催化靛红与硼酸的不对称加成反应中的应用，其特征在于，所述C2-50的胺基基团为二甲胺基，二乙胺基，二异丙胺基，N-甲基乙基胺基，N-甲基异丙胺基，N-甲基苄胺基，N-甲基苯基胺基，二苯胺基，N-甲基-3-吡啶胺基，N-甲基-2-萘基胺基，二苄胺基，N-甲基环己基胺基，二环己基胺基，吡咯烷基，环戊基胺基，3-甲基环己基胺基，3-苯基环己基胺基，3-甲氧羰基环己基胺基，4-甲基哌啶基，硫代吗啉基，吗啉基，d-戊内酰胺基，2,2’6,6’-四甲基哌啶基，N-苯基二苯甲基胺基，1,2,3,4-四氢异喹啉，吲哚基，N-甲基-2-吡啶胺基，1-甲基哌嗪基，咪唑基，N-二异丙基-苯并环己基胺基，N-甲基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-甲基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，3,4-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，2,5-二苯基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，双-(1-苯基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-苯基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-萘基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-1-苯基乙基-1-(2-甲氧基苯)胺基(R，R)或(S，S)，2,5-二萘基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，2-苯基-5-萘基吡咯烷基(R，R)或(S，S)，N-苄基-α-甲基苄胺基(R)或(S)，2-甲氧基-甲基吡咯烷基(R)或(S)，2,4-二苯基氮杂环丁基(R，R)或(S，S)，2-甲氧羰基吡咯烷基(R)或(S)，2-乙氧基-甲基吡咯烷基(R)或(S)，N-异丙基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，2,6-二甲基哌啶基(R，R)或(S，S)，双-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基(R，R)或(S，S)，2-甲基-1,2,3,4-四氢喹哪啶基(R)或(S)，双-(1-(4-甲基苯基)乙基)胺基(R，R)或(S，S)，双-(1-环己基乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-环己基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-萘基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环辛基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环癸基-1-苯基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-萘基乙基胺基(R)或(S)，N-环十二烷基-1-(2,4-苯基)乙基胺基(R)或(S)，N-1-苯基乙基-(1-(2-甲氧基苯基))乙基胺基(R，R)或(S，S)，N-1-萘甲基-(1-苯基)乙基胺基(R)或(S)，N-1-苯基乙基-(2-苯基苯甲基)胺基(R)或(S)，N,N-二甲基乙二胺基，N,N-二异丙基乙二胺基，N,N-二(1-苯乙基)乙二胺基，1,3-高哌嗪基，哌嗪基，N,N'-二甲基-1,2-环己二胺基(R，R)或(S，S)，2,3-二苯基乙二胺基(R，R)或(S，S)，苄基-(2-吡咯基-2-甲基)胺基(R，R)或(S，S)，N-1-苯基乙基-(2-萘基甲基)胺基(R)或(S)，N-1-苯基乙基-(2-甲氧基苯基)乙基胺基，双-(4-甲氧基苯乙基)胺基(R，R)或(S，S)，N-1-甲基苯乙基苄基胺基(R)或(S)，双-(2-甲氧基苯乙基)胺基(R，R)或(S，S)，1-甲基苯乙基胺基(R)或(S)。
4.根据权利要求1所述一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体在催化靛红与硼酸的不对称加成反应中的应用，其特征在于，所述Y1、Y2、Y3为C1-12的直链烷烃，-iPr，-tBu，-F，-Cl，-Br，-I，-OMe，-Ph，-Bn，-COOMe，-OH，-CF3，C3-12的环烃基，三甲基硅基，三乙基硅基，三苯基硅基，1-萘基，2-萘基，9-菲基，9-芘基，9-蒽基，二苯甲基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-苯基苯基，4-(9-蒽基)-苯基，2,4-二甲基苯基，2,4-二甲基苄基，2,3-二甲基苯基，2,3-二甲基苄基，2,4-二甲基苄基，3,5-二甲基苯基，4-甲氧基-3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，3,5-二异丙基苯基，3,5-二叔丁基苯基，3,5-二甲基苄基，3,5-二乙基苄基，3,5-二叔丁基苄基，2,4,6-三甲基苯基，2,4,6-三异丙基苯基，2,6-二异丙基-4-(9-蒽基)-苯基，3,5-二三氟甲基苯基，4-甲氧基-3,5-二叔丁基苯基或萘基，2-吡啶基，3-吡啶基。
5.根据权利要求1所述一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体在催化靛红与硼酸的不对称加成反应中的应用，其特征在于，所述为(2R)-丙二醇、(2S)-丙二醇、(2R,3R)-2,3-丁二醇、(2S,3S)-2,3-丁二醇、(1S,2S)-1,2-二苯乙二醇、(1R,2R)-1,2-二苯乙二醇、(2R,3R)-1,4-二苄氧基丁二醇、(2S,3S)-1,4-二苄氧基丁二醇、(2R,4R)-2,4-戊二醇、(2S,4S)-2,4-戊二醇、(2R,5R)-2,5-己二醇、(2S,5S)-2,5-己二醇、(3R,4R)-3,4-己二醇、(3S,4S)-3,4-己二醇、(3S)-1,3-丁二醇、(3R)-1,3-丁二醇、(R)-(-)-1-苯乙烷-1,2-二醇、(S)-(+)-1-苯乙烷-1,2-二醇、(R)-1,2-癸二醇、(S)-1,2-癸二醇、(2S,9S)-2,9-癸二醇、(2R,9R)-2,9-癸二醇、(3S,8S)-3,8-癸二醇、(3R,8R)-3,8-癸二醇、(4S,7S)-4,7-癸二醇、(5R,6R)-5,6-癸二醇、(5S,6S)-5,6-癸二醇、顺式-1,2-环己二醇、(1R,2R)-反-1,2-环己二醇、(1S,2S)-反-1,2-环己二醇、(1R,2R)-反-1,2-环戊二醇、(1S,2S)-反-1,2-环戊二醇、顺式-1,2-环戊二醇、(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇、(3S,5S)-(+)-3,5-庚烷二醇、(3R,5R)-(-)-3,5-庚烷二醇、(2S,6S)-2,6-庚烷二醇、(2R,6R)-2,6-庚烷二醇、cis-3,4-四氢呋喃二醇、(3R,6R)-3,6-辛二醇、(3S,6S)-3,6-辛二醇、(2R,7R)-2,7-辛二醇、(2S,7S)-2,7-辛二醇、(2R,8R)-2,8-壬二醇、(2S,8S)-2,8-壬二醇、(3R,7R)-3,7-壬二醇、(3S,7S)-3,7-壬二醇、(4R,6R)-4,6-壬二醇、(4S,6S)-4,6-壬二醇、顺-1,2-环己二甲醇、反-1,2-环己二甲醇、(+)-2,3-O-异亚丙基-L-苏糖醇、(-)-2,3-O-异亚丙基-D-苏糖醇、(R)-2,2’-联萘二羧酸、(S)-2,2’-联萘二羧酸、L-酒石酸、D-酒石酸、(2R,3R)-2,3-二溴丁二酸、(2S,3S)-2,3-二溴丁二酸、(S)-(-)-2-异丁基丁二酸-1-乙酯、(+)-二-对甲氧苯酰-D-酒石酸、(-)-二-对甲氧苯酰-L-酒石酸、(1R,2R)-1,2-环己烷二甲酸、(1S,2S)-1,2-环己烷二甲酸、(R)-(-)-柠苹酸、(S)-(+)-柠苹酸、L-苹果酸、D-苹果酸、(R)-(+)-甲基琥珀酸或(S)-(-)-甲基琥珀酸；
或上述手性二醇的甲磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；
所述为1,1-二溴甲烷、1,2二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二溴己烷、1,7-二溴庚烷、1,8-二溴辛烷、1,9-二溴壬烷、1,10-二溴癸烷、乙二醇缩合后的端基卤代化合物或其甲磺酸酯或其对甲基苯磺酸酯、1,3-二溴苯、1,4-二溴苯、α,α-二溴邻二甲苯、α,α-二溴间二甲苯或α,α-二溴对二甲苯。
6.根据权利要求1所述一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体在催化靛红与硼酸不对称加成反应中的应用，其特征在于，所述靛红N上具有保护基团。
7.根据权利要求1所述一类亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体在催化靛红与硼酸不对称加成反应中的应用，其特征在于，所述保护基团选自：-CH3，Et-，-iPr，-tBu，-CPh3，-Bn，9-甲基蒽。
8.一种权利要求1～7任意一项所述式(1)的亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体。
9.一种权利要求8所述亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体的制备方法，其特征在于，当Y1为芳基，Y2和Y3为H时，式Ⅰ、Ⅲ化合物可以由如下方法制备得到：
(1)该类化合物以2,2’,6,6’-四羟基联苯1为起始原料，在无机碱存在下，在有机溶剂中，化合物1与2发生成醚或成酯反应，得到同时具有中心手性和轴手性的联苯二酚化合物3或3’；反应温度20～100℃，反应时间1～96小时；
(2)在有机碱存在下，化合物3或3’与单质溴或其它溴化试剂，在有机溶剂中反应得到溴化产物4或4’；控制溴化试剂和化合物3或3’的摩尔比在2:1～4:1，反应温度0～-78℃，反应时间1～24小时；
(3)在无机碱或有机碱存在的条件下，化合物4或4’和氯甲基甲醚在有机溶剂中反应得到5或5’，4或4’和氯甲基甲醚的摩尔比为1:2.1～1:4，反应温度0～60℃，反应时间1～24h；
(4)在无机碱存在、钯和配体的催化作用下，化合物5或5’与有机硼酸，在有机溶剂中发生Suzuki偶联反应得到产物6或6’；有机硼酸和化合物5或5’的摩尔比在2:1～6:1，反应温度20～150℃，反应时间0.2～72小时；
(5)化合物6或6’在无机酸存在的条件下，在有机溶剂中发生水解反应得到化合物7或7’；无机酸和化合物6或6’的摩尔比为1:0.3～1:1；反应温度为20～90℃；反应时间为0.5～24小时；
(6)在有机碱存在下，相应的胺与三氯化磷在有机溶剂中，温度为20～120℃，反应1～24小时待用；将化合物7或7’溶解在有机溶剂中，滴入上述混合反应液中，反应温度为-40～120℃，反应时间1～24小时，得到目标化合物8或8’；胺、三氯化磷和化合物7或7’的摩尔比为1:1:1～2:2:1。
10.一种权利要求7所述亚磷酰胺配体及其对映体或其消旋体的制备方法，其特征在于，当Y1为芳基，Y2和Y3为H时，式Ⅱ、Ⅳ化合物可以由如下方法制备得到：
(1)化合物1和化合物2进行成醚或成酯反应，得到同时具有中心手性和轴手性的3或3’；
(2)在有机溶剂中，在无机碱存在下，化合物3或3’与发生成环反应，得到化合物9或9’；反应温度20～140℃，反应时间2～72小时；
(3)在有机溶剂中，使用4,4’-二叔丁基联苯的锂盐或无机碱使两个酚羟基裸露出来，得到化合物10或10’；反应温度-78～0℃，反应时间1～48小时；
(4)在有机碱存在下，化合物10或10’与单质溴或其它溴代试剂，在有机溶剂中反应得到溴化产物11或11’；控制溴化试剂和化合物10或10’的摩尔比在2.05:1～4.0:1，反应温度0～-78℃，反应时间1～24小时；
(5)在无机碱或有机碱存在的条件下，化合物11或11’和氯甲基甲醚在有机溶剂中反应得到12或12’，11或11’和氯甲基甲醚的摩尔比为1:2.2～1:6，反应温度0～80℃，反应时间1～24h；
(6)在无机碱存在、钯和配体的催化作用下，化合物12或12’与有机硼酸，在有机溶剂中发生Suzuki偶联反应得到产物13或13’；有机硼酸和化合物12或12’的摩尔比在2:1～6:1，反应温度20～150℃，反应时间0.2～72小时；
(7)化合物13或13’在无机酸存在的条件下，在有机溶剂中发生酸解反应得到化合物14或14’；无机酸和化合物13或13’的摩尔比为1:0.3～1:1；反应温度为20～90℃；反应时间为0.5～24小时；
(8)在有机碱存在下，相应的胺与三氯化磷在有机溶剂中，温度为20～120℃，反应1～24小时待用；将化合物14或14’溶解在有机溶剂中，滴入上述混合反应液中，反应温度为-40～120℃，反应时间1～24小时，得到目标化合物15或15’；胺、三氯化磷和化合物14或14’的摩尔比为1:1:1～2:2:1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |