CN1281460A - 含刚性手性配体的不对称合成用催化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明开发了用于合成重要手性分子的新过渡金属催化剂。本发明强调基于手性双齿膦配体的不对称催化作用,所述配体有环状结构,可限制配体的构象灵活性,因此通过配体的刚性可提高手性转移的效率。

Description

含刚性手性配体的不对称合成用催化剂
I. 相关申请
本申请是1997年6月13日申请的共同待审美国专利申请No.08/876120的部分继续，该文献引入本文供参考。该申请还要求了以下优先权：1997年11月12日申请的US临时申请No.60/065 577，1998年5月18日申请的US临时申请No.60/085 786，和1998年6月22日申请的US临时申请No.60/090 164，这些文献引入本文供参考。
II. 发明背景
分子手性在科学和技术中起重要作用。许多药物、香料、食品添加剂和农用化学品通常与它们独立的分子构型有关。一种对映体通过与天然结合部位相互作用产生要求的生物作用，而另一种对映体通常没有同样的作用，有时有有害的副作用。
制药业日益增长的需求是销售对映体纯态的手性药物。为满足此引人入胜的挑战，化学家已在天然存在的手性物质的旋光离析和结构修改到用合成的手性催化剂和酶不对称催化的范围内探索了许多获得对映体纯化合物的途径。这些方法中，不对称催化或许是最有效的，因为可用少量的手性催化剂产生大量手性目标分子。最近几十年间，已投入很大的注意力发现新的不对称催化剂，超过半打的工业过程用不对称催化作为生产对映体纯化合物的关键步骤。1997年全世界手性药物的销售额近$900亿。
许多手性膦(如图1所示)已用于促进不对称反应。这些配体中，BINAP是最常用的双齿手性膦之一。已证明轴向不对称的全芳族BINAP配体对许多不对称反应是有效的。DUPHOS及相关配体也已在许多反应中表现出有影响的对映选择性。然而，这些配体伴随着许多缺点而妨碍它们的应用。
这些膦很难制备，其中一些对空气敏感。对于DIPAMP，该膦的手性中心难以制备。此配体仅适用于不对称氢化中的有限应用。对于BPPM、DIOP和Skewphos，这些配体中的亚甲基导致构象灵活性，对于许多不对称催化反应对映选择性中等。DEGPHOS和CHIRAPHOS以五元环与过渡金属配位。由苯基产生的手性环境不接近基质，对于许多反应对映选择性中等。
BINAP、DuPhos、和BPE配体对于许多不对称反应良好。然而，芳基-芳基键的旋转使BINAP非常灵活。该灵活性是膦配体应用中的内在限制。此外，由于BINAP的膦含有三个相邻的芳基，给电子少于芳基少的膦。这是影响反应速率的重要因素。对于氢化反应，给电子的膦活性更高。对于给电子更多的DUPHOS和PBE配体，与膦相邻的五元环是灵活的。
在共同待审专利申请No.08/876 120中，本发明人公开了(2，2’)-双(二有机膦基)-(1，1’)-双(环)族手性配体、(2，2’)-双(二有机膦氧基)-(1，1’)-双(环)族手性配体、和包含刚性稠合的磷杂双环[2.2.1]庚烷结构的手性配体，称为PennPhos(以创造该配体的Penn State University命名)。这些配体的共同特征是它们含有限制构象灵活性的刚性环结构，促进由刚性配体至所要产品的有效刚性转移。
III. 发明概述
本发明的目的之一是提供新的手性配体。
本发明的另一目的是提供制备手性配体的详细合成计划。
本发明的再一目的是提供通过本发明手性配体催化的酮的对映选择性氢化有效地不对称合成醇的方法。
本发明的再一目的是提供利用选择的添加剂改善选择不对称反应的产率和对映选择性的方法。
本发明的其它目的和优点部分在后面的描述中提出、部分从描述中体现、或者可通过实施本发明了解。通过所附权利要求书中特别指出的元素和组合将实现和达到本发明的目的和优点。
为实现这些目的和根据本发明的用途(本文中具体表述和广义描述的)，本发明包括有受限构象灵活性的手性双亚膦酸酯(bisphosphinite)配体，其中所述配体包含取代或未取代的在2、2’、1和1’位有饱和碳的(2，2’)-双(二芳基膦氧基)-(1，1’)-双环化合物的对映体。
所述配体的实例包括(2S，2’S)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1R’)-二环戊烷和(2R，2’R)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1R’)-二环戊烷。这些配体在本文中有时分别称为(S，S’)BICPO和(R，R’)BICPO，或简称为BICPO。
本发明还包括用于进行不对称合成的手性双膦配体，其中所述配体是在2、2’、1和1’位有饱和碳的(2，2’)-双(二芳基膦基)-(1，1’)-双环化合物的对映体。在某些优选实施方案中，所述配体包括在2、2’、1和1’位有饱和碳的(2，2’)-双(二芳基膦基)-(1，1’)-双环化合物的对映体，且每个芳基均被3，5-烷基取代或4-烷基取代。这些配体在本文中有时称为改性BICP。
本发明包括利用包含本申请和USSN08/876 120中所公开的配体的催化剂进行手性合成的各种方法，包括由有机物合成对映体过量的手性产物的方法，包括金属催化的不对称氢化，其中所述不对称氢化包括使有机物在催化剂存在下反应的步骤，其中所述催化剂包括过渡金属和手性配体，所述手性配体包括磷杂双环[2.2.1]庚基化合物。
应理解以上的综述和以下的详述只是举例说明和解释而不限制如权利要求书所要求的本发明。
附加而构成说明书一部分的附图说明本发明的几个实施方案，与描述一起用于解释本发明的原理。
IV. 附图简述
图1示出现有技术的手性配体。
图2示出所述PennPhos配体的合成方案。
图3示出有期望的膦基的BICPO配体。
图4概括了各种简单酮用Rh-Me-PennPhos配合物不对称氢化的结果。
V. 发明详述
本发明配体一般与过渡金属一起使用。具体地，使用已知适用于有机合成的过渡金属。所用过渡金属的例子是第VIII族金属如铑、铱、钌、和镍。更优选地，用过渡金属催化剂前体与所述配体一起制备适用于不对称合成的催化剂。适用的过渡金属催化剂前体包括但不限于：[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、[Ir(COD)Cl]2、[Ir(COD)2]X或Ni(烯丙基)X，其中X为BF4、ClO4、SbF6、CF3SO3或等效物，COD为环辛二烯。催化剂可以是例如Ru(RCOO)2(二膦)、RuX’2(二膦)，其中X’为氯或溴。除上述那些之外其它有手性膦的第VIII族催化剂为本领域技术人员已知。
本文所用对映体过量意指反应产物中一种对映体较另一种的过量。
Figure A9881215500081
一般地，本发明催化剂体系产生对映体过量高于现有技术的手性产品。在某些情况下，取决于所涉及的反应，已发现对映体过量大于约70％。另一些情况下，产品的对映体过量大于约80％。已发现再另一些反应产品的对映体过量大于约90％，在本文所公开的一些反应中对映体过量甚至接近100％。
BICP和BICPO
所述BICP和BICPO可如共同待审申请08/876 120所述在以下所述改变和对本领域普通技术人员来说显而易见的其它改变下合成。
BICP的一个例子示于下面的方案(I)中。以下的方案(I)只是举例说明。所述双环结构的环可包含烷基和芳基取代基，还可包含稠合的取代基。
Figure A9881215500091
BICP的合成在后面的第VI部分“试验”中描述。
所述BICP配体的改性变化包括在二芳基膦基结构上的取代基。在一实施方案中，所述芳基取代基被3，5-烷基取代或4-烷基取代，如上面方案I中所示。在优选实施方案中，所述二芳基膦基结构被3，5-二甲基取代，但其它结构也可，对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
手性双亚膦酸酯配体(2S，2’S)-双(二芳基膦氧基)-(1R，1’R)-双环化合物，特别是(2S，2’S)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1’R)双环戊烷(后面有时称为“(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO”或简称为“BICPO”)易由手性(1R，1’R)-二环戊基-(2S，2’S)-二醇以高产率制备，如下面(方案II)所示：
Figure A9881215500092
在有利的修改中，该BICPO配体包含二芳基膦基或二芳氧基膦基代替上面所示二苯基膦基。如方案3中所示，该配体可包含在2和6’位键合有氧的二苯基，其中每个二芳基膦氧基中的磷与所述氧键合，且所述二苯基的3，5，3’，和5’位被烷基或烷氧基取代。在优选实施方案中，所述3，5，3’和5’位被甲基、叔丁基或甲氧基取代基取代。在2和6’位有氧的二苯基取代基本身从US5 491 266所知，该文献引入本文供参考。
用手性双亚膦酸酯使脱氢氨基酸高度对映选择性的铑催化氢化
与文献中所报道的许多手性膦不同，用于不对称反应的金属配合物中所用亚膦酸酯一般是较差的配体。然而，虽然亚膦酸酯比膦供给的电子少，但它们对于不对称加氢甲酰化和氢氰化反应可能是极好的配体。显然，探索用于不对称催化的新的手性亚膦酸酯是值得付出努力的。研究了BICP的刚性较强的双环戊烷骨架的优点，我们制备了相应的手性双亚膦酸酯(2S，2’S)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1’R)双环戊烷(缩写成(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO)。我们还合成出(2R，2’R)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1’R)双环戊烷(缩写成(1R，1’R，2R，2’R)-BICPO)。这些配体的铑配合物对于α-(酰氨基)丙烯酸的不对称氢化是极好的催化剂，产生高达96％的对映体过量。这些亚膦酸酯配体含有两个环戊烷环，限制了它们的构象灵活性，尽管形成九元环金属-配体配合物，仍能在不对称氢化中获得高对映选择性。
在惰性气氛下使[Rh(COD)2]BF4与1.1摩尔当量的(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO)混合就地制备的阳离子Rh(I)-配合物([Rh(COD)(BICPO)]BF4)对于α-乙酰氨基肉桂酸在环境温度下在1大气压H2下的氢化是非常有效的催化剂。以下的方案III在室温下在1atm氢气下进行24小时。
Figure A9881215500101
基质(0.5mmol，0.125M)∶[Rh(COD)2]BF4∶配体(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO)之比等于1∶0.01∶0.011。反应混合物用CH2N2处理，然后真空浓缩。残余物通过短硅胶柱除去催化剂。通过毛细管GC或HPLC测量对映体过量。将观测到的旋光度与报道的值对比确定产品的绝对构型。
表1概括了α-乙酰氨基肉桂酸在不同试验条件下氢化的结果。反应介质对催化剂活性和产品的对映选择性影响很大。与以前在BICP体系中添加三乙胺的观察结果不同，在催化量的三乙胺存在下(Rh∶(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO∶Et3N＝1∶1.1∶50)氢化的对映选择性和反应性显著下降。例如，在无Et3N的情况下在MeOH中α-乙酰氨基肉桂酸完全还原，对映体过量为89.1％；而在催化量的Et3N存在下，在latmH2下仅30％还原，对映体过量为20.7％(记录3对2，记录5对4)。除使用CF3CH2OH(记录7)之外，在醇类溶剂中不对称氢化(记录4、6、和8-9)比在THF(记录2)和ClCH2CH2Cl(记录1)中选择性更好。在几种常用醇溶剂中，对于α-乙酰氨基肉桂酸的氢化而言在环境温度下在latm H2下在i-PrOH中(记录9)获得最高的对映选择性(94.7％对映体过量，S)。在0℃、latm H2下在i-PrOH中(记录10)使用(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO时α-乙酰氨基肉桂酸的氢化获得最佳结果(对映体过量96.1％，转化率100％)。由(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO和[Rh(COD)Cl]2就地形成的中性铑催化剂效率低于上述阳离子[Rh(COD)2]BF4(记录11)。
表1.α-乙酰氨基肉桂酸的Rh催化的不对称氢化
记录 溶剂 Et3N(％) 转化率(％) 对映体过量(％)
1 ClCH2CH2Cl --- 100 88.2
2 THF --- 100 89.1
3 THF 50 30 30.9
4 MeOH --- 100 92.4
5 MeOH 50 100 67.9
6 EtOH --- 100 92.0
7 CF3CH2OH --- 100 80.3
8 tBuOH --- 100 91.1
9 iPrOH --- 100 94.7
10c iPrOH --- 100 96.1
11d iPrOH --- 86.6 63.9
c.在0℃下进行反应。
d.用[Rh(COD)Cl]2(0.5mol％)作为催化剂前体。
转化率(％)和对映体过量(％)用Chirasil-VAL III FSOT柱在相应的甲酯上通过GC测量。将旋光度与以下文献中所报道的值对比确定S绝对构型：Burk，M.J.，et al.，J.Am.Chem.Soc.1993，115，10125，该文献引入本文供参考。
(1R，1’R，2R，2’R)-BICP和(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO中在2，2’-位的绝对构型相反，但在α-乙酰氨基肉桂酸的不对称氢化中二者产生相同的氨基酸∶S-N-苯乙酮基丙氨酸。这些结果暗示由七元(1R，1’R，2R，2’R)-BICP-Rh配合物和九元(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO-Rh配合物促进的这些反应可通过不同途径进行。显然要获得高选择性必须仔细地使催化剂手性环境与基质相配。
用(1R，1’R，2R，2’R)-BICPO作为配体在用(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO氢化时产生最佳结果的条件下，α-乙酰氨基肉桂酸完全还原得到(R)-N-苯乙酮基丙氨酸作为产物，对映体选择性稍低(对映体过量为83.51％)。
按以下总反应用Rh-(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO催化剂使几种脱氢氨基酸氢化：
结果示于下面的表2中。对α-(乙酰氨基)丙烯酸的氢化获得高选择性(对映体过量94.8％，表2中记录1)。对许多取代的α-乙酰氨基肉桂酸获得超过90％的对映体过量。对脱氢-N-乙酰基亮氨酸的氢化对映选择性低于其它基质(表2中记录11)。总的对映选择性与以前用与过渡金属形成五至七元环配合物的最佳手性双膦或双亚膦酸酯获得的对映选择性相当或稍低。但与现有技术中报道的九元螯合双齿配体相比，本发明新的双亚膦酸酯(1R，1’R，2S，2’S)-BICPO和(1R，1’R，2R，2’R)-BICPO在α-(乙酰氨基)丙烯酸的铑-催化的不对称氢化中表现出最高的反应性和对映选择性。
表2.脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化
记录 基质 ％对映体过量a
1 R＝H，R’＝CH3 94.8
2 R＝Ph，R’＝CH3 94.7
3 R＝Ph，R’＝Ph 89.2
4 R＝m-Br-Ph，R’＝CH3 93.5
5 R＝o-Cl-Ph，R’＝CH3 92.9
6 R＝p-F-Ph，R’＝CH3 91.1
7 R＝p-MeO-Ph，R’＝CH3 93.2b
8 R＝p-OAc-m-OMePh，R’＝CH3 95.0b
9 R＝2-萘基，R’＝CH3 91.4
10 R＝2-噻吩基，R’＝CH3 90.1
11 R＝i-Pr，R’＝CH3 45.7
a.将旋光度与报道的值对比确定S绝对构型。用Chirasil-VAL IIIFSOT柱在相应的甲酯上通过GC测定％对映体过量。
b.用Chiralcel OJ柱在相应的甲酯上通过HPLC测定％对映体过量。
深入地研究了脱氢氨基酸不对称氢化的机理。一般认为可形成刚性配体-金属配合物的手性配体是有效手性识别所必需的。本发明所公开一类新BICPO亚膦酸酯与铑形成九元螯合配合物，对脱氢氨基酸的氢化有非常高的选择性。该体系的关键在于骨架中的两个环戊烷环限制九元环的构象灵活性，骨架中四个立构碳中心决定四个P-苯基的取向。
在苯乙酮的Rh-PennPhos催化的不对称氢化中的添加剂作用
合成基于1，2-双{(2，5-内-二烷基-1-7-磷杂双环[2.2.1]庚基}苯骨架的新手性双膦(后面有时缩写为“PennPhos”)。铑与(R，S，R，S)Me-PennPhos的配合物是用于苯乙酮不对称氢化的极佳催化剂，获得高达96％对映体过量的(S)醇。这些配体含有构象刚性的磷杂双环[2.2.1]庚烷骨架，它规定的酮基质的途径，导致不对称反应中对映选择性高。详细研究显示存在催化量的添加剂对于在氢化反应中获得高转化率和对映选择性是重要的。与现有技术的Rh催化剂相比，此催化体系在苯乙酮还原中获得更高的对映选择性。
我们设计了构象刚性的2，5-内-二烷基-7-磷杂双环[2.2.1]庚烷作为新手性配体，已证明这些单膦物质对于某些不对称反应可能比构象灵活的磷杂环戊烷更有效。在此我们报告新的构象刚性的手性双膦1，2-二(2，5-内-二烷基-7-磷杂双环[2.2.1]庚基)苯(缩写为PennPhos)的合成和应用。
PennPhos的合成示于方案2中。这些配体是对空气稳定的固体，可容易地在工作台上操作。这些特征与现有技术中已知的DuPhos配体完全相反，DuPhos配体构象灵活、在室温下为液体且在空气中不稳定。
我们专心于简单酮的对映选择氢化-有机化学中最基本的反应之一-作为开发过渡金属催化剂新应用的一个示例。在已知的第VIII族过渡金属配合物中，对于简单芳族酮的氢化作用最有效的催化剂是例如X.Zhang，et al.，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，3318中公开的Ru-BINAP-手性二胺-KOH体系，它产生约87-99％的对映体过量。据报道含有手性双膦的Rh和其它金属催化剂对映选择性低得多。开发对简单酮的对映选择氢化确实有效的催化体系仍是合成化学的课题。由于PennPhos配体比三芳基膦更富电子，所以Rh-PennPhos催化剂对简单酮的不对称氢化有良好的活性。
表3
记录 添加剂 添加剂相对于Rh-催化剂的当量转化率(％ee)
0.0 0.1 0.15 0.2 0.3 1.0
1 NaOMe 45(57) 56(70) 69(83) 71(88) 41(80) 25(15R)
2 NaOH 79(84) 85(91) 43(86) 23(25R)
3 NaOPh 67(77) 80(87) 54(28) 16(28R)
4 LiOBut 80(91) 58(89) 19(78) 20(23R)
5 LiCl 49(66) 46(70) 47(72) 44(67)
6 KF 78(84) 87(91) 73(90) 39(87)
7 KBr 74(80) 82(88) 85(89) 89(92)
8 KI 71(81) 77(86) 73(90) 15(73)
9 Et3N 78(92) 28(82) 18(4R)
10 DBU 81(90) 39(84) 18(26R)
11 质子海绵 75(86) 84(90) 31(81) 10(21R)
12 吡啶 56(77) 47(74) 33(70) 13(55)
13 2-Me-咪唑 86(87) 94(94) 79(92) 12(1)
14 DABCO 78(87) 84(90) 88(95) 55(92) 9(63)
15 2，6-二甲基吡啶 72(83) 84(90) 94(94) 97(95) 93(95)
16 2，4，6-三甲基吡啶 82(88) 90(92) 97(95) 96(96) 75(95)
表3概括了用苯乙酮作为典型基质和1，2-二(2，5-内-二甲基-磷杂双环[2.2.1]庚基苯(Me-PennPhos)的铑配合物作为催化剂按下式不对称氢化的结果：
Figure A9881215500161
该反应在室温、30atm H2下进行24小时。基质(0.5mmol，0.125M)：[Rh(COD)Cl]2∶配体之比为1∶0.005∶0.01。转化率和对映体过量百分率用Supleco β-DEX 120柱通过GC测定。将旋光度与文献中所报道的值对比确定绝对构型。
催化条件初始的大范围筛选表明用[Rh(COD)Cl]2作为前体在30atmH2下在MeOH中不对称氢化得到良好的对映选择性和活性。我们的研究中重要的发现是添加剂在催化体系中的突出作用。不仅对映选择性与所用添加剂关系很大，而且催化活性也在很大程度上改变。
在催化体系中已筛选出三类主要的添加剂：离子碱(记录1-4)、卤化物(记录5-8)和中性碱(记录9-16)。
该反应的对映选择性是理解Rh催化氢化反应机理的探测器。在没有添加剂的情况下，由Rh-Me-PennPhos配合物催化的苯乙酮的不对称氢化缓慢，得到对映体过量仅57％的仲醇(记录1)。在催化量的添加剂(相对于Rh为0.1-0.2当量)存在下，反应性和对映选择性都增加。
随着添加剂和添加剂的加入量不同，观察到不同的结果。对于四种离子碱(记录1-4)，加入相对于Rh为1当量的碱使反应停止，意外地以相反的对映选择性得到醇。用不同的盐研究卤化物的影响(记录5-8)。存在过量的氯化物对催化剂活性和选择性影响很小(记录5)。加入碘化物或氟化物离子开始使反应加速，得到较高的对映选择性(0.1-0.3当量)。然而，使用1当量卤化物时，对映选择性和活性都下降(记录6和8)。有趣的是，溴化物在整个浓度范围(0.1至1当量，记录7)可使对映选择性和反应速率都提高。还考查了常用的有机胺碱(Et3N(记录9)、DBU(记录10)、和质子海绵(记录11))作为添加剂。催化体系中存在低于0.2当量的碱时，观察到较高的转化率和较好的对映选择性。使用多于0.3当量的碱导致反应性和对映选择性下降。使用1当量的胺碱(记录9-11)时，该反应以低转化率得到相反的对映选择性。2-甲基-咪唑和DABCO(记录12-14)也先使反应性和选择性都增强然后使之降低。然而，我们发现1，6-甲基吡啶和2，4，6-三甲基吡啶有不同的影响。在催化体系中使用0.1至1摩尔当量这些碱时(记录15-16)，使对映选择性和转化率都增加。对于苯乙酮的氢化观察到高达96％的对映体过量，这是用第VIII族过渡金属氢化催化剂获得的最高对映选择性。因此，我们发现溴离子、2，6-二甲基吡啶和2，4，6-三甲基吡啶是适用于苯乙酮的Rh-催化对映选择氢化的助催化剂。这些添加剂的优选浓度在相对于所用过渡金属0.1和1.0摩尔当量的范围内。最优选的添加剂量为相对于过渡金属0.2至0.3摩尔当量。
由Rh-PennPhos配合物催化的简单酮的高度对映选择氢化
用(R，S，R，S)Me-PennPhos作为简单酮不对称氢化的有效配体。在Me-PennPhos-Rh化合物催化许多烷基芳基酮氢化中已获得高达96％的对映体过量。此外，对各种烷基甲基酮获得在73％至94％范围内的对映体过量。Me-PennPhos-Rh催化剂提供比现有技术氢化催化剂更高的对映选择性。
酮不对称还原成仲醇是有机化学中最基本的分子变换之一。虽然已认识到对官能酮有效的过渡金属催化不对称氢化体系，但尚未充分地开发出简单酮的高度对映选择氢化，没有可固着过渡金属的杂原子。在此活跃的研究领域已付出许多努力。深入地研究了化学计量的和催化的氢化物还原、转移氢化、氢化硅烷化和直接氢化。高度对映选择还原体系包括硼试剂、氧化铝试剂、和oxazaborolidine催化剂。虽然这些体系中一些已广泛用于实验室和工业中，但由于使用转换率低的这些化学计量的还原剂或催化剂时产生大量废物，所以就反应性而言它们仍与理想的“绿色”工艺相距甚远。在基于过渡金属催化剂还原酮的高催化转换率的启示下，许多人致力于研究新的催化体系。在直接氢化催化剂中，由BINAP-Ru(II)-手性二胺-KOH配合物促进的芳族酮的不对称氢化获得期望的结果。此复杂体系中，手性二胺作为手性BINAP的重要的立体化学控制单元。迄今为止，尚没有简单的金属-手性双膦配合物可用于简单酮的高度对映选择氢化。此外，简单烷基酮的还原一般在所有体系中(极少例外)得到低对映选择性。为开发对简单酮有效的氢化催化剂，最近我们做出一种新的构象刚性的手性双膦，1，2-二{(1R，2S，4R，5S)2，5-内-二甲基基-7-磷杂双环[2.2.1]庚基}苯(缩写为(R，S，R，S)Me-PennPhos)，如本文所公开的。
研究适合于不对称反应的条件是冗长且复杂的工作。对催化条件大范围筛选显示：在30atm H2下在MeOH中用[Rh(COD)Cl]2作为前体，不对称氢化有良好的对映选择性和活性。我们发现溴化物和2，6-二甲基吡啶对于简单酮的Rh-催化对映选择氢化是重要的助催化剂。2，6-二甲基吡啶的主要作用是使Rh-H脱去质子而共轭酸或MeOH可使Rh-OR键水解。
图4概括了用各种简单酮作为基质和Rh-I配合物作为催化剂的不对称氢化结果。用两组反应条件获得高对映选择性：加入相对于Rh 0.4当量的2，6-二甲基吡啶或加入相对于Rh 0.8当量的2，6-二甲基吡啶和1当量的KBr。对于多数芳基甲基酮(记录1-3、记录6-9和记录13-15)，观察到恒定的高对映选择性(％对映体过量在93至96的范围内)。在芳基上有邻位取代烷基的芳基甲基酮(记录4)，反应性和对映选择性下降。然而，有可能螯合的酮的氢化(记录9和15)得到高对映选择性。2，6-二甲基吡啶和KBr同时存在使对映选择性和活性提高(记录5对4；记录7对6；记录11对10)。然后将此条件用于其它酮基质的氢化反应。烷基芳基酮中甲基换成乙基或异丙基，活性和对映选择性显著降低(记录1对记录10，记录11对记录12)。表明Rh-1中的手性环境可有效地辨别甲基与其它烷基。为证明此假定，我们进行了几种烷基甲基酮的不对称氢化(记录16-21)。对于叔丁基甲基酮获得高达94％的对映体过量(记录19)，对于环己基甲基酮获得92％的对映体过量(记录21)。烷基的尺寸变小时，对映选择性下降。对于异丙基甲基酮和异丁基甲基酮，分别获得84％的对映体过量(记录20)和85％的对映体过量(记录18)。然而，甚至在烷基甲基酮中的烷基为未支化烷基的情况下，仍可获得高对映选择性(73％ee，记录16)和(75％ee，记录17)。据我们所知，Rh-PennPhos催化的烷基甲基酮的不对称氢化得到比其它氢化催化剂更高的对映选择性。
总之，我们已开发出PennPhos体系作为对于烷基芳基酮和烷基甲基酮都高度对映选择性氢化的催化剂。
VI.试验
本文所述所有合成中，除非另有说明，所有反应均在氮气下进行。THF和醚从二苯酮钠羰游基中新蒸馏出。甲苯和1，4-二噁烷从钠中新蒸馏出。二氯甲烷和己烷从CaH2中新蒸馏出。甲醇从镁和CaH2中蒸馏出。通过薄层色谱法分析监测反应。柱色谱法用EM硅胶60(230-400目)进行。在Bruker ACE 200，WP 200，AM 300和WM 360分光计上记录1H NMR。用溶剂共振作为内标准(CDCl3，δ7.26ppm)由四甲基甲硅烷的低磁场以ppm记录化学位移。13C、31P和1H NMR波谱在全质子去偶下记录在Bruker AM 300和WM 360或Varian 200或500分光计上。用溶剂共振作为内标准(CDCl3，δ77.0ppm)由四甲基甲硅烷的低磁场以ppm记录化学位移。旋光度在Perkin-Elmer 241旋光仪上得到。对于LR-EI和HR-EI在KRATOS质谱仪MS 9/50上记录MS光谱。GC分析在有30-m Supelco β-DEXTM柱的Helwett-Packard 5890气相色谱仪上进行。HPLC分析在有25-cm CHIRALCEL OD柱的Waters TM600色谱仪上进行。
BICP的合成
如下由环戊酮合成1，1’-二羟基-1，1’-二环戊基(1)：
将氯化汞(20g，73mmol)和苯(300ml)加入2升三颈圆底烧瓶中。在足以使苯保持回流的速度下将粗铝粉(40g，1.48mol)加入此混合物中。将混合物在室温下搅拌15分钟。将环戊酮(200g，2.4mol)滴入Al-Hg合金的苯悬浮液中(～8h)，将混合物再搅拌2小时。在0℃下冷却反应混合物，加入冰水(100ml)。加入二乙醚(300ml)萃取产物。使混合物通过硅藻土过滤，滤液用醚洗涤。混合的有机相经Na2SO4干燥，在真空下蒸发。得到1，1’-二羟基-1，1’-二环戊基(1)(120g)，为白色固体，产率56％。
如下由(1)合成1，1’-二环戊烯基(2)：
在N2下将吡啶(84ml，经NaOH干燥)、POCl3(17ml)和1，1’-二羟基-1，1’-二环戊基(1)(17g)加入250ml Schlenk烧瓶中。将混合物加热直至发生反应(以放热反应形式剧烈引发)。然后将混合物在冰浴中冷却以防止过热。将混合物加热至100℃6小时。向此混合物中加入冰水(300ml)，在室温下搅拌30分钟。将混合物用戊烷(3×200ml)萃取，戊烷萃取液用10％盐酸(3×20ml)、碳酸氢钠水溶液(30ml)和水(30ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥。蒸馏除去戊烷后，得到产物(55℃在1mm下)，为浅黄色液体。产率为81％。
1，1’-二环戊基(2)产物的1H NMR(CDCl3)数据为：5.6(s，4H)，2.52-2.41(m)，1.96-1.83(m)ppm。
由1，1’-二环戊基(2)，可如下进行BICP的合成：
按H.C.Brown，et al.，J.Org.Chem.1982，47，5074(该文献引入本文供参考)中所述方法通过用(+)-一异松蒎基硼烷(下面有时称为“(+)-IpcBH2”或简称为“IpcBH2”)使二-1-环戊烯-1-基不对称硼氢化合成(1R，1’R)二环戊基-(2S，2’S)-二醇。可注意到用(-)-IpcBH2将产生有相反对映体构型的产物。使对映体纯(+)-IpcBH2(0.6M，200mmol，300ml醚溶液)冷却至-20℃，将HCl的醚溶液(200ml，1.0M，200mmol)缓慢加入此溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后冷却至-25℃。加入1，1’-二环戊基(10g，75mmol)，将混合物在-25℃下搅拌24小时。使混合物升至0℃，再搅拌24小时。用-25℃的甲醇使反应熄灭。如上述H.C.Brown的文献中所述进行氢过氧化物整理。粗混合物通过色谱法提纯(先己烷/乙酸乙酯(5/1)，然后己烷/乙酸乙酯(3/1))。第一洗脱组分为蒎烯醇，第二组分为所要二醇(2.56g，产率18.3％，93％对映体过量)，第三组分为内消旋二醇(7.3g，产率58％)。基于用(+)-IpcBH2使三取代烯烃(例如甲基环戊烯)不对称硼氢化确定所述二醇的绝对构型。
所述二醇的数据如下：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.04(br，2H)，3.84(m，2H)，2.02(m，2H)，1.66-1.22(m，10H)，1.21(m，2H)；13CNMRδ78.6，52.2，33.6，29.2，20.5；MS m/z 170(M+，0.35)，152，134，108，95，84，68，对C10111802计算的HRMS：170.1307(M+)；测得：170.1315。对映体过量通过手性毛细管GC柱测定(Supelco TMγ-DEX 225，160℃t内消旋二醇＝19.88min，(1R，1’R，2S，2’S)二醇＝20.92min，(1S，1’S，2R，2’R)二醇＝21.42min)。
由上述二醇合成(1R，1’R)-二环戊基-(2S，2’S)-二醇二甲磺酸酯。向(1R，1’R)-二环戊基-(2S，2’S)-二醇(0.8g，4.65mmol)和三乙胺(1.68ml，12.09mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中，滴加0℃的甲基磺酰氯(0.76ml，9.92mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时，然后用氯化铵饱和水溶液(25ml)熄灭。水层用CH2Cl2(3×20ml)萃取，混合有机溶液经Na2SO4干燥。蒸出溶剂后，得到白色固体，直接用于下一步。
所述二醇-甲磺酸酯的数据如下：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ
5.01(m，2H)，3.04(s，6H)，2.17(m，2H)，2.15-1.65(m，10H)，1.43-1.52(m.2
H)；13C NMRδ86.8，48.2，38.4，32.8，27.4，22.5
为合成(1R，1’R，2R，2’R)-1，1’-双(2-二苯膦基)环戊基二硼烷，将二苯膦(1.25ml，7.0mmol)的THF(80mQ)溶液冷却至-78℃。通过注射器经5分钟将n-BuLi的己烷溶液(4.1ml，6.6mmol)加入此溶液中。使所得橙色溶液升至室温，搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃后，经20分钟加入上述(1R，1’R，2S，2’S)-1，1’-二环戊基-2，2’-二醇二甲磺酸酯(1.01g，3.1mmol)的THF(20ml)溶液。使所得橙色溶液升至室温，搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液使所述白色悬浮液水解。水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取。混合有机溶液经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，将残余物溶解于CH2Cl2(50ml)中，然后在室温下用BH3-THF(10ml，10mmol)处理，将混合物搅拌过夜。将反应混合物加入氯化铵水溶液中，用CH2Cl2(2×50ml)萃取。混合有机溶液经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂后，残余物在硅胶上经柱色谱法，用CH2Cl2/己烷(1∶5)洗脱，然后用CH2Cl2/己烷(2∶3)洗脱，得到白色固体产品。产量：0.36g(21％)。
该化合物的数据如下：1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.30(m，20H，Ph)，
2.55-2.35(m，2H，CHP(BH3)Ph2)，1.95-1.35(m，14H，CH2and CH)，1.7-0.5
(broad，6H，BH3).31P-NMR(CDCl3)：δP＝17.5(br).13C-NMR(CDCl3)δ133.43
(d，2J(PC)＝8.5Hz，C邻)，132.08(d，2J(PC)＝8.5Hz，C邻)，132.08(d，1J(PH)
＝50.0Hz，C异)，130.67(d，4J(PC)＝2.1Hz，C对)，130.57(d，4J(PC)＝2.1Hz，
C对)，129.71(d，1J(PC)＝56.5Hz，C异)，128.39(d，3J(PC)＝9.4Hz，C间)，
128.29(d，3J(PC)＝9.1Hz，C间)，46.28(dd，J(PC)＝2.1 and 4.8 Hz，C1，1，)，
36.26(d，1J(PC)＝30.6Hz，C22)，31.19(CH2)，29.52(CH2)，22.51(CH2)；MS m/z
520(8.95)，506(3.55)，429(19.10)，321(100)，253(7.45)，185(26.64)，108(43.68)，
91(11.99)，77(6.88)，计算的C28H31P2的HRMS(M+-B2H6-Ph)：429.1901，实测：
429.1906.
(2R，2’R)-双(二苯膦基)-(1R，1’R)-二环戊烷(以下有时称为“(R，R)BICP”或简称为“BICP”)这样合成：在-5℃下利用注射器将四氟硼酸-二甲醚配合物(0.55ml，4.5mmol)滴至上述膦的硼烷配合物(0.24g，0.45mmol)的CH2Cl2(4.5ml)溶液中。加完后，使反应混合物缓慢升至室温，搅拌20小时。将该混合物用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。水层用二氯甲烷萃取。混合有机溶液用盐水洗涤，然后水洗，经硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到纯膦。产量：0.21g(93％)。
该化合物的数据如下：1H NMR(CDCl3，360MHz)δ7.52-7.27(m，
20H)，2.53(m，2H)，2.27(m，2H)，1.93(m，2H)，1.72(m，2H)，1.70-1.43(m，8
H)；13C NMR(CDCl3)δ139-127(Ph)，45.9(d，J＝12.1Hz)，45.8(d，J＝12.0
Hz)，40.34(d，J＝14.0Hz)，30.9(m)，23.8(m)；31P NMR(CDCl3)δ-14.6.
此膦完全由其硼烷配合物表征。
以上实施例是非限制性的，在共同等审专利申请USSN08/876 120中描述了获得BICP的其它合成路线。
(2S，2’S)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1R’)-二环戊烷的合成
按以下文献中所述方法制备(1R，1’R)-二环戊基-(2S，2’S)-二醇：G.Zhu，et al.，“用新的含有环状主链的手性1，4-二膦高度对映选择性Rh-催化的氢化”，J.Am.Chem.Soc.119(7)，1799-1800(1977)，该文献引入本文供参考。
(2S，2’S)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1R’)-二环戊烷1H-NMR
(CDCl3)δ7.50～7.43(m，8H)，7.36～7.26(m，12H)，4.22～4.20(m.2H)，2.15(m.
2H).1.82～1.66(m，8H)，1.59～1.53(m.2H)，1.28～1.21(m.2H)；31P-NMR
(CDCl3)：δP＝106.7；13C-NMR(CDCl3)δ143.18～142.70(m)，130.38-130.07
(m)，128.90(s.129.18-128.08(m)，85.56(d，J＝17.9Hz)，49.29(d，J＝6.52Hz)，
33.78(d，J＝5.61Hz).27.06(s)22.59(s).MS m/z：538，461，383，353，337，
201，185，151，135，77；计算的C34H36O2P2的HRMS(M+)：538.2190.实测：
538.2156.
(1R，1’R)-二环戊基-(2R，2’R)-二醇
[α]25 D＝-54.0(c，1.07.CHCl3)：1H-
NMR(CDCl3)δ4.30～4.28(m，2H)，1.87～1.49(m，14H)；13C-NMR(CDCl3)δ
74.21，45.59，35.23，28.27，21.62，MS m/z：152，134，121，108，67，41，37；
计算的C10H17O的HRMS(M+-OH)：153.1279；实测：153.1238.
(2R，2’R)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1R’)-二环戊烷1H-NMR
(CDCl3)δ7.48～7.40(m.8H)，7.35～7.27(m，12H)，4.11～4.09(m.2H)，
1.86～1.70(m.8H).1.58～1.50(m，4H)，1.50～1.30(m，2H)，31P-NMR(CDCl3)：
δP＝106.1；13C-NMR(CDCl3)δ143.79-142.70(m)，131.19～127.99(m)，83.44
(dd，J1＝2.01Hz，J2＝19.4Hz).46.03(d.J＝6.44Hz)，33.42(d，J＝4.98Hz)，
28.30(s)，21.58(s).MS m/z：538，481，383，353，337，269，201，185，151，135，
77；计算的C34H36O2P2的HRMS(M+)：538.2190.实测：538.2159.
对映体过量的测定
手性毛细管GC.柱：Chirasil-VAL III FSOT柱。尺寸：25m×0.25mm(内径)。载气：He(1ml/min)。通过用非手性催化剂使基质氢化获得外消旋产物。以下是外消旋产物的停留时间：N-乙酰苯基丙氨酸甲酯(毛细管GC，150℃，等温)(R)t1＝14.66min.(S)t2＝16.23min，N-乙酰丙氨酸甲酯(毛细管GC，100℃，等温)(R)t1＝5.56min，(S)t2＝6.73min；N-乙酰-m-溴苯基丙氨酸甲酯(毛细管GC，180℃，等温)(R)t1＝14.14min.(S)t2＝15.09min，N-苯甲酰苯基丙氨酸甲酯(毛细管GC，180℃，等温)(R)t1＝35.65min.(S)t2＝37.13min，N-乙酰亮氨酸甲酯(毛细管GC，110℃，等温)(R)t1＝16.1min.(S)t2＝19.4min，N-乙酰-p-氟苯基丙氨酸甲酯(毛细管GC，180℃，等温)(R)t1＝5.02min.(S)t2＝5.28min，N-乙酰-o-氯苯基丙氨酸甲酯(毛细管GC，180℃，等温)(R)t1＝9.32min.(S)t2-＝9.78min，N-乙酰-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯(毛细管GC，190℃，等温)(R)t1＝27.88min.(S)t2＝29.30min，N-乙酰-3-(2-噻吩基)丙氨酸甲酯(毛细管GC，170℃，等温)(R)t1＝7.21min.(S)t2＝7.54min。手性HPLC.柱：DaicelChiralcel OJ(p-甲苯甲酰纤维素酯涂于硅胶上)。粒度：5.0μm。柱尺寸：25cm(长)×0.46cm(i.d.)。柱温：25℃。N-乙酰-p-甲氧基苯基丙氨酸甲酯(HPLC，1.0ml/min，10％2-PrOH/己烷)(S)t1＝62.52min.(R)t2＝72.45min，N-乙酰-p-乙酰氧基-m-甲氧基苯基丙氨酸甲酯(HPLC，1.0ml/min，10％2-PrOH/己烷)(R)t2＝70.75min，(S)t1＝73.70min。
改性BICP的合成
Figure A9881215500261
向Mg(6.70g，0.275mmol)与THF(150ml)的混合物中滴加3，5-二甲基苯基溴(50g，0.262mmol)的THF(50ml)溶液。加完后，将混合物冷却至室温，然后再搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入PCl3(5.08ml，58mmol)的THF(10ml)溶液。然后将反应混合物加热回流2小时。用氯化铵(0℃的饱和水溶液)使反应混合物熄灭。用苯萃取，混合有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂。从乙醇中重结晶得到产品(10.5g)。
向三芳基膦(28.0g，80.8mmol)的THF(210ml)溶液中加入Li(1.17g，2.08eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌2天。加入0℃的水使反应熄灭，搅拌直至所有固体溶解。用醚(3×40ml)萃取，混合有机层用HCl(1-2％水溶液)洗涤，然后用水(40ml×3)洗涤。经硫酸钠干燥，蒸出溶剂后，蒸馏得到产物：16.0g，160-165℃/0.2mmHg。
向(1R，1’R)-二环戊基-(2S，2’S)-二醇(1g，5.87mmol)和三乙胺(2.13ml)的CH2Cl2(40ml)溶液中滴加0℃的甲磺酰氯(0.973ml)的CH2Cl2(2ml)溶液。在0℃下30分钟后，将反应混合物在室温下再搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液(25ml)熄灭。水层用CH2Cl2(3×20ml)萃取，混合有机溶液经硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，得到白色固体(1R，1’R)-二环戊基-(2S，2’S)-二醇二甲磺酸酯，直接用于下一步。
该化合物的数据如下：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ
5.01(m，2H)，3.04(s，6H)，2.17(m，2H)，2.15-1.65(m，10H)，1.43-1.52(m，2
H)；13CNMRδ86.8，48.2，38.4，32.8，27.4，22.5.
在-78℃下利用注射器经5分钟将正丁基锂的己烷溶液(7.7ml，1.6M)加入二芳基膦(3.19g)的THF(140ml)溶液中。使所得橙色溶液升至室温，搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃后，经30分钟加入(1R，1’R，2S，2’S)-1，1’-二环戊基-2，2’-二醇二甲磺酸酯的THF(20ml)溶液。使所得橙色溶液升至室温，搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液使所述白色悬浮液水解。水层用CH2Cl2(3×20ml)萃取，混合有机溶液经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，将残余物溶解于CH2Cl2(90ml)中，然后在室温下用BH3-THF(19ml)处理，将混合物搅拌过夜。将反应混合物加入氯化铵水溶液中，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。混合有机溶液经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂后，残余物在硅胶上经柱色谱法。产品为所要的(1R，1’R，2R，2’R)-1，1’-双(2-二芳膦基)环戊基二硼烷，产量：1.0g。
该化合物的数据如下：[α]25 D＝-9.63(c1.36，ChCl3)；1H
NMR(CDCl3，300MHz)δ7.25～7.21(m，4H)，7.07(s，2H)，7.00～6.98(m，4H)，
6.94(s，2H)，2.40(s，12H)，2.34(s，12H)，2.33～2.19(m，2H)，1.83～1.29(m，14
H)；13C NMR(CDCl3)δ139.9～125.2(Ph)，47.6-47.1(m)，39.1(d，14.0Hz)，
30.9(m)，22.4(m)，21.4，21.3；31P NMR(CDCl3)δ-16.9
(2R，2’R)-双(二芳膦基)-(1R，1’R)-二环戊烷如下制备：在-5℃下利用注射器将四氟硼酸-二甲醚配合物(1.79ml)滴加至上述膦的硼烷配合物(0.95g)的CH2Cl2(14.6ml)溶液中。加完后，使反应混合物缓慢升至室温，搅拌20小时。将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。水层用CH2Cl2萃取。混合有机溶液用盐水洗涤，然后水洗，经硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到所述纯膦。
PennPhos的合成
PennPhos及许多衍生物的合成描述在共同等审专利申请USSN08/876 120中。下面参考Scheme 2描述该合成的其它细节。
为合成1，4-二甲基环己烷-1，4-二烯，将250ml乙胺装入配有冷却管(-78℃)和搅拌棒的1升烧瓶中，将溶液冷却至0℃。然后，加入无水对-二甲苯(54.9g，64ml，517mmol)，再加入乙醇(3×60ml)。每份乙醇后加入锂丝(5.6g)，共加入16.8g锂。3小时后，将混合物用冰水骤冷(放出热量)。水层用醚(3×150ml)萃取，然后经无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂。残余物蒸馏，在135-140℃收集产品(30g，53.7％)。
如下合成(1S，2R，4S，5R)-(+)-2，5-二甲基环己烷-1，4-二醇。向配有橡胶隔片和磁力搅拌棒的500ml烧瓶中加入IpcBH2(假定0.6M，300ml，181mmol)的醚溶液，冷却至-25℃。所述IpcBH2由(1R)-(+)-α-蒎烯衍生，98％，92+％对映体过量，购自Aldrich Chemical Co.；与前面实施例一样，用(1S)-(-)-α-蒎烯可使产品的手性相反。利用注射器经4分钟加入1，4-二甲基环己烷-1，4-二烯(7.5g，69.3mmol)。将反应物在-25℃下搅拌24小时，在0℃下搅拌24小时。滴入-25℃的甲醇(12.8ml，316mmol)使混合物骤冷(放出氢气)。将溶液移至2升烧瓶中，冷却至0℃，然后相继缓慢地加入氢氧化钠(4M，119ml，475mmol)和过氧化氢(30％，49ml，475mmol)使之氧化。将混合物保持在室温下过夜。使两层分离。水层用醚(3×150ml)萃取。混合有机溶液经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。油状残余物经快速色谱法(硅胶，5∶1二氯甲烷/丙酮)，先得到蒎烯醇C1-对称二醇，然后是所要的C2-对称二醇，为白色固体(5.5g，55％，用Supleco-β-120柱通过GC测定对映体过量为96％)。
如下合成(1S，2R，4S，5R)-二甲基环己烷-1，4-二甲磺酸酯。向(1S，2R，4S，5R)-二甲基环己烷-1，4-二醇(16g，111mmol)和三乙胺(37.6ml，267mmol)的无水二氯甲烷(500ml)溶液中滴加0℃的甲磺酰氯(17.3ml，221.3mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌2.5小时。用0℃的饱和氯化铵溶液(200ml)使反应熄灭。水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。混合有机相经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到浅黄色固体。此产品通过短硅胶柱，用二氯甲烷洗脱，得到所要产品，为白色固体(33.3g，99.9％)。
为制备(1R，2S，4R，5S)-(+)-2，5-二甲基-7-苯基-7-磷杂双环[2.2.1]庚烷硼烷(图2，(5))，在-78℃下利用注射器经20分钟将正丁基锂(34.5ml 1.6M己烷溶液，55mmol)加入苯基膦(3.0ml，27.3mmol)的THF(200ml)溶液中。然后使橙色溶液升至室温，在室温下搅拌1小时。经15分钟向所得橙-黄色悬浮液中加入(1S，2S，4S，5S)-2，5-二甲基环己烷-1，4-二醇二甲磺酸酯(8.25g，27.5mmol)的THF(100ml)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜后，用饱和氯化铵水溶液使该浅黄色悬浮液水解。将混合物用醚(2×50ml)萃取，混合有机溶液经无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。残余物溶解于二氯甲烷(100ml)，用BH3-THF(40ml 1.0M THF溶液，40mmol)，将混合物搅拌过夜。然后倒入饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。混合有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。残余物在硅胶柱上经色谱法，用己烷/二氯甲烷(4∶1)洗脱，得到所要产品，为白色固体。产量：1.95g(31％)。
该化合物的数据如下：[α]25 D＝+59.5°(c1.07，CHCl3
).1H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.30(m，5H，C6H5)，2.60-2.40(m，2H，
CHP(BH3)Ph)，2.15-2.05(m.1H CH)，2.04-1.80(m，4H，CH2)，1.65-1.50(m，1
H，CH)，1.32(d，3J(HH)＝6.5Hz，3H，CH-3)，0.59(d，3J(HH)＝6.7Hz，3H，CH3
)，1.6-0.2(br，BH3)-13C-NMR(CDCl3)δ131.74(d，2J(PC)＝7..3Hz，C邻)，
130.56(d，1J(PC)＝43.9Hz，C异)，129.92(d，4J(PC)＝2.0Hz，C对)，128.44(d，
3J(PC)＝8.6Hz，C间)，43.07(d，1J(PC)＝30.5Hz，CHP(BH3)Ph)，40.85(d，
1J(PC)＝31.6Hz，.CHP(BH3)Ph)，36.27(CH2)，36.67(d，3J(PC)＝13.5Hz，CH2)，
35.91(d，2J(PC)＝3.5Hz，CH)，34.65(d，2J(PC)＝9.8Hz，CH)，20.78(CH3)
20.53(CH3)；31P-NMR(CDCl3)δ36.3(d，broad，1J(PB)＝58.8Hz)；计算的
C14H22BP的HRMS：232.1552(M+)；实测：232.1578；C14H19P：218-1224(M+-
BH3)；实测：218.1233.
用与(5)的制备中相同的方法合成(1R，2R，4R，5R)-(+)-2，5-二异丙基-7-苯基-7-磷杂双环[2.2.1]庚烷硼烷(图2，(6))，产率50％。
该产品表征如下：[α]25D＝+25.5°(c1.02，
CHCl3)-1H-NMR(CDCl3)δ7.55-7.30(m，5H，C5H5)，2.85-2.709(m，2H
CHP(BH3)Ph)，2.30-2.20(m，1H，CH)，2.18-2.00(m，1H，CH)，1.95-1.65(m，4H，
CH2)，1.40-1.20(m，2H，CH)，1.03(d，3J(PH)＝6.5Hz，CH3)，0.87(d，3J(PH)＝
6.7Hz，CH3)，0.85(d，3J(PH)＝7.4Hz，CH3)，0.53(s，宽，3H，CH3)，1.5-0.2
(宽，BH3)；13C-NMR(CDCl3)δ131.19(d，2J(PC)＝8.3Hz，C邻)，130.71
(d，1J(PC)＝45.2Hz，C异)，129.97(d，4J(PC)＝2.5Hz，C对)，128.45(d，3J(PC)
＝9.5Hz，C间)，50.30(d，2J(PC)＝2.1Hz，CH)，48.77(d，2J(PC)9.7Hz，CH)，
38.27(d，1J(PC)＝30.5Hz，CHP(BH3)Ph)，36.81(CH2)，36.71(d，1J(PC)＝31.5
Hz，CHP(BH3)Ph)，34.73(d，3J(PC)＝13.7Hz，CH2)，31.92(CHMe2)，31.12
(CHMe2)，22.41(CH3)，21.55(CH3)，20.73(CH3)，20.10(CH3)；31P-NMR
(CDCl3)δ36.d(d，宽，1J(PB)＝51.4Hz).
(1R，2S，4R，5S)-(+)-2，5-二甲基-7-苯基-7-磷杂双环[2.2.1]庚烷(7)。在-5℃下利用注射器向所述膦的相应硼烷配合物(5，1.0g，4.31mmol)的二氯甲烷(22ml)溶液中滴加四氟硼酸-二甲醚配合物(2.63ml，21.6mmol)。加完后，使反应混合物缓慢升温，在室温下搅拌。20小时后，31P NMR显示反应结束，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。水层用二氯甲烷萃取。混合有机溶液用盐水洗涤，然后水洗，经硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得到纯膦产品，由NMR证实。产量：0.9g(96％)。
该化合物的数据如下：[α]25D＝+92.5°(c2.3，甲苯)；
1H NMR(CDCl3，360MHz)δ7.38-7.34(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.19-7.16
(m，1H)，2.60-2.54(m，2H)，1.89-1.62(m，5H)，1.44-1.42(m，1H)，1.16(d，J＝
6.12Hz，3H)，0.55(d，J＝6.95Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ138.68(d，J＝29.3
Hz)，131.42(d，J＝13.0Hz)，127.88(d，J＝2.35Hz)，126.57(s)，47.34(d，J＝
13.5Hz)，45.26(d，J＝10.2Hz)，39.21(d，J＝6.7Hz)，39.21(d.J＝5.3Hz)，
38.74(d，J＝6.7Hz)，34.69(d，17.2Hz)，22.37(d，J＝7.8Hz)，21.52(s)；31P
NMR(CDCl3)δ-7.29.
Me-PennPhos：1，2-二((1R，2S，4R，5S)-2，5-二甲基-8-苯基-磷杂双环[2.2.1]庚基)苯。向冷却至0℃的NaH(8.0g，333mmol)的THF(200ml)悬浮液中加入1，2-二膦基苯(4.0ml，30.4mmol)，然后加入HMPA(80ml)。将所得橙色悬浮液在0℃下搅拌1小时。经20分钟加入(1S，2S，4S，5S)-2，5-二甲基环己烷-1，4-二醇二甲磺酸酯(18.3g，60.9mmol)的THF(150ml)溶液。将所得橙红色悬浮液在室温下搅拌3.5天，用NaCl-H2O水解，然后用己烷(2×100ml)萃取。混合有机溶液经硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。残余物在硅胶柱上经色谱法，用己烷洗脱。产量：3.0g(27.5％)。
该化合物的数据如下：1H-NMR(CDCl3)：δH＝7.25-
7.10(IM，2H，芳族)，7.08-6.95(m，2H，芳族)，3.21(d，宽，2H，2
J(PH)＝14.5Hz，PCH)，2.58(d，宽，2H，2J(PH)＝13.4Hz，PCH)，1.90-1.60
(m，12H)，1.55-1.35(m，2H，)1.17(d，6H，3J(HH)＝6.3Hz，CH3)，0.60(d，6H，
3J(HH)＝6.3Hz，CH3).CH.13C-NMR(一级导出，CDCl3)：δC＝143.94，
143.66，143.48，143.20，131.05，131.00，130.93，126.33，46，24，46.20，46,17，
46.13，45.92，45.69，45.61，45.38，40.17，40.05，39.89，39.73，39.61，39.52，
39.33，39.29，39.26，34.76，34.61，34.51，34.41，34.26，22.69，22.65，22.61，
20.82.31P-NMR(CDCl3)δP＝-7.3ppm.
i-Pr-PennPhos：1，2-二{(1R，2R，4R，5R)-2，5-二异丙基-8-苯基-磷杂双环[2.2.1]庚基}苯。使1，2-二膦基苯(0.4ml，3.04mmol)和NaH(0.9g，37.5mmol)混合在THF(50ml)中，冷却至0℃。加入HMPA(8.5ml，49mmol)。将所得橙色悬浮液在0℃下搅拌1小时。然后经10分钟加入(1S，2S，4S，5S)-2，5-二甲基环己烷-1，4-二醇二甲磺酸酯(2.17g，6.08mmol)的THF(40ml)溶液。将所得橙红色悬浮液在室温下搅拌3天。冷却至0℃后，用NaCl-H2O水解，然后用己烷(2×50ml)萃取。混合有机溶液经硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂。残余物在硅胶柱上经色谱法，用己烷洗脱。产量：0.6g(42％)。
该化合物的数据如下：1H-NMR(CDCl3)：δH＝7.20-
7.10(m，2H，芳族)，7.05-6.90(m，2H，芳族)，3.38(d，宽，2H，2J(pH)
＝14.2Hz，PCH)，2.85(d，宽，2H，2J(PH)＝13.5Hz，PCH)，1.85-1.45(m，12
H)，1.30-1.08(m，4H)，1.03(d，6H，3J(HH)＝6.4Hz，CH3)，0.96(d，6H，3J(HH)
＝5.6Hz，CH3)，0.86(d，6H，3J(HH)＝6.5Hz，CH3)，0.47(s，6H，CH3).13C-NMR
(一级导出，CDCl3)：δC＝143.97，143.62，143.56，143.50，143.45，
143.09，130.96，130.90，130.86，126.11，54.10，54.06，54.03，48.65，48.56，
48.46.42.02，41.96，41.24，41.20，41.18，41.14，37.94，37.77，37.60，37.46，
33.29，33.27，33.24，31.69，23，45，23.40，23.35，22.22.20.97，20.54.31P-NMR
(CDCl3)：δP＝-8.7ppm.
BICPO的合成
该亚膦酸酯化合物的数据如下：1H-NMR(CDC13)δ
7.50～7.43(m，8H)，7.36-7.26(m，12H)，4.22～4.20(m.2H).2.15(m，2H)，
1.82～1.66(m，8H)，1.59～1.53(m，2H)，1.28～1.21(m.2H)；31P-NmR(CDCL3)：
δP＝106.7；13C-NMR(CDCL3)δ143.18～142.70(m)，130.38～130.07(m).
128.90(s)，128.18～128.08(m)，85.56(d，J＝17.9Hz)，49.29(d.J＝6.52Hz)，
33.78(d.J＝5.61Hz).27.06(s).22.59(s).MS m/z：538，461，383，353，337.
201.185.151.135.77：HRMS  计算的C34H36O2P2)(M+)：538.2190；实测：
538.2156.
可通过Mitsunobu反应使所述(1R，1’R)-二环戊基-(2S，2’S)-二醇的2，2’位的绝对构型转化成(1R，1’R)-二环戊基-(2R，2’R)-二醇制备对映体(1R，1’R，2R，2’R)-BICPO。此方法完整地描述在M.J.Arco，et al.，“J.Org.Chem.1976，41.2075和D.L Hughes，L.Org.React.1992，42，387中，这些文献引入本文供参考。因此，按上述反应方案制备出新的双亚膦酸酯手性配体(1R，1’R，2R，2’R)-BICPO，与原始的(1R，1’R，2R，2’R)-BICP构型相同，但产率为74.4％。
也可用其它方法获得有要求的对映体构型的手性产品，如本文中关于BICP中所述和共同待审专利申请USSN08/876 120中所述。所用反应条件和试剂只是举例说明，而不限制本发明。
根据本文公开的本发明的说明和实践，本发明的其它实施方案对本领域技术人员是显而易见的。本说明书和实施例仅是举例说明，本发明的范围和精神由以下权利要求书确定。

Claims (31)

1.有受限构象灵活性的手性双亚膦酸酯配体，其中所述配体包含取代或未取代的在2、2’、1和1’位有饱和碳的(2，2’)-双(二芳基膦氧基)-(1，1’)-双环化合物的对映体。
2.权利要求1的手性双亚膦酸酯配体，其中所述配体是取代或未取代的(2S，2’S)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1R’)-双环烷烃。
3.权利要求1的手性双亚膦酸酯配体，其中所述配体是取代或未取代的(2R，2’R)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1R’)-双环烷烃。
4.权利要求1的手性双亚膦酸酯配体，其中所述配体是(2S，2’S)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1R’)-双环戊烷。
5.权利要求1的手性双亚膦酸酯配体，其中所述配体是(2R，2’R)-双(二苯基膦氧基)-(1R，1R’)-双环戊烷。
6.权利要求1的配体，还包括在2和6’位键合有氧的二苯基，其中每个二芳基膦氧基中的磷与所述氧键合，且所述二苯基的3，5，3’，和5’位被烷基或烷氧基取代。
7.权利要求6的配体，其中所述3，5，3’和5’位被甲基、叔丁基或甲氧基取代基取代。
8.一种有机基质加氢甲酰化的方法，包括使所述基质与包含过渡金属和权利要求6的配体的催化剂接触。
9.一种对映体过量的手性产品的合成方法，包括使权利要求1的手性配体的过渡金属配合物与脱氢氨基酸反应。
10.权利要求9的方法，其中所述过渡金属为第VIII族金属，所述手性产品为手性氨基酸。
11.权利要求10的方法，其中所述过渡金属为铑。
12.用于进行不对称合成的手性双膦配体，其中所述配体包含在2、2’、1和1’位有饱和碳的(2，2’)-双(二芳基膦基)-(1，1’)-双环化合物的对映体，且其中每个芳基被3，5-烷基取代或4-烷基取代。
13.权利要求12的手性配体，其中所述芳基被3，5-烷基取代。
14.权利要求13的手性配体，其中所述配体包含(2，2’)-双(3，5-二甲基苯基膦基)-(1，1’)-双环烷烃的对映体。
15.权利要求13的手性配体，其中所述配体包含(2，2’)-双(3，5-二叔丁基苯基膦基)-(1，1’)-双环烷烃的对映体。
16.权利要求14的手性配体，其中所述配体包含(2，2’)-双(3，5-二甲基苯基膦基)-(1，1’)-双环戊烷的对映体。
17.权利要求15的手性配体，其中所述配体包含(2，2’)-双(3，5-二叔丁基苯基膦基)-(1，1’)-双环戊烷的对映体。
18.权利要求12的手性配体，其中所述配体包含(2，2’)-双(4-甲基苯基膦基)-(1，1’)-双环戊烷的对映体。
19.权利要求12的手性配体，其中所述配体包含(2，2’)-双(4-叔丁基苯基膦基)-(1，1’)-双环戊烷的对映体。
20.由有机基质合成对映体过量的手性产品的方法，包括金属催化的不对称氢化，其中所述不对称氢化包括在催化剂存在下使所述有机基质反应的步骤，其中所述催化剂包括过渡金属和手性配体，所述手性配体包括磷杂双环[2.2.1]庚基化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述手性配体是1，2-双{2，5-内-二烷基-7-磷杂双[2.2.1]庚基}苯的对映体。
22.权利要求20的方法，其中所述手性配体是1，2-双{(1R，2S，4R，5S)-2，5-内-二甲基-7-磷杂双[2.2.1]庚基}苯。
23.权利要求20的方法，其中所述有机基质为酮。
24.权利要求20的方法，其中所述有机基质是没有配位杂原子的酮。
25.权利要求24的方法，其中所述过渡金属为第VIII族金属，所述催化的不对称氢化在选自溴化物盐和非配位弱碱的添加剂存在下进行。
26.权利要求25的方法，其中所述酮为苯乙酮，所述第VIII族金属为铑。
27.权利要求25的方法，其中所述非配位弱碱选自2，6-甲基吡啶和2，4，6-三甲基吡啶。
28.权利要求20的方法，其中所述有机基质为环烯醇乙酸酯，所述手性产品为仲醇。
29.权利要求20的方法，其中所述有机基质为烯醇醚，所述手性产品为手性醚。
30.权利要求20的方法，其中所述手性产品的对映体过量大于约80％。
31.权利要求20的方法，其中所述手性产品的对映体过量大于约90％。
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