CN1610688A - 邻位取代的手性膦和三价膦酸酯及其在不对称催化反应中的用途 - Google Patents

邻位取代的手性膦和三价膦酸酯及其在不对称催化反应中的用途 Download PDF

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Abstract

公开了可用于不对称催化中的3，3’－取代的手性联芳基膦和三价膦酸酯配体以及基于这类手性配体的金属配合物。这些金属配合物可以在不对称反应如氢化、氢负离子转移、烯丙位烷基化、氢化硅烷化、硼氢化、氢化乙烯化、加氢甲酰化、烯烃易位、氢化羧基化、异构化、环丙烷化、Diels－Alder反应、Heck反应、异构化、醛醇缩合反应、Michael加成、环氧化、动力学拆分和[m+n]环加成中用作催化剂。这些金属配合物在β－酮酯到β－羟基酯的Ru催化的不对称氢化和烯酰胺到β－氨基酸的Ru－催化的不对称氢化中特别有效。

Description

邻位取代的手性膦和三价膦酸酯及其在不对称催化反应中的用途
发明背景
1. 发明领域
本发明涉及衍生于3，3’-取代的联芳基膦和三价膦酸酯(phosphinite)的新型手性配体。更具体地说，本发明涉及这些手性膦配体的过渡金属配合物。这些过渡金属配合物可用作不对称反应如氢化、氢负离子转移、烯丙位烷基化、氢化硅烷化、硼氢化、氢化乙烯化、加氢甲酰化、烯烃易位、氢化羧基化、异构化、环丙烷化(cyclopropanation)、Diels-Alder反应、Heck反应、异构化、醛醇缩合反应、Michael加成、环氧化、动力学拆分和[m+n]环加成中的催化剂。
2. 现有技术的描述
发现新的手性配体在开发高度对映体选择性过渡金属催化的反应中是至关重要的。许多手性配体已经应用于不对称催化中，但这些手性配体通常较少用于工业合成手性分子。
几种具有联芳基骨架的手性配体在现有技术中是已知的。这些配体总结如下：
Figure A0181906700381
在这些配体中，BINAP(1)是最常用的手性配体之一。已经表明轴向不对称、完全芳族的BINAP对许多不对称反应高度有效(Noyori，R.等人，Acc.Chem.Res.，1990，23，345，Ohkuma，T.等人，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，1998，120，13529)。近来的结果表明具有更大夹角的部分氢化BINAP-H8-BINAP(2)由于构象挠性限制而对某些不对称反应是更好的配体(Zhang X.等人，Synlett 1994，501)。制备了手性BINAPO(3)且由于构象挠性而无效(Grubbs，R.等人，Tetrahedron Lett.(四面体快报)，1977，1879)。开发了其他轴向不对称的配体如BIPHEMP(4)和MeO-BIPHEP(5)并将其用于许多不对称反应(Schmid，R.等人，Pure & Appl.Chem.(纯粹和应用化学)，1996，68，131；Schmide，R.等人，Helv.Chim.Acta，1988，71，897)。然而，本发明人没有发现任何相关3，3’-取代的手性联芳基膦—本发明主题的实施例公开在现有技术中(Broger，E.A.等人，WO92/16536和Broger，E.A.等人，WO93/15089)。制备了NAPHOS(6)—现有技术化合物的另一实施例(Tamao，K.等人，Tetrahedron Lett.，1977，1389)且发现其对不对称氢化反应并不有效。也制备了具有N连接基团的对应配体—BDPAB(7)和H8-BDPAB(8)且对不对称氢化反应进行了测试(Zhang，E.等人，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，5808)。
发明概述
本发明包括一种下式所示的配体或其对映体：
Figure A0181906700392
其中各X和X’独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；其中各Z和Z1独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成桥接基团A-B-A1；
其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成桥接基团A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂环族或芳族基团；Z1和Z1’一起形成桥接基团A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂环族或芳族基团；
其中各A、A’、A1和A1’独立地选自O、CH2、NH、NR、S、CO和键；其中各B和B1独立地选自1-6个碳原子的线性、支化或环状亚烷基，6-12个碳原子的亚芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和键；
其中各T独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基(alkoxide)、芳氧基(aryoxide)、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中两个基团T一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各T’独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中两个基团T’一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各R、R’和R”独立地选自1-22个碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中两个R基团、两个R’基团或两个R”基团一起形成亚烷基或亚芳基；和
其中各Y、Y’和Y”独立地选自O、CH2、NH、S以及在碳和磷之间的键；条件是当在2’位的基团Y为在碳和磷之间的键时，X’为氢。
本发明进一步包括一种通过一种包括使过渡金属盐或其配合物与本发明的配体接触的方法制备的催化剂。
本发明还进一步包括一种制备不对称化合物的方法，包括使能够通过不对称反应形成不对称产物的底物与一种催化剂接触，所述催化剂通过一种包括使过渡金属盐或其配合物与本发明的配体接触的方法制备。
这些金属配合物可以在不对称反应如氢化、氢负离子转移、烯丙位烷基化、氢化硅烷化、硼氢化、氢化乙烯化、加氢甲酰化、烯烃易位、氢化羧基化、异构化、环丙烷化、Diels-Alder反应、Heck反应、异构化、醛醇缩合反应、Michael加成、环氧化、动力学拆分和[m+n]环加成中用作催化剂。这些金属配合物在β-酮酯到β-羟基酯的Ru催化的不对称氢化和烯酰胺到β-氨基酸的Ru-催化的不对称氢化中特别有效。
发明详述
本发明包括用于不对称催化中的3，3’-取代的手性联芳基膦和三价膦酸酯以及相关配体。3，3’-取代的基团的引入可以限制与膦相邻的取代基的旋转。控制这些基团在膦周围的取向可对不对称反应产生有效的手性诱导。这些膦、三价膦酸酯和带有邻位取代基的相关非C2对称配体的金属配合物可用于许多不对称反应。可以制备许多具有该所需结构的手性配体，其中3，3’位被取代，条件是至少一个邻位被H原子以外的基团占据。
在非C2对称配体中，邻位取代的基团对不对称催化起着重要作用。本发明的3，3’取代的手性联芳基膦、三价膦酸酯和相关配体如下所述。这些配体的重要特征是3和3’位中至少一个必须被氢以外的基团占据。
这些配体如下式所示：
Figure A0181906700411
其中各X和X’独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z和Z1独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成桥接基团A-B-A1；
其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成桥接基团A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂环族或芳族基团；Z1和Z1’一起形成桥接基团A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂环族或芳族基团；
其中各A、A’、A1和A1’独立地选自O、CH2、NH、NR、S、CO和键；其中各B和B1独立地选自1-6个碳原子的线性、支化或环状亚烷基，6-12个碳原子的亚芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和键；
其中各T独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中两个基团T一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各T’独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中两个基团T’一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各R、R’和R”独立地选自1-22个碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中两个R基团、两个R’基团或两个R”基团一起形成亚烷基或亚芳基；和
其中各Y、Y’和Y”独立地选自O、CH2、NH、S以及在碳和磷之间的键；条件是当在2’位的基团Y为在碳和磷之间的键时，X’为氢。优选亚烷基包括式-(CH2)n-所示的化合物，其中n为1-8的整数。本发明还包括上述配体各自的相应对映体。
取代的烷基具有一个或多个取代基且各取代基可以独立是卤素、酯、酮、羧酸、羟基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基或二烷基氨基。芳基可以任选具有一个或多个取代基，所述取代基可以各自独立地是卤素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸或膦。亚芳基可以任选具有一个或多个取代基，所述取代基可以各自独立地是卤素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸或膦。优选亚芳基各自可以是1，2-二价苯基、2，2’-二价-1，1’-联苯基、2，2’-二价-1，1’-联萘基或二茂铁，即-Fc-基团。
在优选的实施方案中，本发明包括下式所示的化合物：
其中各X和X’独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z和Z1独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成桥接基团A-B-A1；
其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成桥接基团A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂环族或芳族基团；Z1和Z1’一起形成桥接基团A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂环族或芳族基团；
其中各A、A’、A1和A1’独立地选自O、CH2、NH、NR、S、CO和键；其中各B和B1独立地选自1-6个碳原子的线性、支化或环状亚烷基，6-12个碳原子的亚芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和键；
其中各YR’、YR”、Y’R’和Y”R”独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基和芳氧基；或其中两个基团YR’、YR”、Y’R’或Y”R”一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各R、R’和R”独立地选自1-22个碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中两个R基团、两个R’基团或两个R”基团一起形成亚烷基或亚芳基；和
其中各Y、Y’和Y”独立地选自O、CH2、NH、S以及在碳和磷之间的键；条件是当在2’位的基团Y为在碳和磷之间的键时，X’为氢。
在另一优选的实施方案中，本发明包括下式所示的化合物：
Figure A0181906700441
其中各X独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各X’独立地选自氢、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z和Z1独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各A、A’、A1和A1’独立地选自O、CH2、NH、NR、S、CO和键；
其中各B和B1独立地选自1-6个碳原子的线性、支化或环状亚烷基，6-12个碳原子的亚芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和键；
其中各R和R’独立地选自1-22个碳原子的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基和烷芳基；烷氧基和芳氧基；或
其中两个基团R或两个基团R’一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基。
本发明的配体可以为对映体的外消旋混合物。优选该配体为对映体的非外消旋混合物，更优选该配体为对映体之一。优选该配体具有的旋光纯度至少为85％ee且更优选该配体具有的旋光纯度至少为95％ee。
本发明手性配体的选定实例如下式所示：
Figure A0181906700461
Figure A0181906700501
Figure A0181906700511
Figure A0181906700551
Figure A0181906700561
Figure A0181906700571
Figure A0181906700621
Figure A0181906700661
Figure A0181906700671
Figure A0181906700681
本发明还包括由一种包括使过渡金属盐或其配合物与本发明配体接触的方法制备的催化剂。该催化剂可以就地制备或以分离的化合物制备。
本发明的催化剂可以是对映体的外消旋混合物。优选该催化剂为对映体的非外消旋混合物，更优选该催化剂为对映体之一。优选该催化剂具有的旋光纯度至少为85％ee且更优选该催化剂具有的旋光纯度至少为95％ee。
适于制备该催化剂的过渡金属包括Ag、Pt、Pd、Rh、Ru、Ir、Cu、Ni、Mo、Ti、V、Re和Mn。
如上所述，该催化剂可以通过使过渡金属盐或其配合物与本发明配体接触而制备。
合适的过渡金属盐或其配合物包括下列：AgX、Ag(OTf)、Ag(OTf)2、AgOAc、PtCl2、H2PtCl4、Pd2(DBA)3、Pd(OAc)2、PdCl2(RCN)2、(Pd(烯丙基)Cl)2、Pd(PR3)4、(Rh(NBD)2)X、(Rh(NBD)Cl)2、(Rh(COD)Cl)2、(Rh(COD)2)X、Rh(acac)(CO)2、Rh(乙烯)2(acac)、(Rh(乙烯)2Cl)2、RhCl(PPh3)3、Rh(CO)2Cl2、RuHX(L)2(二膦)、RuX2(L2)(二膦)、Ru(芳烃)X2(二膦)、Ru(芳基)X2、Ru(RCOO)2(二膦)、Ru(甲代烯丙基)2(二膦)、Ru(芳基)X2(PPh3)3、Ru(COD)(COT)、Ru(COD)(COT)X、RuX2(甲基异丙基苯)、Ru(COD)n、Ru(芳基)X2(二膦)、RuCl2(COD)、(Ru(COD)2)X、RuX2(二膦)、RuCl2(＝CHR)(PR’3)2、Ru(ArH)Cl2、Ru(COD)(甲代烯丙基)2、(Ir(NBD)2Cl)2、(Ir(NBD)2)X、(Ir(COD)2Cl)2、(Ir(COD)2)X、CuX(NCCH3)4、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、Cu(Ar)X、CuX、Ni(acac)2、NiX2、(Ni(烯丙基)X)2、Ni(COD)2、MoO2(acac)2、Ti(OiPr)4、VO(acac)2、MeReO3、MnX2和Mn(acac)2；其中各R和R’独立地选自烷基或芳基；Ar为芳基且X为抗衡离子。
在上述过渡金属盐和配合物中，L为溶剂且抗衡离子X可以为卤素、BF4、B(Ar)4、ClO4、SbF6、PF6、CF3SO3、RCOO或其混合物，其中Ar为氟代苯基或3，5-二-三氟甲基-1-苯基。
在另一方面，本发明包括一种使用上述催化剂制备不对称化合物的方法。该方法包括使能够通过不对称反应形成不对称产物的底物与本发明催化剂接触的步骤，该催化剂通过使过渡金属盐或其混合物与本发明配体接触而制备。
合适的不对称反应包括不对称氢化、氢负离子转移、烯丙位烷基化(即烯丙基酯的钯催化烯丙位烷基化)、氢化硅烷化、硼氢化、氢化乙烯化、加氢甲酰化、烯烃易位、氢化羧基化、异构化、环丙烷化、Diels-Alder反应、Heck反应、异构化、醛醇缩合反应、Michael加成、环氧化、动力学拆分(即外消旋烯丙基酯的钯催化烯丙位烷基化)和其中m为3-6且n为2的[m+n]环加成(即甲亚胺内鎓盐与亲偶极试剂的银催化不对称[3+2]环加成)。
优选该不对称反应为氢化且待氢化底物为烯属不饱和化合物、亚胺、烯胺、烯酰胺、乙烯基酯或酮，包括诸如β-酮酯的酮。
在β-酮酯和烯酰胺的情况下，优选将Ru用作过渡金属来分别生产不对称β-羟基酯和β-氨基酸，尤其当配体为下式之一所示的化合物时：
(a)
Figure A0181906700711
其中各R独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基和SiR3；且其中各Ar独立地选自苯基、取代苯基、芳基和取代芳基；
(b)
Figure A0181906700712
(c)
Figure A0181906700713
(d)
Figure A0181906700721
或其组合。
下面提供对配体合成及其不对称反应的详细说明。
通用程序
所有反应和控制在充满氮气的手套箱中进行或使用标准Schlenk技术进行。将THF和甲苯干燥并在氮气下从二苯甲酮羰游基钠中蒸馏。二氯甲烷从CaH2中蒸馏。甲醇在氮气下从Mg中蒸馏。(R，R)-BDNPB在使用前在甲苯中配制成10mg/ml的溶液。使用EM硅胶60(230～400目)进行柱层析。在Bruker WP-200、AM-300和AMX-360光谱仪上记录1H、13C和31PNMR。化学位移以ppm记录，其位于作为内标的具有溶剂共振的四甲基硅烷之后的低磁场中。旋光度在Perkin-Elmer 241旋光仪上得到。MS光谱在KRATOS质谱仪MS 9/50上对LR-EI和HR-EI进行记录。GC分析在Helwett-Packard 6890气相色谱仪上使用手性毛细管柱进行。HPLC分析在WatersTM 600色谱仪上进行。
配体合成
已经合成了几种手性配体并将其用于不对称氢化反应。方案1说明这些配体的合成。可以将原料，对映体纯BINOL转化为许多手性膦和三价膦酸酯(11a-L20、11b-L18、11c-L31、11d和15-L38)。根据已知文献方法由(S)-BINOL制备3，3’-二取代的BINOL(Cox，P.J.等人，Tetrahedron Lett.，1992，33，2253；Simonsen，K.B.等人，J.Org.Chem.，1998，63，7536)。
Figure A0181906700731
                         方案1.配体合成
手性双三价膦酸酯配体(11a-L20、11b-L18、11c-L31、11d)通过氯代二芳基膦与相应手性二醇(10a-10c)的反应以高产率得到。手性双膦15由3，3’-二苯基-2，3’-二羟基-1，1’-联萘(11b)以几个步骤得到。化合物12-14根据报道的程序合成(Xiao，D.等人，Org.Lett.，1999，1，1679)。代表性实例可以通过许多方法合成。几种适用于合成手性3，3’-二取代双芳基膦的这类方法如下所述：
                          配体合成实例
                          实施例1
3，3’-二取代的手性BINOL(10b)的合成
(R)-2，2’-双甲氧基甲氧基-1，1’-联萘
在氮气下于0℃的温度下向NaH(5.52g，230mmol)的THF(200ml)溶液中加入(R)-BINOL(28.6g，100mmol)在THF(50ml)中的溶液，30分钟后滴加在30ml THF中的氯甲基甲基醚(17.09ml，225mmol)。室温搅拌混合物一夜。小心加入3ml水以破坏过量NaH并过滤以除去无机盐。将该溶液通过硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到纯产物(97％产率)。
(R)-3，3’-二碘-2，2’-双甲氧基甲氧基-1，1’-联萘
Figure A0181906700743
在室温下于氮气中向(R)-2，2’-双甲氧基甲氧基-1，1’-联萘(37.4g，100mmol)在乙醚(400ml)中的溶液中加入正丁基锂(100ml，2.5M己烷溶液，250mmol)，将混合物搅拌3小时，然后冷却到0℃，加入200ml THF并在10分钟后滴加碘(300mol，76.2g)在THF(60ml)中的溶液。在4小时内将混合物温热到室温。加入100ml饱和Na2SO3水溶液破坏过量的碘，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用100ml饱和Na2SO3溶液、3×100ml水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱(用己烷/乙酸乙酯＝7/1洗脱)提纯，得到黄色固体产物(80％产率，含有5-7％单碘取代的产物)。
(R)-3，3’-二苯基-2，2’-双甲氧基甲氧基-1，1’-联萘
Figure A0181906700751
向(R)-3，3’-二碘-2，2’-双甲氧基甲氧基-1，1’-取萘(90mmol，56.3g)和苯基硼酸(25.2g，225mmol)在800ml THF中的溶液中加入Pd(PPh3)4(2.3g，2mmol)和脱气的1M K2CO3水溶液(400ml，400mmol)。将反应混合物在回流下加热20小时。用乙酸乙酯萃取混合物并用盐水洗涤合并的有机层。蒸发溶剂得到黄色固体(47g)。将残余物不经其他提纯用于下一步中。
(R)-3，3’-二苯基-1，1’-联萘酚
向(R)-3，3’-二苯基-2，2’-双甲氧基甲氧基-1，1’-联萘(47g)在200ml DCM和500ml EtOH的混合物溶剂中的溶液中加入浓HCl(90ml)。将反应混合物在氮气下回流加热16小时。在减压下除去挥发性组分，残余物通过在硅胶上的柱层析(DCM/己烷＝4/6)提纯，得到产物(25.2g，57.6mmol，两步产率为64％)。
                               实施例2
合成3，3’-二取代的手性BINOL(10b)的另一途径
(S)-2，2’-二甲氧基-1，1’-联萘
向(S)-2，2’-二羟基-1，1’-联萘(100g，349.7mmol)在1000ml 95％EtOH中的溶液中加入硫酸二甲酯(93.1ml，981.7mmol，2.8当量)并随后滴加NaOH(175g)在300ml H2O中的溶液。加入之后将所得体系加热到回流3小时，然后冷却。过滤反应混合物，收集沉淀并用10％NaOH水溶液洗涤(3×150ml)，用甲苯重结晶(回流至溶入700ml甲苯，然后在0℃下静置一夜)，得到84.1g白色结晶产物(S)-2，2’-二甲氧基-1，1’-联萘(产率＝76.6％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.985(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，7.875(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，7.468(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，7.300～7.326(t，2H，Ar-H)，7.199～7.218(t，2H，Ar-H)，7.118(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，3.773(s，6H，-OCH3)。
(S)-3，3’-双(二羟基硼烷)-2，2’-二甲氧基-1，1’-联萘
在N2下将300ml无水叔丁基甲基醚和TMEDA(14.4ml，95.5mmol，3当量)加入500ml Schlenk烧瓶中。向该溶液中加入正丁基锂的2.5M己烷溶液(39.5ml，98.7mmol，3.1当量)，将所得溶液在室温下搅拌30分钟，在N2气流下一次加入固体(S)-2，2’-二甲氧基-1，1’-联萘(10g，31.8mmol)，室温搅拌反应体系3小时。将所得棕色淤浆冷却到-78℃，并在15分钟内滴加B(OEt)3(33.9ml，197.5mmol，6.2当量)。将反应体系温热到室温并搅拌一夜。反应液用150ml 1M HCl水溶液终止并再搅拌2小时。分离各相，有机相用1M HCl水溶液(3×100ml)和饱和NaCl水溶液(3×100ml)洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂并将所得白色固体用70ml甲苯重结晶两次(回流至溶入700ml甲苯，然后在0℃下静置一夜，且重结晶一次不能完全除去副产物)，得到9.33g(产率＝73.3％)产物(S)-3，3’-双(二羟基硼烷)-2，2’-二甲氧基-1，1’-联萘。1H-NMR(丙酮-d6)：δ8.556(s，2H，Ar-H)，8.041(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，7.454(t，2H，Ar-H)，7.335(t，2H，Ar-H)，7.112(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，3.773(s，6H，-OCH3)。1H-NMR显示甲苯非常难以完全除去，但其对次级反应没有任何影响。
(S)-3，3’-二苯基-2，2’-二甲氧基-1，1’-联萘
在50ml Schlenk烧瓶中加入(S)-3，3’-双(二羟基硼烷)-2，2’-二甲氧基-1，1’-联萘(1.206g，3mmol)，Ba(OH)2.8H2O(2.739g，8.7mmol，2.9当量)和Pd(PPh3)4(183mg，0.15mmol，5％mol)，抽空反应体系并用N2充满3次，加入1，4-二噁烷(18ml)、H2O(8ml)和溴代苯(1.89ml，18mmol，6当量)。在N2下回流加热反应体系24小时并冷却到室温。除去1，4-二噁烷并将所得混合物再溶于100ml CH2Cl2中，用1M HCl水溶液(3×50ml)和饱和NaCl水溶液(2×50ml)洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到1.513g橙色糖浆状粗产物(S)-3，3’-二苯基-2，2’-二甲氧基-1，1’-联萘。
该中间体不经分离而直接用于最后一步中。
(S)-3，3’-二苯基-2，2’-二羟基-1，1’-联萘(10b)
将粗产物二苯基-2，2’-二甲氧基-1，1’-联萘(1.513g，约3mmol)溶于80ml无水CH2Cl2中并冷却到-78℃，在10分钟内加入BBr3(1.5ml)并室温搅拌反应体系18小时。将所得浅棕色溶液冷却到0℃并小心加入200ml H2O。分离各相并将有机相用H2O(5×80ml)和饱和NaCl水溶液(2×50ml)洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂并将所得固体用10ml MeOH重结晶，得到白灰色粉末状(S)-10b(偶连和解保护步骤的总产率为61.8％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.029(s，2H，Ar-H)，7.929(d，J＝7.9Hz，2H，Ar-H)，7.741(dd，4H，J＝7.9 1.4Hz Ar-H)，7.499(t，4H，Ar-H)，7.376～7.434(m，4H，Ar-H)，7.325(td，2H，J＝7.9 1.3Hz，Ar-H)，7.250(t，2H，Ar-H)，5.364(br，2H，-OH)。
                                 实施例3
3，3’-二取代的手性三价膦酸酯、(R)-3，3’-二苯基-2，2’-双-二苯基膦氧基-1，1’- 联萘(11b)的合成
向(R)-3，3’-二苯基-1，1’-联萘酚(876mg，2mmol)在20ml THF中的-78℃溶液中滴加正丁基锂(2.8ml，4.5mmol)，将混合物温热至室温并搅拌30分钟，然后冷却到-78℃，经由注射器加入Ph2PCl(0.9ml，5mmol)，然后温热至室温并搅拌一夜。减压除去THF，残余物通过碱性Al2O3提纯(EtOAc/己烷/Et3N＝90/8/2)，得到纯净产物(1.41g，87％产率)。
1H-NMR(CD2Cl2，360MHz)：6.80-7.20(m，24H)，7.35-7.48(m，12H)，7.50-7.65(m，4H)。31P-NMR(CD2Cl2，360MHz)：112.78。13C-NMR(CD2Cl2，360MHz)：124-150(m)。[α]D 20＝114.7(c，0.38，CHCl3)。MS：203(100)，387(65)，438(48)，807(50)。HRMS C56H41O2P2 807.2566，计算值：807.2582。
                             实施例4
烯酰胺的催化不对称氢化的通用程序
在手套箱中通过在19.2ml CH2Cl2中混合Rh(COD)2PF6(3.7mg，0.008mmol)和手性膦配体(0.8ml配体的10mg/ml甲苯溶液，0.012mmol)就地制备Rh-膦配合物。将该混合物搅拌30分钟。然后将2.5ml该溶液转移到10ml含有烯酰胺底物(0.1mmol)的管形瓶中。
在室温下于20psi氢气压力下进行氢化24小时。小心释放出氢气并使反应混合物通过硅胶柱，用EtOAc洗脱。对映体过量通过GC或HPLC使用手性GC或HPLC柱测量，不经进一步提纯。产物的绝对构型通过比较旋光度的符号与记录数据而确定。
                          实施例5
烯酰胺的不对称氢化结果
为了检测新型手性配体的有效性，进行典型脱氢氨基酸衍生物和烯酰胺的氢化。结果总结于表1中。3，3’-二取代双三价膦酸酯配体(11a-d)比BINAPO(3)对不对称氢化更有效。
以类似方式，3，3’-二取代双膦15与NAPHOS(6)相比对Rh催化的不对称氢化是更好的配体。
我们总结出3，3’-取代基团的引入可以限制与膦相邻的苯基的旋转且因此在过渡金属周围形成良好限定的手性罩。构象刚性对在许多不对称反应中达到高对映体选择性是至关重要的。
                表1.Rh(I)-催化的不对称氢化
        配体底物
项目1      73％ee                       28％ee
项目2
Figure A0181906700783
    95％ee                       67％ee
项目3
Figure A0181906700784
     99％ee                       94％ee
项目4             11c    95％ee    89％ee
项目5
Figure A0181906700792
           11d    93％ee    90％ee
项目6
Figure A0181906700793
        54％ee    -
项目7
Figure A0181906700794
             99％ee    82％ee
该反应在室温和3atm H2下在3ml THF中以完全转化(S/C＝100)进行12小时。Ar＝3，5-Me2C6H4
                          实施例6
β-酮酯的不对称氢化
可以使用Ru-3，3’-取代的BINAPO(11d)化合物作为催化剂而以高ee还原许多β-酮酯。具体而言，R基团是芳基、杂芳基、取代芳基、烷基和取代烷基。这些反应可以在低压和低温下进行，这优于使用Ru-BINAP配合物进行的反应(90atm，90℃)。
                        不对称氢化
Figure A0181906700795
                                实施例7
β-氨基酸的不对称合成
合成原料3-乙酰胺基-3-芳基-2-丙烯酸酯和3-乙酰胺基-3-杂芳基-2-丙烯酸酯
典型的程序：原料3-乙酰胺基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯可以根据已知文献程序以良好产率方便地由便宜的乙酰苯以三步合成。文献是Zhu，G.；Zhen，Z.；Zhang，X.，J.Org.Chem.，1999，64，6907-6910；Krapcho，A.P.；Diamanti，J.Org.Synth.，1973，5，198-201。1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(Z异构体)2.17(s，3H)，3.77(s，3H)，5.29(s，1H)，7.37-7.45(m，5H)；(E异构体)2.38(s，3H)，3.77(s，3H)，6.65(s，1H)，7.37-7.45(m，5H)。
                    制备烯酰胺的有效新方法
          R′，R″＝烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基
                 R＝烷基、芳基
另外，3-乙酰胺基-3-芳基-2-丙烯酸酯和3-乙酰胺基-3-杂芳基-2-丙烯酸酯可以通过使乙酰胺与对应的β-酮酯反应而由新途径制备。相关实施例由Tschaen等人在J.Org.Chem.，1995，60，4324中说明。典型的程序涉及将相应的β-酮酯、乙酰胺或其他酰胺如烯酰胺、Amberlyst15或其他酸催化剂加入甲苯中。将该混合物回流加热几小时以使用Dean-Stark阱除去水。在蒸发溶剂之后得到终产物。
3-乙酰胺基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯的不对称合成
向干燥的Schlenk管中加入[Ru(甲基异丙基苯)Cl2]2(1.53mg，FW＝612，0.0025mmol)和手性配体3，3’-二苯基二甲苯基BINAPO(11d，4.82mg，FW＝918，0.0053mmol)，然后抽真空并充满氩气。在氩气流下引入DMF(必须通过冻融循环脱气)(1ml)。将该溶液在100℃和氩气下搅拌10分钟，得到透明的红棕色溶液。冷却反应混合物并在1mmHg和50℃下浓缩，同时剧烈搅拌，然后在0.1mmHg下浓缩1小时，得到红棕色固体，将该固体用作氢化催化剂。
在手套箱中向上述催化剂在EtOH/DCM(4ml，3/1)中的溶液中加入底物3-乙酰胺基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(109mg，0.5mmol)。在50℃和78psi氢气下进行氢化15小时(未优化)。然后将高压容器冷却到室温并小心释放氢气。除去溶剂并将残余物溶于乙醚中。将乙醚溶液用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将该乙醚溶液通入短硅胶柱中并浓缩至干，得到纯净产物3-乙酰胺基-3-苯基-2-丙酸甲酯(已知化合物，见：Zhu，G.；Zhen，Z.；Zhang，X.；J.Org.Chem.，1999，64，6907-6910(Ru/Duphos和BICP，65％ee)；Lubell，W.D.；Kitamura，M.；Noyori，R.，Tetrahedron：Asymmetry，1991，2，543(Ru/BINAP，ee差)。1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ1.92(s，3H)，2.76-2.83(m，2H)，3.53(s，3H)，5.34(m，1H)，6.65(br，1H)，7.18-7.27(m，5H)。手性GC条件：Chiral Select-1000柱(尺寸15m×0.25mm(i.d.))。载气：He(1ml/min)，180℃，等温；(S)t1＝11.68分钟；(R)t2＝12.04分钟。
        不对称氢化                                   产物                            配体
Figure A0181906700811
                    
Figure A0181906700813
                   E/Z混合物                                                     Ar＝3，5-Me2C6H3
Figure A0181906700814
 99％ee                       11d
Ar＝Ph、Py、芳基、杂芳基、取代芳基                   98％ee                   
                           实施例8
不对称烯丙位烷基化
使用3，3’-二取代的BINAPO作为配体，可以进行Pd催化的不对称烯丙位烷基化且一些结果如下所示：
                   Pd催化的不对称烯丙位取代
Figure A0181906700821
            配体                   ee                    配体                         ee
Figure A0181906700822
             69％ee                        73％ee
                                                                                       11a
            84％ee                   77％ee
             95％ee        
Ee值由手性HPLC(OJ柱H/IPA＝95/5)测定。
                       实施例9
使用氮亲核试剂的不对称烯丙位烷基化
使用3，3’-二取代的BINAPO作为配体，可以使用氮亲核试剂进行Pd催化的不对称烯丙位烷基化且一些结果如下所示：
                Pd催化的不对称烯丙位取代
           41％ee                    63％ee
      94％ee     
Figure A0181906700832
       76％ee
Figure A0181906700833
      90％ee       
Figure A0181906700834
Ee值由手性HPLC(OJ柱H/IPA＝85/15)测定。
                                实施例10
合成3，3’-二取代的联芳基膦(-)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯 -2，2’-二基)双(二苯基膦)
合成4-溴-2，6-二甲氧基苯酚17
向装有磁力搅拌器、温度计和氮气导入口的2升烧瓶中加入77g(0.5mol)连苯三酚1，3-二甲基醚、5.8ml MeOH和750ml CH2Cl2。向该溶液中加入126mg(5mmol)NaH(95％)。在用干冰丙酮浴冷却到-45℃的同时搅拌该溶液。快速加入94g(0.53mol)粉末N-溴代琥珀酰亚胺。然后将反应混合物在-35℃下搅拌1小时，在接下来的30 分钟内加热到室温并最后回流30分钟。减压除去CH2Cl2并且残余物固化。用1升乙醚分散褐色固体并充分搅拌。将其过滤并用乙醚充分洗涤残余物。减压蒸发乙醚，得到褐色固体。将固体置于含有3升石油醚(bp：90-110℃)的5升烧瓶中并在搅拌下加热到80℃。从棕色油滗析热溶液并将该热黄色溶液在室温下冷却3小时。滤出白色针状物并干燥，得到74g(63％)化合物17。
参考文献：J.Org.Chem.，第50卷，1985，1099。
合成3，4，5-三甲氧基溴代苯18
将74g(0.32mol)4-溴-2，6-二甲氧基苯酚17和32g(0.8mol)NaOH在850ml H2O中的混合物冷却到10℃并加入45ml(0.48mmol)硫酸二甲酯。将该混合物回流3小时，然后加入等量的硫酸二甲酯(总共0.96mol)。再将该混合物回流3小时。在冷却一夜时，灰色产物固化，滤出并溶于1.2升乙醚中。过滤该乙醚溶液以除去不溶性杂质并依次用5％NaOH溶液(200ml)、水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤。乙醚相用Na2SO4干燥，得到灰白色固体，将其在己烷(300ml)中重结晶，得到62.3g(79％)化合物18。
合成(3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基膦19
在-78℃下于45分钟内向3，4，5-三甲氧基溴代苯18(62.3g，0.25mol)在无水THF(200ml)中的溶液中滴加丁基锂溶液(169ml，1.6M己烷溶液，0.27mol)。所得米色悬浮液再在-78℃下搅拌1小时。然后滴加PPh2Cl(61g，0.277mol，49.7ml)。加料在2小时内完成。将所得黄色溶液在2小时内温热至0℃并通过加入NH4Cl溶液(200ml)终止反应。分离有机层，用盐水(250ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。固体由甲醇重结晶，得到69.5g(80％)化合物19。
参考文献：Helvetica Chimica Acta第74卷，1991，370-389
合成(3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦20
在0℃下向化合物19(69.5g，0.2mmol)在MeOH(500ml)中的悬浮液中滴加30％H2O2(24.5g，0.215mol)。所得透明溶液在室温下搅拌1小时。然后将其用饱和Na2SO3溶液(75ml)和1N HCl溶液(50ml)处理。减压浓缩该混合物以除去MeOH。将固体残余物溶于CH2Cl2(300ml)中，用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。向所得白色固体中加入300ml己烷并将所得悬浮液在室温下剧烈搅拌。过滤白色固体粉末，得到67.2g(0.182mol，91％)纯净化合物20。
参考文献：Helvetica Chimica Acta第74卷，1991，370-389
合成(2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦21
在-78℃下向(i-Pr)2NH(31.88ml，23.02g，0.227mol)在无水THF(200ml)中的溶液中滴加正丁基锂溶液(125ml，1.6M己烷溶液，0.2mol)。加料在15分钟内完成。在0℃下搅拌10分钟后，将LDA溶液再冷却到-78℃。然后在20分钟内经由套管将其加入含有化合物20(67.2g，0.182mol)在无水THF(200ml)中的溶液的烧瓶中。在加料过程中，混合物变成红棕色，最后形成米色悬浮液。在-78℃下将反应混合物再搅拌15分钟后，滴加I2(50.6g，0.2mol)在THF(200ml)中的溶液。加料在3小时内完成。在加料结束时形成红棕色粘稠糊。然后除去冷却浴并将混合物温热至0℃，形成透明的红色溶液。通过加入Na2S2O3溶液(12g，在100ml H2O中)将混合物淬灭。浓缩溶液以除去THF。将残余物溶于300ml CH2Cl2中，用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将棕色糊在EtOAc(100ml)中重结晶，得到55g(62％)化合物21。
参考文献：Helvetica Chimica Acta第74卷，1991，370-389
合成(2-苯基-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦22
向2升Schlenk烧瓶中加入(2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦21(30g，61mmol)、苯基硼酸(11.1g，91mmol)和脱气THF(800ml)。然后加入脱气的饱和K2CO3溶液(400ml)。将整个混合物用氮气再脱气10分钟。然后在该溶液中一次加入Pd(PPh3)4(1.22mmol，1.4g)。将混合物在氮气下回流搅拌24小时。就地31PNMR分析显示反应完全。减压浓缩反应混合物，除去THF，然后加入400ml CH2Cl2。CH2Cl2层用水(00ml)和盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。固体残余物从EtOAc(100ml)中重结晶，得到灰白色固体22(23g)。将母液通过硅胶柱，得到另外4g产物22。总产率为98％。
合成(2-碘-6-苯基-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦23
在-90℃下向(2-苯基-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦22(26.5g，59.7mmol)在无水THF(500ml)中的溶液中滴加叔丁基锂(47.7ml，1.5M戊烷溶液，71.6mmol)。加料在2小时内完成。将该溶液温热至-78℃并再搅拌3小时。然后在该温度下滴加I2在THF(100ml)中的溶液。加料在2小时内完成。将所得深色溶液温热至室温并搅拌一夜。加入Na2S2O3(12g，在100ml H2O中)的溶液。减压浓缩所得黄色溶液。向该残余物中加入500mlCH2Cl2。将该CH2Cl2层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物从EtOAc(100ml)中重结晶，得到纯净的棕色固体23(24g)。将母液通过硅胶柱，得到另外5g产物。总产率为85％。
合成(RS)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基氧 化膦)24
在155℃下搅拌(2-碘-6-苯基-3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦23(7.4g，12.6mmol)、Cu粉(252mmol，16g，通过I2处理而活化)和DMF(200ml)的混合物1小时。在旋转蒸发器中于70℃下将冷混合物蒸发至干。用CH2Cl2(200ml)处理残余物几分钟。通过过滤除去固体并用CH2Cl2(200ml)洗涤。合并的滤液用饱和NH4Cl溶液(2×100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物从EtOAc(100ml)中结晶，得到5g(90％)白色产物24。
拆分(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基氧化 膦)25
向(RS)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基氧化膦)24(2.3g，2.5mmol)和(-)-DTTA(-0.966g，2.5mmol)的混合物中加入40mli-PrOH。将所得淤浆加热至回流，得到清澈溶液。然后将其缓慢冷却至室温并搅拌一夜。通过过滤以白色粉未得到(-)-25和(-)-DTTA的盐(ee：95％)。将该盐再次从25ml i-PrOH中重结晶并得到1.1g固体。将该固体溶于50ml CH2Cl2中，用3N NaOH(2×50ml)和水(3×50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将固体(97.7％，0.86g)从丙酮中重结晶，得到对映体纯净的产物25(0.69g，60％，ee＞99.5％)。
合成(-)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)26
在0℃下向(-)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基氧化膦)25(700mg，0.79mmol，由(-)-DTTA拆分)、三丁胺(6.5ml，27.3mmol)和二甲苯(100ml)的溶液中滴加HSiCl3(1.72ml，17mmol)。将反应液在回流下搅拌2天。在该过程中出现一些沉淀。冷却后在冰水浴中用30％脱气NaOH溶液(20ml)淬灭反应混合物。将所得溶液在60℃下保持1小时。将有机相通过套管转移到另一Schlenk烧瓶中。水相用CH2Cl2(30ml*2)再洗涤。合并的有机相用水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发。将所得黄色残余物溶于CH2Cl2(10ml)中并通过碱性Al2O3柱，得到纯净的白色固体26(400mg，59％)。
                         实施例11
合成2，2’-(二苯基膦基(phophanyl))-3，6，3’，6’-四甲氧基联苯
Figure A0181906700881
(2，5-二甲氧基苯基)二苯基氧化膦
在-78℃下，将正丁基锂的2.5M己烷溶液(48ml，0.12mol)缓慢加入1-溴-2，5-二甲氧基苯(27，25g，0.115mol)在THF(250ml)中的溶液中，该溶液变成深黄色(固体悬浮液)。将反应混合物在该温度下搅拌约30分钟，然后加入二苯基氯代膦(21.5ml，0.12mol)。在加料过程中，将温度控制为低于-50℃(缓慢加料)。将所得黄色溶液温热至室温(需时约2小时)。加入饱和NH4Cl溶液(200ml)，反应混合物形成两层。有机层用盐水(2×100ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，得到白色固体。
将MeOH(200ml)加入所得白色固体中，形成悬浮液。在0℃下将33％H2O2(14ml，0.13mol)缓慢加入上述MeOH悬浮液中。加入过程持续约20分钟且在加入全部H2O2后固体立即消失。将混合物在0℃小搅拌1小时，然后加入饱和NaHSO3溶液(15ml)并搅拌30分钟(KI-淀粉试纸在此用于确定所有过氧化物被还原)。真空除去溶剂，得到白色固体。将所得固体溶于CH2Cl2(200ml)中并用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。也在真空下除去溶剂，得到白色固体。粗产物用热己烷处理(2×100ml)(以除去痕量杂质)，得到纯净产物(28，37.3g，95.8％)。
(3，6-二甲氧基-2-碘苯基)二苯基氧化膦
在100℃下将LDA(6mmol)的1.5M戊烷溶液缓慢加入在THF(60ml)中的氧化膦(28，1.69g，5mmol)中。将所得深黄色溶液(固体悬浮液)温热至-78℃(需时约30分钟)，然后在该温度下搅拌3.5小时，其间沉淀出白色固体。在-78℃下将固体I2(1.78g，7mmol)与N2呈逆流加入THF中的该阴离子中。将反应液温热至0℃并用Na2S2O3水溶液(10ml)淬灭。在真空下除去溶剂并将残余物用CH2Cl2(50ml)萃取，用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂并将棕色油状残余物用EtOAc(10ml)处理(以洗除大多数有色杂质，产物在EtOAc中形成白色固体)。然后真空过滤得到白色固体(29，1.0g，43％)。
2，2’-(二苯基膦酰基(phosphinoyl))-3，3’，6，6’-四甲氧基联苯
将铜粉(320mg，5mmol)加入碘化物(29，116mg，0.25mmol)在DMF(10ml)中的溶液中并将反应混合物加热至回流8小时。在回流过程中，沿烧瓶壁形成白色固体。在真空下处理混合物，以除去大多数溶剂(在其冷却前)。将残余物用CH2Cl2(20ml)萃取并用水(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂并将所得固体用EtOAc(2ml)洗涤，得到白色固体(30，70mg，83％)。
拆分2，2’-(二苯基膦酰基)-3，3’，6，6’-四甲氧基联苯
将(-)-DTTA(0.579g，1.5mmol)加入氧化二膦(30，0.674g，1mmol)在EtOH(29ml)中的溶液中(此时DTTA不能溶于EtOH溶液中)。将反应混合物加热至回流，直到所有固体悬浮液完全溶解(需时约20分钟)。将所得溶液搅拌一夜，直到形成结晶。在真空下过滤混合物并用冷EtOH(5ml)洗涤。将所得固体(0.405g，75.1％)经约5分钟加入CH2Cl2(20ml)和NaOH(20ml，10％水溶液)中，整个不溶性固体消失。有机层用水(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，得到白色固体(31，99.3％ee)。2，2’-二苯基膦基-3，6，3’，6’-四甲氧基联苯
在N2气氛下将HSiCl3(542mg，0.4ml)和NBu3(1.48g，1.9ml)加入氧化二膦(31，70mg，0.1mmol)在二甲苯(5ml)中的溶液中。将反应混合物加热至回流并保持3小时。将混合物冷却到室温。然后在0℃下将脱气的NaOH水溶液(10％，5ml)加入反应混合物中并搅拌1小时。有机层用脱气的水(2×10ml)、NH4Cl水溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，得到浅黄色固体。经过短柱(硅胶，用CH2Cl2∶己烷＝1∶1洗脱)后，真空蒸发溶剂，得到白色固体(仍然不呈纯白色，稍呈浅黄色)(32，50mg，75％)。
                            实施例12
通过Rh与(-)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)(26)的配合物促进的烯酰胺不对称氢化
Rh与(-)-(3，3’-二苯基-4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)(26)的配合物是用于氢化烯酰胺的良好催化剂。引入3，3’-取代的基团对烯酰胺不对称氢化的对映体选择性具有一定作用。环状烯酰胺可以以良好对映体选择性被氢化。
                    Rh催化的不对称氢化
催化剂
1mol％[Rh(COD)2]PF6
+1.1mol％配体
3 atom H2
本发明已经具体参照优选实施方案得到描述。应该理解的是前述描述和实施例仅用于说明本发明。在不背离本发明的实质和范围的前提下本领域熟练技术人员可以作出各种替换和改变。因此，本发明意欲包括所有落入所附权利要求书的范围内的这些替换、改变和改变。

Claims (46)

1.一种下式所示的配体或其对映体：
Figure A018190670002C1
其中各X和X’独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z和Z1独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成桥接基团A-B-A1；
其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成桥接基团A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂环族或芳族基团；Z1和Z1’一起形成桥接基团A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂环族或芳族基团；
其中各A、A’、A1和A1’独立地选自O、CH2、NH、NR、S、CO和键；其中各B和B1独立地选自1-6个碳原子的线性、支化或环状亚烷基，6-12个碳原子的亚芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和键；
其中各T独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中两个基团T一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各T’独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中两个基团T’一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各R、R’和R”独立地选自1-22个碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中两个R基团、两个R’基团或两个R”基团一起形成亚烷基、亚芳基或取代亚芳基；和
其中各Y、Y’和Y”独立地选自O、CH2、NH、S以及在碳和磷之间的键；条件是当在2’位的基团Y为在碳和磷之间的键时，X’为氢。
2.权利要求1的配体，其中所述取代的烷基具有一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素、酯、酮、羧酸、羟基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基和二烷基氨基。
3.权利要求1的配体，其中所述亚烷基选自式-(CH2)n-所示的化合物，其中n为1-8的整数。
4.权利要求1的配体，其中所述芳基各自任选具有一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸和膦。
5.权利要求1的配体，其中所述亚芳基各自任选具有一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸和膦。
6.权利要求1的配体，其中所述亚芳基各自独立地选自1，2-二价苯基、2，2’-二价-1，1’-联苯基、2，2’-二价-1，1’-联萘基和二茂铁。
7.权利要求1的配体，其中所述配体为对映体的外消旋混合物。
8.权利要求1的配体，其中所述配体为对映体的非外消旋混合物。
9.权利要求1的配体，其中所述配体为对映体之一。
10.权利要求1的配体，具有的旋光纯度至少为85％ee。
11.权利要求1的配体，具有的旋光纯度至少为95％ee。
12.权利要求1的配体，其中所述配体选自下式所示的化合物：
其中各X和X’独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z和Z1独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成桥接基团A-B-A1；
其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成桥接基团A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂环族或芳族基团；Z1和Z1’一起形成桥接基团A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂环族或芳族基团；
其中各A、A’、A1和A1’独立地选自O、CH2、NH、NR、S、CO和键；其中各B和B1独立地选自1-6个碳原子的线性、支化或环状亚烷基，6-12个碳原子的亚芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和键；
其中各YR’、YR”、Y’R’和Y”R”独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基和芳氧基；或其中两个基团YR’、YR”、Y’R’或Y”R”一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各R、R’和R”独立地选自1-22个碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中两个R基团、两个R’基团或两个R”基团一起形成亚烷基或亚芳基；和
其中各Y、Y’和Y”独立地选自O、CH2、NH、S以及在碳和磷之间的键；条件是当在2’位的基团Y为在碳和磷之间的键时，X’为氢。
13.权利要求1的配体，其中所述配体选自下式所示的化合物：
Figure A018190670005C1
Figure A018190670006C1
其中各X独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各X’独立地选自氢、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z和Z1独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各A、A’、A1和A1’独立地选自O、CH2、NH、NR、S、CO和键；其中各B和B1独立地选自1-6个碳原子的线性、支化或环状亚烷基，6-12个碳原子的亚芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和键；
其中各R和R’独立地选自1-22个碳原子的烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基和烷芳基；烷氧基和芳氧基；或
其中两个基团R或两个基团R’一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基。
14.权利要求1的配体，其中所述配体选自下式所示的化合物：
Figure A018190670007C1
Figure A018190670008C1
Figure A018190670012C1
Figure A018190670014C1
Figure A018190670015C1
Figure A018190670016C1
Figure A018190670017C1
Figure A018190670019C1
Figure A018190670020C1
Figure A018190670021C1
Figure A018190670022C1
Figure A018190670028C1
Figure A018190670030C1
15.权利要求1的配体，由下式所示：
Figure A018190670031C1
或
其中各R独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基和SiR3；且其中各Ar独立地选自苯基、取代苯基、芳基和取代芳基。
16.权利要求1的配体，由下式所示：
17.权利要求1的配体，由下式所示：
Figure A018190670031C4
18.一种通过包括使过渡金属盐或其配合物与选自下式所示化合物或其对映体的配体接触的方法制备的催化剂：
Figure A018190670031C5
其中各X和X’独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z和Z1独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成桥接基团A-B-A1；
其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成桥接基团A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂环族或芳族基团；Z1和Z1’一起形成桥接基团A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂环族或芳族基团；
其中各A、A’、A1和A1’独立地选自O、CH2、NH、NR、S、CO和键；
其中各B和B1独立地选自1-6个碳原子的线性、支化或环状亚烷基，6-12个碳原子的亚芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和键；
其中各T独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中两个基团T一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各T’独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中两个基团T’一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各R、R’和R”独立地选自1-22个碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中两个R基团、两个R’基团或两个R”基团一起形成亚烷基或亚芳基；和
其中各Y、Y’和Y”独立地选自O、CH2、NH、S以及在碳和磷之间的键；条件是当在2’位的基团Y为在碳和磷之间的键时，X’为氢。
19.权利要求18的催化剂，其中所述取代的烷基具有一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素、酯、酮、羧酸、羟基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基和二烷基氨基。
20.权利要求18的催化剂，其中所述亚烷基选自式-(CH2)n-所示的化合物，其中n为1-8的整数。
21.权利要求18的催化剂，其中所述芳基各自任选具有一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸和膦。
22.权利要求18的催化剂，其中所述亚芳基各自任选具有一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自卤素、酯、酮、磺酸酯、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、硝基、氨基、乙烯基、取代乙烯基、羧酸、磺酸和膦。
23.权利要求18的催化剂，其中所述亚芳基各自独立地选自1，2-二价苯基、2，2’-二价-1，1’-联苯基、2，2’-二价-1，1’-联萘基和二茂铁。
24.权利要求18的催化剂，其中所述配体为对映体的外消旋混合物。
25.权利要求18的催化剂，其中所述配体为对映体的非外消旋混合物。
26.权利要求18的催化剂，其中所述配体为对映体之一。
27.权利要求18的催化剂，具有的旋光纯度至少为85％ee。
28.权利要求18的催化剂，具有的旋光纯度至少为95％ee。
29.权利要求18的催化剂，其中所述过渡金属选自Ag、Pt、Pd、Rh、Ru、Ir、Cu、Ni、Mo、Ti、V、Re和Mn。
30.权利要求18的催化剂，其中所述过渡金属选自Pt、Pd、Rh和Ru。
31.权利要求18的催化剂，其中所述过渡金属盐或其配合物选自AgX、Ag(OTf)、Ag(OTf)2、AgOAc、PtCl2、H2PtCl4、Pd2(DBA)3、Pd(OAc)2、PdCl2(RCN)2、(Pd(烯丙基)Cl)2、Pd(PR3)4、(Rh(NBD)2)X、(Rh(NBD)Cl)2、(Rh(COD)Cl)2、(Rh(COD)2)X、Rh(acac)(CO)2、Rh(乙烯)2(acac)、(Rh(乙烯)2Cl)2、RhCl(PPh3)3、Rh(CO)2Cl2、RuHX(L)2(二膦)、RuX2(L2)(二膦)、Ru(芳烃)X2(二膦)、Ru(芳基)X2、Ru(RCOO)2(二膦)、Ru(甲代烯丙基)2(二膦)、Ru(芳基)X2(PPh3)3、Ru(COD)(COT)、Ru(COD)(COT)X、RuX2(甲基异丙基苯)、Ru(COD)n、Ru(芳基)X2(二膦)、RuCl2(COD)、(Ru(COD)2)X、RuX2(二膦)、RuCl2(＝CHR)(PR’3)2、Ru(ArH)Cl2、Ru(COD)(甲代烯丙基)2、(Ir(NBD)2Cl)2、(Ir(NBD)2)X、(Ir(COD)2Cl)2、(Ir(COD)2)X、CuX(NCCH3)4、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、Cu(Ar)X、CuX、Ni(acac)2、NiX2、(Ni(烯丙基)X)2、Ni(COD)2、MoO2(acac)2、Ti(OiPr)4、VO(acac)2、MeReO3、MnX2和Mn(acac)2；其中各R和R’独立地选自烷基或芳基；Ar为芳基且X为抗衡离子。
32.权利要求31的催化剂，其中L为溶剂分子且其中所述抗衡离子X选自卤素、BF4、B(Ar)4、ClO4、SbF6、PF6、CF3SO3、RCOO及其混合物，其中Ar为氟代苯基或3，5-二-三氟甲基-1-苯基。
33.权利要求18的催化剂，就地制备或以分离的化合物制备。
34.权利要求18的催化剂，其中所述过渡金属盐或其配合物选自[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、[Ir(COD)Cl]2、[Ir(COD)2]X、Rh(acac)(CO)2、Ni(烯丙基)X、Pd2(dba)3、[Pd(烯丙基)Cl]2、Ru(RCOO)2(二膦)、RuX2(二膦)、Ru(甲基烯丙基)2(二膦)和Ru(芳基)X2(二膦)，其中X选自BF4、ClO4、SbF6、CF3SO3、Cl和Br；以及其中所述配体选自下式所示化合物：
Figure A018190670034C1
其中各R独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基和SiR3；且其中各Ar独立地选自苯基、取代苯基、芳基和取代芳基；
及其组合。
35.一种制备不对称化合物的方法，包括使能够通过不对称反应形成不对称产物的底物和催化剂接触，所述催化剂通过包括使过渡金属盐或其配合物与选自下式所示化合物或其对映体的配体接触的方法制备：
Figure A018190670035C2
其中各X和X’独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；
其中各Z和Z1独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z和Z1一起形成桥接基团A-B-A1；
其中各Z’、Z”、Z1’和Z1”独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、OR、SR、NR2、COOR、卤化物、SiR3、P(O)R2、P(O)(OR)2和P(OR)2；或其中Z’和Z一起形成桥接基团A’-B-A；Z’和Z一起形成稠合脂环族或芳族基团；Z1和Z1’一起形成桥接基团A1-B1-A1’；和/或Z1和Z1’一起形成稠合脂环族或芳族基团；
其中各A、A’、A1和A1’独立地选自O、CH2、NH、NR、S、CO和键；
其中各B和B1独立地选自1-6个碳原子的线性、支化或环状亚烷基，6-12个碳原子的亚芳基，O，CH2，NH，NR，S，CO，SO2，P(O)R，P(O)OR，POR，SiR2和键；
其中各T独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y”R”；或其中两个基团T一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各T’独立地选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、芳氧基、R、R’、R”、YR’、YR”、Y’R’和Y’R”；或其中两个基团T’一起形成亚烷基、亚芳基、亚烷基二氨基、亚芳基二氨基、亚烷基二氧基或亚芳基二氧基；
其中各R、R’和R”独立地选自1-22个碳原子的烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和烷芳基；或其中两个R基团、两个R’基团或两个R”基团一起形成亚烷基或亚芳基；和
其中各Y、Y’和Y”独立地选自O、CH2、NH、S以及在碳和磷之间的键；条件是当在2’位的基团Y为在碳和磷之间的键时，X’为氢。
36.权利要求35的方法，其中所述不对称反应选自氢化、氢负离子转移、烯丙位烷基化、氢化硅烷化、硼氢化、氢化乙烯化、加氢甲酰化、烯烃易位、氢化羧基化、异构化、环丙烷化、Diels-Alder反应、Heck反应、异构化、醛醇缩合反应、Michael加成、环氧化、动力学拆分和[m+n]环加成，其中m＝3-6且n＝2。
37.权利要求36的方法，其中所述过渡金属选自Ag、Pt、Pd、Rh、Ru、Ir、Cu、Ni、Mo、Ti、V、Re和Mn。
38.权利要求36的方法，其中所述不对称反应为氢化且所述底物选自亚胺、酮、烯属不饱和化合物、烯胺、烯酰胺和乙烯基酯。
39.权利要求36的方法，其中所述不对称反应为甲亚胺内鎓盐与亲偶极试剂的银催化的不对称[3+2]环加成。
40.权利要求36的方法，其中所述不对称反应为钯催化的烯丙位烷基化且所述底物为烯丙基酯。
41.权利要求36的方法，其中所述不对称钯催化的烯丙位烷基化反应为动力学拆分反应且所述底物为外消旋烯丙基酯。
42.权利要求36的方法，其中所述不对称反应为氢化，所述底物为β-酮酯，所述过渡金属为Ru且所述不对称化合物为β-羟基酯。
43.权利要求36的方法，其中所述不对称反应为氢化，所述底物为烯酰胺，所述过渡金属为Ru且所述不对称化合物为β-氨基酸。
44.权利要求36的方法，其中所述配体选自下式所示的化合物：
Figure A018190670037C1
其中各R独立地选自烷基、芳基、取代烷基、取代芳基和SiR3；且其中各Ar独立地选自苯基、取代苯基、芳基和取代芳基；
及其组合。
45.权利要求44的方法，其中所述不对称反应为氢化，所述底物为β-酮酯，所述过渡金属为Ru且所述不对称化合物为β-羟基酯。
46.权利要求44的方法，其中所述不对称反应为氢化，所述底物为烯酰胺，所述过渡金属为Ru且所述不对称化合物为β-氨基酸。
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