KR20110015412A - 촉매적 비대칭 수소화 - Google Patents
촉매적 비대칭 수소화 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20110015412A KR20110015412A KR1020107023164A KR20107023164A KR20110015412A KR 20110015412 A KR20110015412 A KR 20110015412A KR 1020107023164 A KR1020107023164 A KR 1020107023164A KR 20107023164 A KR20107023164 A KR 20107023164A KR 20110015412 A KR20110015412 A KR 20110015412A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- catalyst
- thione
- formula
- hydrogenation
- Prior art date
Links
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 title claims description 56
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 164
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 65
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 64
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 18
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 79
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 75
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 67
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Natural products CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J (cymene)ruthenium dichloride dimer Chemical group [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+2].[Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 hydroxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 17
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910006400 μ-Cl Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 claims description 2
- MZPCOQPJUIUTMR-ZDUSSCGKSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(2s)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2CC1 MZPCOQPJUIUTMR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- YSSVPAMNOKPAQE-NSHDSACASA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(2s)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 YSSVPAMNOKPAQE-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- CWWWTTYMUOYSQA-NSHDSACASA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3s)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 CWWWTTYMUOYSQA-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- MALOQXFHAFIUDC-LBPRGKRZSA-N 4-(3-aminopropyl)-3-[(2s)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 MALOQXFHAFIUDC-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 241001120493 Arene Species 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- NBGMRMDAEWWFIR-UHFFFAOYSA-N imidazole-2-thione Chemical group S=C1N=CC=N1 NBGMRMDAEWWFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000352 p-cymenyl group Chemical group C1(=C(C=C(C=C1)C)*)C(C)C 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 56
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XESORRKVRNORPM-SSDOTTSWSA-N (3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C[C@@H](N)COC2=C1F XESORRKVRNORPM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- GTIXSUJKFAATAE-UHFFFAOYSA-N (r)-c3-tunephos Chemical compound C=12C(C(=CC=C3)P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)=C3OCCCOC2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GTIXSUJKFAATAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- XPEYBHVMUUQGFT-OGFXRTJISA-N (3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C[C@@H](N)COC2=C1F XPEYBHVMUUQGFT-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- IYWJIYWFPADQAN-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;ruthenium Chemical compound [Ru].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O IYWJIYWFPADQAN-LNTINUHCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CKRDOSZCFINPAD-RFVHGSKJSA-N 2-[3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-2-sulfanylidene-1h-imidazol-4-yl]ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 CKRDOSZCFINPAD-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- CIZSXHJFJOUTBA-CYBMUJFWSA-N 3-[(3r)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-[2-(methylamino)ethyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound CNCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2OC1 CIZSXHJFJOUTBA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GFTROSXKPGWDQY-GFCCVEGCSA-N 3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-[2-(methylamino)ethyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound CNCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 GFTROSXKPGWDQY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FDILNPIPLDMEKH-GFCCVEGCSA-N 3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-[2-(methylamino)ethyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound CNCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=CC=C2OC1 FDILNPIPLDMEKH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VHYPBFDDZNKESQ-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2OC1 VHYPBFDDZNKESQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JBMQYQOWXZAPDM-SECBINFHSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6,7,8-trifluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC(C=C(F)C(F)=C2F)=C2OC1 JBMQYQOWXZAPDM-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DZRNOQCTKOBUAK-SNVBAGLBSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6,7-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=C(F)C=C2OC1 DZRNOQCTKOBUAK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CWWWTTYMUOYSQA-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 CWWWTTYMUOYSQA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IACPBROODVYPRT-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-chloro-8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group N1([C@@H]2CC=3C=C(Cl)C=C(C=3OC2)OC)C(CCN)=CNC1=S IACPBROODVYPRT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZVNPVFPANOYSGK-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC=C2OC1 ZVNPVFPANOYSGK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LYOMOBDZZKIPDC-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=CC=C2OC1 LYOMOBDZZKIPDC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RUDRRZIQZRQSRL-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group N1([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)OC)C(CCN)=CNC1=S RUDRRZIQZRQSRL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RWBYHVOPHRDVAI-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-nitro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC1 RWBYHVOPHRDVAI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GYMJLUMPHLFEKV-GOSISDBHSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-7-benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=C(CC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 GYMJLUMPHLFEKV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ZLRRWMLDYDBHEB-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-chloro-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group N1([C@H]2COC3=C(Cl)C=C(C=C3C2)OC)C(CCN)=CNC1=S ZLRRWMLDYDBHEB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XRNOJLDIRCCQPD-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC(F)=C2OC1 XRNOJLDIRCCQPD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- TXJFZUNUABXLTG-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2OC1 TXJFZUNUABXLTG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MIUACEHSFFFAPE-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group N1([C@@H]2CC=3C=CC=C(C=3OC2)OC)C(CCN)=CNC1=S MIUACEHSFFFAPE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FNPSIDQPVWLMAI-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-nitro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC(C=CC=C2[N+]([O-])=O)=C2OC1 FNPSIDQPVWLMAI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BGRINSVHCOCNJR-GFCCVEGCSA-N 4-(3-aminopropyl)-3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 BGRINSVHCOCNJR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OQDLAKHVUUXKNL-SNVBAGLBSA-N 4-(aminomethyl)-3-[(3r)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2OC1 OQDLAKHVUUXKNL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GHNQCWKGQHAFDS-SECBINFHSA-N 4-(aminomethyl)-3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 GHNQCWKGQHAFDS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- XIDMCXLNSQNAPP-SECBINFHSA-N 4-(aminomethyl)-3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical group NCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=CC=C2OC1 XIDMCXLNSQNAPP-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- INYLGVJSDTUSNC-GOSISDBHSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]-3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C=1NC(=S)N([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)O)C=1CCNCC1=CC=CC=C1 INYLGVJSDTUSNC-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AMHOPCZYGXZAKW-LJQANCHMSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]-3-[(3r)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C=1NC(=S)N([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)OC)C=1CCNCC1=CC=CC=C1 AMHOPCZYGXZAKW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- SIHRNZKSJPIRJH-CQSZACIVSA-N n-[(3r)-3-[4-(2-aminoethyl)-2-sulfanylidene-1h-imidazol-3-yl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]acetamide Chemical group N1([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)NC(=O)C)C(CCN)=CNC1=S SIHRNZKSJPIRJH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
- C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0073—Rhodium compounds
- C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Description
본 발명은 개선된 촉매적 비대칭 수소화 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 도파민-β-히드록실라아제의 말초-선택적 저해제들의 합성에 유용한 중간체들의 제조방법에 관한 것이며, 상기 제조방법은 촉매적 비대칭 수소화를 포함한다. 본 발명은 또한 상기 수소화에 사용하기 위한, 유리한 리간드 및 상기 리간드를 포함하는 신규한 촉매에 관한 것이다.
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 염산염(하기 화학식 1의 화합물)은 DβH의 강력한, 비-독성의 말초 선택적(peripherally selective) 저해제이며, 심혈관 질환의 치료에 사용될 수 있다. 화합물 1 및 그의 제조방법은 WO2004/033447에 개시되어 있다.
WO2004/033447에 개시된 제조방법은 (R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민 염산염((R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민의 구조는 하기에서 화합물 2로서 나타낸다), [4-(tert-부틸디메틸실란일옥시)-3-옥소부틸]카르바민산 tert-부틸 에스테르 및 포타슘 티오시아네이트의 반응을 포함한다.
(R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민(화합물 2)은 화합물 1의 합성에 있어서 핵심 중간체이다. 아민이 결합되는 탄소원자에서의 입체화학(stereochemistry)은 화합물 1의 입체화학을 야기하며, 따라서 화합물 2가 가능한 한 순수한 형태로 존재하는 것이 유리하다. 즉, 화합물 2의 R 에난티오머가, S 에난티오머가 거의 존재하지 않거나 없이, 우세하게 존재하여야만 한다. 따라서, 상기 화합물 2의 제조방법은 가능한 한 높은 에난티오머적 과량(enantiomeric excess)으로 화합물 2를 바람직하게 생성하게 된다.
예를 들어, 화학식 2의 화합물의 전구체를 제조하는 유리한 방법이 밝혀졌다. 상기 제조방법은 다음 화학식을 갖는 키랄 리간드(식 중, p는 1 내지 6이고 Ar은 아릴기를 의미한다)를 포함하는 전이 금속 복합체를 사용하여 대응하는 엔-카르바메이트(ene-carbamate)의 촉매적 비대칭 수소화를 포함한다.
상기 리간드 및 이들의 제조방법은 EP1214328A에 개시되어 있다. 상기 제조방법은 또한 도파민-β-히드록실라아제의 다른 말초-선택적 저해제의 제조에 유용한 유사한 전구체의 제조에 적용될 수 있다. 상기 촉매는 비대칭 수소화 반응에서 높은 활성 및 선택성을 나타내기 때문에 특히 유리하다. 상기 수소화가 산 첨가제 존재하에서 수행될 때, 활성 및 선택성의 수준이 또한 개선되는 것으로 나타났다. 또한, 상기 촉매는 수소화가 대량 규모로 수행될 때 매우 효과적인 것으로 나타났으며, 이는 상기 촉매를 산업적 용도에 매우 적합하게 한다. 더욱 구체적으로, 일 구현예에서, 950g의 기질과 4000:1의 기질/촉매 비율을 사용하여 목적하는 키랄 생성물이 99.9% 이상의 광학적 순도와 90%의 수율로 얻어지는 것이 밝혀졌다. 또한 일 구현예에서 5000g의 기질과 3000:1의 기질/촉매 비율을 사용하고, 이어서 IPA와 물로 재결정하여 목적하는 키랄 생성물이 99% 이상의 광학적 순도, 99% 이상의 화학적 순도 및 88%의 수율로 얻어지는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 첫 번째 태양에 따라, 화학식 A의 화합물의 S 또는 R 에난티오머의 제조방법으로서,
상기 제조방법이, 키랄 전이 금속 촉매 및 수소원(source of hydrogen) 존재하에서, 화학식 B의 화합물을 비대칭 수소화시키는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다:
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,
상기 전이 금속 촉매는 다음 화학식을 갖는 키랄 리간드를 포함하며,
식 중, p는 1 내지 6이고, Ar은 아릴기를 의미하며, 상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는, 방향족 또는 헤테로방향족 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 일 구현예에서, 상기 아릴은 4 내지 8개의 원자를 포함하고 선택적으로 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리를 의미할 수 있다. 적합하게는, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 상기 키랄 리간드는 "TunePhos"라는 이름으로 알려진 리간드 시리즈에서 유래한다. 본 명세서 전체적으로, 상기 "TunePhos" 시리즈의 리간드에 대한 언급은 상기에서 정의된 화학식을 갖는 키랄 리간드를 지칭한다. 화합물 B는 엔-카르바메이트(ene-carbamate)로 지칭될 수도 있다.
일 구현예에서, 상기 수소원은 수소 가스이다.
일 구현예에서, X는 O이다. 다른 구현예에서 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 할로겐이며, 바람직하게는 불소이다. 바람직하게는 R1, R2 및 R3 중 2개는 할로겐이며, 바람직하게는 불소이고, R1, R2 및 R3 중 다른 하나는 수소이다.
적합하게는, 화합물 A는 하기 화학식을 가진다:
일 구현예에서, R4는 C1 내지 C4 알킬이다. 선택적으로, R4는 메틸(즉, 메틸-치환된 카르바메이트), 에틸(즉, 에틸-치환된 카르바메이트) 또는 t-부틸(즉, t-부틸-치환된 카르바메이트)이다. 바람직하게는, R4는 메틸이다. 선택적인 구현예에서, R4는 벤질(즉, 벤질-치환된 카르바메이트)이다.
상기 키랄 전이 금속 복합체는 TunePhos 시리즈의 리간드들로부터 선택된 키랄 리간드를 포함한다. 상기 TunePhos 시리즈의 리간드는 하기 화학식을 가진다:
식 중, p는 1 내지 6의 정수이고, Ar은 아릴기를 의미한다. 적합하게는, Ar은 페닐이다. Ar이 페닐일 때, 상기 TunePhos 리간드는 Cp TunePhos라 하며, 식 중, p는 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, p가 1이고 Ar이 페닐일 때, 상기 리간드는 C1 TunePhos라 하고, p가 4이고 Ar이 페닐일 때, 상기 리간드는 C4 TunePhos라 한다. 상기 TunePhos 리간드는 R 에난티오머 또는 S 에난티오머의 형태일 수 있다. 상기 TunePhos 시리즈에서 바람직한 리간드는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 TunePhos의 R 및 S 에난티오머이다. 바람직하게는, 상기 리간드는 C3 TunePhos의 R 또는 S 에난티오머이고, 가장 바람직하게는 S 에난티오머이다.
일 구현예에서, 상기 촉매는 루테늄에 기초한 촉매이다. 상기 촉매는 보조 리간드, 즉 상기 키랄 리간드 이외의 리간드를 포함할 수 있다. 적합하게는, 상기 촉매는 화학식 [(TunePhos)Ru(아렌)X']Y, [(TunePhos)Ru(L)2] 또는 [(TunePhos)Ru (L')2X'2]를 가지며, 식 중 X'은 단일-음성의(singly-negative) 한자리 리간드이고, Y는 균형 음이온(balancing anion)이고, L은 1가의(monovalent) 음성의 배위(coordinating) 리간드이고, L'은 비-이온성 한자리 리간드이다.
일 구현예에서, X'은 염소이다. 다른 구현예에서, Y는 염소이다. X'과 Y가 모두 염소일 수 있다. 다른 구현예에서, 아렌은 p-시멘 또는 벤젠이다. L은 acac(즉, 아세틸아세토네이트), CF3COO 또는 BF4일 수 있다. 적합하게는, L'은 dmf이다. 리간드에 대한 다른 선택은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 테트라플루오로보레이트, 및 Me2NH2 + 및 Et2NH2 +를 포함하는 2급 아민과 같은 모노- 및 디아민 염을 포함한다.
적합한 촉매는 [Ru(p-시멘)(TunePhos)Cl]Cl, [Ru(TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Me2NH2), [Ru(TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Et2NH2), Ru(TunePhos)(BF4)2, Ru(TunePhos)(OAc)2, Ru(TunePhos)(acac)2, Ru(TunePhos)(CF3COO)2 및 Ru(Tune Phos)Cl2(dmf)m(식 중, m은 2, 3 또는 4이다)을 포함한다. 바람직한 촉매는 Ru(TunePhos)(acac)2 및 Ru(TunePhos)(CF3COO)2이다. 바람직한 촉매에 포함되는 바람직한 TunePhos 리간드는 C3-, C4- 및 C5-TunePhos이다.
상기 촉매는 미리 형성할 수 있다. 다시 말하면, 상기 촉매는 기질(화합물 B)과 반응시키기 전에 형성하여, 선택적으로 단리할 수 있다. 선택적으로, 상기 촉매는 제자리로(in situ) 형성시킬 수 있다. 다시 말하면, 상기 촉매는 기질(화합물 B)과 반응시킴과 동시에 형성될 수 있으며, 즉 상기 촉매를 수소화 반응 전에 단리하는 것이 아니라 반응 용기 중에서 그의 전구체 리간드로부터 형성시킨다. 미리-형성된 촉매 또는 제자리 촉매로서, 상기 촉매를 형성하는데 적합한 전구체는 [Ru(p-시멘)Cl2]2, [Ru(벤젠)Cl2]Cl2 및 Ru(COD)(2-메틸알릴)2이다. 특히 적합한 제자리-형성 촉매는 [Ru(p-시멘)Cl2]2 및 C3-TunePhos 리간드로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 촉매는 미리 형성된다.
일 구현예에서, 상기 수소화는 산 존재하에서 수행된다. 선택적으로, 상기 산은 H3PO4, CF3CO2H, 또는 HOAc이다. 바람직한 산은 H3PO4와 CF3CO2H이다. 바람직하게는, 상기 산은 H3PO4이다.
일 구현예에서, 상기 산은 용매 중에 존재한다. 예를 들어, 상기 산 용매는 물이다. 적합하게는, 85% H3PO4 수용액이 사용된다.
일 구현예에서, 상기 화합물 B/산 몰 비율은 2/1 내지 70/1의 범위이다. 적합하게는, 상기 화합물 B/산 몰 비율은 4/1 내지 63/1의 범위이다. 바람직한 상기 화합물 B/산 몰 비율은 4/1 내지 25/1의 범위이다. 바람직하게는, 상기 화합물 B/산 몰 비율은 4/1이다.
다른 구현예에서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 4000/1의 범위이다. 적합하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 3000/1의 범위이다. 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 2000/1의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 1000/1의 범위이다. 보다 더 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 250/1의 범위이다. 가장 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 250/1이다.
상기 수소화는 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 수소화 용매는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C6 알코올, 아렌, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 선택적으로, 상기 용매는 MeOH, 디클로로에탄(DCE), CF3CH2OH, MePh, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 EtOAc로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 용매는 메탄올이다.
상기 수소화는 40℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 적합하게는, 상기 수소화는 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 수소화는 50℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 상기 수소화는 60℃의 온도에서 수행된다. 화합물 B의 R4가 t-부틸일 때, 상기 바람직한 온도는 80℃ 이하이다.
상기 수소화는 10 bars 내지 70 bars 범위의 압력에서 수행될 수 있다. 적합하게는, 상기 수소화는 20 bars 내지 60 bars 범위의 압력에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 수소화는 20 bars 내지 40 bars 범위의 압력에서 수행된다. 가장 바람직하게는, 상기 수소화는 30 bars의 압력에서 수행된다.
다른 구현예에서, 상기 제조방법은 화학식 A의 화합물을 연속하여 재결정하는 것을 더 포함한다. 선택적으로, 상기 재결정은 DCM/헥산 중에서 수행된다.
일 구현예에서, 화합물 A는 S 에난티오머 형태이다. 선택적인 구현예에서, 화합물 A는 R 에난티오머 형태이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 A의 화합물의 S 또는 R 에난티오머의 제조방법으로서,
상기 제조방법이, 키랄 전이 금속 촉매 및 수소원 존재하에서, 화학식 B의 화합물을 비대칭 수소화시키는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다:
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,
상기 전이 금속 촉매는 화학식 J를 갖는 DiPh-MeO-BIPHEP 리간드를 포함하며,
식 중, 상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 Ph는 페닐기를 나타내며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
화합물 B는 엔-카르바메이트로 지칭될 수 있다.
일 구현예에서, X는 O이다. 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 불소이다.
적합하게는, 화합물 A는 다음 화학식을 가진다:
일 구현예에서, R4는 C1 내지 C4 알킬이다. 선택적으로, R4는 메틸(즉, 메틸-치환된 카르바메이트), 에틸(즉, 에틸-치환된 카르바메이트) 또는 t-부틸(즉, t-부틸-치환된 카르바메이트)이다. 바람직하게는 R4는 메틸이다. 선택적인 구현예에서, R4는 벤질(즉, 벤질-치환된 카르바메이트)이다.
일 구현예에서, 상기 촉매는 로듐(rhodium)에 기초한 촉매이다. 적합하게는, 상기 촉매는 화학식 Rh(L")2X/P*를 가지며, 식 중 P*는 DiPh-MeO-BIPHEP 리간드이고, L"은 노보나디엔(NBD) 또는 시클로옥타디엔(COD)과 같은 디엔(diene)이며, X는 BF4 또는 PF6와 같은 반대이온(counterion)이다.
상기 촉매는 미리 형성될 수 있다. 다시 말하면, 상기 촉매는 기질(화합물 B)과 반응시키기 전에 형성하여, 선택적으로 단리할 수 있다. 선택적으로, 상기 촉매는 제자리로(in situ) 형성시킬 수 있다. 다시 말하면, 상기 촉매는 기질(화합물 B)과의 수소화 반응시킴과 동시에 형성될 수 있다. 미리-형성된 촉매 또는 제자리 촉매로서, 상기 촉매를 형성하는데 적합한 전구체는 Rh(NBD)2PF6이다.
다른 구현예에서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 50/1 내지 4000/1의 범위이다. 적합하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 4000/1의 범위이다. 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 3000/1의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 2000/1의 범위이다. 보다 더 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 1000/1의 범위이다. 보다 더욱 더 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 250/1의 범위이다. 가장 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1이다.
상기 수소화는 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 수소화 용매는 CH2Cl2 또는 PhMe이며, 바람직하게는 CH2Cl2이다.
상기 수소화는 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 적합하게는, 상기 수소화는 30℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 수소화는 50℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 상기 수소화는 60℃의 온도에서 수행된다.
상기 수소화는 10 bars 내지 70 bars 범위의 압력에서 수행될 수 있다. 적합하게는, 상기 수소화는 20 bars 내지 60 bars 범위의 압력에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 수소화는 20 bars 내지 40 bars 범위의 압력에서 수행된다. 가장 바람직하게는, 상기 수소화는 30 bars의 압력에서 수행된다.
다른 구현예에서, 상기 제조방법은 화학식 A의 화합물을 연속하여 재결정하는 것을 더 포함한다. 선택적으로, 상기 재결정은 DCM/헥산 중에서 수행된다.
일 구현예에서, 화합물 A는 S 에난티오머의 형태이다. 선택적인 구현예에서, 화합물 A는 R 에난티오머의 형태이다.
화합물 B는, 예를 들면 Tetrahedron : Asymmetry 10 (1999) 3467-3471에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기한 제조방법에 의해 화학식 A의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 형성시키는 단계 및 상기 화합물 A의 R 또는 S 에난티오머를 화학식 C의 화합물의 각각의 R 또는 S 에난티오머로 전환하는 단계를 포함하는, 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다:
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록실, 니트로, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 선택된다.
상기 화합물 A는 -C(=O)-O-R4 기를 수소로 치환하는 것을 포함하는 반응에 의해 화합물 C로 전환될 수 있다.
상기 화합물 A의 R 또는 S 에난티오머는 가수분해에 의해 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 각각으로 전환될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기한 제조방법에 따라 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 형성시키는 단계; 및 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머로 전환하는 단계를 포함하는, 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다:
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록실, 니트로, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 선택되고, R12는 수소, 알킬 또는 알킬아릴로부터 선택된다.
일 구현예에서, X는 산소이다. 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 불소이다.
일 구현예에서, 화합물 C는 아미노 성분으로서 화합물 C를 사용하여 화합물 E의 상기 치환된 이미다졸-2-티온 고리의 상기 N(1) 모이어티를 형성함으로써, 화합물 E로 전환된다.
상기 화합물 C 상의 아미노기는 5-치환된 이미다졸-2-티온 기로 전환될 수 있으며, 상기 5-치환된 기는 -(CH2)n-NHR12(식 중, R12는 수소, 알킬 또는 알킬아릴 기를 나타낸다)로 대체(replace)된다.
화합물 E를 형성하기 위해서, 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 화학식 D2의 화합물(식 중, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; n이 1 또는 2일 때, R12는 수소, 알킬 또는 알킬아릴 기를 나타내고, R11은 히드록실 보호기를 나타내고, R13은 아미노 보호기를 나타내며; n이 3을 나타낼 때, R11은 히드록실 보호기를 나타내지만, R12 및 R13은 함께 프탈리미도 기를 나타낸다):
및 수용성 티오시아네이트 염과 유기산 존재하에서 실질적으로 불활성인 용매 중에서 반응시킨 다음, 중간 생성물 F 내지 I를 연속 탈보호시킬 수 있다.
일 구현예에서, X는 O이다. 다른 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 적합하게는, X는 O 이고, n은 2이다. 선택적으로, X는 O 이고, n은 3이다. 선택적으로, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 할로겐, 바람직하게는 불소이다.
일 구현예에서, 상기 화합물 E는 (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온, 또는 그의 염일 수 있다. 바람직하게는, 상기 염은 염산염이다.
일 구현예에서, 상기 화합물 E는 화학식 P의 화합물의 각각의 R 또는 S 에난티오머이다:
본 발명의 또다른 태양에 따라, 화학식 B의 화합물의 비대칭 수소화에 있어서, 다음 화학식을 갖는 키랄 TunePhos 리간드를 포함하는 전이 금속 복합체를 포함하는 키랄 촉매의 용도가 제공된다:
식 중, p는 1 내지 6의 정수이고, Ar은 아릴기를 의미하며,
식 중, 화합물 B는 상기한 바와 같고, 상기 TunePhos 리간드는 상기한 바와 같다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, [Ru(p-시멘)(TunePhos)Cl]Cl, [Ru(TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Me2NH2), [Ru(TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Et2NH2), Ru(TunePhos)(BF4)2, Ru(TunePhos)(OAc)2, Ru(TunePhos)(acac)2, Ru(TunePhos) (CF3COO)2 및 Ru(TunePhos)Cl2(dmf)m(식 중, m은 2, 3 또는 4이다)이 제공된다. 바람직한 촉매는 Ru(TunePhos)(acac)2 및 Ru(TunePhos)(CF3COO)2이다. 상기 촉매에 포함하기 위한 바람직한 TunePhos 리간드는 C3-, C4- 및 C5-TunePhos이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 루테늄에 기초한 전이 금속 복합체 및 산 첨가제를 포함하는 촉매 시스템이 제공되며, 상기 복합체는 상기한 TunePhos 리간드를 포함한다. 선택적으로, 상기 산은 H3PO4, CF3CO2H 또는 HOAc이다. H3PO4와 CF3CO2H가 바람직한 산이다. 바람직하게는, 상기 산은 H3PO4이다.
Ru-촉매화된 수소화 연구에서, 루테늄-TunePhos-기초한 촉매의 존재하에서 메틸-치환된 엔-카르바메이트를 사용하여 완전한 전환 및 90% 이상의 e.e가 얻어지는 것이 밝혀졌다.
엔-카르바메이트 기질의 비대칭 수소화에 있어서의 반응성 및 에난티오선택성(enantioselectivity)은 OBn<OtBu<OMe의 순으로 변화한다는 것이 밝혀졌다.
상기 tBu-치환된 엔-카르바메이트의 반응이 때때로 부산물(by-products)을 생성하는 것이 발견되었으나, 상기 메틸-치환된 엔-카르바메이트는 tBu-치환된 엔-카르바메이트와 유사한 전환 및 e.e.를 나타냈다.
리간드, 산 첨가제 및 반응 조건의 특히 효과적인 조합은 다음과 같다:
[Ru(C4-TunePhos)(acac)2]와 H3PO4 산 첨가제. 상기 반응 조건은 바람직하게는 60 ℃, 30 bar 수소, 기질/촉매 250/1 및/또는 산/촉매 63/1이다.
[Ru(C5-TunePhos)(acac)2]와 H3PO4 산 첨가제. 상기 반응 조건은 바람직하게는 60 ℃, 30 bar 수소, 기질/촉매 250/1 및/또는 산/촉매 63/1이다.
[Ru(C5-TunePhos)(CF3COO)2]와 H3PO4 산 첨가제. 상기 반응 조건은 바람직하게는 60 ℃, 30 bar 수소, 기질/촉매 250/1 및/또는 산/촉매 63/1이다.
[Ru(C3-TunePhos)(CF3COO)2]. 상기 반응 조건은 바람직하게는 60 ℃, 30 bar 수소, 및/또는 기질/촉매 250/1이다. 산 첨가제로서 H3PO4의 존재는 또한 유익하며, 63/1의 산/촉매 비율이 바람직하다.
[Ru(C3-TunePhos)(acac)2]와 H3PO4 산 첨가제. 상기 반응 조건은 바람직하게는 40 ℃, 30 bar 수소, 기질/촉매 250/1 및/또는 산/촉매 63/1이다. 선택적으로, 상기 반응 조건은 30 bar 수소, 기질/촉매 3000/1 및/또는 산/촉매 750/1일 수 있다.
본 발명의 각 태양의 바람직한 특징, 구현예 및 반응 조건은 그 내용이 다른 요구가 없는 한, 각각의 다른 태양을 위하여 필요한 변형이 가해질 수 있다.
실시예
(하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은) 선구키랄성(prochiral) 엔-카르바메이트 1a-c의 에난티오선택적 수소화에 대한 촉매의 영향에 관한 연구를, 루테늄-TunePhos-기초한 촉매(표 1 내지 29) 및 로듐-DiPh-MeO-BIPHEP-기초한 촉매(표 30 내지 32)를 사용하여 수행하였다.
반응식 1
비대칭 수소화를 위한 일반적 방법
유리 바이알(20 mL)이 구비된 300 mL 부피의 오토클레이브를 질소 하에서 기질, 촉매 및 비산소(oxygen-free) 용매로 충전하였다. 상기 오토클레이브를 원하는 압력까지 수소로 충전하고 실온에서 교반하거나 오일 배쓰(bath)로 가열하였다. 수소를 조심스럽게 방출시킨 후, 상기 반응 혼합물을 희석하고 HPLC 샘플로 사용하였다. 1 b의 수소화에 있어서는, 상기 반응 혼합물을 농축하고 1H NMR을 확인하여 전환을 측정하였다.
분석 방법
에난티오머 과량(enantiomeric excess, e.e.)을 HPLC와 다음 조건을 사용하여 측정하였다:
- HPLC: Agilent 1100 시리즈
- 컬럼: Chiralpak AD-H, 25 cm
- 이동상: MeOH/IPA = 70/30
- 유속: 0.5 mL/분
- 검출(Detection): 210 및 254 nm에서 UV
- 1a의 체류 시간(retention time): 11.7 분
- R-2a의 체류 시간: 8.8 분
- S-2a의 체류 시간: 10.6 분
- 1b의 체류 시간: 8.4 분
- R-2b의 체류 시간: 8.3 분
- S-2b의 체류 시간: 9.2 분
- 1c의 체류 시간: 15.8 분
- R-2c의 체류 시간: 12.0 분
- S-2c의 체류 시간: 14.4 분
전환(conversion, "Conv")은 다음과 같이 측정하였다:
- 기질 1a 및 1c에 대한 HPLC 면적
- 기질 1b에 대한 조 반응혼합물의 1H NMR
화학적 순도는 다음과 같이 측정하였다:
- HPLC: HP 1050 시리즈
- 컬럼: Apollo C18 5u, 25 cm
- 이동상: H2O(0.05% TFA)/CH3CN(0.05% TFA) = 50/50
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출: 210 nm에서 UV
- R-2a의 체류 시간: 8.6 분
루테늄-
TunePhos
촉매화
초기 시험
초기 시험을 C1 내지 C6-TunePhos-기초한 촉매를 사용하여 상기 1a 기질 상에서 수행하여, 그 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
촉매 | 전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
[Ru(p-시멘)(S-C1-TunePhos)Cl]Cl | 92 | 98 | 82.1 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C2-TunePhos)Cl]Cl | 90 | 97 | 89.6 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl | 78 | 94 | 88.8 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C4-TunePhos)Cl]Cl | 98 | 98 | 90.7 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C5-TunePhos)Cl]Cl | 97 | 99 | 91.3 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C6-TunePhos)Cl]Cl | 98 | 99 | 90.6 (S) |
모든 반응은 50 ℃에서, 60 bar의 초기 수소 압력하에서, 메탄올 중에서 17 시간 동안 수행되었다. 기질/Ru의 비율은 70 내지 100의 범위였다.
용매 효과
촉매로서 [Ru(p-시멘)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl을 사용하여 1a의 에난티오선택성에 대한 용매 효과를 시험하여, 그 결과를 표 2에 나타낸다.
촉 매 (mg) |
용 매 |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
[Ru(p-시멘)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl | MeOH | 78 | 94 | 88.8 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl | DCE | 13 | 44 | 80.8 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl | CF3CH2OH | 3 | 19 | 44.4 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl | MePh | 97 | >99 | 85.6 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl | THF | 76 | 95 | 83.1 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl | EtOAc | 79 | 96 | 82.9 (S) |
모든 반응은 50 내지 60 ℃에서, 60 bar의 초기 수소 압력하에서, 17 내지 18 시간 동안 수행되었다. 기질/Ru의 비율은 90 내지 120의 범위였다.
리간드
효과
다양한 C3-TunePhos/루테늄 종과 C4-TunePhos/루테늄 종을 시험하여 그 결과를 표 3에 나타낸다.
촉 매 (mg) |
기질/촉매 |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
[Ru(p-시멘)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl | 94 | 78 | 94 | 88.8 (S) |
[Ru(S-C3-TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Me2NH2) | 60 | 96 | 99 | 90.0 (S) |
Ru(S-C3-TunePhos)(BF4)2 | 67 | 97 | 99 | 86.8 (S) |
Ru(S-C3-TunePhos)(OAc)2 | 121 | 95 | 98 | 88.4 (S) |
Ru(S-C3-TunePhos)(CF3COO)2 | 135 | >99 | >99 | 91.8 (S) |
Ru(S-C3-Tune Phos)Cl2(dmf)m | 120 | >99 | >99 | 88.2 (S) |
[Ru(p-시멘)(S-C4-TunePhos)Cl]Cl | 79 | 97 | 98 | 90.7 (S) |
[Ru(S-C4-TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Me2NH2) | 116 |
>99 | >99 | 88.7 (S) |
[Ru(S-C4-TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Et2NH2) | 109 |
>99 | >99 | 90.5 (S) |
모든 반응은 50 내지 60 ℃에서, 60 bar의 초기 수소 압력하에서, 17 내지 18 시간 동안 수행되었다.
제자리(
in
situ
)
촉매화
전구체로서 [Ru(p-시멘)Cl2]2를 사용하여, 제자리-형성된 촉매의 에난티오선택성을 시험하였다(표 4).
초기 결과는 리간드로서 C3-TunePhos와 조합된 [Ru(p-시멘)Cl2]Cl2의 미리 형성된 촉매와 제자리-형성된 촉매 간에 에난티오선택성에서 그다지 큰 차이는 없는 것으로 나타났다.
상기 반응은 제자리-형성된 촉매를 사용하여 매우 늦었다.
다른 전구체, 즉 [Ru(p-시멘)Cl2]Cl2 대신에 [Ru(벤젠)Cl2]Cl2 및 Ru(COD)(2-메틸알릴)2를 적용하였을 때, 유사한 결과가 얻어졌다(표 5 및 6).
산의 첨가는 그 반응성을 증진시켰다(표 7).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
[Ru(p-시멘)(R-C3-TunePhos)Cl]Cl, 6.0 mg | 55 | 95 | 99 | 88.4 (R) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2, 3.0 mg R-C3-TunePhos, 2.0 mg |
50 | 94 | 98 | 88.3 (R) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 초기 수소 압력하에서, 18 시간 동안 수행되었다.
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
전환 (%) 254 nm |
전환 (%) 210 nm |
Ee (%) 210 nm |
[Ru(벤젠)Cl2]2, 2.5 mg R-C3-TunePhos, 6.5 mg |
55 | 50 | 84 | 88.4 (R) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 초기 수소 압력하에서, 18 시간 동안 수행되었다.
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
전환 (%) 254 nm |
전환 (%) 210 nm |
Ee (%) 210 nm |
Ru(COD)(2-메틸알릴)2, 3.1 mg R-C3-TunePhos, 6.0 mg |
65 | 11 | 39 | 63.3 (R) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 초기 수소 압력하에서, 18 시간 동안 수행되었다.
촉매 |
산 산/C |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
[Ru(p-시멘)Cl]2/R-C3-TunePhos | - | <40 | 61 | 84.4 (R) |
[Ru(p-시멘)Cl]2/R-C3-TunePhos | H3PO4 25/1 |
95 | 99 | 90.1 (R) |
[Ru(벤젠)Cl]2/R-C3-TunePhos | - | 87 | 97 | 85.3 (R) |
[Ru(벤젠)Cl]2/R-C3-TunePhos | H3PO4 25/1 |
77 | 94 | 73.7 (R) |
Ru(COD)(메틸알릴)2/R-C3-TunePhos | - | 7 | 30 | 20.3 (R) |
Ru(COD)(메틸알릴)2/R-C3-TunePhos | H3PO4 25/1 |
45 | 81 | 68.8 (R) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안 3 mL의 메탄올 중의 0.3 mmol 기질을 사용하여 수행되었다. 기질/Ru의 비율은 100이었다.
유사한 반응 조건이 250의 S/C 비율로 Cp-TunePhos 제자리-형성된 촉매에 대하여 사용되었다(표 8).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
S/Ru | 산 산/C |
[S] mmol/mL |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ R-C2-TunePhos 0.36 mg/0.7 mg |
1a 73 |
250 | H3PO4 25/1 |
0.1 | <5 | <5 | - |
[Ru(p-시멘)Cl2]2 /R-C3-TunePhos 0.36 mg/0.7 mg |
1a 73 |
250 | H3PO4 25/1 |
0.1 | <5 | <5 | - |
[Ru(p-시멘)Cl2]2 /S-C4-TunePhos 0.36 mg/0.8 mg |
1a 73 |
250 | H3PO4 25/1 |
0.1 | <5 | <5 | - |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C5-TunePhos 0.36 mg/0.8 mg |
1a 73 |
250 | H3PO4 25/1 |
0.1 | <5 | 5 | - |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C6-TunePhos 0.36 mg/0.8 mg |
1a 73 |
250 | H3PO4 25/1 |
0.1 | 63 | 89 | 91.0 (S) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 수소 하에서 20 시간 동안 수행되었다.
산의 양이 많을수록 활성이 증가되었다(표 9).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
S/Ru | 산 산/C |
[S] mmol/mL |
전환(%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ R-C2-TunePhos 0.36 mg/0.7 mg |
1a 73 |
250 | H3PO4 63/1 |
0.1 | 96 | >99 | 52.2 (R) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ R-C3-TunePhos 0.36 mg/0.7 mg |
1a 73 |
250 | H3PO4 63/1 |
0.1 | 7 | 29 | 86.9 (R) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C4-TunePhos 0.36 mg/0.8 mg |
1a 73 |
250 | H3PO4 63/1 |
0.1 | 98 | >99 | 89.9 (S) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C5-TunePhos 0.36 mg/0.8 mg |
1a 73 |
250 | H3PO4 63/1 |
0.1 | <5 | 10 | 69.6 (S) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C6-TunePhos 0.36 mg/0.8 mg |
1a 73 |
250 | H3PO4 63/1 |
0.1 | 99 | >99 | 90.4 (S) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안 수행되었다.
산 효과
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2를 시험하였다(표 10). 산 첨가제, 특히 H3PO4와 CF3COOH가 전환을 증가시켰다.
기질 |
산 산/C |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
1a | - | <5 | <5 | - |
1a | H3PO4 25/1 |
>99 | >99 | 91.7 (R) |
1a | CF3CO2H 25/1 |
>99 | >99 | 91.4 (R) |
1a | HOAc 25/1 |
90 | 98 | 90.0 (R) |
1b | H3PO4 25/1 |
>99 1H NMR |
- | 86.3 (R) |
1c | H3PO4 25/1 |
38 | 75 | 89.9 (R) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안, 3 mL의 메탄올 중의 0.3 mmol 기질을 사용하여 수행되었다. 기질/Ru의 비율은 100이었다.
표 10에서 알 수 있는 바와 같이, Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2를 사용한 기질 1b의 수소화는 상기 표준 조건 하에서 완전한 전환과 약 86% ee를 제공하였다. 활성에서도 1a와 1b 간에 큰 차이는 관찰되지 않았다.
상기 기질 1c와 관련하여, 비대칭 수소화는 표준 조건 하에서 1a와 1b 보다 항상 더 늦지만, e.e.는 다른 2개의 기질 1a 및 1b에 대해 얻어진 것과 유사하였다.
표 10의 결과는 산의 첨가가 활성을 유의성 있게 증가시키는 것을 나타내고 있으며, 따라서 다른 종류의 전구체에 대한 산 효과를 시험하였다(표 11).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
TON |
산 (mg) 산/C |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
[Ru(R-C3-TunePhos) (p-시멘)Cl]Cl 2.7 mg |
73 | 100 | - | 92 | 98 | 90.1 (R) |
[Ru(R-C3-TunePhos) (p-시멘)Cl]Cl 2.7 mg |
73 | 100 | H3PO4 8.7 25/1 |
92 | 98 | 90.0 (R) |
[Ru(p-시멘)Cl]2/ R-C3-TunePhos 0.9 mg/1.8 mg |
71 | 100 | - | <40 | 61 | 84.4 (R) |
[Ru(p-시멘)Cl]2/ R-C3-TunePhos 0.9 mg/1.9 mg |
73 | 102 | H3PO4 8.5 25/1 |
95 | 99 | 90.1 (R) |
[Ru(벤젠)Cl]2/ R-C3-TunePhos 0.7 mg/1.7 mg |
72 | 106 | - | 87 | 97 | 85.3 (R) |
[Ru(벤젠)Cl]2/ R-C3-TunePhos 0.8 mg/2.0 mg |
78 | 101 | H3PO4 9.2 25/1 |
77 | 94 | 73.7 (R) |
Ru(COD)(메틸알릴)2/ R-C3-TunePhos 0.9 mg/1.8 mg |
73 | 107 | - | 8 | 30 | 27.8 (R) |
Ru(COD)(메틸알릴)2/ R-C3-TunePhos 0.9 mg/1.9 mg |
72 | 106 | - | 7 | 30 | 20.3 (R) |
Ru(COD)(메틸알릴)2/ R-C3-TunePhos 0.9 mg/2.0 mg |
71 | 104 | H3PO4 8.2 25/1 |
45 | 81 | 68.8 (R) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안 3 mL의 메탄올 중의 0.1 mmol 기질을 사용하여 수행되었다.
산의 효과를 80 ℃의 더 높은 온도에서 시험하였다(표 12).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
S/Ru | H3PO4 (mg) 산/C |
[S] mmol/mL |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 2.7 mg |
1a 73 |
100 | 9.3 25/1 |
0.1 | >99 | >99 | 90.8 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 2.7 mg |
1b 86 |
100 | 9.3 25/1 |
0.1 | >99 1H NMR |
- | 88.9 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 2.7 mg |
1c 97 |
101 | 9.3 25/1 |
0.1 | 90 | 97 | 85.5 (R) |
모든 반응은 80 ℃에서, 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안 수행되었다.
표 12에서 상기 반응은 미리-형성시킨 촉매를 사용하여 수행되었다. 상기 반응은 상기 촉매의 제자리 형성으로 반복되었다(표 13).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
S/Ru | H3PO4 (mg) 산/C |
[S] mmol/mL |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ R-C3-TunePhos 0.9 mg/1.8 mg |
1a 73 |
102 | 8.5 25/1 |
0.1 | 99 | >99 | 87.9 (R) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ R-C3-TunePhos 0.9 mg/1.8 mg |
1b 86 |
103 | 8.5 25/1 |
0.1 | >99 | - | 84.3 (R) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ R-C3-TunePhos 0.9 mg/1.8 mg |
1c 96 |
103 | 8.5 25/1 |
0.1 | 62 | 89 | 83.1 (R) |
모든 반응은 80 ℃에서, 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안 수행되었다.
(acac)2와 조합된 C3, C4 및 C5-TunePhos에 대한 (CF3COO)2의 효과를 기질 1a, 1b 및 1c에 대하여 시험하였다(각각 표 14, 15 및 16).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
산 산/C |
[S] mmol/mL |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 1.1 mg |
1a 75 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 | >99 | 91.4 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos) (CF3COO)2, 1.1 mg |
1a 73 |
- | 0.1 | >99 | >99 | 89.0 (R) |
Ru(R-C4-TunePhos) (CF3COO)2, 1.1 mg |
1a 76 |
- | 0.1 | >99 | >99 | 91.7 (R) |
Ru(S-C4-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1a 47 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 | >99 | 91.7 (S) |
Ru(S-C5-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1a 46 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 | >99 | 92.0 (S) |
Ru(S-C5-TunePhos) (CF3COO)2, 0.7 mg |
1a 45 |
- | 0.1 | >99 | >99 | 92.5 (S) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안, 250의 S/C에서 수행되었다.
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
산 산/C |
[S] mmol/mL |
전환 (%) 1H NMR |
Ee (%) (210 nm) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1b 56 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 | 89.9 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos) (CF3COO)2, 0.7 mg |
1b 54 |
- | 0.1 | >99 | 90.8 (R) |
Ru(R-C4-TunePhos) (CF3COO)2, 0.7 mg |
1b 54 |
- | 0.1 | >99 | 90.8 (R) |
Ru(S-C4-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1b 55 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 | 94.8 (S) |
Ru(S-C5-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1b 54 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 | 92.8 (S) |
Ru(S-C5-TunePhos) (CF3COO)2, 0.7 mg |
1b 53 |
- | 0.1 | >99 | 91.5 (S) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안, 250의 S/C에서 수행되었다.
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
산 산/C |
[S] mmol/mL |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1c 62 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | 12 | 42 | 89.6 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos) (CF3COO)2, 0.7 mg |
1c 60 |
- | 0.1 | 10 | 35 | 90.0 (R) |
Ru(R-C4-TunePhos) (CF3COO)2, 0.7 mg |
1c 60 |
- | 0.1 | 5 | 20 | 88.3 (R) |
Ru(S-C4-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1c 61 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | 17 | 52 | 90.7 (S) |
Ru(S-C5-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1c 60 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | 19 | 56 | 90.6 (S) |
Ru(S-C5-TunePhos) (CF3COO)2, 0.7 mg |
1c 60 |
- | 0.1 | 12 | 41 | 90.4 (S) |
모든 반응은 60 ℃에서, 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안, 250의 S/C에서 수행되었다.
온도 효과
온도 효과 실험은 2개의 촉매, Ru(C3-TunePhos)(acac)2와 Ru(C4-TunePhos) (acac)2를 사용하여 수행되었다(표 17).
촉매 |
기질/ Ru |
산 (mg) 산/C |
온도 (℃) |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 | 250 | H3PO4 63/1 |
40 | >99 | >99 | 91.7 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 | 250 | H3PO4 63/1 |
60 | >99 | >99 | 91.4 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 | 250 | H3PO4 63/1 |
80 | >99 | >99 | 91.0 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 | 250 | H3PO4 63/1 |
100 | >99 | >99 | 90.1 (R) |
Ru(S-C4-TunePhos)(acac)2 | 250 | H3PO4 63/1 |
40 | >99 | >99 | 92.3 (S) |
Ru(S-C4-TunePhos)(acac)2 | 250 | H3PO4 63/1 |
60 | >99 | >99 | 91.7 (S) |
Ru(S-C4-TunePhos)(acac)2 | 250 | H3PO4 63/1 |
80 | >99 | >99 | 91.7 (S) |
Ru(S-C4-TunePhos)(acac)2 | 250 | H3PO4 63/1 |
100 | >99 | >99 | 91.4 (S) |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안, 3 mL의 메탄올 중의 0.3 mmol 기질을 사용하여 수행되었다.
에난티오선택성은 40 내지 100 ℃ 범위에서 온도 독립적이었다.
기질 1b와 1c를 동일한 조건 하에서 시험하였을 때, 유사한 결과가 얻어졌다(표 18 및 19).
기질 1b와 관련하여, 에난티오선택성은 시험된 온도 범위에서 대부분 동일하였다. 그러나, 1b의 수소화에 대하여 HPLC에서 검출된 약 5% 부산물이, 특히 높은 온도(80-100 ℃)에서 항상 존재하였다.
기질 1c와 관련하여, e.e.는 더 높은 온도에서 약간 떨어졌다.
촉매 (mg) |
온도 (℃) |
전환 (%) 1H NMR |
Ee (%) 210 nm |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 | 40 | >99 | 89.5 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 | 60 | >99 | 89.9 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 | 80 | >99 | 89.7 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 | 100 | >99 | 89.5 (R) |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안, 2 mL 메탄올 중의 0.2 mmol 기질을 사용하여 수행되었다. 기질/H3PO4/Ru의 비율은 250/63/1이었다.
촉매 (mg) |
온도 (℃) |
전환 (%) 254 nm |
전환 (%) 210 nm |
Ee (%) 210 nm |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 | 60 | 12 | 42 | 89.6 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 | 80 | 96 | 99 | 85.7 (R) |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안, 2 mL 메탄올 중의 0.2 mmol 기질을 사용하여 수행되었다. 기질/H3PO4/Ru의 비율은 250/63/1이었다.
추가 반응은 80 ℃에서 수행되었다(표 20, 21 및 22).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
산 산/C |
[S] mmol/mL |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1a 46 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 | >99 | 91.0 (R) |
Ru(S-C4-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1a 45 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 | >99 | 91.7 (S) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C4-TunePhos 0.24 mg/0.5 mg |
1a 47 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | <5 | 8 | ND |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C6-TunePhos 0.24 mg/0.5 mg |
1a 47 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | <5 | 5 | ND |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안, 80 ℃에서, 250의 S/C로 수행되었다.
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
산 산/C |
H2 (bar) |
시간 (h) |
[S] mmol/mL |
전환(%) 1H NMR |
Ee (%) (210nm) |
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2, 0.7 mg |
1b 56 |
H3PO4 63/1 |
30 | 20 | 0.1 | >99 | 89.7 (R) |
Ru(S-C4-TunePhos)(acac)2, 0.7 mg |
1b 55 |
H3PO4 63/1 |
30 | 2 | 0.1 | >99 | 90.0 (S) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/S-C4- TunePhos, 0.24 mg/0.5 mg |
1b 56 |
H3PO4 63/1 |
30 | 20 | 0.1 | 18 | ND |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/S-C6- TunePhos, 0.24 mg/0.5 mg |
1b 56 |
H3PO4 63/1 |
30 | 20 | 0.1 | <10 | ND |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 80 ℃에서, 250의 S/C로 수행되었다.
상기 표 21 결과 상의 HPLC는 ~5%의 미확인된 부산물을 나타내었다.
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
산 산/C |
[S] mmol/mL |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1c 62 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | 96 | 99 | 85.7 (R) |
Ru(S-C4-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1c 61 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | 89 | 98 | 87.6 (S) |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안, 80 ℃에서 250의 S/C로 수행되었다.
추가 반응은 100 ℃에서 수행되었다(표 23).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
S/C |
산 산/C |
시간 (h) |
[S] mmol/mL |
전환(%) (254nm) |
전환(%) (210nm) |
Ee (%) (210nm) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1a 46 |
250 | H3PO4 63/1 |
20 | 0.1 | >99 | >99 | 90.1 (R) |
Ru(S-C4-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1a 46 |
250 | H3PO4 63/1 |
20 | 0.1 | >99 | >99 | 91.4 (S) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C4-TunePhos, 0.24 mg/0.5 mg |
1a 47 |
250 | H3PO4 63/1 |
20 | 0.1 | <5 | 5 | ND |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C6-TunePhos 0.24 mg/0.5 mg |
1a 47 |
250 | H3PO4 63/1 |
20 | 0.1 | <5 | <5 | ND |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1b 56 |
H3PO4 63/1 |
20 | 0.1 | >99 1H NMR |
- | 89.5 (R) | |
Ru(S-C4-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1b 55 |
H3PO4 63/1 |
2 | 0.1 | >99 1H NMR |
- | 90.0 (S) | |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C4-TunePhos 0.24 mg/0.5 mg |
1b 56 |
H3PO4 63/1 |
20 | 0.1 | <5 1H NMR |
- | ND | |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/ S-C6-TunePhos 0.24 mg/0.5 mg |
1b 56 |
H3PO4 63/1 |
20 | 0.1 | <5 1H NMR |
- | ND |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 100 ℃에서 수행되었다.
상기 기질 1b 결과 상의 HPLC는 ~5%의 미확인된 부산물을 나타내었다.
추가 반응은 40 ℃에서 수행되었다(표 24).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
산 산/C |
[S] mmol/mL |
전환(%) (254 nm) |
전환(%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1a 46 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 | >99 | 91.7 (R) |
Ru(S-C4-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1a 46 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 | >99 | 92.3 (S) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/S-C4- TunePhos, 0.24 mg/0.5 mg |
1a 47 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | <5 | <5 | ND |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/S-C6- TunePhos, 0.24 mg/0.5 mg |
1a 47 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | <5 | <5 | ND |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1b 56 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 1H NMR |
- | 89.5 (R) |
Ru(S-C4-TunePhos) (acac)2, 0.7 mg |
1b 55 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | >99 1H NMR |
- | 91.4 (S) |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/S-C4- TunePhos, 0.24 mg/0.5 mg |
1b 56 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | <5 1H NMR |
- | ND |
[Ru(p-시멘)Cl2]2/S-C6- TunePhos, 0.24 mg/0.5 mg |
1b 56 |
H3PO4 63/1 |
0.1 | <5 1H NMR |
- | ND |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안, 40 ℃에서, 250의 S/C로 수행되었다.
1b 및 1c의 비대칭 수소화
상기 1a 시험에서의 표준 조건을 사용하여, 추가 시험이 기질 1b와 1c에 대해 수행되었다(각각 표 25와 26).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
산 (mg) 산/C |
Conv (%) 1H NMR |
Ee (%) (210 nm) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 2.7 mg |
1b 86 |
- | <5% | - |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 2.7 mg |
1b 86 |
H3PO4 9.3 25/1 |
>99 | 86.3 (R) |
[Ru(R-C3-TunePhos) (p-시멘)Cl]Cl, 2.7 mg |
1b 86 |
H3PO4 9.3 25/1 |
>99 | 89.5 (R) |
Ru(S-C3-TunePhos)Cl2 (dmf)m 2.8 mg |
1b 87 |
H3PO4 9.3 25/1 |
>99 | 89.0 (S) |
Ru(R-C3-TunePhos) (CF3CO2)2, 2.8 mg |
1b 87 |
- | >99 | 90.3 (R) |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 60 ℃에서, 20 시간 동안, 메탄올 1 mL 당 0.1 mmol 기질을 사용하여 수행되었다. 기질/촉매의 비율은 100이었다.
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
TON | 산 (mg) 산/C |
[S] mmol/mL |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 2.7 mg |
1c 96 |
100 | - | 0.1 MeOH |
5 | 22 | 89.8 (R) |
Ru(R-C3-TunePhos) (acac)2, 2.7 mg |
1c 96 |
100 | H3PO4 9.3 25/1 |
0.1 MeOH |
38 | 75 | 89.9 (R) |
[Ru(R-C3-TunePhos) (p-시멘)Cl]Cl 2.7 mg |
1c 96 |
101 | H3PO4 9.3 25/1 |
0.1 MeOH |
30 | 69 | 87.9 (R) |
Ru(S-C3-TunePhos) Cl2(dmf)m 2.8 mg |
1c 97 |
100 | H3PO4 9.3 25/1 |
0.1 MeOH |
25 | 62 | 87.5 (S) |
Ru(R-C3-TunePhos) (CF3CO2)2, 2.8 mg |
1c 97 |
100 | - | 0.1 MeOH |
45 | 81 | 89.2 (R) |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 60 ℃에서, 20 시간 동안 수행되었다.
기질 반응성과 턴오버 수(
Turnover
Number
,
TON
) 평가
예비 TON 평가 시험을 수행하였다(표 27). 비교 결과는 TON이 1000까지 증가했을 때 얻었다.
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
TON | 용매 (mL) |
전환 (%) HPLC 254 nm |
Ee (%) HPLC 254 nm |
전환 (%) HPLC 210 nm |
Ee (%) HPLC 210 nm |
Ru(S-C3-TunePhos)(CF3COO)2, 2.9 mg | 768 | 1012 | MeOH 7 |
>99 | 90.2 (S) | >99 | 90.0 (S) |
상기 반응은 60 bar의 수소 하에서, 70 ℃에서, 19 시간 동안 수행되었다.
이 후,기질 대 촉매의 다양한 비율이 연구되었다(표 28).
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
S/Ru | H3PO4/Cat | [S] mmol/mL |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
0.6 | 1a 323 |
2000 | 500 | 0.33 | 97 | >99 | 90.0 (R) |
0.6 | 1a 486 |
3000 | 750 | 0.5 | 97 | >99 | 89.2 (R) |
0.6 | 1a 647 |
4000 | 1000 | 0.5 | 89 1H NMR |
83 | 89.3 (R) |
0.9 | 1a 730 |
3000 | 750 | 0.5 | >99 | >99 | 89.4 (R) |
0.4 | 1b 129 |
1000 | 250 | 0.1 | >99 1H NMR |
- | 88.8 (R) |
0.4 | 1b 262 |
2000 | 500 | 0.2 | >99 1H NMR |
- | 86.5 (R) |
모든 반응은 30 bar의 수소 하에서, 20 시간 동안 수행되었다. 용매는 메탄올이었다.
상기 생성물 2a는 (뚜껑 없이)하룻밤 동안 방치한 후에 상당량이 결정화되었고, e.e.는 >99%였다. 상기 생성물 2a의 e.e.는 결정화 방법을 사용하여 99% e.e.까지 용이하게 업그레이드될 것으로 예상된다.
기질 1b와 관련하여, 더 높은 온도에서 약 5%의 부산물이 존재하였다.
기질 1b의 바람직한 반응 조건은 S/C 250으로 Ru(S-C4-TunePhos)(acac)2 촉매를 사용하는 것을 포함한다(표 15). 기질 1a에 대하여, C3, C4, C5 및 C6 TunePhos 리간드는 전환 및 e.e.와 관련하여 필적할 만한 결과를 제공한다. 기질 1a의 바람직한 반응 조건은 다음과 같다: 0.5M 1a 메탄올 용액, S/C 3000의 단리된 Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2, H3PO4/촉매 750, 30 bar H2, 80 ℃, 20 시간.
규모 증대(
Scale
-
Up
) 실험
초기 실험
다음 반응이 연구되었다:
상기 수소화는 20 L 용기에서 수행되었다. 다음 재료와 조건이 사용되었다:
- 기질 (화합물 1a): 950 g (3.94 mol);
- 촉매 (Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2): 894 mg (3941 TON);
- 산 첨가제 (H3PO4) (85% aq.): 113 g (H3PO4/기질 = 1/4);
- 용매(MeOH): 5L;
- 온도: 80-85 ℃;
- H2 압력: 30-35 bar;
상기 반응은 24시간 동안 수행되었고, 하룻밤 동안 자연적으로 실온으로 냉각되었다.
210 nm에서 >99% 전환과 92.2% 에난티오머 과량이 얻어졌고, 254 nm에서 >99% 전환과 93.0% 에난티오머 과량이 얻어졌다.
이 후, 생성물을 분리하고 정제하여 99.9% 에난티오머 과량과 HPLC 면적(210 nm) >99%를 갖는 생성물을 얻었다.
후속(
Follow
-
Up
) 실험
규모 증대 실험이 수행되었고, 다음 재료와 조건이 사용되었다.
주요 시약 | 분자량 | 사용량 | 몰 | 몰 당량 |
엔 카르바메이트 1 | 241.2 | 5000 g | 20.72 | 1.0 |
R-C3 TunePhos Ru (acac)2 | 908.0 | 6.28 g | 6.92X10-3 | 3.34x10-4 |
H3PO4 (aq., 85%) | 98.00 | 600g | 5.18 | 0.25 |
H2 (초고순도) | 2.02 | 30 bar | ||
MeOH (99.8%) | 32.04 | 20 L |
조건:
- TON 3000;
- 온도: 80-85 ℃;
- H2 압력: 30-35 bars;
- 반응 부피 1g /4 ml.
일반적 과정은 다음과 같다:
1. 메탄올 20 L를 오토클레이브(스테인레스 스틸, T36)에 충전.
2. 기질을 상기 오토클레이브에 충전.
3. H3PO4 (85%)를 상기 오토클레이브에 충전.
4. 질소로 상기 오토클레이브를 퍼징(purging)하여 내부 공기를 대체.
5. 질소 분위기 하에서 루테늄 촉매를 상기 오토클레이브에 충전.
6. 상기 반응기를 밀봉하고 수소(30 bar)로 질소를 대체.
7. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 80 ℃까지 가열하고 30-35 bars의 압력을 유지하면서 24시간 동안 80 내지 85 ℃에서 유지.
8. 상기 혼합물을 25-30 ℃로 냉각하고 전환을 확인(~ 100%).
9. 수소 압력을 해제하고 상기 오토클레이브를 질소로 퍼징(purging).
10. 상기 현탁액을 로타뱁(rotavap)으로 옮겨서 감압하에 건조될 때까지 농축.
11. 환류하에서 교반하면서, 이소프로판올과 물의 혼합물(45:55, v/v, 33.3 L)에 조생성물을 용해.
12. 상기 맑은 용액을 실온으로 냉각하고, 추가로 0-5 ℃로 냉각하고, 0-5 ℃에서 1 시간 동안 보관.
13. 여과하여 침전물을 수집하고, 이소프로판올과 물의 혼합물(45:55, v/v, 7.5 L)로 세척.
14. 항량(constant weight)까지 50 ℃에서 진공 하에 생성물을 건조.
완전한 전환이 관찰되었다. 상기 조생성물을 IPA와 물(45:55)로부터 재결정하였다. 건조 후, 총 4456g의 순수한 생성물을 얻었으며, 수득률은 88.4%였다. 에난티오머 과량은 >99%였고, 화학적 순도(HPLC 면적)는 >99%였다(210 nm).
로듐-기초한 비대칭 수소화
로듐-
DiPh
-
Me
-
BIPHEP
촉매화
상기 리간드 DiPh-MeO-Biphep (화합물 I, 하기 화학식)가 기질 1a-c 상에서 시험되었다.
DiPh-MeO-Biphep를 사용하여 제자리 생성된 로듐 촉매가 시험되었고, 그 결과를 표 30, 31 및 32에 나타낸다.
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
TON | 전환 (%) HPLC 254 nm |
Ee (%) HPLC 254 nm |
전환 (%) HPLC 210 nm |
Ee (%) HPLC 210 nm |
Rh(NBD)2PF6/L* 1.8 mg/3.5 mg |
55 | 54 | 69 | 83.7 (R) | 92 | 83.4 (R) |
L* = DiPh-MeO-Biphep. 반응은 CH2Cl2 중에서, 60 bar H2 하에서, 실온에서 18 시간 동안 수행되었다.
촉매 (mg) |
기질 (mg) |
TON | 용매 | 전환 (%) HPLC 254 nm |
Ee (%) HPLC 254 nm |
전환 (%) HPLC 210 nm |
Ee (%) HPLC 210 nm |
Rh(NBD)2PF6/L* 1.8 mg/3.5 mg |
55 | 54 | CH2Cl2 | 69 | 83.7 (R) | 92 | 83.4 (R) |
Rh(NBD)2PF6/L* 1.8 mg/3.4 mg |
59 | 58 | MeOH | 99 | 5.0 (R) | 99 | 4.3 (R) |
Rh(NBD)2PF6/L* 1.7 mg/3.4 mg |
55 | 58 | PhMe | 95 | 77.1 (R) | 99 | 77.0 (R) |
L* = DiPh-MeO-Biphep. 모든 반응은 60 bar H2 하에서, 실온에서 18 시간 동안 수행되었다.
에난티오선택성은 용매에 의존적이며, 염화메틸렌(CH2Cl2)이 가장 바람직한 용매였다.
활성과 에난티오선택성은 수소 압력에 의존적이었다. 압력이 높을수록 활성은 증가하지만 에난티오머 과량은 약간 감소한다.
기질 | H2 (bar) |
전환 (%) (254 nm) |
전환 (%) (210 nm) |
Ee (%) (210 nm) |
1a | 10 | 99 | >99 | 92.0 (R) |
1a | 5 | 75 | 93 | 92.4 (R) |
1b | 10 | >99 1H NMR |
- | 91.4 (R) |
1b | 5 | 97 1H NMR |
- | ND |
1c | 10 | 99 | >99 | 92.6 (R) |
1c | 5 | 93 | 98 | 95.1 (R) |
모든 반응은 60 ℃에서, 20 시간 동안, 3 mL의 염화메틸렌 중의 0.3 mmol 기질을 사용하여 수행되었다. 상기 촉매는 Rh(NBD)2PF6/DiPh-MeO-Biphep을 사용하여 제자리 형성되었고, 기질/Rh의 비율은 100이었다.
Ru
(R-
C3
-
TunePhos
)(
acac
)
2
의 제조
삼구 플라스크에 1088 mg의 Ru(acac)3, 3385 mg의 아연 및 1620 mg의 (R)-C3-TunePhos를 질소 하에서 첨가하였다. 상기 플라스크를 탈기하고(evacuated) 질소로 3회 충전하였다. 상기 플라스크에 비공기(oxygen-free) 용매인 에탄올 50 mL 및 물 5 mL를 질소 하에서 첨가하였다. 이 후, 상기 혼합물을 20 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔류물에 30 mL의 아세톤을 첨가하고, 상기 용액을 셀라이트의 쇼트 패드(short pad)를 통과시켜 여과하였다. 여액을 농축하여 Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2 2.2 g을 갈색 고체로 얻었다.
Ru
(R-
C3
-
TunePhos
)(
CF
3
COO
)
2
의 제조
슐렌크(Schlenk) 플라스크에 534.3 mg의 [Ru(p-시멘)Cl2]2, 1019 mg의 (R)-C3-TunePhos 및 15 mL의 DMF를 첨가하였다. 상기 용액을 동결-해지(freeze-thaw) 방법을 사용하여 3회 탈기시켰다. 이 후, 상기 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 25 mL 메탄올 중의 NaOAc 2.86 g을 상기 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물에 톨루엔 25 mL와 물 25 mL를 첨가하였다. 상기 2개의 층을 분리하고 수층을 2 x 12 mL의 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 합하여 2 x 12 mL의 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물에 30 mL의 염화메틸렌과 270 mg의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 농축하여 녹색을 띠는 고체를 얻었다. 상기 고체를 고진공 하에서 하룻밤 동안 건조하여 Ru(R-C3-TunePhos)(CF3COO)2 1.02 g을 얻었다.
Rh
(
노보나디엔
)
2
PF
6
(
DiPh
-
MeO
-
BIPHEP
)의 제조
이 촉매는 상기 수소화 동안에 개별적인 리간드를 기질 및 용매와 조합하여 제자리로 형성될 수 있다.
본 발명은 첨부된 특허청구의 범위 내에서 변형될 수 있음이 인식될 것이다.
Claims (139)
- 화학식 A의 화합물의 S 또는 R 에난티오머의 제조방법으로서,
상기 제조방법이, 키랄 전이 금속 촉매 및 수소원 존재하에서, 화학식 B의 화합물을 비대칭 수소화시키는 것을 포함하는 제조방법:
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,
상기 전이 금속 촉매는 다음 화학식을 갖는 키랄 리간드를 포함하며,
식 중, p는 1 내지 6이고, Ar은 아릴기를 의미하며, 상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는, 방향족 또는 헤테로방향족 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. - 제1항에 있어서, X가 O 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 내지 C4 알킬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, R4가 메틸, 에틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, R4가 메틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제9항에 있어서, p가 3, 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 리간드가 R 에난티오머 또는 S 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제11항에 있어서, p가 3인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 키랄 리간드가 S 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 화학식 [(키랄 리간드)Ru(아렌)X']Y, [(키랄 리간드)Ru(L)2] 또는 [(키랄 리간드)Ru(L')2X'2]를 가지며, 식 중 X'은 단일-음성의 한자리 리간드이고, Y는 균형 음이온이고, L은 1가의 음성 배위 리간드이고, L'은 비-이온성 한자리 리간드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항에 있어서, X' 및/또는 Y가 염소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 아렌이 p-시멘 또는 벤젠인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항 내지 제16 중 어느 한 항에 있어서, L이 acac(즉, 아세틸아세토네이트), CF3COO 또는 BF4인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L'이 dmf인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L 또는 L'이 아세틸, 트리플루오로아세틸, 테트라플루오로보레이트, 모노아민 또는 디아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제19항에 있어서, 상기 모노아민이 2급 아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제20항에 있어서, 상기 2급 아민이 Me2NH2 또는 Et2NH2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 [Ru(p-시멘)(키랄 리간드)Cl]Cl, [Ru(키랄 리간드)Cl]2(μ-Cl)3(Me2NH2), [Ru(키랄 리간드)Cl]2(μ-Cl)3(Et2NH2), Ru(키랄 리간드)(BF4)2, Ru(키랄 리간드)(OAc)2, Ru(키랄 리간드)(acac)2, Ru(키랄 리간드)(CF3COO)2 및 Ru(TunePhos)Cl2(dmf)m(식 중, m은 2, 3 또는 4이다)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제22항에 있어서, 상기 촉매가 Ru(키랄 리간드)(acac)2 또는 Ru(키랄 리간드)(CF3COO)2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제23항에 있어서, 상기 촉매가 미리 형성된(pre-formed) 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 제자리로(in - situ) 형성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 [Ru(p-시멘)Cl2]2, [Ru(벤젠)Cl2]Cl2 및 Ru(COD)(2-메틸알릴)2로 이루어진 군으로부터 선택된 전구체로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 산 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제27항에 있어서, 상기 산이 H3PO4, CF3CO2H, 또는 HOAc인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제28항에 있어서, 상기 산이 H3PO4 또는 CF3CO2H인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제29항에 있어서, 상기 산이 H3PO4인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산이 용매 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제31항에 있어서, 상기 산 용매가 물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제31항에 있어서, 상기 산이 H3PO4이고 85 % 수용액으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 B/산 몰 비율이 2/1 내지 70/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제34항에 있어서, 상기 화합물 B/산 몰 비율이 4/1 내지 63/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제35항에 있어서, 상기 화합물 B/산 몰 비율이 25/1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제35항에 있어서, 상기 화합물 B/산 몰 비율이 4/1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1 내지 4000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제38항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1 내지 3000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제39항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1 내지 2000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제40항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1 내지 1000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제41항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1 내지 250/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제42항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 250/1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제44항에 있어서, 상기 수소화 용매가 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C6 알코올, 아렌, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제45항에 있어서, 상기 용매가 MeOH, 디클로로에탄(DCE), CF3CH2OH, MePh, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 EtOAc로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제46항에 있어서, 상기 용매가 메탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 40℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제48항에 있어서, 상기 수소화가 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제49항에 있어서, 상기 수소화가 50℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제50항에 있어서, 상기 수소화가 60℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 10 bars 내지 70 bars 범위의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제52항에 있어서, 상기 수소화가 20 bars 내지 60 bars 범위의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제53항에 있어서, 상기 수소화가 20 bars 내지 40 bars 범위의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제54항에 있어서, 상기 수소화가 30 bars의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물을 연속하여 재결정하는 것을 더 포함하는 제조방법.
- 제56항에 있어서, 상기 재결정이 DCM/헥산 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 S 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 R 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 화학식 A의 화합물의 S 또는 R 에난티오머의 제조방법으로서,
상기 제조방법이, 키랄 전이 금속 촉매 및 수소원 존재하에서, 화학식 B의 화합물을 비대칭 수소화시키는 것을 포함하는 제조방법:
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,
상기 전이 금속 촉매는 화학식 J를 갖는 DiPh-MeO-BIPHEP 리간드를 포함하며,
식 중, 상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. - 제60항에 있어서, X가 O인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 내지 C4 알킬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제64항에 있어서, R4가 메틸, 에틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제65항에 있어서, R4가 메틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 화학식 Rh(L")2X/P*를 가지며, 식 중 P*는 상기 DiPh-MeO-BIPHEP 리간드이고, L"은 디엔이며, X는 반대이온인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제68항에 있어서, 상기 디엔이 노보나디엔(NBD) 또는 시클로옥타디엔(COD)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제68항 또는 제69항에 있어서, X가 BF4 또는 PF6인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 미리 형성된 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 제자리로(in -situ) 형성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, 상기 촉매가 Rh(NBD)2PF6를 포함하는 전구체 화합물로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 50/1 내지 4000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제74항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1 내지 3000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제75항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1 내지 2000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제76항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1 내지 1000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제76항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1 내지 250/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제78항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제80항에 있어서, 상기 수소화 용매가 CH2Cl2 또는 PhMe인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제81항에 있어서, 상기 수소화 용매가 CH2Cl2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제83항에 있어서, 상기 수소화가 30℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제84항에 있어서, 상기 수소화가 50℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제85항에 있어서, 상기 수소화가 60℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 10 bars 내지 70 bars 범위의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제87항에 있어서, 상기 수소화가 20 bars 내지 60 bars 범위의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제88항에 있어서, 상기 수소화가 20 bars 내지 40 bars 범위의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제89항에 있어서, 상기 수소화가 30 bars의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물을 연속하여 재결정하는 것을 더 포함하는 제조방법.
- 제91항에 있어서, 상기 재결정이 DCM/헥산 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 S 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 R 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제95항에 있어서, -C(=O)-O-R4 기를 수소로 치환하는 것을 포함하는 반응에 의해 화합물 A를 화합물 C로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제95항에 있어서, 상기 화합물 A의 R 또는 S 에난티오머를 가수분해에 의해 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 각각으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항의 제조방법에 따라 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 형성시키는 단계 및 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머로 전환하는 단계를 포함하는, 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 이의 염의 제조방법:
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록실, 니트로, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 선택되고, R12는 수소, 알킬 또는 알킬아릴로부터 선택된다. - 제98항에 있어서, X가 O인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제98항 또는 제99항에 있어서, n이 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제100항에 있어서, X가 O이고, n이 2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제98항에 있어서, X가 O이고, n이 3인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제98항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노 성분으로서 화합물 C를 사용하여 화합물 E의 상기 치환된 이미다졸-2-티온 고리의 N(1) 모이어티를 형성함으로써, 화합물 C를 화합물 E로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제98항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 C 상의 상기 아미노 기가 5-치환된 이미다졸-2-티온 기로 전환되고, 상기 5-치환된 기가 -(CH2)n-NHR12 (식 중, R12는 수소, 알킬 또는 알킬아릴 기를 나타낸다) 기로 대체(replace)되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제98항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 화학식 D2의 화합물 (식 중, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; n이 1 또는 2일 때, R12는 수소, 알킬 또는 알킬아릴 기를 나타내고; R11은 히드록실 보호기를 나타내고, R13은 아미노 보호기를 나타내며; n이 3을 나타낼 때, R11은 히드록실 보호기를 나타내지만, R12 및 R13은 함께 프탈리미도 기를 나타낸다);
및 수용성 티오시아네이트 염과 유기산 존재하에서 실질적으로 불활성인 용매 중에서 반응시킨 다음, 중간 생성물 F 내지 I를 연속 탈보호하는 것을 포함하는 제조방법.
- 제98항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 E가 (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온, 또는 이의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제107항에 있어서, 상기 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 화학식 B의 화합물의 비대칭 수소화에 있어서, 다음 화학 식을 갖는 키랄 리간드를 포함하는 전이 금속 복합체를 포함하는 키랄 촉매의 용도:
식 중, p는 1 내지 6의 정수이고, Ar은 아릴기를 의미하며,
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,
상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. - 제110항에 있어서, Ar이 페닐인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제111항에 있어서, p가 3, 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 리간드가 R 에난티오머 또는 S 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제113항에 있어서, p가 3이고 상기 키랄 리간드가 R 또는 S 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제114항에 있어서, 상기 키랄 리간드가 S 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
- 화학식 B의 화합물의 비대칭 수소화에 있어서, 다음 화학식 J를 갖는 리간드를 포함하는 전이 금속 복합체를 포함하는 키랄 촉매의 용도:
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,
상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. - 제110항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제110항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제110항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 내지 C4 알킬인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제120항에 있어서, R4가 메틸, 에틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제121항에 있어서, R4가 메틸인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제110항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 벤질인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제124항에 있어서, Ar이 페닐이고 p가 3, 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 Ru(키랄 리간드)(acac)2.
- 제125항에 있어서, p가 3인 것을 특징으로 하는 Ru(키랄 리간드)(acac)2.
- 제126항에 있어서, 상기 키랄 리간드가 R 에난티오머의 형태인 것을 특징으로 하는 Ru(키랄 리간드)(acac)2.
- 제128항에 있어서, Ar이 페닐이고 p가 3, 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 Ru(키랄 리간드)(CF3COO)2.
- 제129항에 있어서, p가 3인 것을 특징으로 하는 Ru(키랄 리간드)(CF3COO)2.
- 제130항에 있어서, 상기 키랄 리간드가 R 에난티오머의 형태인 것을 특징으로 하는 Ru(키랄 리간드)(CF3COO)2.
- 제1항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 키랄 리간드를 포함하는, 루테늄에 기초한 키랄 전이금속 복합체 및; 산 첨가제를 포함하는 촉매 시스템.
- 제132항에 있어서, 상기 산이 H3PO4, CF3CO2H 또는 HOAc인 것을 특징으로 하는 촉매 시스템.
- 제132항 또는 제133항에 있어서, 상기 산이 H3PO4 또는 CF3CO2H인 것을 특징으로 하는 촉매 시스템.
- 제134항에 있어서, 상기 산이 H3PO4인 것을 특징으로 하는 촉매 시스템.
- 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합체가 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에서 정의된 것임을 특징으로 하는 촉매 시스템.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 바와 같은 제조방법.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 바와 같은 촉매 시스템.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3778408P | 2008-03-19 | 2008-03-19 | |
US61/037,784 | 2008-03-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110015412A true KR20110015412A (ko) | 2011-02-15 |
Family
ID=40786839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020107023164A KR20110015412A (ko) | 2008-03-19 | 2009-03-17 | 촉매적 비대칭 수소화 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8957222B2 (ko) |
EP (1) | EP2297042B1 (ko) |
JP (1) | JP2011515390A (ko) |
KR (1) | KR20110015412A (ko) |
CN (1) | CN102056846A (ko) |
AR (1) | AR070935A1 (ko) |
AU (1) | AU2009226222A1 (ko) |
BR (1) | BRPI0906174A2 (ko) |
CA (1) | CA2716694A1 (ko) |
ES (1) | ES2429120T3 (ko) |
MX (1) | MX2010010062A (ko) |
PT (1) | PT2297042E (ko) |
RU (1) | RU2010142900A (ko) |
WO (1) | WO2009116883A2 (ko) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2429120T3 (es) | 2008-03-19 | 2013-11-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Hidrogenación catalítica asimétrica |
JOP20190230A1 (ar) * | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
CN106977486B (zh) * | 2017-05-25 | 2019-09-24 | 南方科技大学 | 一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物的制备方法和应用 |
CN110841720B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-11-18 | 河南师范大学 | 石墨烯吸附多组分手性催化剂及其在不对称氢化中的应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5144050A (en) * | 1991-10-01 | 1992-09-01 | Monsanto Company | Ruthenium(II)-BINAP diketonate complexes |
DE60027734T2 (de) | 1999-09-20 | 2007-04-05 | The Penn State Research Foundation | Chirale phosphine, deren komplexe mit übergangsmetallen und deren verwendung in asymmetrischen synthesereaktionen |
US6653485B2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-11-25 | The Penn State Research Foundation | Ortho substituted chiral phosphines and phosphinites and their use in asymmetric catalytic reactions |
US7125904B2 (en) * | 2002-10-11 | 2006-10-24 | Portela & C.A., S.A. | Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation |
JP5372771B2 (ja) * | 2006-12-12 | 2013-12-18 | ビアル−ポルテア アンド シー.エイ., エス.エイ. | プロセス |
ES2429120T3 (es) | 2008-03-19 | 2013-11-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Hidrogenación catalítica asimétrica |
-
2009
- 2009-03-17 ES ES09721339T patent/ES2429120T3/es active Active
- 2009-03-17 KR KR1020107023164A patent/KR20110015412A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 RU RU2010142900/05A patent/RU2010142900A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 PT PT09721339T patent/PT2297042E/pt unknown
- 2009-03-17 CN CN2009801095330A patent/CN102056846A/zh active Pending
- 2009-03-17 WO PCT/PT2009/000014 patent/WO2009116883A2/en active Application Filing
- 2009-03-17 US US12/921,966 patent/US8957222B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-17 MX MX2010010062A patent/MX2010010062A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-17 EP EP09721339.1A patent/EP2297042B1/en not_active Not-in-force
- 2009-03-17 AU AU2009226222A patent/AU2009226222A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-17 CA CA2716694A patent/CA2716694A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-17 JP JP2011500723A patent/JP2011515390A/ja active Pending
- 2009-03-18 AR ARP090100969 patent/AR070935A1/es unknown
- 2009-09-17 BR BRPI0906174-6A patent/BRPI0906174A2/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2010142900A (ru) | 2012-04-27 |
JP2011515390A (ja) | 2011-05-19 |
US8957222B2 (en) | 2015-02-17 |
US20110112303A1 (en) | 2011-05-12 |
EP2297042A2 (en) | 2011-03-23 |
AU2009226222A1 (en) | 2009-09-24 |
MX2010010062A (es) | 2010-09-30 |
CA2716694A1 (en) | 2009-09-24 |
AR070935A1 (es) | 2010-05-12 |
CN102056846A (zh) | 2011-05-11 |
ES2429120T3 (es) | 2013-11-13 |
WO2009116883A2 (en) | 2009-09-24 |
WO2009116883A3 (en) | 2010-04-01 |
BRPI0906174A2 (pt) | 2015-06-30 |
WO2009116883A8 (en) | 2009-12-10 |
PT2297042E (pt) | 2013-10-10 |
EP2297042B1 (en) | 2013-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5372771B2 (ja) | プロセス | |
CN114080379B (zh) | 在Ru-PNN配合物存在下将酯类氢化为醇类 | |
WO2008077560A1 (en) | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols | |
KR20110015412A (ko) | 촉매적 비대칭 수소화 | |
JP2005516036A (ja) | 非ラセミsyn−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−1−プロパノ−ル化合物の製造方法 | |
JP2005516036A6 (ja) | 非ラセミsyn−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−1−プロパノ−ル化合物の製造方法 | |
EP1849792B1 (en) | Biphosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligands as catalysts | |
EP3016961B1 (en) | Novel ruthenium catalysts and their use for asymmetric reduction of ketones | |
US8710239B2 (en) | Process for preparing synthetic intermediates of peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase involving catalytic asymmetric hydrogenation | |
US20110166360A1 (en) | Catalytic Process for Asymmetric Hydrogenation | |
EP3609859B1 (en) | Chiral metal complex compounds | |
JP2010030992A (ja) | 光学活性アミン化合物の製造方法 | |
KR100590721B1 (ko) | 히드로포르밀화 반응 촉매 및 그 제조방법과 이를 이용한히드로포르밀화 반응 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Withdrawal due to no request for examination |