CN102056846A - 催化不对称氢化 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，
Description
本发明涉及改进的用于不对称氢化的催化方法。具体地，本发明涉及制备用于多巴胺-β-羟化酶的外周选择性抑制剂的合成的中间体的方法，所述方法包括催化不对称氢化。本发明还涉及用于所述氢化的有利配体和引入有所述配体的新型催化剂。
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(以下的式1的化合物)是有效的、无毒的DβH外周选择性抑制剂，其可以用于治疗某些心血管病症。化合物1和其制备方法公开在WO2004/033447中
WO2004/033447中公开的方法包括(R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐((R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺的结构如以下化合物2所示)、[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔丁基酯和硫氰酸钾的反应。
(R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺(化合物2)是合成化合物1的关键中间体。胺所连接的碳原子处的立体化学导致了化合物1的立体化学，所以化合物2尽可能地以纯的形式存在是有利的。换句话说，化合物2的R对映体应处于主导地位，很少或没有S对映体存在。这样，用于制备化合物2的方法将有利地以尽可能高的对映体过量产生化合物2。
现在已经发现了用于制备例如式2化合物的前体的有利方法。所述方法包括对应的烯-氨基甲酸酯(ene-carbamate)的催化的不对称氢化，所述氢化使用包含具有下式的手性配体的过渡金属络合物，其中p为1-6且Ar指芳基
在EP1214328A中描述了这样的配体和它们的制备方法。这些方法也可以用于制备类似的、用于制备多巴胺-β-羟化酶的其他外周选择性抑制剂的前体。所述催化剂是特别有利的，因为它在所述不对称氢化反应中显示高的活性和选择性。当在酸添加物的存在下进行所述氢化时，活性和选择性的水平还显示出有所提高。而且，已经表明，当大规模实施氢化时，所述催化剂是高效的，这使得所述催化剂非常适于工业用途。更具体地，已经发现，在一个实施方案中，用950g底物和4000∶1的底物/催化剂的比率，获得的期望的手性产物具有大于99.9％的手性纯度和90％收率。还发现，在一个实施方案中，用5000g底物和3000∶1的底物/催化剂的比率，随后从IPA和水中重结晶，得到了的旋光纯度大于99％、化学纯度大于99％的期望的手性产物，且收率为88％。
根据本发明的第一个方面，提供用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，
所述方法包括使式B的化合物在手性过渡金属催化剂和氢源的存在下进行不对称氢化，
其中：X为CH2、氧或硫，R1、R2和R3为相同的或不同的，且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4为烷基或芳基，其中所述过渡金属催化剂包含具有下式的手性配体
其中p为1-6，且Ar指芳基，其中：术语烷基指直链或支链的、含有1-6个碳原子、任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基指任选地被烷氧基、卤素或硝基取代的芳族或杂芳族基团；且术语卤素指氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，术语芳基可以指含有4-8个碳并任选地包含1-3个杂原子的芳族环。适当地，芳基指苯基或萘基。
本发明的方法中使用的手性配体来自已知的名称为“TunePhos”的一系列配体。在整个说明书中，提到该“TunePhos”系列配体时，是指具有以上定义的化学式的手性配体。化合物B可以被称为烯-氨基甲酸酯。
在一个实施方案中，所述氢源为氢气。
在一个实施方案中，X为O。在另一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个为卤素，优选氟。优选地，R1、R2和R3中的两个为卤素，优选氟，且R1、R2和R3中的另一个为氢。
适当地，化合物A具有下式：
在一个实施方案中，R4为C1-C4烷基。任选地，R4为甲基(即甲基取代的氨基甲酸酯)、乙基(即乙基取代的氨基甲酸酯)或叔丁基(即叔丁基取代的氨基甲酸酯)。优选地，R4为甲基。在一个替代的实施方案中，R4是苄基(即苄基取代的氨基甲酸酯)。
所述手性过渡金属络合物包含选自所述TunePhos系列配体的手性配体。所述TunePhos系列配体具有以下通式：
其中p为1-6的整数，且Ar指芳基。适当地，Ar为苯基。当Ar为苯基时，所述TunePhos配体被称为Cp TunePhos，其中p具有与以上相同的含义。例如，当p为1且Ar为苯基时，所述配体被称为C1 TunePhos，当p为4且Ar为苯基时，所述配体被称为C4 TunePhos，等等。所述TunePhos配体可以是R对映体或S对映体的形式。来自所述TunePhos系列的优选的配体为C1、C2、C3、C4、C5和C6 TunePhos的R和S对映体。优选地，所述配体为C3 TunePhos的R或S对映体，最优选S对映体。
在一个实施方案中，所述催化剂为钌系催化剂。所述催化剂可以包含辅助配体，即除所述手性配体之外的配体。适当地，所述催化剂具有式[(TunePhos)Ru(芳烃)X’]Y、[(TunePhos)Ru(L)2]或[(TunePhos)Ru(L’)2X’2]，其中X’是单负电荷单齿配体，Y是平衡阴离子，L为单价负电性配位配体(coordinating ligand)，且L’为非离子单齿配体。
在一个实施方案中，X’为氯化物。在另一个实施方案中，Y为氯化物。X’和Y可以都是氯化物。在另一个实施方案中，芳烃为对繖花烃或苯。L可以是acac(即乙酰丙酮)、CF3COO或BF4。适当地，L’为二甲基甲酰胺(dmf)。所述配体的其他选择包括乙酸根、三氟乙酸根、四氟硼酸根以及和单胺盐和二胺盐，如仲胺包括Me2NH2 +和Et2NH2 +。
适合的催化剂包括[Ru(对繖花烃)(TunePhos)Cl]Cl、[Ru(TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Me2NH2)、[Ru(TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Et2NH2)、Ru(TunePhos)(BF4)2、Ru(TunePhos)(OAc)2、Ru(TunePhos)(acac)2、Ru(TunePhos)(CF3COO)2和其中m为2、3或4的Ru(TunePhos)Cl2(dmf)m。优选的催化剂为Ru(TunePhos)(acac)2和Ru(TunePhos)(CF3COO)2。包含在所述优选的催化剂中的优选的TunePhos配体为C3-、C4-和C5-TunePhos。
所述催化剂可以为预先形成的。换句话说，可以在与底物(化合物B)反应之前，形成并任选地分离所述催化剂。或者，所述催化剂可以为原位形成的。换句话说，可以在与底物(化合物B)反应的同时形成所述催化剂，即，所述催化剂在所述氢化反应之前不是已分离的，而是由其前体配体在反应罐中形成。用于形成所述催化剂(无论是预先形成的催化剂还是原位形成的)的适合前体为[Ru(对繖花烃)Cl2]2、[Ru(苯)Cl2]Cl2和Ru(COD)(2-甲基烯丙基)2。特别适合的原位形成的催化剂可以由[Ru(对繖花烃)Cl2]2和C3-TunePhos配体制备。优选地，所述催化剂为预先形成的。
在一个实施方案中，在酸的存在下进行所述氢化。任选地，所述酸为H3PO4、CF3CO2H或HOAc。H3PO4和CF3CO2H是优选的酸。优选地，所述酸是H3PO4。
在一个实施方案中，所述酸存在于溶剂中。例如，所述酸的溶剂为水。适当地，使用的是85％的H3PO4水溶液。
在一个实施方案中，化合物B/酸摩尔比为2/1-70/1。适当地，化合物B/酸摩尔比为4/1-63/1。优选的化合物B/酸摩尔比为4/1和25/1。优选地，化合物B/酸的摩尔比为4/1。
在另一个实施方案中，化合物B/催化剂摩尔比为100/1-4000/1。适当地，化合物B/催化剂摩尔比为100/1-3000/1。优选地，化合物B/催化剂摩尔比为100/1-2000/1。更优选地，化合物B/催化剂摩尔比为100/1-1000/1。进一步优选地，化合物B/催化剂摩尔比为100/1-250/1。最优选地，化合物B/催化剂摩尔比为250/1。
可以在溶剂的存在下进行所述氢化。例如，所述氢化的溶剂选自取代或未取代的直链或支链的C1-C6醇、芳烃或其混合物。任选地，所述溶剂选自MeOH、二氯乙烷(DCE)、CF3CH2OH、MePh、四氢呋喃(THF)或EtOAc。优选地，所述溶剂为甲醇。
可以在40℃-100℃的温度下进行所述氢化。适当地，在40℃-80℃的温度下进行所述氢化。优选地，在50℃-60℃的温度下进行所述氢化。更优选地，在60℃的温度下进行所述氢化。当化合物B的R4为叔丁基时，优选的温度低于80℃。
可以在10巴-70巴的压力下进行所述氢化。适当地，在20巴-60巴的压力下进行所述氢化。优选地，在20巴-40巴的压力下进行所述氢化。最优选地，在30巴的压力下进行所述氢化。
在进一步的实施方案中，所述方法进一步包括随后使所述式A的化合物重结晶。任选地，在DCM/己烷中进行所述重结晶。
在一个实施方案中，化合物A为S对映体的形式。在一个替代的实施方案中，化合物A为R对映体的形式。
根据本发明的另一个方面，提供用于制备所述式A的化合物的S或R对映体的方法，
所述方法包括使式B的化合物在手性过渡金属催化剂和氢源的存在下进行不对称氢化，
其中：X为CH2、氧或硫；R1、R2和R3为相同的或不同的，并表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4为烷基或芳基，其中所述过渡金属催化剂包含具有式J的DiPh-MeO-BIPHEP配体
其中：术语烷基为直链或支链的、包含1-6个碳原子、任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基指任选地被烷氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；术语Ph表示苯基；且术语卤素指氟、氯、溴或碘。
化合物B可以被称为烯-氨基甲酸酯。
在一个实施方案中，X为O。在另一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个为氟。
适当地，化合物A具有下式：
在一个实施方案中，R4为C1-C4烷基。任选地，R4是甲基(即甲基取代的氨基甲酸酯)、乙基(即乙基取代的氨基甲酸酯)或叔丁基(即叔丁基取代的氨基甲酸酯)。优选地，R4为甲基。在一个替代的实施方案中，R4为苄基(即苄基取代的氨基甲酸酯)。
在一个实施方案中，所述催化剂为铑系催化剂。适当地，所述催化剂具有式Rh(L”)2X/P*，其中P*为所述DiPh-MeO-BIPHEP配体，L”是二烯，如降冰片二烯(NBD)或环辛二烯(COD)，且X为抗衡离子，如BF4或PF6。
所述催化剂可以为预先形成的，换句话说，可以在与底物(化合物B)反应之前，形成并任选地被分离所述催化剂。或者，所述催化剂可以为原位形成的。换句话说，可以在与底物(化合物B)反应的同时形成所述催化剂。用于形成所述催化剂(无论是预先形成的催化剂还是原位形成的)适合前体为Rh(NBD)2PF6。
在另一个实施方案中，化合物B/催化剂摩尔比为50/1-4000/1。适当地，化合物B/催化剂摩尔比为100/1-4000/1。优选地，化合物B/催化剂摩尔比为100/1-3000/1。更优选地，化合物B/催化剂摩尔比为100/1-2000/1。进一步更优选地，化合物B/催化剂摩尔比为100/1-1000/1。进一步更优选地，化合物B/催化剂摩尔比为100/1-250/1。最优选地，化合物B/催化剂摩尔比为100/1。
可以在溶剂的存在下进行所述氢化。例如，所述氢化的溶剂为CH2Cl2或PhMe，优选CH2Cl2。
可以在20℃-100℃的温度下进行所述氢化。适当地，在30℃-80℃的温度下进行所述氢化。优选地，在50℃-60℃的温度下进行所述氢化。更优选地，在60℃的温度进行所述氢化。
可以在10巴-70巴的压力下进行所述氢化。适当地，在20巴-60巴的压力下进行所述氢化。优选地，在20巴-40巴的压力下进行所述氢化。最优选地，在30巴的压力下进行所述氢化。
在进一步的实施方案中，所述方法进一步包括随后使所述式A的化合物重结晶。任选地，在DCM/己烷中进行所述重结晶。
在一个实施方案中，化合物A为S对映体的形式。在一个替代的实施方案中，化合物A为R对映体的形式。
例如，可以通过Tetrahedron：Asymmetry 10(1999)3467-3471中描述的方法来制备化合物B。
根据本发明的另一个方面，提供用于制备式C的化合物或其盐的R或S对映体的方法，
其中X为CH2、氧或硫；且R1、R2、R3各自选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，所述方法包括通过上述方法形成所述式A的化合物的R或S对映体，随后将所述化合物A的R或S对映体转化为相应的所述式C的化合物的R或S对映体。
可以通过包括用H取代基团-C(＝O)-O-R4的反应将所述化合物A转化为化合物C。
可以通过水解将所述化合物A的R或S对映体转化为相应的所述式C的化合物的R或S对映体。
根据本发明的另一个方面，提供用于形成式E的化合物或其盐的R或S对映体的方法：
其中X为CH2、氧或硫；且R1、R2、R3各自选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，且R12选自氢、烷基或烷基芳基，所述方法包括通过上述方法形成所述式C的化合物的R或S对映体，并且将所述式C的化合物的R或S对映体转化为所述式E的化合物的R或S对映体。
在一个实施方案中，X为氧。在另一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个为氟。
在一个实施方案中，通过使用化合物C作为氨基组分以形成化合物E的取代的咪唑-2-硫酮环的N(1)部分，将化合物C转化为化合物E。
所述化合物C上的氨基可以被转化为5-取代的咪唑-2-硫酮基团，且所述5-取代的基团可以被基团-(CH2)n-NHR12替代，其中R12表示氢、烷基或烷基芳基。
为了形成化合物E，可以使所述式C的化合物的R或S对映体与式D2的化合物反应
其中n表示1、2或3；当n为1或2时，R12表示氢、烷基或烷基芳基，R11表示羟基保护基且R13表示氨基保护基；当n表示3时，R11表示羟基保护基，但R12和R13一起表示苯二甲酰亚氨基；且在基本上为惰性的溶剂中在有机酸的存在下与水溶性的硫氰酸盐反应，随后使中间产物F-I脱保护：
在一个实施方案中，X为O。在另一个实施方案中，n为2或3。适当地，X为O且n为2。或者，X为O且n为3。任选地，R1、R2和R3中的至少一个为卤素，优选地为氟。
在一个实施方案中，所述化合物E为
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-(乙酰氨基)苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基二氢苯并噻喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基二氢苯并噻喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或
(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮，
或它们的盐。所述盐优选地是盐酸盐。
在一个实施方案中，所述化合物E为式P的化合物的相应的R或S对映体：
根据本发明的另一个方面，提供包含过渡金属络合物的手性催化剂在式B的化合物的不对称氢化中的用途，所述过渡金属络合物包含具有下式的手性TunePhos配体
其中p为1-6的整数，且Ar指芳基，
其中化合物B如上所述，且所述TunePhos配体如上所述。
根据本发明的另一个方面，提供[Ru(对繖花烃)(TunePhos)Cl]Cl、[Ru(TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Me2NH2)、[Ru(TunePhos)Cl]2(μ-Cl)3(Et2NH2)、Ru(TunePhos)(BF4)2、Ru(TunePhos)(OAc)2、Ru(TunePhos)(acac)2、Ru(TunePhos)(CF3COO)2和其中m为2、3或4的Ru(TunePhos)Cl2(dmf)m。优选的催化剂为Ru(TunePhos)(acac)2和Ru(TunePhos)(CF3COO)2。包括在所述催化剂中的优选的TunePhos配体为C3-、C4-和C5-TunePhos。
根据本发明的进一步的方面，提供包含钌系过渡金属络合物和酸添加物的催化剂系统，其中所述络合物包含如上所述的TunePhos配体。任选地，所述酸为H3PO4、CF3CO2H或HOAc。H3PO4和CF3CO2H是优选的酸。优选地，所述酸是H3PO4。
Ru催化的氢化研究已揭示，在钌-TunePhos系催化剂的存在下，使用甲基取代的烯-氨基甲酸酯，获得了完全转化和大于90％的对映体过量。
已经发现，在烯-氨基甲酸酯底物的不对称氢化中，反应性和对映体选择性以OBn＜OtBu＜OMe的顺序变化。
所述甲基取代的烯-氨基甲酸酯表现出与叔丁基取代的烯-氨基甲酸酯相似的转化率和对映体过量，但是，有时发现所述叔丁基取代的烯-氨基甲酸酯的反应形成了副产物。
配体、酸添加物和反应条件的特别有效的组合包括：
[Ru(C4-TunePhos)(acac)2]和H3PO4添加物。反应条件优选地为60℃、30巴氢气、底物/催化剂250/l和/或酸/催化剂63/1。
[Ru(C5-TunePhos)(acac)2]和H3PO4添加物。反应条件优选地为60℃、30巴氢气、底物/催化剂250/1和/或酸/催化剂63/1。
[Ru(C5-TunePhos)(CF3COO)2]和H3PO4添加物。反应条件优选地为60℃、30巴氢气、底物/催化剂250/1和/或酸/催化剂63/1。
[Ru(C3-TunePhos)(CF3COO)2]。反应条件优选地为60℃、30巴氢气、和/或底物/催化剂250/1。作为酸添加物的H3PO4的存在也是有益的，优选63/1的酸/催化剂比率。
[Ru(C3-TunePhos)(acac)2]和H3PO4添加物。反应条件优选地为40℃、30巴氢气、底物/催化剂250/1和/或酸/催化剂63/1。或者，反应条件可以为30巴氢气、底物/催化剂3000/1和/或酸/催化剂750/1。
本发明各方面的优选的特征、实施方案和反应条件比照适用于各其他方面，除非上下文另有要求。
实验
使用钌-TunePhos-系催化剂(表1-29)和铑-DiPh-MeO-BIPHEP系催化剂(表30-32)进行了所述催化剂对前手性烯-氨基甲酸酯1a-c的对映选择性氢化(如以下路线1中所示)的作用的研究。
路线1
R＝a：OMe b：OtBu c：OBn
用于不对称氢化的一般方法
在氮气下将底物、催化剂和无氧溶剂加入带有玻璃小瓶(20mL)的300mL体积的高压釜中。向该高压釜中加入氢气直到期望的压力，并在室温下搅拌或用油浴加热。小心地释放氢气，然后将反应混合物稀释并用作HPLC样品。至1b氢化，将反应混合物浓缩并用1H NMR检查以测定转化率。
分析方法
使用HPLC和以下条件测定对映体过量(e.e.)：
●HPLC：Agilent 1100系列
●柱：Chiralpak AD-H，25cm
●流动相：MeOH/IPA＝70/30
●流速：0.5mL/min
●检测：UV@210和254nm
●1a的保留时间：11.7min
●R-2a的保留时间：8.8min
●S-2a的保留时间：10.6min
●1b的保留时间：8.4min
●R-2b的保留时间：8.3min
●S-2b的保留时间：9.2min
●1c的保留时间：15.8min
●R-2c的保留时间：12.0min
●S-2c的保留时间：14.4min
通过以下测定转化率(“Conv”)：
●底物1a和1c的HPLC面积。
●底物1b的粗反应混合物的1H NMR。
通过以下测定化学纯度
●HPLC：HP 1050系列
●柱：Apollo C18 5u，25cm
●流动相：H2O(0.05％TFA)/CH3CN(0.05％TFA)＝50/50
●流速：1.0mL/min
●检测：UV@210nm
●R-2a的保留时间：8.6min
钌-TunePhos催化
初始试验
使用C1-C6-TunePhos系催化剂对1a底物进行初始试验，结果示于下表1中：
表1.1a的不对称氢化-配体筛选
所有反应均在50℃、60巴的初始氢气压力下，于甲醇中进行17小时。底物/Ru的比率为70-100。
溶剂的影响
进行了溶剂对1a的对映选择性的影响的研究，使用[Ru(对繖花烃)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl作为催化剂，结果列于表2中。
表2.1a的不对称氢化-溶剂的影响
所有反应均在50-60℃、60巴的初始氢气压力下进行17-18小时。底物/Ru的比率为90-120。
配体的影响
试验了不同的C3-TunePhos/钌种类和C4-TunePhos/钌种类，结果示于表3中。
表3.1a的不对称氢化-催化剂种类筛选
所有反应均在50℃-60℃、60巴的初始氢气压力下进行17-18小时。
原位催化
使用[Ru(对繖花烃)Cl2]2作为前体，试验了原位形成的催化剂的对映选择性(表4)。
初始结果显示，预先形成的催化剂和与作为配体的C3-TunePhos结合而原位形成的[Ru(对繖花烃)Cl2]2的催化剂之间，在对映选择性方面没有太大的差异。
使用原位形成的催化剂时，反应非常慢。
当使用其他前体，即[Ru(苯)Cl2]Cl2和Ru(COD)(2-甲基烯丙基)2替代[Ru(对繖花烃)Cl2]CL2时，获得了相似的结果(表5和6)。
酸的加入提高了反应性(表7)。
表4.1a的不对称氢化-由用[Ru(对繖花烃)Cl2]2原位形成的催化剂催化
所有反应均在60℃、30巴的初始氢气压力下进行18小时。
表5.1a的不对称氢化-由用[Ru(苯)Cl2]2原位形成的催化剂催化
所有反应均在60℃、30巴的初始氢气压力下进行18小时。
表6.1a的不对称氢化-由Ru(COD)(2-甲基烯丙基)2原位形成的催化剂催化
所有反应均在60℃、30巴的初始氢气压力下进行18小时。
表7.1a的不对称氢化-酸添加物的影响
所有反应均使用于3mL甲醇中的0.3mmol底物，在60℃、30巴的氢气下进行20小时。底物/Ru的比率为100。
对于Cp-TunePhos，使用类似的反应条件，以250的底物/催化剂比率，原位形成催化剂(表8)。
表8.由原位[Ru(对繖花烃)Cl2]2/Cp-TunePhos催化的1a不对称氢化
所有反应均在60℃、30巴的氢气下进行20小时。
更高的酸量提高了活性(表9)。
表9.由原位[Ru(对繖花烃)Cl2]2/Cp-TunePhos催化的1a的不对称氢化
所有反应均在60℃、30巴的氢气下进行20小时。
酸的影响
试验了Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2(表10)。酸添加物，特别是H3PO4和CF3COOH提高了转化率。
表10.1a-c的不对称氢化-由Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2和酸添加物催化
所有反应均使用在3mL甲醇中的0.3mmol底物，在60℃、30巴的氢气下进行20小时。底物/Ru的比率为100。
从表10可以看出，在标准条件下，使用Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2的底物1b的氢化提供了完全转化和约86％的对映体过量。在1a和1b之间未观察到太大的活性方面的差异。
关于底物1c，在标准条件下，不对称氢化总是慢于1a和1b，但对映体过量与其他两种底物1a和1b所获得的对映体过量类似。
表10中的结果显示，酸的加入显著地提高了活性，所以试验了酸对其他类型前体的影响(表11)。
表11.1a的不对称氢化-酸添加物的影响。
所有反应均使用在3mL甲醇中的0.1mmol底物，在60℃、30巴的氢气下进行20小时。
在较高的温度80℃下试验了酸的影响(表12)。
表12.1a-c的不对称氢化-由Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2催化-80℃
所有反应均在80℃、30巴的氢气下进行20小时。
使用预先形成的催化剂进行表12中的反应。通过原位形成所述催化剂重复这些反应(表13)。
表13.由原位[Ru(对繖花烃)Cl2]2/R-C3-TunePhos催化的1a-c的不对称氢化-80℃
所有反应均在80℃、30巴的氢气下进行20小时。
结合(acac)2，在底物1a、1b、1c上试验了(CF3COO)2对C3、C4和C5-TunePhos的影响(分别为表14、15和16)。
表14.1a的不对称氢化
所有反应均以250的底物/催化剂比率，在60℃、30巴的氢气下进行20小时。
表15.1b的不对称氢化
所有反应均以250的底物/催化剂比率，在60℃、30巴的氢气下进行20小时。
表16.1c的不对称氢化
所有反应均以250的底物/催化剂比率，在60℃、30巴的氢气下进行20小时。
温度的影响
使用两种催化剂Ru(C3-TunePhos)(acac)2和Ru(C4-TunePhos)(acac)2进行了温度影响试验(表17)。
表17.由Ru(Cp-TunePhos)(acac)2催化的1a的不对称氢化-温度的影响
所有反应均使用于3mL甲醇中的0.3mmol底物，在30巴的氢气下进行20小时。
在40-100℃的范围内，对映选择性与温度无关。
当在相同的条件下试验底物1b和1c时，获得了相似的结果(表18和19)。
关于底物1b，在所试验的温度范围内，对映选择性保持几乎相同。然而，对于1b的氢化，通过HPLC总是检测到有约5％的副产物，特别是在较高温度(80-100℃)下。
关于底物1c，在较高温度下，对映体过量轻微地下降。
表18.1b的不对称氢化
所有反应均使用于2mL甲醇中的0.2mmol底物，在30巴的氢气下进行20小时。底物/H3PO4/Ru比率＝250/63/1。
表19.1c的不对称氢化
所有反应均使用于2mL甲醇中的0.2mmol底物，在30巴的氢气下进行20小时。底物/H3PO4/Ru比率＝250/63/1。
在80℃进行其他反应(表20、21和22)。
表20.1a在80℃下的不对称氢化
所有反应均以250的底物/催化剂比率，在80℃、30巴的氢气下进行20小时。
表21.1b在80℃下的不对称氢化
所有反应均以250的底物/催化剂比率，在80℃、30巴的氢气下进行。
表21的结果的HPLC显示～5％的未鉴别的副产物。
表22.1c在80℃下的不对称氢化
所有反应均以250的底物/催化剂比率，在80℃、30巴的氢气下进行20小时。
在100℃下进行其他反应(表23)。
表23.1a-b在100℃下的不对称氢化
所有反应均在100℃、30巴的氢气下进行。
底物1b的结果的HPLC显示～5％的未鉴别的副产物。
在40℃下进行其他反应(表24)。
表24.1a-b在40℃下的不对称氢化
所有反应均以250的底物/催化剂比率，在40℃、30巴的氢气下进行20小时。
1b和1c的不对称氢化
使用1a试验的标准条件，对底物1b和1c进行进一步的试验(分别为表25和26)。
表25.1b的不对称氢化
所有反应均使用每1mL甲醇0.1mmol的底物，在60℃、30巴的氢气下进行20小时。底物/催化剂比率为100。
表26.1c的不对称氢化
所有反应均在60℃、30巴的氢气下进行20小时。
底物反应性和转换数(TON)评估
进行了初步的TON评估(表27)。当TON升高到1000时，得到了类似的结果。
表27.1a的不对称氢化-初步的TON评估
所有反应均在70℃、60巴的氢气下进行19小时。
然后研究了底物与催化剂的不同比率(表28)。
表28.1a的不对称氢化-TON评估
所有反应均在30巴的氢气下进行20小时。甲醇为溶剂。
在静置过夜(不加盖)后，产物2a结晶析出，得到合理的量，且对映体过量大于99％。可以认为，使用结晶方法可以容易地使产物2a的对映体过量提升到99％。
关于底物1b，在较高温度下有约5％的副产物。
底物1b优选的反应条件包括以250的底物/催化剂比率使用Ru(S-C4-TunePhos)(acac)2催化剂(表15)。对于底物1a，C3、C4、C5和C6-TunePhos配体提供了转化率和对映体过量方面的类似结果。底物1a优选的反应条件如下：0.5M 1a的甲醇溶液、分离的Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2且底物/催化剂为3000、H3PO4/催化剂为750、30巴氢气、80℃、20小时。
放大实验
初始实验
研究了以下反应。
化合物1a 化合物2a
在20L的容器中进行氢化。使用以下的材料和条件：
●底物(化合物1a)：950g(3.94mol)；
●催化剂(Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2)：894mg(3941TON)；
●酸添加物(H3PO4)(85％水溶液)：113g(H3PO4/底物＝1/4)；
●溶剂(MeOH)：5L；
●温度：80-85℃；
●H2压：30-35巴；
该反应进行24小时，并过夜自然冷却到室温。
在210nm处，转化率＞99％且对映体过量为92.2％，在354nm处，转化率＞99％且对映体过量为93.0％。
然后对产物进行分离、纯化，得到对映体过量为99％且HPLC面积(210nm)大于99％的产物。
后续实验
然后进行放大实验，采用以下材料和条件。
表29-原料
| 关键试剂 | MW | 用量 | Mol. | 摩尔当量 |
| 烯-氨基甲酸酯1 | 241.2 | 5000g | 20.72 | 1.0 |
| R-C3 TunePhos Ru(acac)2 | 908.0 | 6.28g | 6.92X10-3 | 3.34x10-4 |
| H3PO4(85％水溶液) | 98.00 | 600g | 5.18 | 0.25 |
| H2(非常高纯度) | 2.02 | 30巴 | ||
| MeOH(99.8％) | 32.04 | 20L |
条件：
●TON 3000；
●温度：80-85℃；
●H2压：30-35巴；
●反应体积1g/4ml。
一般方法如下：
1、向高压釜(不锈钢，T36)中加入20L甲醇。
2、向高压釜中加入底物。
3、向高压釜中加入H3PO4(85％)。
4、用氮气吹扫高压釜以替代其中的空气。
5、在氮气氛下向高压釜加入钌催化剂。
6、密封反应器并用氢气(30巴)替代氮气。
7、搅拌下加热反应混合物至80℃，并在80-85℃保持24小时，同时保持压力在30-35巴。
8、冷却混合物到25-30℃并检查转化率(～100％)。
9、释放氢气压力并用氮气吹扫高压釜。
10、将悬浮液转移至旋转蒸发器中并在减压下浓缩至干。
11、在回流搅拌下，将粗产物溶解在异丙醇和水的混合物(45∶55，v/v，33.3L)中。
12、冷却澄清的溶液至室温，进一步冷却到0-5℃并在0-5℃保持1小时。
13、过滤收集沉淀，并用异丙醇和水的混合物(45∶55，v/v，7.5L)清洗。
14、在50℃于真空中干燥产物至恒重。
观察到了完全转化。使粗产物从异丙醇和水(45∶55)中重结晶。干燥之后，得到了4456g纯的产物，收率是88.4％。对映体过量＞99％，且化学纯度(HPLC面积)＞99％(210nm)。
铑系不对称氢化
铑-DiPh-Me-BIPHEP催化
在底物1a-c上，试验了配体DiPh-MeO-BIPHEP(以下化合物I)。
试验了原位形成的具有DiPh-MeO-Biphep的铑催化剂，结果列于表30、31和32中。
表30.1a的不对称氢化-铑催化剂
L*＝DiPh-MeO-Biphep。所有反应均在室温、60巴的氢气下，于CH2Cl2中进行18小时。
表31.1a的不对称氢化-铑催化剂
L*＝DiPh-MeO-Biphep。所有反应均在室温、60巴的氢气下进行18小时。
对应选择性依赖于溶剂，且二氯甲烷(CH2Cl2)是最优选的溶剂。
活性和对应选择性依赖于氢气压力。较高的压力提高了活性但轻微地降低了对映体过量。
表32.由原位Rh/L*催化的1a-c不对称氢化
所有反应均使用在3mL二氯甲烷中的0.3mmol底物，在60℃进行20小时。用Rh(NBD)2PF6/DiPh-MeO-Biphep原位形成催化剂，且底物/Rh的比率为100。
Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2的制备
在氮气下向三颈烧瓶中加入1088mg Ru(acac)3、3385mg锌和1620mg(R)-C3-TunePhos。抽空烧瓶并充入氮气，进行三次。在氮气下向该烧瓶中加入不含空气的溶剂50mL乙醇和5mL水。然后混合物回流20小时。将反应混合物冷却到室温并浓缩。向残余物中加入30mL丙酮并通过短硅藻土垫过滤溶液。浓缩滤液，得到2.2g Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2，为棕色固体。
Ru(R-C3-TunePhos)(CF3COO)2的制备
向Schlenk烧瓶中加入534.3mg[Ru(对繖花烃)Cl2]2、1019mg(R)-C3-TunePhos和15mL DMF。使用冻融法使溶液脱气三次。然后将混合物在100℃加热10min。将反应混合物冷却到室温，然后将在25mL甲醇中的2.86g NaOAc加入到冷却的反应混合物中。室温下搅拌混合物30min。然后，向该所得混合物中加入25mL甲苯和25mL水。将两相分离，且用2×12mL甲苯萃取水相。用2×12mL水洗涤合并的有机相，并用Na2SO4干燥。浓缩滤液，得到残余物。向残余物中加入30mL二氯甲烷和270mL三氟乙酸。在室温下将所得混合物搅拌24小时，然后浓缩，得到呈绿色的固体。在高真空下干燥该固体过夜，得到1.02gRu(R-C3-TunePhos)(CF3COO)2。
Rh(降冰片二烯)2PF6(DiPh-MeO-BIPHEP)的制备
通过将单独的配体和用于氢化的底物和溶剂合并，可以原位形成该催化剂。
本领域技术人员会理解，可以在所附的权利要求的范围内对本发明进行改变。
Claims (139)
1.用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，
所述方法包括使式B的化合物在手性过渡金属催化剂和氢源的存在下进行不对称氢化，
其中：X为CH2、氧或硫；R1、R2和R3为相同的或不同的，且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4为烷基或芳基，其中所述过渡金属催化剂包含具有下式的手性配体
其中p为1-6，且Ar指芳基，其中：术语烷基指直链或支链的、含有1-6个碳原子、任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基指任选地被烷氧基、卤素或硝基取代的芳族或杂芳族基团；且术语卤素指氟、氯、溴或碘。
2.权利要求1的方法，其中X为O。
3.权利要求1或2的方法，其中R1、R2和R3中至少一个为氟。
4.权利要求1、2或3的方法，其中化合物A具有下式：
5.上述任一权利要求的方法，其中R4为C1-C4烷基。
6.权利要求5的方法，其中R4为甲基、乙基或叔丁基。
7.权利要求6的方法，其中R4为甲基。
8.权利要求1-4中任一项的方法，其中R4为苄基。
9.上述任一权利要求的方法，其中Ar为苯基。
10.权利要求9的方法，其中p为3、4或5。
11.上述任一权利要求的方法，其中所述手性配体为R对映体或S对映体的形式。
12.权利要求11的方法，其中p为3。
13.权利要求12的方法，其中所述手性配体为S对映体的形式。
14.上述任一权利要求的方法，其中所述催化剂具有式[(手性配体)Ru(芳烃)X’]Y、[(手性配体)Ru(L)2]或[(手性配体)Ru(L’)2X’2]，其中X’为单负电荷单齿配体，Y为平衡阴离子，L为单价负电性配位配体且L’为非离子单齿配体。
15.权利要求14的方法，其中X’和/或Y为氯化物。
16.权利要求14或15的方法，其中芳烃为对繖花烃或苯。
17.权利要求14、15或16的方法，其中L为acac(即乙酰丙酮)、CF3COO或BF4。
18.权利要求14、15或16的方法，其中L’为dmf。
19.权利要求14、15或16的方法，其中L或L’为乙酰基、三氟乙酰基、四氟硼酸根、单胺或二胺。
20.权利要求19的方法，其中所述单胺为仲胺。
21.权利要求20的方法，其中所述仲胺为Me2NH2或Et2NH2。
22.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述催化剂选自[Ru(对繖花烃)(手性配体)Cl]Cl、[Ru(手性配体)Cl]2(μ-Cl)3(Me2NH2)、[Ru(手性配体)Cl]2(μ-Cl)3(Et2NH2)、Ru(手性配体)(BF4)2、Ru(手性配体)(OAc)2、Ru(手性配体)(acac)2、Ru(手性配体)(CF3COO)2和其中m为2、3或4的Ru(TunePhos)Cl2(dmf)m。
23.权利要求22的方法，其中所述催化剂为Ru(手性配体)(acac)2或Ru(手性配体)(CF3COO)2。
24.权利要求23的方法，其中所述催化剂为预先形成的。
25.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述催化剂为原位形成的。
26.上述任一权利要求的方法，其中所述催化剂由选自[Ru(对繖花烃)Cl2]2、[Ru(苯)Cl2]Cl2和Ru(COD)(2-甲基烯丙基)2的前体形成。
27.上述任一权利要求的方法，其中在酸的存在下进行所述氢化。
28.权利要求27的方法，其中所述酸为H3PO4、CF3CO2H或HOAc。
29.权利要求28的方法，其中所述酸为H3PO4或CF3CO2H。
30.权利要求29的方法，其中所述酸为H3PO4。
31.权利要求27-30中任一项的方法，其中所述酸存在于溶剂中。
32.权利要求31的方法，其中所述酸的溶剂为水。
33.权利要求31的方法，其中所述酸为H3PO4并且以85％的水溶液存在。
34.权利要求27-33中任一项的方法，其中化合物B/酸摩尔比为2/1-70/1。
35.权利要求34的方法，其中化合物B/酸摩尔比为4/1-63/1。
36.权利要求35的方法，其中化合物B/酸摩尔比为25/1。
37.权利要求35的方法，其中化合物B/酸摩尔比为4/1。
38.上述任一权利要求的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-4000/1。
39.权利要求38的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-3000/1。
40.权利要求39的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-2000/1。
41.权利要求40的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-1000/1。
42.权利要求41的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-250/1。
43.权利要求42的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为250/1。
44.上述任一权利要求的方法，其中在溶剂的存在下进行所述氢化。
45.权利要求44的方法，其中所述氢化的溶剂选自取代或未取代的直链或支链的C1-C6醇、芳烃或其混合物。
46.权利要求45的方法，其中所述溶剂选自MeOH、二氯乙烷(DCE)、CF3CH2OH、MePh、四氢呋喃(THF)或EtOAc。
47.权利要求46的方法，其中所述溶剂为甲醇。
48.上述任一权利要求的方法，其中在40℃-100℃的温度下进行所述氢化。
49.权利要求48的方法，其中在40℃-80℃的温度下进行所述氢化。
50.权利要求49的方法，其中在50℃-60℃的温度下进行所述氢化。
51.权利要求50的方法，其中在60℃的温度下进行所述氢化。
52.上述任一权利要求的方法，其中在10巴-70巴的压力下进行所述氢化。
53.权利要求52的方法，其中在20巴-60巴的压力下进行所述氢化。
54.权利要求53的方法，其中在20巴-40巴的压力下进行所述氢化。
55.权利要求54的方法，其中在30巴的压力下进行所述氢化。
56.上述任一权利要求的方法，其中所述方法进一步包括随后使所述式A的化合物重结晶。
57.权利要求56的方法，其中在DCM/己烷中进行所述重结晶。
58.上述任一权利要求的方法，其中化合物A是S对映体的形式。
59.权利要求1-57中任一项的方法，其中化合物A是R对映体的形式。
60.用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，
所述方法包括使式B的化合物在手性过渡金属催化剂和氢源的存在下进行不对称氢化，
其中：X为CH2、氧或硫；R1、R2和R3为相同的或不同的，且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4为烷基或芳基，其中所述过渡金属催化剂包含具有式J的DiPh-MeO-BIPHEP配体
其中：术语烷基指直链或支链的、包含1-6个碳原子、任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基指任选地被烷氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素指氟、氯、溴或碘。
61.权利要求60的方法，其中X为O。
62.权利要求60或61的方法，其中R1、R2和R3中的至少一个为氟。
63.权利要求60、61或62的方法，其中化合物A具有下式：
64.权利要求60-63中任一项的方法，其中R4为C1-C4烷基。
65.权利要求64的方法，其中R4为甲基、乙基或叔丁基。
66.权利要求65的方法，其中R4为甲基。
67.权利要求60-63中任一项的方法，其中R4为苄基。
68.权利要求60-67中任一项的方法，其中所述催化剂具有式Rh(L”)2X/P*，其中P*为所述DiPh-MeO-BIPHEP配体，L”为二烯，且X为抗衡离子。
69.权利要求68的方法，其中所述二烯为降冰片二烯(NBD)或环辛二烯(COD)。
70.权利要求68或69的方法，其中X为BF4或PF6。
71.权利要求60-70中任一项的方法，其中所述催化剂为预先形成的。
72.权利要求60-70中任一项的方法，其中所述催化剂为原位形成的。
73.权利要求71或72的方法，其中所述催化剂由包含Rh(NBD)2PF6的前体化合物形成。
74.权利要求60-73中任一项的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为50/1-4000/1。
75.权利要求74的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-3000/1。
76.权利要求75的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-2000/1。
77.权利要求76的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-1000/1。
78.权利要求76的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1-250/1。
79.权利要求78的方法，其中化合物B/催化剂摩尔比为100/1。
80.权利要求60-79中任一项的方法，其中在溶剂的存在下进行所述氢化。
81.权利要求80的方法，其中所述氢化的溶剂为CH2Cl2或PhMe。
82.权利要求81的方法，其中所述氢化的溶剂为CH2Cl2。
83.权利要求60-82中任一项的方法，其中在20℃-100℃的温度下进行所述氢化。
84.权利要求83的方法，其中在30℃-80℃的温度下进行所述氢化。
85.权利要求84的方法，其中在50℃-60℃的温度下进行所述氢化。
86.权利要求85的方法，其中在60℃的温度下进行所述氢化。
87.权利要求60-86中任一项的方法，其中在10巴-70巴的压力下进行所述氢化。
88.权利要求87的方法，其中在20巴-60巴的压力下进行所述氢化。
89.权利要求88的方法，其中在20巴-40巴的压力下进行所述氢化。
90.权利要求89的方法，其中在30巴的压力下进行所述氢化。
91.权利要求60-90中任一项的方法，其中所述方法进一步包括随后使所述式A的化合物重结晶。
92.权利要求91的方法，其中在DCM/己烷中进行所述重结晶。
93.权利要求60-92中任一项的方法，其中化合物A是S对映体的形式。
94.权利要求60-92中任一项的方法，其中化合物A是R对映体的形式。
95.用于制备式C的化合物或其盐的R或S对映体的方法，
其中X为CH2、氧或硫；且R1、R2、R3各自选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，所述方法包括通过权利要求1-94中任一项的方法形成所述式A的化合物的R或S对映体，随后将所述化合物A的R或S对映体转化为相应的所述式C的化合物的R或S对映体。
96.权利要求95的方法，其中通过包括用H取代基团-C(＝O)-O-R4的反应将化合物A转化为化合物C。
97.权利要求95的方法，其中通过水解将所述化合物A的R或S对映体转化为相应的所述式C的化合物的R或S对映体。
98.用于制备式E的化合物或其盐的R或S对映体的方法：
其中X为CH2、氧或硫；且R1、R2、R3各自选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基，且R12选自氢、烷基或烷基芳基，所述方法包括通过权利要求95-97中任一项的方法形成式C的化合物的R或S对映体，并且将所述式C的化合物的R或S对映体转化为所述式E的化合物的R或S对映体。
99.权利要求98的方法，其中X为O。
100.权利要求98或99的方法，其中n为2或3。
101.权利要求100的方法，其中X为O且n为2。
102.权利要求98的方法，其中X为O且n为3。
103.权利要求98-102中任一项的方法，其中R1、R2和R3中的至少一个为氟。
104.权利要求98-103中任一项的方法，其中通过使用化合物C作为氨基组分以形成化合物E的取代的咪唑-2-硫酮环的N(1)部分，将化合物C转化为化合物E。
105.权利要求98-103中任一项的方法，其中化合物C上的氨基被转化为5-取代的咪唑-2-硫酮基团，且所述5-取代的基团被基团-(CH2)n-NHR12替代，其中R12表示氢、烷基或烷基芳基。
106.权利要求98-103中任一项的方法，其中使所述式C的化合物的R或S对映体与式D2的化合物反应
其中n表示1、2或3；当n为1或2时，R12表示氢、烷基或烷基芳基，R11表示羟基保护基且R13表示氨基保护基；当n表示3时，R11表示羟基保护基，但R12和R13一起表示苯二甲酰亚氨基；且在基本上为惰性的溶剂中在有机酸的存在下与水溶性的硫氰酸盐反应，随后使中间产物F-I脱保护：
107.权利要求98-106中任一项的方法，其中所述化合物E为
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-(乙酰氨基)苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基二氢苯并噻喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基二氢苯并噻喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或
(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮，
或它们的盐。
108.权利要求107的方法，其中所述盐为盐酸盐。
109.权利要求107的方法，其中所述化合物E为式P的化合物的相应的R或S对映体：
110.包含过渡金属络合物的手性催化剂在式B的化合物的不对称氢化中的用途，所述过渡金属络合物包含具有下式的手性配体
其中p为1-6的整数，且Ar指芳基，
其中：X为CH2、氧或硫；R1、R2和R3为相同的或不同的，且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4为烷基或芳基，其中：术语烷基指直链或支链的、含有1-6个碳原子、任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基指任选地被烷氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素指氟、氯、溴或碘。
111.权利要求110的用途，其中Ar为苯基。
112.权利要求111的用途，其中p为3、4或5。
113.权利要求110、111或112的用途，其中所述手性配体为R对映体或S对映体的形式。
114.权利要求113的用途，其中p为3且所述手性配体为R或S对映体的形式。
115.权利要求114的用途，其中所述手性配体为S对映体的形式。
116.包含过渡金属络合物的手性催化剂在式B的化合物的不对称氢化中的用途，所述过渡金属络合物包含具有式J的配体
其中：X为CH2、氧或硫；R1、R2和R3为相同的或不同的，且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4为烷基或芳基，其中：术语烷基指直链或支链的、含有1-6个碳原子、任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基指任选地被烷氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素指氟、氯、溴或碘。
117.权利要求110-116中任一项的用途，其中X为O。
118.权利要求110-117中任一项的用途，其中R1、R2和R3中的至少一个为氟。
119.权利要求110-118中任一项的用途，其中化合物B具有下式：
120.权利要求110-121中任一项的用途，其中R4为C1-C4烷基。
121.权利要求120的用途，其中R4为甲基、乙基或叔丁基。
122.权利要求121的用途，其中R4为甲基。
123.权利要求110-121中任一项的用途，其中R4为苄基。
124.Ru(手性配体)(acac)2，其中所述手性配体是具有下式的化合物的R或S对映体
其中p为1-6的整数，且Ar指芳基。
125.权利要求124的Ru(手性配体)(acac)2，其中Ar为苯基且p为3、4或5。
126.权利要求125的Ru(手性配体)(acac)2，其中p为3。
127.权利要求126的Ru(手性配体)(acac)2，其中所述手性配体为R对映体的形式。
128.Ru(手性配体)(CF3COO)2，其中所述手性配体为具有下式的化合物的R或S对映体
其中p为1-6的整数，且Ar指芳基。
129.权利要求128的Ru(手性配体)(CF3COO)2，其中Ar为苯基且p为3、4或5。
130.权利要求129的Ru(手性配体)(CF3COO)2，其中p为3。
131.权利要求130的Ru(手性配体)(CF3COO)2，其中所述手性配体为R对映体的形式。
132.催化剂系统，所述系统包含钌系手性过渡金属络合物和酸添加物，其中所述络合物包含权利要求1和8-9中任一项所定义的手性配体。
133.权利要求132的催化剂系统，其中所述酸为H3PO4、CF3CO2H或HOAc。
134.权利要求132或133的催化剂系统，其中所述酸为H3PO4或CF3CO2H。
135.权利要求134的催化剂系统，其中所述酸为H3PO4。
136.权利要求132-135中任一项的催化剂系统，其中所述络合物如权利要求14-26中任一项所定义。
137.Rh(降冰片二烯)2PF6(DiPh-MeO-BIPHEP)，其中
DiPh-MeO-BIPHEP具有式J
138.基本上如本文所述的方法，参考实施例。
139.基本上如本文所述的催化剂系统，参考实施例。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106977486A (zh) * | 2017-05-25 | 2017-07-25 | 南方科技大学 | 一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物的制备方法和应用 |
| CN110841720A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-02-28 | 河南师范大学 | 石墨烯吸附多组分手性催化剂及其在不对称氢化中的应用 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2297042B1 (en) | 2008-03-19 | 2013-07-10 | Bial-Portela & CA, S.A. | Catalytic asymmetric hydrogenation |
| JOP20190231A1 (ar) * | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001021625A1 (en) * | 1999-09-20 | 2001-03-29 | The Penn State Research Foundation | Chiral phosphines, transition metal complexes thereof and uses thereof in asymmetric reactions |
| WO2002040491A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | The Penn State Research Foundation | Ortho substituted chiral phosphines and phosphinites and their use in asymmetric catayltic reactions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US7125904B2 (en) * | 2002-10-11 | 2006-10-24 | Portela & C.A., S.A. | Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001021625A1 (en) * | 1999-09-20 | 2001-03-29 | The Penn State Research Foundation | Chiral phosphines, transition metal complexes thereof and uses thereof in asymmetric reactions |
| WO2002040491A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | The Penn State Research Foundation | Ortho substituted chiral phosphines and phosphinites and their use in asymmetric catayltic reactions |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PHILIPPE DUPAU ET AL.: "New route to optically active amine derivatives: ruthenium-catalyzed enantioselective hydrogenation of ene carbamates", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106977486A (zh) * | 2017-05-25 | 2017-07-25 | 南方科技大学 | 一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物的制备方法和应用 |
| CN106977486B (zh) * | 2017-05-25 | 2019-09-24 | 南方科技大学 | 一种手性二氢黄酮类化合物及其衍生物的制备方法和应用 |
| CN110841720A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-02-28 | 河南师范大学 | 石墨烯吸附多组分手性催化剂及其在不对称氢化中的应用 |
| CN110841720B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-11-18 | 河南师范大学 | 石墨烯吸附多组分手性催化剂及其在不对称氢化中的应用 |
Also Published As
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