CN100400539C - 催化制备氢可酮和氢吗啡酮的方法 - Google Patents

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Abstract

利用卤化叔膦过渡金属络合物作为催化剂，将可待因、吗啡或其类似物催化转换为氢可酮、氢吗啡酮或其类似物的方法。

Description

催化制备氢可酮和氢吗啡酮的方法
技术领域
本发明涉及氢可酮和氢吗啡酮及其类似物的催化制备方法，更具体地，本发明涉及将可待因和吗啡分别催化转化为氢可酮和氢吗啡酮的方法。
背景技术
氢可酮和氢吗啡酮是具有和可待因和吗啡相似性质的阿片样止痛剂(opioid analgesics)。制备氢可酮和氢吗啡酮的常规方法通常涉及从可待因和吗啡的两步氧化/还原路径。不幸的是，这些方法昂贵且效率低。改进效率的尝试包括使用催化方法。已知的方法包括使用活性炭上的金属，通常是Ru、Rh、Pd和Pt，以及金属络合物。这些催化剂难以制备，产率低，且产物的分离复杂。
包括使用酸性介质中细碎的铂或钯的其它催化方法是环境不利的。还尝试了酶转化法，但是和上述催化方法一样，这些方法昂贵且难以按比例放大。
因此需要易于按比例放大且对制造目的而言经济的改善的转化方法。
发明内容
本发明的一个方面是提供一种方法，该方法利用卤化叔膦的至少一种过渡金属络合物(at least one transition metal complex of a tertiary phosphinehalide)作为催化剂，将式I的化合物转换为式II的化合物，
Figure C20038011063000071
其中R1为H、烷基、芳基或酰基。
本发明的另一个方面提供将可待因或吗啡分别转化为氢可酮或氢吗啡酮的一步法。
这些仅仅是本发明的是示范性方面，而不应该看作全部涵盖列举了本发明有关的无数方面。根据以下公开内容，这些方面和其它方面对于本领域的技术人员将变得更加显而易见。
详细描述
提供了将式I的化合物转换为式II的化合物的方法，
Figure C20038011063000072
其中R1为H，烷基，芳基或酰基。
本发明的方法在R1为甲基或H时，即分别对于可待因或吗啡尤其有用，分别导致氢可酮或氢吗啡酮的形成。
本发明的过渡金属催化剂包括卤化叔膦过渡金属络合物，[M(PR2 3)nXm]p，其中M优选为VIII族过渡金属，R2为烷基或芳基，X是卤素(halide)或卤化物(halide compound)，n为1，2，3或4，且m为1或2。这些络合物能够聚合，因此p至少为1。优选的金属包括Rh，Ru，Pd和Pt。卤素X通常为Cl或Br。卤化物包括但不限于BF4，PF6，ClO4，CF3SO3和OCOCF3。R2为烷基或芳基，优选苯基。这些催化剂中的许多是可购买的，或者如本领域所知的是易于制备的。
在上述式I和式II中，有用的烷基包括具有约1至约10个碳原子的那些。式I和式II中的芳基包括苯基和取代的苯基。
在本发明的一个实施方案中，过渡金属是Rh，金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nX]p，其中R2为烷基或芳基，X为卤素，n为1，2或3，p至少为1，或者通式为[Rh(PR2 3)nY]p，其中R2为烷基或芳基，n为1，2或3，p至少为1，且Y为卤化物，优选包括BF4，PF6，ClO4或OCOCF3。
在另一实施方案中，过渡金属为Ru，金属络合物的通式为[RuX2(PR2 3)n]P，其中R2为烷基或芳基，X为卤素，n为1，2，3或4；p至少为1，或者通式为[RuYX(PR3 2)n]p，其中R2为烷基或芳基且其中n＝3，p至少为1，Y＝H及X＝Cl；n＝3，Y＝H及X＝H；n＝4，X＝H，Y＝H；或者n＝2，3或4，p至少为1及X＝Y＝ClO4，CF3SO3H，PF6或BF4。
制备本发明的Ru络合物的适当方法包括，在醇中将Ru盐，例如RuCl3xH2O与过量的三苯基膦一起回流，形成络合物[Ru(P(C6H5)3)3Cl2]p。
也可以购买本发明的Rh络合物，或者可以通过在醇中，通常在甲醇或乙醇中回流三氯化铑和三苯基膦而制备。
本发明的催化转化具有另外的经济优势，即能够将可待因或吗啡的盐，例如氢氯酸可待因或氢氯酸吗啡分别转化为氢可酮或氢吗啡酮。
通过任何常规方法可以实现本发明的反应。合适的方法包括，在反应容器中将式I的反应物溶解在合适的溶剂中。合适的溶剂包括但不限于醇，优选低级烷基伯醇和低级烷基仲醇。然后用惰性气体，通常为氮气冲洗反应容器。添加催化剂并将反应混合物在惰性气氛下回流直到转化基本上完成，通常至少约1小时。冷却反应混合物并收集产物晶体。如在本领域熟知的，产物可以在合适溶剂中重结晶提纯，或者通过其它合适的常规纯化方法提纯。
在一可替代的实施方案中，当使用优选的Ru络合物催化剂时，将叔胺如三乙胺添加至反应混合物中。叔胺降低了副产物、主要是生物碱β-可待因的形成，它是使用优选的Ru催化剂时本发明反应中潜在存在的副产物。
在另一可替代的实施方案中，将生物碱化合物添加至形成催化剂的反应物中，在生物碱存在下发生催化剂的形成反应。在相同的反应容器中能够形成催化剂并且随后完成催化转化进一步提高了反应的经济性。
实施例
实施例1
在室温下在三口瓶中将50.00g可待因溶解在200ml甲醇中。烧瓶配备有冷凝器和氮气。用氮气冲洗烧瓶5分钟，敞开一个口。向溶液中添加0.50g的RhCl(P(C6H5)3)3催化剂。然后再用氮气冲洗烧瓶5分钟并关闭敞口。反应混合物在氮气下搅拌并加热至回流，持续4小时，然后在30分钟内冷却至0℃。通过过滤移出产生的晶体。收集的晶体用10ml冷甲醇(5℃)洗涤四次并在空气中干燥1小时，得到淡黄色晶体(41.50g，产率83％)。将滤液抽气至干燥，得到6.14g黄色固体。将该固体残留物溶解在40ml回流的甲醇中，在30分钟内冷却至0℃并过滤。收集的晶体用3ml冷甲醇(5℃)分批洗涤四次并空气干燥2小时，得到3.41g(6.8％)白色晶体。HPLC分析和NMR谱证实该产物为纯的氢可酮。
实施例2
在装配了冷凝器和氮气进出口的三口瓶中将50.00g吗啡悬浮在500ml甲醇中。在氮气下回流5分钟之后，打开烧瓶的一个口。向容器中加入0.50gRhCl(P(C6H5)3)3催化剂。用塞子密封打开的口。反应混合物在氮气下搅拌并加热至回流，持续6小时，在30分钟内冷却至0℃并过滤。收集的固体用冷甲醇(5℃)洗涤四次并在空气中干燥20分钟。在室温下将固体保持在真空(15mm Hg)下1小时，得到白色粉末(38.83g，产率77.7％)。滤液在氮气下蒸馏直到仅留下200ml溶液。将其在30分钟内冷却至0℃并过滤，得到白色粉末。产物每次用20ml冷甲醇(5℃)洗涤两次，然后用10ml冷甲醇洗涤一次，在空气中干燥40分钟，得到3.48g白色粉末产物。HPLC分析和NMR谱证实该产物为纯的氢吗啡酮。
实施例3
将1g RuCl3xH2O和3当量P(C6H5)3在EtOH(100ml)中回流过夜得到钌的二聚体。在过滤后得到生成的催化剂[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2，为黑色沉淀，产率为63％。
实施例4
在三乙胺存在下将实施例3的催化剂和可待因以下表所示的比例在MeOH中反应。反应混合物用N2冲洗5分钟，在N2下加热至回流，冷却至0℃并过滤。回收的晶体用5ml MeOH洗涤两次并空气干燥，得到白色晶体。
表1
  原料   [Ru(P(C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>]<sub>2</sub>   MeOH   NEt<sub>3</sub>   反应时间   产物   氢可酮/可待因/β-可待因(HPLC得到的面积％)
  可待因1.0g   10mg   5ml   0.25ml   2h   0.85g   96.7/1.8/0.33
  可待因1.0g   10mg   5ml   0.25ml   3h   0.99g   94.7/0/0
  可待因2.5g   25mg   12.5ml   0.725ml   3h   1.58g   100/0/0
  可待因1g/可待因硫酸盐0.05g   10mg   5ml   0.25ml   3h   0.61g   97.4/1.0/0
  可待因1g/可待因HCL 0.05g   55mg   10ml   0   3h   1.17g   77.5/2.5/0.8
  可待因-HCl 1.1g   100mg   10ml   0   15h   1.16g   81.5/11.6/0
  吗啡(重结晶)1.0g   80mg   10ml   0.25   3d   1.08g   氢吗啡酮/吗啡＝88.6/6.1
实施例5
将5.0g可待因、0.117g催化剂Ru(P(C6H5)3)3Cl2溶解在25ml EtOH中。混合物用氮气冲洗5分钟。在氮气下回流2小时之后，将反应混合物冷却至0℃并过滤。收集的晶体每次用5ml MeOH洗涤两次并在空气中干燥1小时，得到白色晶体氢可酮，产率为70％。
实施例6
将1.0g吗啡和80mg[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2悬浮在10ml MeOH中。反应混合物用N2冲洗3分钟，之后加入0.25ml三乙胺，再用N2冲洗混合物3分钟。在N2下将反应混合物搅拌加热至回流，持续72小时。得到的固体为氢吗啡酮。
实施例7
在三口瓶中将5.09g可待因、25.4mg RuCl3xH2O和95.9mg P(C6H5)3加入25ml乙醇中。烧瓶用N2冲洗5分钟。加热混合物直到反应物溶解，然后在氮气下回流过夜。得到的溶液每次用5ml MeOH洗涤两次并空气干燥，得到3.31g产物。分析证实存在氢可酮和Ru催化剂。
实施例8
1.1g可待因-HCl和0.1g RuCl2(P(C6H5)3)3在10ml MeOH中搅拌并用N2冲洗5分钟。反应混合物在N2下回流过夜，冷却至室温并在真空下干燥，得到1.16g含有氢可酮的褐色固体。
从上述描述中，本领域的技术人员将认识到，本发明提供了将可待因或吗啡分别催化转化为氢可酮或氢吗啡酮的经济的和优选的方法。
在详细描述本发明后，本领域的技术人员将认识到，可以进行各种改变而不偏离本发明的精神和范围。因此，不意指本发明的范围受到所描述的特定实施方案限制。相反，其意指所附的权利要求书和它们的相当物确定了本发明的范围。

Claims (18)

1.一种方法，包括利用卤化叔膦的至少一种过渡金属络合物将式I的化合物转换为式II的化合物，
Figure C2003801106300002C1
式I                                                     式II
其中R1为H、烷基、芳基，以及
其中金属络合物的通式为[M(PR2 3)nXm]p，其中M为VIII族过渡金属，R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n是1，2，3或4，p至少为1，m是1或2，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
2.权利要求1的方法，其中R1为H或CH3。
3.权利要求1的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nX]p，其中R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n为1，2或3，p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
4.权利要求1的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nY]p，其中n为1，2或3，p至少为1，Y选自BF4，PF6，ClO4和OCOCF3。
5.权利要求1的方法，其中金属络合物的通式为[RuX2(PR2 3)n]P，其中R2为烷基或芳基，X为卤素，n为1，2，3或4，p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
6.权利要求1的方法，其中金属络合物的通式为[RuYX(PR2 3)n]p，其中R2为烷基或芳基，且其中n＝3，p至少为1，Y＝H及X＝C1；或者n＝3，p至少为1，Y＝H及X＝H；或者n＝4，p至少为1，X＝H，Y＝H；或者n＝2，3或4且X＝Y选自ClO4，CF3SO3，PF6和BF4，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
7.权利要求1的方法，所述方法为制备氢可酮的方法，包括在卤化叔膦的至少一种过渡金属络合物存在下，将可待因转化为氢可酮，其中金属络合物的通式为[M(PR2 3)nXm]p，其中M为VIII族过渡金属，R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n是1，2，3或4，p至少为1，m是1或2，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
8.权利要求7的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nX]p，其中R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n为1，2或3，p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
9.权利要求7的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nY]p，其中R2为烷基或芳基，n为1，2或3，p至少为1，Y选自BF4，PF6，ClO4和OCOCF3，
其中所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
10.权利要求7的方法，其中金属络合物的通式为[RuX2(PR2 3)n]P，其中R2为烷基或芳基，X为卤素，n为1，2，3或4，p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
11.权利要求7的方法，其中金属络合物的通式为[RuYX(PR2 3)n]p，其中R2为烷基或芳基且其中n＝3，p至少为1，Y＝H及X＝C1；或者n＝3，p至少为1，Y＝H及X＝H；或者n＝4，X＝H，Y＝H；或者n＝2，3或4，p至少为1及X＝Y选自ClO4，CF3SO3，PF6和BF4，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
12.权利要求1的方法，所述方法为制备氢可酮的方法，包括在至少一种催化剂存在下将可待因转化为氢可酮，其中所述催化剂包括RhCl(P(C6H5)3)3或[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2。
13.权利要求1的方法，所述方法为制备氢吗啡酮的方法，包括在卤化叔膦的至少一种过渡金属络合物存在下将吗啡转化为氢吗啡酮，其中金属络合物的通式为[M(PR2 3)nXm]p，其中M为VIII族过渡金属，R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n是1，2，3或4，p至少为1，m是1或2，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
14.权利要求12的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nX]p，其中R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n为1，2或3，p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
15.权利要求12的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nY]p，其中R2为烷基或芳基，n为1，2或3，p至少为1，Y选自BF4，PF6，ClO4和OCOCF3，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
16.权利要求12的方法，其中金属络合物的通式为[RuX2(PR2 3)n]P，其中R2为烷基或芳基，X为卤素，n为1，2，3或4且p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
17.权利要求12的方法，其中金属络合物的通式为[RuYX(PR2 3)n]p，其中R2为烷基或芳基且其中n＝3，Y＝H及X＝C1；或者n＝3，Y＝H，p至少为1及X＝H；或者n＝4，p至少为1，X＝H，Y＝H；或者n＝2，3或4，p至少为1及X＝Y选自ClO4，CF3SO3H，PF6和BF4，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
18.权利要求1的方法，所述方法为制备氢吗啡酮的方法，包括在至少一种催化剂存在下将吗啡转化为氢吗啡酮，其中所述催化剂包括RhCl(P(C6H5)3)3或[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2。
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