CN100400539C - 催化制备氢可酮和氢吗啡酮的方法 - Google Patents
催化制备氢可酮和氢吗啡酮的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100400539C CN100400539C CNB2003801106304A CN200380110630A CN100400539C CN 100400539 C CN100400539 C CN 100400539C CN B2003801106304 A CNB2003801106304 A CN B2003801106304A CN 200380110630 A CN200380110630 A CN 200380110630A CN 100400539 C CN100400539 C CN 100400539C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- phenyl
- metal complex
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- -1 phosphine transition metal Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- NNDKZTBFZTWKLA-LUVWLHFXSA-N Neopine Natural products O(C)c1c2O[C@H]3[C@@H](O)CC=C4[C@H]5N(C)CC[C@]34c2c(cc1)C5 NNDKZTBFZTWKLA-LUVWLHFXSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960003871 codeine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- NNDKZTBFZTWKLA-QISBLDNZSA-N neopine Chemical compound O[C@H]([C@@H]1O2)CC=C3[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C NNDKZTBFZTWKLA-QISBLDNZSA-N 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
利用卤化叔膦过渡金属络合物作为催化剂，将可待因、吗啡或其类似物催化转换为氢可酮、氢吗啡酮或其类似物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及氢可酮和氢吗啡酮及其类似物的催化制备方法，更具体地，本发明涉及将可待因和吗啡分别催化转化为氢可酮和氢吗啡酮的方法。
背景技术
氢可酮和氢吗啡酮是具有和可待因和吗啡相似性质的阿片样止痛剂(opioid analgesics)。制备氢可酮和氢吗啡酮的常规方法通常涉及从可待因和吗啡的两步氧化/还原路径。不幸的是，这些方法昂贵且效率低。改进效率的尝试包括使用催化方法。已知的方法包括使用活性炭上的金属，通常是Ru、Rh、Pd和Pt，以及金属络合物。这些催化剂难以制备，产率低，且产物的分离复杂。
包括使用酸性介质中细碎的铂或钯的其它催化方法是环境不利的。还尝试了酶转化法，但是和上述催化方法一样，这些方法昂贵且难以按比例放大。
因此需要易于按比例放大且对制造目的而言经济的改善的转化方法。
发明内容
本发明的一个方面是提供一种方法，该方法利用卤化叔膦的至少一种过渡金属络合物(at least one transition metal complex of a tertiary phosphinehalide)作为催化剂，将式I的化合物转换为式II的化合物，
其中R1为H、烷基、芳基或酰基。
本发明的另一个方面提供将可待因或吗啡分别转化为氢可酮或氢吗啡酮的一步法。
这些仅仅是本发明的是示范性方面，而不应该看作全部涵盖列举了本发明有关的无数方面。根据以下公开内容，这些方面和其它方面对于本领域的技术人员将变得更加显而易见。
详细描述
提供了将式I的化合物转换为式II的化合物的方法，
其中R1为H，烷基，芳基或酰基。
本发明的方法在R1为甲基或H时，即分别对于可待因或吗啡尤其有用，分别导致氢可酮或氢吗啡酮的形成。
本发明的过渡金属催化剂包括卤化叔膦过渡金属络合物，[M(PR2 3)nXm]p，其中M优选为VIII族过渡金属，R2为烷基或芳基，X是卤素(halide)或卤化物(halide compound)，n为1，2，3或4，且m为1或2。这些络合物能够聚合，因此p至少为1。优选的金属包括Rh，Ru，Pd和Pt。卤素X通常为Cl或Br。卤化物包括但不限于BF4，PF6，ClO4，CF3SO3和OCOCF3。R2为烷基或芳基，优选苯基。这些催化剂中的许多是可购买的，或者如本领域所知的是易于制备的。
在上述式I和式II中，有用的烷基包括具有约1至约10个碳原子的那些。式I和式II中的芳基包括苯基和取代的苯基。
在本发明的一个实施方案中，过渡金属是Rh，金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nX]p，其中R2为烷基或芳基，X为卤素，n为1，2或3，p至少为1，或者通式为[Rh(PR2 3)nY]p，其中R2为烷基或芳基，n为1，2或3，p至少为1，且Y为卤化物，优选包括BF4，PF6，ClO4或OCOCF3。
在另一实施方案中，过渡金属为Ru，金属络合物的通式为[RuX2(PR2 3)n]P，其中R2为烷基或芳基，X为卤素，n为1，2，3或4；p至少为1，或者通式为[RuYX(PR3 2)n]p，其中R2为烷基或芳基且其中n＝3，p至少为1，Y＝H及X＝Cl；n＝3，Y＝H及X＝H；n＝4，X＝H，Y＝H；或者n＝2，3或4，p至少为1及X＝Y＝ClO4，CF3SO3H，PF6或BF4。
制备本发明的Ru络合物的适当方法包括，在醇中将Ru盐，例如RuCl3xH2O与过量的三苯基膦一起回流，形成络合物[Ru(P(C6H5)3)3Cl2]p。
也可以购买本发明的Rh络合物，或者可以通过在醇中，通常在甲醇或乙醇中回流三氯化铑和三苯基膦而制备。
本发明的催化转化具有另外的经济优势，即能够将可待因或吗啡的盐，例如氢氯酸可待因或氢氯酸吗啡分别转化为氢可酮或氢吗啡酮。
通过任何常规方法可以实现本发明的反应。合适的方法包括，在反应容器中将式I的反应物溶解在合适的溶剂中。合适的溶剂包括但不限于醇，优选低级烷基伯醇和低级烷基仲醇。然后用惰性气体，通常为氮气冲洗反应容器。添加催化剂并将反应混合物在惰性气氛下回流直到转化基本上完成，通常至少约1小时。冷却反应混合物并收集产物晶体。如在本领域熟知的，产物可以在合适溶剂中重结晶提纯，或者通过其它合适的常规纯化方法提纯。
在一可替代的实施方案中，当使用优选的Ru络合物催化剂时，将叔胺如三乙胺添加至反应混合物中。叔胺降低了副产物、主要是生物碱β-可待因的形成，它是使用优选的Ru催化剂时本发明反应中潜在存在的副产物。
在另一可替代的实施方案中，将生物碱化合物添加至形成催化剂的反应物中，在生物碱存在下发生催化剂的形成反应。在相同的反应容器中能够形成催化剂并且随后完成催化转化进一步提高了反应的经济性。
实施例
实施例1
在室温下在三口瓶中将50.00g可待因溶解在200ml甲醇中。烧瓶配备有冷凝器和氮气。用氮气冲洗烧瓶5分钟，敞开一个口。向溶液中添加0.50g的RhCl(P(C6H5)3)3催化剂。然后再用氮气冲洗烧瓶5分钟并关闭敞口。反应混合物在氮气下搅拌并加热至回流，持续4小时，然后在30分钟内冷却至0℃。通过过滤移出产生的晶体。收集的晶体用10ml冷甲醇(5℃)洗涤四次并在空气中干燥1小时，得到淡黄色晶体(41.50g，产率83％)。将滤液抽气至干燥，得到6.14g黄色固体。将该固体残留物溶解在40ml回流的甲醇中，在30分钟内冷却至0℃并过滤。收集的晶体用3ml冷甲醇(5℃)分批洗涤四次并空气干燥2小时，得到3.41g(6.8％)白色晶体。HPLC分析和NMR谱证实该产物为纯的氢可酮。
实施例2
在装配了冷凝器和氮气进出口的三口瓶中将50.00g吗啡悬浮在500ml甲醇中。在氮气下回流5分钟之后，打开烧瓶的一个口。向容器中加入0.50gRhCl(P(C6H5)3)3催化剂。用塞子密封打开的口。反应混合物在氮气下搅拌并加热至回流，持续6小时，在30分钟内冷却至0℃并过滤。收集的固体用冷甲醇(5℃)洗涤四次并在空气中干燥20分钟。在室温下将固体保持在真空(15mm Hg)下1小时，得到白色粉末(38.83g，产率77.7％)。滤液在氮气下蒸馏直到仅留下200ml溶液。将其在30分钟内冷却至0℃并过滤，得到白色粉末。产物每次用20ml冷甲醇(5℃)洗涤两次，然后用10ml冷甲醇洗涤一次，在空气中干燥40分钟，得到3.48g白色粉末产物。HPLC分析和NMR谱证实该产物为纯的氢吗啡酮。
实施例3
将1g RuCl3xH2O和3当量P(C6H5)3在EtOH(100ml)中回流过夜得到钌的二聚体。在过滤后得到生成的催化剂[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2，为黑色沉淀，产率为63％。
实施例4
在三乙胺存在下将实施例3的催化剂和可待因以下表所示的比例在MeOH中反应。反应混合物用N2冲洗5分钟，在N2下加热至回流，冷却至0℃并过滤。回收的晶体用5ml MeOH洗涤两次并空气干燥，得到白色晶体。
表1
| 原料 | [Ru(P(C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>]<sub>2</sub> | MeOH | NEt<sub>3</sub> | 反应时间 | 产物 | 氢可酮/可待因/β-可待因(HPLC得到的面积％) |
| 可待因1.0g | 10mg | 5ml | 0.25ml | 2h | 0.85g | 96.7/1.8/0.33 |
| 可待因1.0g | 10mg | 5ml | 0.25ml | 3h | 0.99g | 94.7/0/0 |
| 可待因2.5g | 25mg | 12.5ml | 0.725ml | 3h | 1.58g | 100/0/0 |
| 可待因1g/可待因硫酸盐0.05g | 10mg | 5ml | 0.25ml | 3h | 0.61g | 97.4/1.0/0 |
| 可待因1g/可待因HCL 0.05g | 55mg | 10ml | 0 | 3h | 1.17g | 77.5/2.5/0.8 |
| 可待因-HCl 1.1g | 100mg | 10ml | 0 | 15h | 1.16g | 81.5/11.6/0 |
| 吗啡(重结晶)1.0g | 80mg | 10ml | 0.25 | 3d | 1.08g | 氢吗啡酮/吗啡＝88.6/6.1 |
实施例5
将5.0g可待因、0.117g催化剂Ru(P(C6H5)3)3Cl2溶解在25ml EtOH中。混合物用氮气冲洗5分钟。在氮气下回流2小时之后，将反应混合物冷却至0℃并过滤。收集的晶体每次用5ml MeOH洗涤两次并在空气中干燥1小时，得到白色晶体氢可酮，产率为70％。
实施例6
将1.0g吗啡和80mg[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2悬浮在10ml MeOH中。反应混合物用N2冲洗3分钟，之后加入0.25ml三乙胺，再用N2冲洗混合物3分钟。在N2下将反应混合物搅拌加热至回流，持续72小时。得到的固体为氢吗啡酮。
实施例7
在三口瓶中将5.09g可待因、25.4mg RuCl3xH2O和95.9mg P(C6H5)3加入25ml乙醇中。烧瓶用N2冲洗5分钟。加热混合物直到反应物溶解，然后在氮气下回流过夜。得到的溶液每次用5ml MeOH洗涤两次并空气干燥，得到3.31g产物。分析证实存在氢可酮和Ru催化剂。
实施例8
1.1g可待因-HCl和0.1g RuCl2(P(C6H5)3)3在10ml MeOH中搅拌并用N2冲洗5分钟。反应混合物在N2下回流过夜，冷却至室温并在真空下干燥，得到1.16g含有氢可酮的褐色固体。
从上述描述中，本领域的技术人员将认识到，本发明提供了将可待因或吗啡分别催化转化为氢可酮或氢吗啡酮的经济的和优选的方法。
在详细描述本发明后，本领域的技术人员将认识到，可以进行各种改变而不偏离本发明的精神和范围。因此，不意指本发明的范围受到所描述的特定实施方案限制。相反，其意指所附的权利要求书和它们的相当物确定了本发明的范围。
Claims (18)
1.一种方法，包括利用卤化叔膦的至少一种过渡金属络合物将式I的化合物转换为式II的化合物，
式I 式II
其中R1为H、烷基、芳基，以及
其中金属络合物的通式为[M(PR2 3)nXm]p，其中M为VIII族过渡金属，R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n是1，2，3或4，p至少为1，m是1或2，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
2.权利要求1的方法，其中R1为H或CH3。
3.权利要求1的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nX]p，其中R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n为1，2或3，p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
4.权利要求1的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nY]p，其中n为1，2或3，p至少为1，Y选自BF4，PF6，ClO4和OCOCF3。
5.权利要求1的方法，其中金属络合物的通式为[RuX2(PR2 3)n]P，其中R2为烷基或芳基，X为卤素，n为1，2，3或4，p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
6.权利要求1的方法，其中金属络合物的通式为[RuYX(PR2 3)n]p，其中R2为烷基或芳基，且其中n＝3，p至少为1，Y＝H及X＝C1；或者n＝3，p至少为1，Y＝H及X＝H；或者n＝4，p至少为1，X＝H，Y＝H；或者n＝2，3或4且X＝Y选自ClO4，CF3SO3，PF6和BF4，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
7.权利要求1的方法，所述方法为制备氢可酮的方法，包括在卤化叔膦的至少一种过渡金属络合物存在下，将可待因转化为氢可酮，其中金属络合物的通式为[M(PR2 3)nXm]p，其中M为VIII族过渡金属，R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n是1，2，3或4，p至少为1，m是1或2，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
8.权利要求7的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nX]p，其中R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n为1，2或3，p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
9.权利要求7的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nY]p，其中R2为烷基或芳基，n为1，2或3，p至少为1，Y选自BF4，PF6，ClO4和OCOCF3，
其中所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
10.权利要求7的方法，其中金属络合物的通式为[RuX2(PR2 3)n]P，其中R2为烷基或芳基，X为卤素，n为1，2，3或4，p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
11.权利要求7的方法，其中金属络合物的通式为[RuYX(PR2 3)n]p，其中R2为烷基或芳基且其中n＝3，p至少为1，Y＝H及X＝C1；或者n＝3，p至少为1，Y＝H及X＝H；或者n＝4，X＝H，Y＝H；或者n＝2，3或4，p至少为1及X＝Y选自ClO4，CF3SO3，PF6和BF4，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
12.权利要求1的方法，所述方法为制备氢可酮的方法，包括在至少一种催化剂存在下将可待因转化为氢可酮，其中所述催化剂包括RhCl(P(C6H5)3)3或[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2。
13.权利要求1的方法，所述方法为制备氢吗啡酮的方法，包括在卤化叔膦的至少一种过渡金属络合物存在下将吗啡转化为氢吗啡酮，其中金属络合物的通式为[M(PR2 3)nXm]p，其中M为VIII族过渡金属，R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n是1，2，3或4，p至少为1，m是1或2，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
14.权利要求12的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nX]p，其中R2为烷基或芳基，X是卤素或卤化物，n为1，2或3，p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基；
所述卤化物为BF4、PF6、ClO4、CF3SO3或OCOCF3。
15.权利要求12的方法，其中金属络合物的通式为[Rh(PR2 3)nY]p，其中R2为烷基或芳基，n为1，2或3，p至少为1，Y选自BF4，PF6，ClO4和OCOCF3，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
16.权利要求12的方法，其中金属络合物的通式为[RuX2(PR2 3)n]P，其中R2为烷基或芳基，X为卤素，n为1，2，3或4且p至少为1，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
17.权利要求12的方法，其中金属络合物的通式为[RuYX(PR2 3)n]p，其中R2为烷基或芳基且其中n＝3，Y＝H及X＝C1；或者n＝3，Y＝H，p至少为1及X＝H；或者n＝4，p至少为1，X＝H，Y＝H；或者n＝2，3或4，p至少为1及X＝Y选自ClO4，CF3SO3H，PF6和BF4，
其中，所述烷基具有1-10个碳原子；
所述芳基为苯基或取代的苯基。
18.权利要求1的方法，所述方法为制备氢吗啡酮的方法，包括在至少一种催化剂存在下将吗啡转化为氢吗啡酮，其中所述催化剂包括RhCl(P(C6H5)3)3或[Ru(P(C6H5)3)2Cl2]2。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42536002P | 2002-11-11 | 2002-11-11 | |
| PCT/US2003/035462 WO2005047291A1 (en) | 2002-11-11 | 2003-11-05 | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1860122A CN1860122A (zh) | 2006-11-08 |
| CN100400539C true CN100400539C (zh) | 2008-07-09 |
Family
ID=34699796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2003801106304A Expired - Fee Related CN100400539C (zh) | 2002-11-11 | 2003-11-05 | 催化制备氢可酮和氢吗啡酮的方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1562952B1 (zh) |
| JP (1) | JP2007528837A (zh) |
| CN (1) | CN100400539C (zh) |
| AT (1) | ATE376550T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003290629B8 (zh) |
| CA (1) | CA2545052C (zh) |
| DE (1) | DE60317092T2 (zh) |
| ES (1) | ES2293058T3 (zh) |
| WO (1) | WO2005047291A1 (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7399858B2 (en) | 2002-11-11 | 2008-07-15 | Mallinckrodt Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone, hydromorphone, and derivatives thereof |
| JP2007537144A (ja) * | 2004-05-13 | 2007-12-20 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | ヒドロコドンおよびヒドロモルホンの触媒的製法 |
| EP1871774A1 (en) | 2005-03-28 | 2008-01-02 | Mallinckrodt, Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone, hydromorphone, and derivatives thereof |
| ATE493417T1 (de) * | 2005-06-16 | 2011-01-15 | Mallinckrodt Inc | Synthetische route zu 14-hydroxylopiaten über 1- halogenthebain oder analoga |
| US8962841B2 (en) | 2007-06-29 | 2015-02-24 | Brock University | Methods for one-pot N-demethylation/N-functionalization of morphine and tropane alkaloids |
| US7999104B2 (en) | 2007-06-29 | 2011-08-16 | Brock University | Methods for one-pot N-demethylation/N-acylation of morphine and tropane alkaloids |
| US9040705B2 (en) | 2009-04-09 | 2015-05-26 | Mallinckrodt Llc | Preparation of saturated ketone morphinan compounds |
| US20100261905A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Mallinckrodt Inc. | Ruthenium Catalysts for the Production of Hydrocodone, Hydromorphone or a Derivative Thereof |
| US8383815B2 (en) * | 2009-09-21 | 2013-02-26 | Mallinckrodt Llc | Heterogeneous ruthenium metal catalyst for the production of hydrocodone, hydromorphone or a derivative thereof |
| EP2563793B1 (en) | 2010-04-29 | 2014-10-22 | Mallinckrodt LLC | Preparation of saturated ketone morphinan compounds having low metal content |
| CA2833282C (en) | 2011-05-06 | 2020-06-30 | Brock University | Process for the preparation of morphine analogs via metal catalyzed n-demethylation/functionalization and intramolecular group transfer |
| CN103408553B (zh) * | 2013-08-20 | 2016-02-03 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种氢吗啡酮酸式盐的精制工艺 |
| US20240043447A1 (en) | 2020-11-13 | 2024-02-08 | Ferrer Internacional, S.A. | Synthesis of hydromorphone base |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998005667A1 (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-12 | Johnson Matthey Public Limited Company | Preparation of narcotic analgesics |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2654756A (en) * | 1949-10-20 | 1953-10-06 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone |
| JP4157669B2 (ja) * | 2000-06-13 | 2008-10-01 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 縮合複素環の合成方法及び縮合複素環 |
-
2003
- 2003-11-05 AU AU2003290629A patent/AU2003290629B8/en not_active Ceased
- 2003-11-05 AT AT03783210T patent/ATE376550T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-05 EP EP03783210A patent/EP1562952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-05 ES ES03783210T patent/ES2293058T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-05 DE DE60317092T patent/DE60317092T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-05 JP JP2005510639A patent/JP2007528837A/ja active Pending
- 2003-11-05 WO PCT/US2003/035462 patent/WO2005047291A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-05 CA CA2545052A patent/CA2545052C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-05 CN CNB2003801106304A patent/CN100400539C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998005667A1 (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-12 | Johnson Matthey Public Limited Company | Preparation of narcotic analgesics |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2545052A1 (en) | 2005-05-26 |
| CA2545052C (en) | 2011-01-11 |
| ATE376550T1 (de) | 2007-11-15 |
| AU2003290629A1 (en) | 2005-06-06 |
| JP2007528837A (ja) | 2007-10-18 |
| AU2003290629B2 (en) | 2008-09-18 |
| WO2005047291A9 (en) | 2006-06-22 |
| EP1562952A1 (en) | 2005-08-17 |
| CN1860122A (zh) | 2006-11-08 |
| DE60317092T2 (de) | 2008-07-31 |
| DE60317092D1 (de) | 2007-12-06 |
| AU2003290629B8 (en) | 2008-11-27 |
| ES2293058T3 (es) | 2008-03-16 |
| EP1562952B1 (en) | 2007-10-24 |
| WO2005047291A1 (en) | 2005-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100400539C (zh) | 催化制备氢可酮和氢吗啡酮的方法 | |
| US7323565B2 (en) | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone | |
| Jiang et al. | Asymmetric transfer hydrogenation catalysed by hydrophobic dendritic DACH–rhodium complex in water | |
| US7399858B2 (en) | Method for the catalytic production of hydrocodone, hydromorphone, and derivatives thereof | |
| JP2003252884A (ja) | 新規ルテニウム錯体およびこれを触媒として用いるアルコール化合物の製造方法 | |
| US7321038B2 (en) | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone | |
| JP5372771B2 (ja) | プロセス | |
| JP3771070B2 (ja) | 軸不斉化合物の製造方法、その製造中間体、新規な軸不斉化合物を配位子とする遷移金属錯体、不斉水素化触媒及び不斉炭素−炭素結合形成触媒 | |
| CN101151266A (zh) | 催化制备氢可酮、氢吗啡酮及它们的衍生物的方法 | |
| JPH03255090A (ja) | ２，２’―ビス〔ジ―（３，５―ジアルキルフェニル）ホスフィノ〕―１，１’―ビナフチル及びこれを配位子とする遷移金属錯体 | |
| EP0732337B1 (en) | Optically active asymmetric diphosphine and process for producing optically active substance in its presence | |
| CN115819258A (zh) | 一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法 | |
| WO2007035901A2 (en) | Bifunctional catalysts for isomerization of unsaturated hydrocarbons | |
| AU2004319925B2 (en) | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone | |
| CN114437143A (zh) | 一种吡啶基桥联双四唑廉价金属配合物及其制备和应用 | |
| JP3624304B2 (ja) | 新規パラジウム−イミダゾール錯体 | |
| CN108947909B (zh) | 一种具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其合成方法 | |
| JP4104402B2 (ja) | アリル化合物の製造方法 | |
| MXPA06004974A (en) | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone | |
| KR100882728B1 (ko) | 구리 착물 촉매를 이용한 베타,베타-이중 치환된 알파,베타-불포화 니트릴 화합물의 환원반응을 통한 베타위치에 키랄 중심을 갖는 니트릴 화합물의 제조방법 | |
| JPS5877876A (ja) | ２−ヘキシル−５−メチルフランの製造法 | |
| HK1112227A (zh) | 磺酰化二苯基乙二胺、其製備方法和在轉移氫化催化中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080709 Termination date: 20091207 |