ES2293058T3 - Metodo para la produccion catalitica de hidrocodona e hidromorfona. - Google Patents
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Abstract
Un método que comprende convertir catalíticamente un compuesto de fórmula I en un compuesto de fórmula II utilizando por lo menos un complejo de un metal de transición de un haluro de fosfina terciaria (Ver fórmula) en las que R 1 es hidrógeno, alquilo, arilo o acilo y en el que el complejo metálico tiene la fórmula [M(PR 2 3)nXm]p en la que M es un metal de transición del grupo VIII, R 2 es un alquilo o arilo, X es un haluro o compuesto haluro, n es 1, 2, 3 ó 4, p es por lo menos 1 y n es 1 ó 2.
Description
Método para la producción catalítica de
hidrocodona e hidromorfona.
Un aspecto de la presente invención es
proporcionar un método para la conversión catalítica de un compuesto
de fórmula I en un compuesto de fórmula II utilizando como
catalizador por lo menos un complejo de un metal de transición de
un haluro de fosfina terciaria.
en las que R^{1} es hidrógeno,
alquilo, arilo o
acilo.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar un método en etapas para la conversión de codeína o
morfina en hidrocodona o hidromorfona, respectivamente.
Se proporciona un método para la conversión de
un compuesto de acuerdo con la fórmula I en un compuesto de acuerdo
con la fórmula II
en las que R^{1} es hidrógeno,
alquilo, arilo o
acilo.
El método de la presente invención es
especialmente útil cuando R^{1} es metilo o hidrógeno, esto es,
cuando el compuesto de fórmula I es codeína o morfina,
respectivamente, dando lugar a la formación de hidrocodona o
hidromorfona, respectivamente.
Los catalizadores de la presente invención
comprenden un complejo de un metal de transición de un haluro de
fosfina terciaria,
[M(PR^{2}_{3})_{n}X_{m}]_{p}, en el
que M es preferiblemente un metal de transición del grupo VIII,
R^{2} es un alquilo o arilo, X es un haluro o compuesto haluro, n
es 1, 2, 3 ó 4 y m es 1 ó 2. Estos complejos se pueden polimerizar;
por lo tanto, p es por lo menos 1. Los metales preferidos incluyen
Rh, Ru, Pd y Pt. El haluro X es típicamente Cl o Br. Los compuestos
haluros incluyen, pero sin carácter limitativo, BF_{4}, PF_{6},
ClO_{4}, CF_{3}SO_{3} y OCOCF_{3}. R^{2} es un grupo
alquilo o arilo, prefiriéndose fenilo. Muchos de estos
catalizadores están disponibles comercialmente o se preparan
fácilmente como es bien conocido en la técnica.
En las fórmulas I y II antes citadas, los grupos
alquilos útiles incluyen los que tienen aproximadamente 1 a
aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos arilos de las
fórmulas I y II incluyen fenilo y grupos fenilos sustituidos.
En una realización de la presente invención el
metal de transición es Rh y el complejo metálico tiene la fórmula
[Rh(PR^{2}_{3})_{n}X]_{p} en la que
R^{2} es un alquilo o arilo, X es un haluro, n es 1, 2 ó 3 y p es
por lo menos 1, o tiene la fórmula
[Rh(PR^{2}_{3})_{n}Y]_{p} en la que
R^{2} es un alquilo o arilo, n es 1, 2 ó 3, p es por lo menos 1 e
Y es un compuesto haluro, incluidos preferiblemente BF_{4},
PF_{6}, ClO_{4} u OCOCF_{3}.
En otra realización el metal de transición es Ru
y el complejo metálico tiene la fórmula
[RuX_{2}(PR^{2}_{3})_{n}]_{p} en la
que R^{2} es un alquilo o arilo, X es un haluro, n es 1, 2, 3 ó 4
y p es por lo menos 1, o tiene la fórmula
[RuYX(PR^{2}_{3})_{n}]_{p} en la que
R^{2} es un alquilo o arilo y en la que n = 3, p es por lo menos
1, Y = H y X es Cl; o n = 3, Y = H y X = H; o n = 4, X = H e Y = H;
o n = 2, 3 ó 4, p es por lo menos 1 y X = Y = ClO_{4},
CF_{3}SO_{3}H, PF_{6} o BF_{4}.
Un método adecuado para producir un complejo de
Ru de la presente invención implica mantener a reflujo una sal de
Ru, por ejemplo, RuCl_{3}\cdotxH_{2}O, con un exceso de
trifenilfosfina en un alcohol, para formar el complejo
{Ru[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{3}Cl_{2}}_{p}.
El complejo de Rh de la presente invención
también está disponible comercialmente o se puede preparar
manteniendo a reflujo tricloruro de rodio con trifenilfosfina en un
alcohol, típicamente metanol o etanol.
La conversión catalítica de la presente
invención tiene la ventaja económica adicional de que puede
convertir una sal de codeína o morfina, por ejemplo, clorhidrato de
codeína o clorhidrato de morfina, en hidrocodona o hidromorfona,
respectivamente.
La reacción de la presente invención se puede
realizar por cualquier proceso convencional. Un proceso adecuado
incluye disolver en un reactor el reaccionante de fórmula I en un
disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin
carácter limitativo, alcoholes, preferiblemente alcoholes inferiores
primarios y secundarios. Después se barre el reactor con una
atmósfera inerte, típicamente nitrógeno. Se añade el catalizador y
se mantiene a reflujo la mezcla de reacción bajo la atmósfera
inerte hasta que se haya completado esencialmente la conversión,
típicamente durante por lo menos aproximadamente una hora. Se enfría
la mezcla de reacción y se recogen los cristales del producto. El
producto se puede purificar por recristalización en un disolvente
adecuado como es bien conocido en la técnica o por cualquier otro
método convencional adecuado de purificación.
En una realización alternativa, cuando se usa
como catalizador el complejo preferido de Ru, se añade a la mezcla
de reacción una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina. La amina
terciaria reduce la formación de productos secundarios,
principalmente el alcaloide neopina, un producto secundario
potencial en reacciones de la presente invención que utilizan el
catalizador preferido de Ru.
En otra realización alternativa se añade el
compuesto alcaloide a los reaccionantes que forman el catalizador y
la formación del catalizador tiene lugar en presencia del alcaloide.
La posibilidad de formar el catalizador y de realizar
posteriormente la conversión catalítica en el mismo reactor mejora
aún más la economía de la reacción.
En un matraz de tres bocas se disolvieron a
temperatura ambiente 50,00 g de codeína en 200 ml de metanol. El
matraz estaba provisto de un condensador y atmósfera de nitrógeno.
Se barrió el matraz con nitrógeno durante cinco minutos con una
boca abierta. Se añadió a la solución el catalizador, 0,50 g de
RhCl[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{3}. Se
barrió de nuevo el matraz con nitrógeno durante otros cinco minutos
y se cerró la boca abierta. La mezcla de reacción se agitó bajo
nitrógeno y se calentó a reflujo durante cuatro horas y después se
enfrió hasta 0ºC en 30 minutos. Los cristales resultantes se
separaron por filtración. Los cristales recogidos se lavaron cuatro
veces con 10 ml de metanol frío (5ºC) y se secaron al aire durante
una hora dando cristales de color amarillo pálido (41,50 g,
rendimiento 83%). El filtrado se evaporó hasta sequedad dando 6,14 g
de un sólido de color amarillo. El residuo sólido se disolvió en 40
ml de metanol a reflujo y después se enfrió hasta 0ºC en 30 minutos
y se filtró. Los cristales recogidos se lavaron cuatro veces con
porciones de 3 ml de metanol frío (5ºC) y se secaron al aire
durante 2 horas dando 3,41 g de unos cristales blancos (rendimiento
6,8%). El análisis por cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) y el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN)
confirmaron que el producto era hidrocodona pura.
En un matraz de tres bocas provisto de
condensador y entrada y salida de nitrógeno se suspendieron 50,00 g
de morfina en 500 ml de metanol. Después de mantener a reflujo bajo
atmósfera de nitrógeno durante cinco minutos se abrió una boca del
matraz. Se añadió el catalizador, 0,50 g de
RhCl[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{3}. Se
cerró con un tapón la boca abierta. La mezcla de reacción se agitó
bajo atmósfera de nitrógeno y después se calentó a reflujo durante
6 horas, se enfrió hasta 0ºC en 30 minutos y se filtró. El sólido
recogido se lavó cuatro veces con metanol frío (5ºC) y se secó al
aire durante 20 minutos. El sólido se mantuvo bajo vacío (15 mm de
Hg) a temperatura ambiente durante 1 hora, dando un polvo blanco
(38,83 g, rendimiento 77,7%). El filtrado se destiló bajo atmósfera
de nitrógeno hasta que sólo quedaron 200 ml de solución. Después se
enfrió hasta 0ºC en 30 minutos y se filtró, dando un polvo blanco.
El producto se lavó dos veces, cada vez con 20 ml, y después una
vez con 10 ml de metanol frío (5ºC) y se secó al aire durante 40
minutos dando 3,48 g de un polvo blanco. El análisis por HPLC y el
espectro de RMN confirmaron que el producto era hidromorfona
pura.
Se preparó un dímero del catalizador de rutenio
manteniendo a reflujo 1 g de RuCl_{3}\cdotxH_{2}O con 3
equivalentes de P(C_{6}H_{5})_{3} en etanol (100
ml) durante una noche. Después de filtrar, se obtuvo el catalizador
resultante, {Ru[P(C_{6}
H_{5})_{3}]_{2}Cl_{2}}_{2}, en forma de precipitado negro (rendimiento 63%).
H_{5})_{3}]_{2}Cl_{2}}_{2}, en forma de precipitado negro (rendimiento 63%).
Se hizo reaccionar el catalizador del ejemplo 3
con codeína en metanol en presencia de trietilamina, en las
proporciones indicadas en la tabla 1. Las mezclas de las reacciones
se barrieron con nitrógeno durante 5 minutos, se calentaron a
reflujo bajo atmósfera de nitrógeno, se enfriaron hasta 0ºC y se
filtraron. Los cristales recogidos se lavaron dos veces con 5 ml de
metanol y se secaron al aire dando cristales blancos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se disolvieron 5,0 g de codeína y 0,117 g del
catalizador
Ru[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{3}Cl_{2}
en 25 ml de etanol. La mezcla se barrió con nitrógeno durante 5
minutos. Después de mantener a reflujo durante 2 horas bajo
atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y
se filtró. Los cristales recogidos se lavaron dos veces, cada una
con 5 ml de metanol, y se secaron al aire durante 1 hora dando
cristales blancos (rendimiento 70% de hidrocodona).
Se suspendieron 1,0 g de morfina y 80 mg de
{Ru[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{2}Cl_{2}}_{2}
en 10 ml de metanol. La mezcla de reacción se barrió con nitrógeno
durante 3 minutos, después de lo cual se añadieron 0,25 ml de
trietilamina y se volvió a barrer la mezcla con nitrógeno durante
otros 3 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
72 horas agitando y bajo atmósfera de nitrógeno. Se encontró que el
sólido resultante era hidromorfona.
En un matraz de tres bocas se añadieron 5,09 g
de codeína, 25,4 mg de RuCl_{3}\cdotxH_{2}O y 95,9 mg de
P(C_{6}H_{5})_{3} a 25 ml de etanol. Se barrió
el matraz con nitrógeno durante 5 minutos. La mezcla se calentó
hasta disolver los reaccionantes y después se mantuvo a reflujo
durante una noche bajo atmósfera de nitrógeno. La solución
resultante se lavó dos veces, cada una con 5 ml de metanol, y se
secó al aire dando 3,31 g de producto. El análisis determinó la
presencia de hidrocodona y catalizador de Ru.
Se agitaron 1,1 g de clorhidrato de codeína y
0,1 g de
{RuCl_{2}[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{3}
en 10 ml de metanol y se barrió con nitrógeno durante 5 minutos. La
mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante una noche bajo
atmósfera de nitrógeno y después se enfrió hasta temperatura
ambiente y se secó bajo vacío dando 1,16 g de un sólido de color
pardo que contenía hidrocodona.
Por la descripción anterior, los expertos en la
técnica podrán apreciar que se proporcionan métodos económicos y
eficientes para la conversión catalítica de codeína o morfina en
hidrocodona o hidromorfona, respectivamente.
Claims (10)
1. Un método que comprende convertir
catalíticamente un compuesto de fórmula I en un compuesto de fórmula
II utilizando por lo menos un complejo de un metal de transición de
un haluro de fosfina terciaria
en las que R^{1} es hidrógeno,
alquilo, arilo o acilo y en el que el complejo metálico tiene la
fórmula [M(PR^{2}_{3})_{n}X_{m}]_{p}
en la que M es un metal de transición del grupo VIII, R^{2} es un
alquilo o arilo, X es un haluro o compuesto haluro, n es 1, 2, 3 ó
4, p es por lo menos 1 y n es 1 ó
2.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1
para producir hidrocodona, en el que el compuesto de fórmula I es
codeína y el compuesto de fórmula II es hidrocodona.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1
para producir hidrocodona, que comprende convertir codeína en
hidrocodona en presencia de por lo menos un catalizador, en el que
el catalizador incluye
RhCl[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{3} o
{Ru[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{2}Cl_{2}}_{2}.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1
para producir hidromorfona, en el que el compuesto de fórmula I es
morfina y el compuesto de fórmula II es hidromorfona.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 1
para producir hidromorfona, que comprende convertir morfina en
hidromorfona en presencia de por lo menos un catalizador, en el que
el catalizador incluye
RhCl[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{3} o
{Ru[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{2}Cl_{2}}_{2}.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que R^{1} es hidrógeno o metilo.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que el complejo metálico tiene
la fórmula [Rh(PR^{2}_{3})_{n}X]_{p} en
la que R^{2} es un alquilo o arilo, X es un haluro o compuesto
haluro, n es 1, 2 ó 3 y p es por lo menos 1.
8. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que el complejo metálico tiene
la fórmula [Rh(PR^{2}_{3})_{n}Y]_{p} en
la que n es 1, 2 ó 3, p es por lo menos 1 e Y se selecciona del
grupo que consiste en BF_{4}, PF_{6}, ClO_{4} y
OCOCF_{3}.
9. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que el complejo metálico tiene
la fórmula
[RuX_{2}(PR^{2}_{3})_{n}]_{p} en la
que R^{2} es un alquilo o arilo, X es un haluro, n es 1, 2, 3 ó
4 y p es por lo menos 1.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que el complejo metálico tiene
la fórmula [RuYX(PR^{2}_{3})_{n}]_{p}
en la que R^{2} es un alquilo o arilo y en la que n = 3, Y = H y
X = Cl; o n = 3, Y = H y X = H; o n = 4, X = H e Y = H; o n = 2, 3 ó
4 y X e Y son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en
ClO_{4}, CF_{3}CO_{2}, PF_{6} y BF_{4}.
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