JP2858015B2 - 光学活性な１―アルキルアミノ―３―アリールオキシ―２―プロパノール類の製造方法 - Google Patents
光学活性な１―アルキルアミノ―３―アリールオキシ―２―プロパノール類の製造方法Info
- Publication number
- JP2858015B2 JP2858015B2 JP1226269A JP22626989A JP2858015B2 JP 2858015 B2 JP2858015 B2 JP 2858015B2 JP 1226269 A JP1226269 A JP 1226269A JP 22626989 A JP22626989 A JP 22626989A JP 2858015 B2 JP2858015 B2 JP 2858015B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- alkylamino
- aryloxy
- optically active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬品として有用な光学活性な１−アルキル
アミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノール又は、
その鉱酸塩の製造方法に関する。
アミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノール又は、
その鉱酸塩の製造方法に関する。
［従来の技術］ 一般に光学活性な［Ｓ］−（−）−１−アルキルアミ
ノ−３−アリールオキシ−２−プロパノールはラセミ体
よりも優れた薬理作用を有することが知られている。
ノ−３−アリールオキシ−２−プロパノールはラセミ体
よりも優れた薬理作用を有することが知られている。
１−アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２−プロ
パノールの光学活性体の製造方法としては従来、ジアス
テレオマー性尿素誘導体の分割による方法（特開昭59−
80616）、光学活性な１−アルキルアミノ−2,3−プロパ
ンジオール−Ｎ−カルボキシレートより合成する方法
（特開昭57−32254）、光学活性なグリシジル トシレ
ートより合成する方法（J.Org.Chem.,51巻3710頁1986
年）や光学活性な５−ヒドロキシメチル−３−アルキル
−２−オキサゾリジノンより合成する方法（Agrc.Biol.
Chem.,49巻207頁1985年）などが知られている。
パノールの光学活性体の製造方法としては従来、ジアス
テレオマー性尿素誘導体の分割による方法（特開昭59−
80616）、光学活性な１−アルキルアミノ−2,3−プロパ
ンジオール−Ｎ−カルボキシレートより合成する方法
（特開昭57−32254）、光学活性なグリシジル トシレ
ートより合成する方法（J.Org.Chem.,51巻3710頁1986
年）や光学活性な５−ヒドロキシメチル−３−アルキル
−２−オキサゾリジノンより合成する方法（Agrc.Biol.
Chem.,49巻207頁1985年）などが知られている。
しかしながら、これらの方法は効率が悪い、高価な光
学活性体を原料として使用しているという問題点を有し
ていた。
学活性体を原料として使用しているという問題点を有し
ていた。
［問題を解決するための手段］ 本発明者らは先に、Ｎ−アルキルフェナシルアミン鉱
酸塩を一般式、 （式中、R3は、水素原子、−COR′、−COOR″、−CONHR
、−SO2R′又は−PO（Ｒ″）２であり、Ｒ′、
Ｒ″、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、それぞれアルキル
基又はアリール基を表わし、R4は、低級アルキル基、ア
ルコキシ基、ジアルキルアミノ基から選ばれた置換基の
１〜３個を有していてもよいフェニル基、R5はシクロヘ
キシル基又は低級アルキル基、アルコキシ基、ジアルキ
ルアミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有している
フェニル基を表わす）で表わされる光学活性ピロリジン
ビスホスフィン化合物のいくつかを配位子としたロジウ
ム触媒を用いて不斉水素化を行い高効率的に光学活性な
２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノール塩酸塩が
得られることを見いだした（Tetrahedron Lett.,30巻36
3頁1989年）。
酸塩を一般式、 （式中、R3は、水素原子、−COR′、−COOR″、−CONHR
、−SO2R′又は−PO（Ｒ″）２であり、Ｒ′、
Ｒ″、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、それぞれアルキル
基又はアリール基を表わし、R4は、低級アルキル基、ア
ルコキシ基、ジアルキルアミノ基から選ばれた置換基の
１〜３個を有していてもよいフェニル基、R5はシクロヘ
キシル基又は低級アルキル基、アルコキシ基、ジアルキ
ルアミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有している
フェニル基を表わす）で表わされる光学活性ピロリジン
ビスホスフィン化合物のいくつかを配位子としたロジウ
ム触媒を用いて不斉水素化を行い高効率的に光学活性な
２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノール塩酸塩が
得られることを見いだした（Tetrahedron Lett.,30巻36
3頁1989年）。
そこで、一般式、 （式中、Arは低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルキレン基、
ハロゲン基、カルバモイル置換低級アルキレン基もしく
はアセトアミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有し
ていてもよいアリール基、又はインデニル基であり、
R1、R2はそれぞれ異なるか又は同一である水素原子、炭
素数１〜５である低級アルキル基又はベンジル基を表わ
す）で表わされる１−アルキルアミノ−３−アリールオ
キシ−２−プロパノンの鉱酸塩を、同様に一般式［II
I］又は［III′］で表わされる光学活性ピロリジンビス
ホスフィン化合物を配位子としたロジウム触媒を用いて
不斉水素化を行ったところ、一般式、 （式中、Ar、R1及びR2はそれぞれ前記と同意義を表わ
し、※は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性な１
−アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノ
ールが光学純度よく得られることを見いだした。
アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルキレン基、
ハロゲン基、カルバモイル置換低級アルキレン基もしく
はアセトアミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有し
ていてもよいアリール基、又はインデニル基であり、
R1、R2はそれぞれ異なるか又は同一である水素原子、炭
素数１〜５である低級アルキル基又はベンジル基を表わ
す）で表わされる１−アルキルアミノ−３−アリールオ
キシ−２−プロパノンの鉱酸塩を、同様に一般式［II
I］又は［III′］で表わされる光学活性ピロリジンビス
ホスフィン化合物を配位子としたロジウム触媒を用いて
不斉水素化を行ったところ、一般式、 （式中、Ar、R1及びR2はそれぞれ前記と同意義を表わ
し、※は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性な１
−アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノ
ールが光学純度よく得られることを見いだした。
Ｎ−アルキルフェナシルアミン塩酸塩を、例えば（2
S,4S）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシ
ルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリ
ジン（MCCPM）−ロジウム触媒で不斉水素化した場合、
光学活性な２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノー
ル塩酸塩は医薬品として用いられることの多い（Ｒ）−
（−）体ではなく、（Ｓ）−（＋）体であったが、１−
アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノン
塩酸塩［II・塩酸塩］を同様にMCCPM−ロジウム触媒で
不斉水素化を行ったところ大変好運なことに、得られた
１−アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２−プロパ
ノール［Ｉ］は医薬品として用いられることの多い
（Ｓ）−（−）体であることが判明した。
S,4S）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシ
ルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリ
ジン（MCCPM）−ロジウム触媒で不斉水素化した場合、
光学活性な２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノー
ル塩酸塩は医薬品として用いられることの多い（Ｒ）−
（−）体ではなく、（Ｓ）−（＋）体であったが、１−
アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノン
塩酸塩［II・塩酸塩］を同様にMCCPM−ロジウム触媒で
不斉水素化を行ったところ大変好運なことに、得られた
１−アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２−プロパ
ノール［Ｉ］は医薬品として用いられることの多い
（Ｓ）−（−）体であることが判明した。
すなわち、天然の入手容易なＬ−ヒドロキシプロリン
より容易に製造可能な、一般式［III］で表わされる光
学活性ピロリジンビスホスフィン化合物を触媒量用い
（Ｓ）−（−）−１−アルキルアミノ−３−アリールオ
キシ−２−プロパノール［Ｉ］を効率よく製造し得る方
法を見いだした。
より容易に製造可能な、一般式［III］で表わされる光
学活性ピロリジンビスホスフィン化合物を触媒量用い
（Ｓ）−（−）−１−アルキルアミノ−３−アリールオ
キシ−２−プロパノール［Ｉ］を効率よく製造し得る方
法を見いだした。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の方法によって不斉水素化される前記一般式
［II］で表わされる１−アルキルアミノ−３−アリール
オキシ−２−プロパノンにおいて、Arは芳香族性をもつ
環を少なくとも１個もち、とりわけ芳香族性をもつ環の
環炭素原子を通じて酸素原子と結合する単環または多環
の炭素環式の基であり、例えば、Arは炭素数１〜５であ
る低級アルキル基、炭素数３〜６であるシクロアルキル
基、炭素数１〜５である低級アルコキシ基、炭素数１〜
５である低級アルコキシ置換低級アルキレン基、ハロゲ
ン基、カルバモイル置換炭素数１〜５である低級アルキ
レン基もしくはアセトアミノ基から選ばれた置換基の１
〜３個を有していてもよいアリール基、又はインデニル
基であり、具体的には、フェニル、１−ナフチル、４−
シクロペンチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−
メトキシフェニル、４−メトキシエチルフェニル、４−
インデニル、４−クロロフェニル、４−アセトアミノフ
ェニル、４−カルバモイルメチルフェニル基を挙げるこ
とができる。
［II］で表わされる１−アルキルアミノ−３−アリール
オキシ−２−プロパノンにおいて、Arは芳香族性をもつ
環を少なくとも１個もち、とりわけ芳香族性をもつ環の
環炭素原子を通じて酸素原子と結合する単環または多環
の炭素環式の基であり、例えば、Arは炭素数１〜５であ
る低級アルキル基、炭素数３〜６であるシクロアルキル
基、炭素数１〜５である低級アルコキシ基、炭素数１〜
５である低級アルコキシ置換低級アルキレン基、ハロゲ
ン基、カルバモイル置換炭素数１〜５である低級アルキ
レン基もしくはアセトアミノ基から選ばれた置換基の１
〜３個を有していてもよいアリール基、又はインデニル
基であり、具体的には、フェニル、１−ナフチル、４−
シクロペンチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−
メトキシフェニル、４−メトキシエチルフェニル、４−
インデニル、４−クロロフェニル、４−アセトアミノフ
ェニル、４−カルバモイルメチルフェニル基を挙げるこ
とができる。
R1、R2はそれぞれ異なるか又は同一である、水素原
子、炭素数１〜５である低級アルキル基又はベンジル基
であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、ベンジル基を挙げることが出来る。
子、炭素数１〜５である低級アルキル基又はベンジル基
であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、ベンジル基を挙げることが出来る。
１−アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２−プロ
パノン［II］の鉱酸塩は、例えば、参考例の方法で製造
できる。
パノン［II］の鉱酸塩は、例えば、参考例の方法で製造
できる。
前記一般式［III］又は［III′］で表わされる光学活
性ピロリジンビスホスフィン化合物において、式中の
Ｒ′、Ｒ″、Ｒ、Ｒ′およびＲ″各アルキル基の
例としてはC1〜C6のアルキル基、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル基等があげられ、アリール基の例
として、フェニル基、ピリジル基があげられる。これら
のアルキル基又はアリール基は、置換基として弗素や塩
素のハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アミノ基又は
アルコキシ基などを有することができる。
性ピロリジンビスホスフィン化合物において、式中の
Ｒ′、Ｒ″、Ｒ、Ｒ′およびＲ″各アルキル基の
例としてはC1〜C6のアルキル基、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル基等があげられ、アリール基の例
として、フェニル基、ピリジル基があげられる。これら
のアルキル基又はアリール基は、置換基として弗素や塩
素のハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アミノ基又は
アルコキシ基などを有することができる。
R4は、低級アルキル基、アルコキシ基、ジアルキルア
ミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有していてもよ
いフェニル基であり、例えば、フェニル、４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル、２−メトキシフェニル、４−メト
キシフェニル、3,5−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル、２−トリル、４−トリル基があげられる。
ミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有していてもよ
いフェニル基であり、例えば、フェニル、４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル、２−メトキシフェニル、４−メト
キシフェニル、3,5−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル、２−トリル、４−トリル基があげられる。
R5はシクロヘキシル基又は低級アルキル基、アルコキ
シ基、ジアルキルアミノ基から選ばれた置換基の１〜３
個を有しているフェニル基であり、例えば、シクロヘキ
シル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、２−メトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、3,5−ジメチル−４
−メトキシフェニル、２−トリル、４−トリル基があげ
られる。
シ基、ジアルキルアミノ基から選ばれた置換基の１〜３
個を有しているフェニル基であり、例えば、シクロヘキ
シル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、２−メトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、3,5−ジメチル−４
−メトキシフェニル、２−トリル、４−トリル基があげ
られる。
本発明に係る前記一般式［III］又は［III′］で表わ
される光学活性ピロリジンビスホスフィン化合物として
は、（2S,4S）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−
ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィ
ノメチルピロリジン、（2S,4S）−Ｎ−アセチル−４−
ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィ
ノメチルピロリジン、（2S,4S）−Ｎ−メチルカルバモ
イル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニ
ルホスフィノメチルピロリジン、（2S,4S）−Ｎ−メト
キシカルボニル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２
−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン、（2S,4S）
−Ｎ−フェノキシカルボニル−４−ジシクロヘキシルホ
スフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジ
ン、（2R,4R）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシク
ロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチ
ルピロリジン、（2S,4S）−Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノ−
２−ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノメチルピ
ロリジン、（2S,4S）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
−４−ビス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ
−２−ビス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ
メチルピロリジン、（2S,4S）−Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−ビス（3,5−ジメチル−４−メトキシフ
ェニル）ホスフィノ−２−ビス（3,5−ジメチル−４−
メトキシフェニル）ホスフィノメチルピロリジン、（2
S,4S）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ビス（3,
5−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ−２
−ジフェニルホスフィノメチルピロリジンを挙げること
が出来、これらの化合物は、本発明者らが先に特許出願
した方法（特開昭63−5094、特願昭63−53384）等によ
り製造することが出来る。
される光学活性ピロリジンビスホスフィン化合物として
は、（2S,4S）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−
ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィ
ノメチルピロリジン、（2S,4S）−Ｎ−アセチル−４−
ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィ
ノメチルピロリジン、（2S,4S）−Ｎ−メチルカルバモ
イル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニ
ルホスフィノメチルピロリジン、（2S,4S）−Ｎ−メト
キシカルボニル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２
−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン、（2S,4S）
−Ｎ−フェノキシカルボニル−４−ジシクロヘキシルホ
スフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジ
ン、（2R,4R）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシク
ロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチ
ルピロリジン、（2S,4S）−Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノ−
２−ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノメチルピ
ロリジン、（2S,4S）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
−４−ビス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ
−２−ビス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ
メチルピロリジン、（2S,4S）−Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−ビス（3,5−ジメチル−４−メトキシフ
ェニル）ホスフィノ−２−ビス（3,5−ジメチル−４−
メトキシフェニル）ホスフィノメチルピロリジン、（2
S,4S）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ビス（3,
5−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ−２
−ジフェニルホスフィノメチルピロリジンを挙げること
が出来、これらの化合物は、本発明者らが先に特許出願
した方法（特開昭63−5094、特願昭63−53384）等によ
り製造することが出来る。
本発明で用いる触媒は、前記一般式［III］又は［II
I′］で表わされる光学活性ピロリジンビスホスフィン
化合物を配位子とするロジウムなどの金属錯体であり、
このものは、例えば、光学活性ピロリジンビスホスフィ
ン化合物と、１価のロジウムのオレフィン錯体とから容
易に調製することができる。
I′］で表わされる光学活性ピロリジンビスホスフィン
化合物を配位子とするロジウムなどの金属錯体であり、
このものは、例えば、光学活性ピロリジンビスホスフィ
ン化合物と、１価のロジウムのオレフィン錯体とから容
易に調製することができる。
１価のロジウムのオレフィン錯体としては、例えば、
ロジウム−1,5−シクロオクタジエン−クロル錯体、ロ
ジウム−1,5−シクロオクタジエン−テトラフルオロホ
ウ酸錯体、ロジウム−1,5−シクロオクタジエン−ヘキ
サフロロリン酸錯体、ロジウム−ノルボルナジエン−ク
ロル錯体を挙げることができる。
ロジウム−1,5−シクロオクタジエン−クロル錯体、ロ
ジウム−1,5−シクロオクタジエン−テトラフルオロホ
ウ酸錯体、ロジウム−1,5−シクロオクタジエン−ヘキ
サフロロリン酸錯体、ロジウム−ノルボルナジエン−ク
ロル錯体を挙げることができる。
触媒の調製は、反応系内に直接光学活性ピロリジンビ
スホスフィン化合物とロジウムのオレフィン錯体とを加
えてもよく、光学活性ピロリジンビスホスフィン化合物
とロジウムのオレフィン錯体を不活性溶媒中で配位させ
て触媒を調製したものを使用することもできる。
スホスフィン化合物とロジウムのオレフィン錯体とを加
えてもよく、光学活性ピロリジンビスホスフィン化合物
とロジウムのオレフィン錯体を不活性溶媒中で配位させ
て触媒を調製したものを使用することもできる。
さらには、上記触媒調製時に、不活性ガス雰囲気下、
トリフロロ酢酸銀、トリフロロ酢酸テトラブチルアンモ
ニウム、パーフロロプロピオン酸テトラブチルアンモニ
ウム、クロロジフロロ酢酸テトラブチルアンモニウム等
の塩を加えて、新たな錯体としたものも使用できる。
トリフロロ酢酸銀、トリフロロ酢酸テトラブチルアンモ
ニウム、パーフロロプロピオン酸テトラブチルアンモニ
ウム、クロロジフロロ酢酸テトラブチルアンモニウム等
の塩を加えて、新たな錯体としたものも使用できる。
ロジウムと光学活性ピロリジンビスホスフィン化合物
の比は１対0.5〜10であり、好ましくは１対１〜５であ
る。
の比は１対0.5〜10であり、好ましくは１対１〜５であ
る。
使用する配位子である光学活性ピロリジンビスホスフ
ィン化合物の2,4位の配位により水素化して得られる化
合物の配位が決定され、前記一般式［III］で表わされ
る（2S,4S）の配位子を用いればＳ体が得られ、一般式
［III′］で表わされる（2R,4R）の配位子を用いればＲ
体が得られる。
ィン化合物の2,4位の配位により水素化して得られる化
合物の配位が決定され、前記一般式［III］で表わされ
る（2S,4S）の配位子を用いればＳ体が得られ、一般式
［III′］で表わされる（2R,4R）の配位子を用いればＲ
体が得られる。
ロジウムと１−アルキルアミノ−３−アリールオキシ
−２−プロパノン類［II］の鉱酸塩のモル比は１対100
〜1,000,000、好ましくは、１対1,000〜100,000であ
る。
−２−プロパノン類［II］の鉱酸塩のモル比は１対100
〜1,000,000、好ましくは、１対1,000〜100,000であ
る。
本反応で用いる１−アルキルアミノ−３−アリールオ
キシ−２−プロパノンの鉱酸塩を構成する鉱酸は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸等を挙げることが出来る。
キシ−２−プロパノンの鉱酸塩を構成する鉱酸は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸等を挙げることが出来る。
本反応で使用する溶媒はメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等のアルコール類、又は水とアル
コール類の混合溶媒が好ましい。
ソプロピルアルコール等のアルコール類、又は水とアル
コール類の混合溶媒が好ましい。
不斉水素化は水素圧１〜150気圧、温度０〜150℃、時
間0.5〜100時間で行うことが出来る。
間0.5〜100時間で行うことが出来る。
不斉水素化反応後、溶媒を留去し、又はしないまま、
水を加え１−アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２
−プロパノール鉱酸塩を溶解した後、過することによ
り、触媒を回収することができる。不斉水素化反応液、
又は上記液を濃縮乾固すれば１−アルキルアミノ−３
−アリールオキシ−２−プロパノール鉱酸塩結晶を得る
ことが出来る。
水を加え１−アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２
−プロパノール鉱酸塩を溶解した後、過することによ
り、触媒を回収することができる。不斉水素化反応液、
又は上記液を濃縮乾固すれば１−アルキルアミノ−３
−アリールオキシ−２−プロパノール鉱酸塩結晶を得る
ことが出来る。
不斉水素化反応液、又は、上記液を濃縮後、又は濃
縮しないまま苛性ソーダ等のアルカリにて液性をpH9〜1
4とし析出した結晶を取するか、又は、エーテルやク
ロロホルム等の有機溶媒にて抽出、濃縮することによ
り、光学活性な１−アルキルアミノ−３−アリールオキ
シ−２−プロパノールを得ることができる。
縮しないまま苛性ソーダ等のアルカリにて液性をpH9〜1
4とし析出した結晶を取するか、又は、エーテルやク
ロロホルム等の有機溶媒にて抽出、濃縮することによ
り、光学活性な１−アルキルアミノ−３−アリールオキ
シ−２−プロパノールを得ることができる。
上記のようにして得られた光学活性な１−アルキルア
ミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノールの光学純
度が所望の値ではない場合は、例えば、再結晶法、光学
活性カラム（ダイセル社製キラルセルOD等）を用いたHP
LC法により光学純度を上げることができる。
ミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノールの光学純
度が所望の値ではない場合は、例えば、再結晶法、光学
活性カラム（ダイセル社製キラルセルOD等）を用いたHP
LC法により光学純度を上げることができる。
［発明の効果］ 本発明の方法は従来の光学活性な１−アルキルアミノ
−３−アリールオキシ−２−プロパノールの製造方法に
比し、純度、収率の両面において遥かに優れ、しかも工
程が短いことから特に工業的製造法として有用である。
−３−アリールオキシ−２−プロパノールの製造方法に
比し、純度、収率の両面において遥かに優れ、しかも工
程が短いことから特に工業的製造法として有用である。
［実施例］ 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ ロジウム−1,5−ジクロオクタジエン−クロル錯体0.4
9mg、（2S,4S）−Ｎ−メチルカルバモイル−２−ジフェ
ニルホスフィノメチル−４−ジシクロヘキシルホスフィ
ノピロリジン（MCCPM）1.25mgを、脱ガスしたメタノー
ル10mlにアルゴン雰囲気下溶解する。その1ml、及び脱
ガスしたメタノール20ml、１−イソプロピルアミノ−３
−（１−ナフチル）オキシ−２−プロパノン塩酸塩5.88
g、トリエチルアミン1.01mgを100mlオートクレーブに入
れ、20気圧の水素圧とし、50℃で20時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮乾固し白色固体の（Ｓ）１−イソプロピル
アミノ−３−（１−ナフチル）オキシ−２−プロパノー
ル塩酸塩5.91gを得た。１−NMRでカルボニル基が100％
還元されていることをメチレンのプロトンシグナルによ
り確認した。白色固体100mgを５％苛性ソーダ水溶液5ml
に溶解し、クロロホルムで抽出、食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥しHPLC用サンプルとした。
9mg、（2S,4S）−Ｎ−メチルカルバモイル−２−ジフェ
ニルホスフィノメチル−４−ジシクロヘキシルホスフィ
ノピロリジン（MCCPM）1.25mgを、脱ガスしたメタノー
ル10mlにアルゴン雰囲気下溶解する。その1ml、及び脱
ガスしたメタノール20ml、１−イソプロピルアミノ−３
−（１−ナフチル）オキシ−２−プロパノン塩酸塩5.88
g、トリエチルアミン1.01mgを100mlオートクレーブに入
れ、20気圧の水素圧とし、50℃で20時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮乾固し白色固体の（Ｓ）１−イソプロピル
アミノ−３−（１−ナフチル）オキシ−２−プロパノー
ル塩酸塩5.91gを得た。１−NMRでカルボニル基が100％
還元されていることをメチレンのプロトンシグナルによ
り確認した。白色固体100mgを５％苛性ソーダ水溶液5ml
に溶解し、クロロホルムで抽出、食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥しHPLC用サンプルとした。
光学純度の決定はダイセル社製キラルセルODを用い、
イソプロパノール:n−ヘキサン＝1:10を1.0ml/分、UV25
4nmで行い、（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−
（１−ナフチル）オキシ−２−プロパノールとして90.8
％eeであった。
イソプロパノール:n−ヘキサン＝1:10を1.0ml/分、UV25
4nmで行い、（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−
（１−ナフチル）オキシ−２−プロパノールとして90.8
％eeであった。
絶対配置は旋光度及びナフトールと（Ｓ）−グリシジ
ルトシレートから（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３
−（１−ナフチル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩を
合成（J.Org.Chem.,51巻3710頁.1986年参照）し比較検
討して決定した。
ルトシレートから（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３
−（１−ナフチル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩を
合成（J.Org.Chem.,51巻3710頁.1986年参照）し比較検
討して決定した。
上記（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−（１−ナ
フチル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩1.0gを温時最
小限のメタノールで溶解後、ジエチルエーテルを僅かに
白濁するまで添加し一夜室温にて放置晶出する。結晶を
取乾燥したものは光学純度100％であった。
フチル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩1.0gを温時最
小限のメタノールで溶解後、ジエチルエーテルを僅かに
白濁するまで添加し一夜室温にて放置晶出する。結晶を
取乾燥したものは光学純度100％であった。
（以下、実施例２〜５においても上記と同様な方法で光
学純度を決定した） 実施例２ １−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフチル）オキ
シ−２−プロパノン塩酸塩5.88gに代え１−イソプロピ
ルアミノ−３−（４−メトキシエチルフェニル）オキシ
−２−プロパノン塩酸塩6.04gを実施例１と同様に反
応、後処理を行い（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３
−（４−メトキシエチルフェニル）オキシ−２−プロパ
ノール塩酸塩5.89gを得た。
学純度を決定した） 実施例２ １−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフチル）オキ
シ−２−プロパノン塩酸塩5.88gに代え１−イソプロピ
ルアミノ−３−（４−メトキシエチルフェニル）オキシ
−２−プロパノン塩酸塩6.04gを実施例１と同様に反
応、後処理を行い（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３
−（４−メトキシエチルフェニル）オキシ−２−プロパ
ノール塩酸塩5.89gを得た。
光学純度93.1％eeであった。
実施例１と同様に再結晶を行い、光学純度100％の
（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−（４−メトキシ
エチルフェニル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩を得
た。
（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−（４−メトキシ
エチルフェニル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩を得
た。
実施例３ １−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフチル）オキ
シ−２−プロパノン塩酸塩5.88gに代え１−ベンジルア
ミノ−３−（４−メトキシフェニル）オキシ−２−プロ
パノン塩酸塩6.44gを実施例１と同様に反応、後処理を
行い（Ｓ）−１−ベンジルアミノ−３−（４−メトキシ
フェニル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩6.41gを得
た。
シ−２−プロパノン塩酸塩5.88gに代え１−ベンジルア
ミノ−３−（４−メトキシフェニル）オキシ−２−プロ
パノン塩酸塩6.44gを実施例１と同様に反応、後処理を
行い（Ｓ）−１−ベンジルアミノ−３−（４−メトキシ
フェニル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩6.41gを得
た。
光学純度97.4％eeであった。
実施例１と同様に再結晶を行い、光学純度100％の
（Ｓ）−１−ベンジルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩を得た。
（Ｓ）−１−ベンジルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩を得た。
実施例４ １−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフチル）オキ
シ−２−プロパノン塩酸塩5.88gに代え１−ベンジルア
ミノ−３−（3,5−ジメチルフェニル）オキシ−２−プ
ロパノン塩酸塩6.40gを実施例１と同様に反応、後処理
を行い（Ｓ）−１−ベンジルアミノ−３−（3,5−ジメ
チルフェニル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩6.40g
を得た。
シ−２−プロパノン塩酸塩5.88gに代え１−ベンジルア
ミノ−３−（3,5−ジメチルフェニル）オキシ−２−プ
ロパノン塩酸塩6.40gを実施例１と同様に反応、後処理
を行い（Ｓ）−１−ベンジルアミノ−３−（3,5−ジメ
チルフェニル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩6.40g
を得た。
光学純度94.9％eeであった。
実施例１と同様に再結晶を行い、光学純度100％の
（Ｓ）−１−ベンジルアミノ−３−（3,5−ジメチルフ
ェニル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩を得た。
（Ｓ）−１−ベンジルアミノ−３−（3,5−ジメチルフ
ェニル）オキシ−２−プロパノール塩酸塩を得た。
実施例５ １−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフチル）オキ
シ−２−プロパノン塩酸塩5.88gに代え１−イソプロピ
ルアミノ−３−フェニルオキシ−２−プロパノン塩酸塩
6.40gを実施例１と同様に反応、後処理を行い（Ｓ）−
１−イソプロピルアミノ−３−フェニルオキシ−２−プ
ロパノール塩酸塩6.37gを得た。
シ−２−プロパノン塩酸塩5.88gに代え１−イソプロピ
ルアミノ−３−フェニルオキシ−２−プロパノン塩酸塩
6.40gを実施例１と同様に反応、後処理を行い（Ｓ）−
１−イソプロピルアミノ−３−フェニルオキシ−２−プ
ロパノール塩酸塩6.37gを得た。
光学純度86.6％eeであった。
実施例１と同様に再結晶を行い、光学純度100％の
（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−フェニルオキシ
−２−プロパノール塩酸塩を得た。
（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−フェニルオキシ
−２−プロパノール塩酸塩を得た。
参考例１ メタノール200mlにナトリウムメチラート5.94gを溶解
し、系内をアルゴン雰囲気とする。室温下α−ナフトー
ル14.42gをメタノール50mlに溶解した液を滴下し、さら
に30分間撹拌する。
し、系内をアルゴン雰囲気とする。室温下α−ナフトー
ル14.42gをメタノール50mlに溶解した液を滴下し、さら
に30分間撹拌する。
エピクロルヒドリン9.25gを滴下後、加熱、還流煮沸
８時間を行う。
８時間を行う。
減圧濃縮後、水100mlを加えジエチルエーテルにて３
回抽出する。
回抽出する。
有機層を食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濃縮する。
乾燥、濃縮する。
イソプロピルアミン40ml、水2mlを加え加熱、還流煮
沸2.5時間行う。ジエチルエーテルにて抽出、食塩水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮乾固定
し、（±）−１−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフ
チル）オキシ−２−プロパノール25.89gを得た。
沸2.5時間行う。ジエチルエーテルにて抽出、食塩水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮乾固定
し、（±）−１−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフ
チル）オキシ−２−プロパノール25.89gを得た。
この12.0gをベンゼン200mlに溶解後ピリジニウムクロ
ロクロメート−アルミナ（Synthesis,223頁1980年の方
法により調製）100g（0.1モル）を加え、60℃で一夜撹
拌する。
ロクロメート−アルミナ（Synthesis,223頁1980年の方
法により調製）100g（0.1モル）を加え、60℃で一夜撹
拌する。
不溶物を過、ベンゼン200mlで洗浄する。液を減
圧濃縮した後、ジエチルエーテル80mlに溶解し０℃に冷
却、塩化水素ガスを吹き込む。溶媒を除いて析出した結
晶をとりメタノール10mlを加え、結晶を粉砕後０℃で一
夜放置後結晶を取、乾燥し粗１−イソプロピルアミノ
−３−（１−ナフチル）オキシ−２−プロパノン塩酸塩
8.04gを得た。これを更に数回メタノールで再結晶を行
い不斉還元用基質として用いた。
圧濃縮した後、ジエチルエーテル80mlに溶解し０℃に冷
却、塩化水素ガスを吹き込む。溶媒を除いて析出した結
晶をとりメタノール10mlを加え、結晶を粉砕後０℃で一
夜放置後結晶を取、乾燥し粗１−イソプロピルアミノ
−３−（１−ナフチル）オキシ−２−プロパノン塩酸塩
8.04gを得た。これを更に数回メタノールで再結晶を行
い不斉還元用基質として用いた。
参考例２ α−ナフトールに代えｐ−メトキシエチルフェノール
を参考例１と同様に反応、後処理を行い１−イソプロピ
ルアミノ−３−（４−メトキシエチルフェニル）オキシ
−２−プロパノン塩酸塩を得た。
を参考例１と同様に反応、後処理を行い１−イソプロピ
ルアミノ−３−（４−メトキシエチルフェニル）オキシ
−２−プロパノン塩酸塩を得た。
参考例３ α−ナフトールに代えｏ−メトキシフェノールをイソ
プロピルアミンに代えベンジルアミンを参考例１と同様
に反応、後処理を行い１−ベンジルアミノ−３−（１−
メトキシフェニル）オキシ−２−プロパノン塩酸塩を得
た。
プロピルアミンに代えベンジルアミンを参考例１と同様
に反応、後処理を行い１−ベンジルアミノ−３−（１−
メトキシフェニル）オキシ−２−プロパノン塩酸塩を得
た。
参考例４ α−ナフトールに代え3,5−ジメチルフェノールをイ
ソプロピルアミンに代えベンジルアミンを参考例１と同
様に反応、後処理を行い１−ベンジルアミノ−３−（3,
5−ジメチルフェニル）オキシ−２−プロパノン塩酸塩
を得た。
ソプロピルアミンに代えベンジルアミンを参考例１と同
様に反応、後処理を行い１−ベンジルアミノ−３−（3,
5−ジメチルフェニル）オキシ−２−プロパノン塩酸塩
を得た。
参考例５ α−ナフトールに代えフェノールを参考例１と同様に
反応、後処理を行い１−イソプロピルアミノ−３−フェ
ニルオキシ−２−プロパノン塩酸塩を得た。
反応、後処理を行い１−イソプロピルアミノ−３−フェ
ニルオキシ−２−プロパノン塩酸塩を得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/572 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 217/30,213/00 B01J 31/22
Claims (1)
- 【請求項１】一般式、 （式中、Arは低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルキレン基、
ハロゲン基、カルバモイル置換低級アルキレン基もしく
はアセトアミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有し
ていてもよいアリール基、又はインデニル基であり、R1
又はR2はそれぞれ異なるか又は同一である、水素原子、
炭素数１〜５である低級アルキル基又はベンジル基を表
す）で表される１−アルキルアミノ−３−アリールオキ
シ−２−プロパノンの鉱酸塩を、接触水素還元するにあ
たり、触媒として使用する金属錯体化合物における配位
子として、一般式、 （式中、R3は、水素原子、−COR′、−COOR″、−CONHR
、−SO2R′又は−PO（Ｒ″）２であり、Ｒ′、
Ｒ″、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、それぞれアルキル
基又はアリール基を表わし、R4は、低級アルキル基、ア
ルコキシ基、ジアルキルアミノ基から選ばれた置換基の
１〜３個を有していてもよいフェニル基、R5はシクロヘ
キシル基又は低級アルキル基、アルコキシ基、ジアルキ
ルアミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有している
フェニル基を表わす）で表わされるホスフィノピロリジ
ン化合物を用いることを特徴とする、一般式、 （式中、Ar、R1及びR2はそれぞれ前記と同意義を表わ
し、※は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性な１
−アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノ
ールの製造方法であって、一般式［III］で表わされる
（2S,4S）の配位子を用いてＳ体の一般式［Ｉ］を、又
は一般式［III′］で表わされる（2R,4R）の配位子を用
いてＲ体の一般式［Ｉ］を得ることを特徴とする、光学
活性な１−アルキルアミノ−３−アリールオキシ−２−
プロパノールの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1226269A JP2858015B2 (ja) | 1989-08-31 | 1989-08-31 | 光学活性な１―アルキルアミノ―３―アリールオキシ―２―プロパノール類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1226269A JP2858015B2 (ja) | 1989-08-31 | 1989-08-31 | 光学活性な１―アルキルアミノ―３―アリールオキシ―２―プロパノール類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0390050A JPH0390050A (ja) | 1991-04-16 |
| JP2858015B2 true JP2858015B2 (ja) | 1999-02-17 |
Family
ID=16842558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1226269A Expired - Lifetime JP2858015B2 (ja) | 1989-08-31 | 1989-08-31 | 光学活性な１―アルキルアミノ―３―アリールオキシ―２―プロパノール類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2858015B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107556203B (zh) * | 2016-06-30 | 2022-05-03 | 康普药业股份有限公司 | 一种普萘洛尔的制备方法 |
-
1989
- 1989-08-31 JP JP1226269A patent/JP2858015B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0390050A (ja) | 1991-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0272787B1 (en) | Catalytic production of optically active carboxylic acid | |
| US8097738B2 (en) | Ruthenium (II) catalysts for use in stereoselective cyclopropanations | |
| JP2008184398A (ja) | キラルなイリジウムアクア錯体およびそれを用いた光学活性ヒドロキシ化合物の製造方法 | |
| EP1849792B1 (en) | Biphosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligands as catalysts | |
| JP2002529528A (ja) | Ｌ−カルニチンの製造のための工業的方法 | |
| WO1995004028A1 (en) | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists | |
| WO2021190604A1 (en) | Preparation of cyclosporin derivatives | |
| JP2858015B2 (ja) | 光学活性な１―アルキルアミノ―３―アリールオキシ―２―プロパノール類の製造方法 | |
| JPH04187674A (ja) | （―）―１―ベンジル―４―〔（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル〕メチルピペリジンの製造方法 | |
| JP2850068B2 (ja) | ルテニウム−ホスフィン錯体及びこれを触媒とする光学活性１−置換−１，３−プロパンジオールの製造方法 | |
| EP0612716B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| JPH0570412A (ja) | 光学活性なβ−アミノアルコールの製造方法 | |
| US5919962A (en) | Process for preparing ruthenium-phosphine complex | |
| EP0322236B1 (en) | Catalytic process for preparing optically active threonine | |
| JP2008007457A (ja) | β−ヒドロキシカルボニル化合物の後処理方法 | |
| CN113620789B (zh) | 一种手性α-氟代烷氧基醇及其制备方法 | |
| CA1183849A (fr) | ¬alkyl- et alcenyl-3 piperidyl-4)-2 ethyl|-3 indoles et leur utilisation comme medicaments | |
| CN112321451B (zh) | 一种用于制备盐酸西那卡塞药物中间体的方法 | |
| US6660884B2 (en) | Catalysts, methods for making said catalysts, and methods for making chiral compounds with high enantioselectivity | |
| JPH09295962A (ja) | ２，２−ジ置換−エタンスルホン酸誘導体およびその塩 | |
| JP3281916B2 (ja) | アセタール化合物の製造方法及びその製造反応用触媒 | |
| JP2855221B2 (ja) | 光学活性３，４―ビスホスフィノピロリジン化合物 | |
| JPH0813793B2 (ja) | 酒石酸アミド誘導体 | |
| JP2001252567A (ja) | キラル金属触媒とチオールの不斉マイケル付加反応方法 | |
| JPH07233146A (ja) | ラセミ化法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081204 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091204 Year of fee payment: 11 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091204 Year of fee payment: 11 |