CN107556203B - 一种普萘洛尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,该制备方法包括如下制备步骤:以萘酚(I)、环氧氯丙烷、异丙胺为起始原料,在反应溶剂、碱、相转移催化剂的作用下发生反应,生成普萘洛尔(TM)。该制备工艺反应一步完成,大大简化工艺步骤,容易控制,可实现工业化生产且降低了工艺成本。
Description
技术领域
本发明属于化药合成领域,具体涉及一种普萘洛尔的制备方法。
背景技术
盐酸普萘洛尔化学名称 :1- 异丙氨基 - 3- (1- 萘氧基 )-2- 丙醇盐酸盐。其结构式如下:
盐酸普萘洛尔是第一个应用于临床的 β 受体阻断剂,能竞争性抑制儿茶酚胺(catecholamine) 的作用,常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺功能亢进等多种疾病,临床应用广泛。近年来发现,该药有不少新的用途,从而扩大了临床应用范围,主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、预防食道静脉曲张破裂等。
现有工艺路线:萘酚和环氧氯丙烷反应制备成3-(1- 萘氧基)-1,2- 环氧丙烷,然后再与异丙胺反应生成目标化合物:
现有的合成路线有以下缺点:(1)现有的合成方法一般都是先用萘酚和环氧氯丙烷反应制备成3-(1- 萘氧基)-1,2- 环氧丙烷,然后再与异丙胺反应生成目标化合物,增加了工艺步骤和成本;(2)3-(1- 萘氧基)-1,2- 环氧丙烷与异丙胺的开环反应,收率不高,一般只有约 50%,后处理需要回收异丙胺,增加了成本和工艺步骤,如果想提高收率,需要在高于常压条件下进行,但过程不容易控制,后处理繁琐,存有安全隐患,在工业化生产中存在一定弊端。
发明内容
本发明的目的:(1)所有原料成本低,在市场上容易获取;(2)反应一步完成,大大简化工艺步骤,容易控制,可实现工业化生产且降低了工艺成本;(3)使用了绿色环保的水做为反应溶剂,降低了对环境的污染。
为实现上述发明目的,本发明具体技术方案为:
本发明所述一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,该制备方法包括如下制备步骤:以萘酚( I ) 、环氧氯丙烷、异丙胺为起始原料,上述三种原料一次性加入反应瓶,在反应溶剂、碱、相转移催化剂的作用下发生反应,所述反应一步完成生成普萘洛尔(TM)。
发明路线:
反应条件:(1)反应溶剂 :醇类(例如甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇等)、水,优选水;(2)反应用到的碱:醇碱(例如甲醇钠、乙醇钠等)、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾,优选氢氧化钠;(3)萘酚( I ):环氧氯丙烷:异丙胺:相转移催化剂物料摩尔比为 1:1~2:1~3:0.02~0.2. 优选为 1:1.1:1.5:0.05;(4)相转移催化剂:相转移催化剂是选自下述之中的一种或多种:
a、聚醚类:链状聚乙二醇:H(OCH2CH2)nOH、链状聚乙二醇二烷基醚:R(OCH2CH2)nOR;
b、环状冠醚类:18冠6、15冠5、环糊精等;
c、季铵盐:苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等;
d、叔胺:R3N如三丁胺等;
e、季铵碱:R4NOH等;
f、季膦盐。
反应具体步骤如下:
将萘酚(I)(144.2g,1mol)、环氧氯丙烷(113.3,1.1mol)、异丙胺(90.5g,1.5mol)、四丁基溴化铵(16.6g,0.05mol)剂加入到反应瓶中,将温度降至0℃左右,再将10%氢氧化钠水溶液(400g)缓慢滴加到上述反应瓶中,加毕,在0℃反应3h,后升温至100℃搅拌反应,TLC监控,2h反应完毕,将温度降至0℃,滴加10%氢氧化钠水溶液(400g),搅拌1h,过滤,水洗滤饼抽干,减压干燥、正己烷重结晶得到普萘洛尔(TM)233.4 g,收率 90.0%,纯度99.5%。
(一) 原料路线确定的原则和依据。本工艺所用的原料主要为萘酚(I)、环氧丙烷、异丙胺价格相对便宜,市场上容易购买,工艺简单易控制。
(二) 工艺技术方案的比较和选择理由目前,普萘洛尔的常见生产工艺路线有如下二种:
1、先用萘酚和环氧氯丙烷反应制备成3-(1- 萘氧基)-1,2- 环氧丙烷,然后再与异丙胺反应生成目标化合物(见路线一)。该路线为两步反应,较发明路线,增加了工艺步骤和成本且收率不高。
路线一
2、直接以3-(1- 萘氧基)-1,2- 环氧丙烷为起始原料,然后再与异丙胺反应生成目标化合物(见路线二)。该路线所用起始原料成本相对高、收率也不高。
路线二
本发明路线与上述两条路线相比较具有以下明显的优越性:
(1)本路线工艺路线和后处理步骤大大简化,反应条件不苛刻,也易于控制,可实现工业化生产;
(2)本路线采用的原料均是市场上容易获取的,且价格相对来说偏低,节省了成本;
(3)使用了绿色环保的水做为反应溶剂,降低了对环境的污染。
具体实施方式
实施例1
TM的制备
将萘酚(I)(144.2g,1mol)、环氧氯丙烷(113.3,1.1mol)、异丙胺(90.5g,1.5mol)、四丁基溴化铵(16.6g,0.05mol)加入到反应瓶中,将温度降至0℃左右,再将10%氢氧化钠水溶液(400g)缓慢滴加到上述反应瓶中,加毕,在0℃反应3h,后升温至100℃搅拌反应,TLC监控,2h反应完毕,将温度降至0℃,滴加10%氢氧化钠水溶液(400g),搅拌1h,过滤,水洗滤饼抽干,减压干燥、正己烷重结晶得到普萘洛尔(TM)233.4 g,收率 90.0%,纯度99.5%。
实施例2
将萘酚(I)(144.2g,1mol)、环氧氯丙烷(113.3,1.1mol)、异丙胺(90.5g,1.5mol)、四丁基溴化铵(16.6g,0.05mol)加入到反应瓶中,将温度降至0℃左右,再将甲醇钠(40g)溶解于甲醇(360g)后缓慢滴加到上述反应瓶中,加毕,在0℃反应3h,后升温至100℃搅拌反应,TLC监控,2h反应完毕,将温度降至0℃,滴加10%氢氧化钠水溶液(400g),搅拌1h,过滤,水洗滤饼抽干,减压干燥、正己烷重结晶得到普萘洛尔(TM)230.8 g,收率 89.0%,纯度99.4%。
实施例3
将萘酚(I)(144.2g,1mol)、环氧氯丙烷(113.3,1.1mol)、异丙胺(90.5g,1.5mol)、四丁基氯化铵(13.9g,0.05mol)剂加入到反应瓶中,将温度降至0℃左右,再将10%氢氧化钠水溶液(400g)缓慢滴加到上述反应瓶中,加毕,在0℃反应3h,后升温至100℃搅拌反应,TLC监控,2h反应完毕,将温度降至0℃,滴加10%氢氧化钠水溶液(400g),搅拌1h,过滤,水洗滤饼抽干,减压干燥、正己烷重结晶得到普萘洛尔(TM)228.2 g,收率 88.0%,纯度99.5%。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,所述反应溶剂为甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、水中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,反应用到的碱为醇碱、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求1所述一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,所述相转移催化剂为聚醚类、环状冠醚类、季铵盐、叔胺、季铵碱、季膦盐中的一种或者多种组合。
5.根据权利要求1所述一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,所述萘酚( I ):环氧氯丙烷:异丙胺:相转移催化剂物料摩尔比为1:1 ~ 2:1 ~ 3:0.02 ~ 0.2。
6.根据权利要求3所述一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,反应用到的醇碱为甲醇钠、乙醇钠中一种或两种。
7.根据权利要求4所述一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,所述相转移催化剂聚醚类为链状聚乙二醇、链状聚乙二醇二烷基醚中的一种或两种。
8.根据权利要求4所述一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,所述相转移催化剂环状冠醚类为18冠6、15冠5、环糊精中的一种或两种。
9.根据权利要求4所述一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,所述相转移催化剂季铵盐为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或多种的组合。
10.根据权利要求5所述一种普萘洛尔的制备方法,其特征在于,所述萘酚( I ):环氧氯丙烷:异丙胺:相转移催化剂物料摩尔比为1:1.1:1.5:0.05。
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