CN115108904A - 贝派度酸原料药的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种贝派度酸原料药的合成方法。该合成方法包括：有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸。反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，R为C1～C12的直链或支链烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基；更优选地，R为甲基或乙基。相对于相对于现有技术，本发明的技术方案具有产品纯度高，收率高，便于纯化等优点。利用有机锌试剂制备贝派度酸，可大幅减少反应副产物，提高产品收率和纯度，该反应路线成本低，便于产业化。

Description

贝派度酸原料药的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种贝派度酸原料药的合成方法。
背景技术
贝派度酸是一种小分子三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶抑制剂，相对于现有的他汀类药物，其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于控制低密度脂蛋白胆固醇的升高，其结构式如下：
Figure 612286DEST_PATH_IMAGE001
。
专利申请CN111825546A公开了贝派度酸的合成路线，如下所示：
Figure 591743DEST_PATH_IMAGE002
。
该路线采用氰化合物或酯类化合物作为原料，在碱催化下，与2,5-二溴戊烷反应得到式(Ⅱ)化合物；式(Ⅱ)化合物与镁形成格氏试剂，再与HCOOR发生反应得到式(Ⅲ)化合物；式(Ⅲ)化合物经碱水解并酸化得到贝派度酸。该路线中式(Ⅱ)化合物与镁形成格氏试剂，再与HCOOR发生反应得到式(Ⅲ)化合物，因式(Ⅱ)化合物中含有-COOR或-CN，其会与格式试剂反应，因此反应收率低，产品纯化困难，而作为医药原料药，其质量标准高，杂质含量≤0.10%。
此外，专利WO2004067489，CN111170855A，CN111285760A公开的路线存在成本高，不易于产业化的问题。
鉴于上述问题的存在，有必要提供一种收率高，产品便于纯化，纯度高且成本低和易于产业化的贝派度酸原料药的合成方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种贝派度酸原料药的合成方法，以解决现有的贝派度酸的合成方法存在收率低、纯度低、成本高的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了一种贝派度酸原料药的合成方法，包括以下步骤：有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸。反应式如下所示：
Figure 683065DEST_PATH_IMAGE003
。
其中，R为C1～C12的直链或支链烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基；更优选地，R为甲基或乙基。
进一步地，非质子性溶剂为醚类、卤代烃、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。
进一步地，非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。
进一步地，碱选自碱金属化合物或碱金属化合物的水溶液，碱金属化合物选自氢氧化物、醇钠、醇钾或碱金属的碳酸盐中的一种或多种，优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾组成的组中的一种或多种；优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；优选地，化合物3与碱的摩尔比为1:（2～6）。
进一步地，有机锌试剂(化合物1)经由以异丁酸烷基酯和1，5-二溴戊烷为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸烷基酯；该化合物在惰性溶剂中，催化剂存在条件下和锌粉作用制得有机锌试剂。反应式如下所示：
Figure 78274DEST_PATH_IMAGE004
。
进一步地，温度为室温~70℃，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、苯和甲苯组成的组中的一种或多种；惰性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醚类、卤代烃、苯、甲苯、二甲苯组成的组中的一种或多种；催化剂为碘（I2）、碘化亚铜（CuI）。
进一步地，醛（化合物3）经由以异丁酸酸烷基酯和1-溴戊烯为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7-乙烯基-2,2-二甲基庚酸烷基酯；将该化合物与臭氧反应，先生成过氧化物，直接将其还原为醛。还原可用催化氢化、锌、碘化钠、磷化氢类化合物、亚磷酸、甲硫醚等方法。反应式如下所示：
Figure 954963DEST_PATH_IMAGE005
。
应用本发明的技术方案，相对于现有技术，具有产品纯度高，收率高，便于纯化，成本低和易于产业化等优点。利用有机锌试剂制备贝派度酸，可大幅减少反应副产物，提高产品收率和纯度。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，现有的贝派度酸的合成方法存在收率低，纯度低，成本高和不易于产业化的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种贝派度酸原料药的合成方法，该合成方法包括：有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸。反应式如下所示：
Figure 590475DEST_PATH_IMAGE006
。
其中，R为C1～C12的直链或支链烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基；更优选地，R为甲基或乙基。
与格式试剂相比，有机锌试剂不易与酸、酮、酯等基团反应，减少副产物的产生，提高产品纯度和收率。
上述合成方法中采用的非质子性溶剂可以采用本领域常用的种类。在一种优选的实施例中，溶剂包括但不限于醚类、卤代烃、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。综合成本因素考虑，优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。
上述合成方法中碱为碱金属化合物或碱金属化合物的水溶液，碱金属化合物可以选用本领域常用的种类。优选地，碱金属化合物包括但不限于氢氧化物、醇钠、醇钾或碱金属的碳酸盐中的一种或多种，优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾组成的组中的一种或多种；更优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；优选地，化合物3与碱的摩尔比为1:（2～6）。
在一种优选的实施例中，化合物1和化合物2的摩尔比为1：（1.0～1.5）。优选地，化合物1和化合物2的摩尔比为1：（1.0～1.3）。化合物1和化合物2的摩尔比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于提高化合物3的纯度。
上述合成方法中有机锌试剂(化合物1)经由以异丁酸烷基酯和1，5-二溴戊烷为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸烷基酯；该化合物在惰性溶剂中，催化剂存在条件下和锌粉作用制得有机锌试剂。反应式如下所示：
Figure 857508DEST_PATH_IMAGE004
。
在一种优选的实施例中，温度为室温~70℃，温度包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高有机锌试剂（化合物1）的收率。所述的溶剂可以采用本领域常用的种类。在一种优选的实施例中，溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、苯和甲苯组成的组中的一种或多种。所述惰性溶剂可以采用本领域常用的种类。在一种优选的实施例中，溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醚类、卤代烃、苯、甲苯、二甲苯组成的组中的一种或多种；所述催化剂可以采用本领域常用的种类，催化剂包括但不限于催化剂为碘（I2）、碘化亚铜（CuI）。
上述合成方法中醛（化合物2）经由以异丁酸酸烷基酯和1-溴戊烯为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7-乙烯基-2,2-二甲基庚酸烷基酯；将该化合物与臭氧反应，先生成过氧化物，直接将其还原为醛。还原可用催化氢化、锌、碘化钠、磷化氢类化合物、亚磷酸、甲硫醚等方法。反应式如下所示：
Figure 118725DEST_PATH_IMAGE005
。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1 7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的制备
在500mL单口瓶中加入二异丙胺21g（0.208mol）,四氢呋喃50mL,在氮气保护下，降温至0℃，滴加正丁基锂（0.208mol），滴加完后搅拌10~20min,然后再滴加20g异丁酸乙酯(0.172mol), 43.5g 5-二溴戊烷（0.189mol），反应过夜，TLC检测反应完全，向反应液中加水/乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到53g淡青色液体。将液体蒸馏得到产物41g。收率90%，纯度97%。
实施例2 7-溴锌-2,2-二甲基庚酸乙酯的制备
向反应器中加入锌粉15mmol，通氮气除氧，在氮气保护下，加入碘0.5mmol和8mL无水DMA，常温下搅拌2~3min后加入7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯10mmol和8mL 无水DMA，然后升温至80℃下搅拌3h，停止反应并于室温下静置至溶液澄清。
实施例3 7-乙烯基-2,2-二甲基庚酸乙酯
在500mL单口瓶中加入二异丙胺21g（0.208mol）,四氢呋喃50mL,在氮气保护下降温至0℃，滴加0.208mol正丁基锂，滴加完后搅拌10~20min,然后再滴加20g异丁酸乙酯(0.172mol), 33.5g 1-溴戊烯，反应过夜，TLC检测反应完全，向反应液中加水/乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到34.3g无色液体。收率94%。
实施例4 8-氧代-2,2-二甲基辛酸乙酯
在-78℃条件下，向500mL单口瓶中加入100mL二氯甲烷，7-乙烯基-2,2-二甲基庚酸乙酯，向溶液中通入臭氧，待反应完全后通入氮气除去臭氧，然后添加60mL的二甲基硫醚。将混合物放置过夜，用硫酸钠干燥。 在低真空下除去溶剂和DMS，得到8-氧代-2,2-二甲基辛酸乙酯。用饱和的氯化钠溶液洗涤，并经过无水硫酸钠干燥，然后在硅胶色谱柱上纯化，洗脱剂为己烷/乙酸乙酯9:1。得到38.3g的 8-氧代-2,2-二甲基辛酸乙酯，收率90%。
实施例5 贝派度酸
在500mL单口瓶中加入四氢呋喃150mL，0.1mol (20.0g) 8-氧代-2,2-二甲基辛酸乙酯，在氮气保护下降温至5℃以下，滴加0.11mol (36.36g)7-溴锌-2,2-二甲基庚酸乙酯，反应2h，TLC检测反应完全，向反应液中加1M的盐酸和100mL乙酸乙酯，分离有机相，有机相用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。 除去溶剂，得到化合物3， 然后再向化合物3中加入100mL的乙醇，6mol氢氧化钠20mL，室温反应完全，加入去离子水50mL，用1M的盐酸调pH至2-3，在0-5℃搅拌1h析晶，过滤，真空干燥，得到32.7g的贝派度酸，收率95%，纯度99.93%。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 4.13-4.12 (m, 1H), 1.45-1.42(m, 4H), 1.27-1.24(m, 16H), 1.06(s, 12H).
M/Z=343.2 (M-H)-。
对比例1
根据文献CN111825546A的合成方法制备贝派度酸，总收率74%，纯度99.0%。
从对比实施例的结果可以看出：采用现有技术合成贝派度酸收率低于本申请的收率，且贝派度酸的纯度不符合医药原料药的标准，无法用作药物用途。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：采用本申请提供的合成方法能够大大提高贝派度酸原料药的收率，纯度，合成路线成本低，易于产业化。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种贝派度酸原料药的合成方法，包括以下步骤：
有机锌试剂(化合物1)和醛（化合物2）在非质子性溶剂中发生加成反应，生成化合物3，化合物3再在碱性条件下水解然后经酸化得到贝派度酸；反应式如下所示：
Figure 757504DEST_PATH_IMAGE001
其中，R为C1～C12的直链或支链烷基，优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基；更优选地，R为甲基或乙基。
2.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为醚类、卤代烃、苯、甲苯组成的组中的一种或多种；更优选地，所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、苯、甲苯组成的组中的一种或多种。
3.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述的碱选自碱金属化合物或碱金属化合物的水溶液，碱金属化合物选自氢氧化物、醇钠、醇钾或碱金属的碳酸盐中的一种或多种，优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾组成的组中的一种或多种；优选地，碱金属化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；优选地，化合物3与碱的摩尔比为1:（2～6）。
4.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，化合物1和化合物2的摩尔比为1：（1.0～1.5）；优选地，化合物1和化合物2的摩尔比为1：（1.0～1.3）。
5.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述有机锌试剂(化合物1)经由以异丁酸烷基酯和1，5-二溴戊烷为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸烷基酯；该化合物在惰性溶剂中，催化剂存在条件下和锌粉作用制得有机锌试剂；反应式如下所示：
Figure 736961DEST_PATH_IMAGE002
。
6.如权利要求5所示的合成方法，其特征在于，所述温度为室温~70℃，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、苯和甲苯组成的组中的一种或多种；惰性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醚类、卤代烃、苯、甲苯、二甲苯组成的组中的一种或多种；催化剂为碘（I2）、碘化亚铜（CuI）。
7.如权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述醛（化合物3）经由以异丁酸酸烷基酯和1-溴戊烯为起始原料，在一定温度下，溶剂存在条件下缩合得到7-乙烯基-2,2-二甲基庚酸烷基酯；将该化合物与臭氧反应，先生成过氧化物，直接将其还原为醛；还原可用催化氢化、锌、碘化钠、磷化氢类化合物、亚磷酸、甲硫醚等方法；反应式如下所示：
Figure 516698DEST_PATH_IMAGE003
。
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