CN108794319B - 一种布洛芬杂质a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布洛芬杂质A(式Ⅰ)的制备方法，是利用3‑溴苯乙酸甲酯为原料，碱拔氢上甲基，然后经过铃木反应，与异丁基硼酸偶联生成2‑(3‑异丁基苯基)丙酸甲酯，最后经水解中和得到布洛芬杂质A；本发明在于，原料廉价易得，合成步骤简短，反应条件温和，后处理简单；工艺稳定，重现性好，大大降低了生产成本，有利于商业化生产和批量化供应。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种布洛芬杂质A的制备方法。
背景技术
布洛芬(Ibuprofen，式Ⅱ)，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，中文别名拔怒风，其化学结构为：
是新一代重要的非甾体镇痛消炎药物。布洛芬作为阿司匹林的替代品，具有更强的解热、消炎和镇痛作用，而副作用却比阿司匹林小很多。
布洛芬通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，而产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。它对血象和肾功能无明显影响，适用于感染性疾病所致高热的患儿，是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药。该药纳入国家基本医疗保险和工伤保险药品目录甲类，属于OTC药物，是家庭必备药品之一。
药品质量直接关系到患者的健康和生命安全，关乎着社会医疗安全问题，是药品安全性、有效性及稳定性的前提保证。杂质研究是药物质量研究的一项重要内容；杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。布洛芬杂质A是是布洛芬的同分异构体，欧洲药典(EP)规定的杂质，对该杂质的制备和研究对布洛芬工艺研究和质量控制有着重要的意义。
专利WO03043625A1公布了一种布洛芬杂质A的合成方法，该方法以2-[3-(全氟丁磺酰基)氧基]苯基丙酸甲酯为原料，经Stille偶联反应，然后Pd/C催化氢化，再水解得到目标产物。该方法的起始物料市面稀少又昂贵，且使用了剧毒的有机锡试剂—甲基烯丙基三正丁基锡，对合成操作人员安全会造成影响，不利于放大和批量化生产。合成路线如下：
此外，文献(ACS Catalysis,4(3),722-731；2014)还报道了一种布洛芬杂质A的合成方法。该方法共有四步，以(3-溴苯乙炔基)三甲基硅烷为起始物料，经铃木反应、氧化反应、加成反应、水解反应得到布洛芬杂质A。该法起始物料市面稀少又昂贵，而且还使用了昂贵的Au催化剂，且反应条件苛刻，难易实现。合成路线如下：
由此可见，设计安全简单、专一化的制备方法，减少副产物生成，提高产物收率，降低成本是商业化生产和批量化供应的是整个制备过程研究的关键，而现有技术并不能得到满足。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种安全、工艺简单，反应专一，产品收率高，成本低廉的布洛芬杂质A的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：一种布洛芬杂质A的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)将3-溴苯乙酸甲酯溶解在无水溶剂中，在碱作用下，与碘甲烷反应，生成2-(3-溴苯基)丙酸甲酯；(2)将2-(3-溴苯基)丙酸甲酯溶解在溶剂中，加入催化剂和碱，在一定的温度下反应10～20小时，生成2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯；(3)将步骤(2)所得中间体溶解在溶剂中，加入碱，于一定温度下反应1～6小时，经柱层析纯化制得布洛芬杂质A。
其中，在步骤(1)中，所述的溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、正己烷中的一种，优选四氢呋喃。
在步骤(1)中，所述的碱为氢化钠、双三甲基硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、正丁基锂中的一种，且碱与3-溴苯乙酸甲酯的物质的量比为：1～1.2:1，优选二异丙基胺基锂，且其与3-溴苯乙酸甲酯的物质的量比为1.05:1。
在步骤(1)中，所述的碘甲烷与3-溴苯乙酸甲酯的物质的量比为：0.9～1.1:1，优选1:1。
在步骤(2)中，所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种，优选甲苯。
在步骤(2)中，所加入的异丁基硼酸与2-(3-溴苯基)丙酸甲酯的物质的量比为1～2:1，优选1.2:1。
在步骤(2)中，所述的催化剂为四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯中的一种，且催化剂与2-(3-溴苯基)丙酸甲酯的物质的量比为0.01～0.05:1，优选四(三苯基膦)钯，且催化剂与2-(3-溴苯基)丙酸甲酯的物质的量比为0.04:1。
在步骤(2)中，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠中的一种，且碱与2-(3-溴苯基)丙酸甲酯的物质的量比为1～2:1，优选碳酸钾，且其与2-(3-溴苯基)丙酸甲酯的物质的量比为1.5:1。
在步骤(2)中，所述的反应温度为70～110℃，优选110℃。
在步骤(3)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜中的一种与水的混合溶液，且其与水的体积比为1～9:1，优选甲醇，且其与水的体积比为7:1。
在步骤(3)中，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种，且碱与2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯的物质的量比为1～2:1，优选氢氧化钠，且其与2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯的物质的量比为1.1:1。
在步骤(3)中，所述的反应温度为20～70℃，优选45℃。
本发明通过使用廉价易得的3-溴苯乙酸甲酯作为反应物，经取代反应，铃木反应、水解反应，得到布洛芬杂质A。该方法反应专一，副产物少，操作简单，工艺稳定，重现性好，大大降低了生产成本，有利于商业化生产和批量化供应。
附图说明
图1为实施例1中2-(3-溴苯基)丙酸甲酯的1HNMR谱图；
图2为实施例2中2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯的1HNMR谱图；
图3为实施例3中布洛芬杂质A的MS谱图；
图4为实施例3中布洛芬杂质A的1HNMR谱图；
图5为实施例3中布洛芬杂质A的HPLC谱图。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明并不受其限制。
布洛芬杂质A的制备
实施例1 2-(3-溴苯基)丙酸甲酯的制备
往干燥的100mL三口瓶中加入3-溴苯乙酸甲酯(4.58g,20mmol,1.0eq)，在N2保护下，加入无水四氢呋喃(30mL)，于-78℃下缓慢滴加2.0M二异丙基胺基锂的THF/庚烷/乙苯溶液(10.5mL,21mmol,1.05eq)。滴加完毕后搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(2.84g，20mmol,1.0eq)。加毕恢复室温继续搅拌3小时。向反应瓶中加入60mL水，然后用50mL二氯甲烷萃取，分液。水相再用30mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析分离，得2-(3-溴苯基)丙酸甲酯3.95g，收率82.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.47(t,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.19-7.28(m,2H),3.68-3.73(q,H),3.69(s,3H),1.51(d,J＝8Hz,3H)。
实施例2 2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯的制备
在N2保护下，往干燥的100mL三口瓶中加入碳酸钾(3.10g，22.5mmol，1.5eq)和四(三苯基膦)钯(693mg，0.6mmol，0.04eq)。然后加入2-(3-溴苯基)丙酸甲酯(3.64g，15mmol，1.0eq)的甲苯(30mL)溶液，搅拌升温至110℃反应18小时。降至室温，加入40mL水，分液，水相用甲苯(20mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析分离，得2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯1.99g，收率60.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.23-7.26(m,1H),7.13(d,J＝8Hz,1H),7.05-7.09(m,2H),3.67-3.73(q,1H),3.67(s,3H),2.48(d,J＝8Hz,2H)，1.87(m,1H)，1.51(d,J＝8Hz,3H)，0.92(d,J＝8Hz,6H)。
实施例3布洛芬杂质A的制备
往100mL单口瓶中加入2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯(1.99g，9mmol，1.0eq)，再加入甲醇/水(7:1，v：v)的混合溶液(20mL)，搅拌溶解，控制温度45℃反应5小时。反应液浓缩至干，加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取，分液，水相用1N HCl调节pH≈2～3，然后再用二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并后面两次二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得无色透明液体1.76g，纯度99.8％，收率95％，即为布洛芬杂质A。
MS(m/z)：207(M+H)+,229(M+Na)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.21-7.25(m,1H),7.13(d,J＝8Hz,1H),7.08(s,1H),7.04(d,J＝8Hz，1H),3.67-3.72(q,1H),2.45(d,J＝4Hz,2H)，1.84(m,1H)，1.49(d,J＝8Hz,3H)，0.89(d,J＝8Hz,6H)。
实施例4布洛芬杂质A的HPLC检测
布洛芬杂质A的HPLC检测方法如下：
色谱柱：InertSustain C18 4.6X250mm 5μm
流动相：
A:甲醇B:0.1％磷酸
流动相比例：A:B＝75:25
柱温：30℃
检测波长：215nm
流速：1.2mL/min
时间:35.00min
需要说明的是，上述各技术特征继续相互组合，形成未在上面列举的各种实施例，均视为本发明说明书记载的范围；并且，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (7)
1.一种布洛芬杂质A的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
（1）将3-溴苯乙酸甲酯溶解在无水溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ作用下，与碘甲烷反应，生成2-(3-溴苯基)丙酸甲酯，所述溶剂Ⅰ为N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、正己烷中的一种，所述碱Ⅰ为氢化钠、双三甲基硅基胺基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂中的一种；
（2）将2-(3-溴苯基)丙酸甲酯溶解在溶剂Ⅱ中，加入一定量的异丁基硼酸，再加入催化剂和碱Ⅱ，在一定的温度下反应10～20小时，生成2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯，所述溶剂Ⅱ为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种，所述碱Ⅱ为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠中的一种；
（3）将步骤（2）所得中间体2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯溶解在溶剂Ⅲ中，加入碱Ⅲ，于一定温度下反应1～6小时，经柱层析纯化制得布洛芬杂质A，所述溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜中的一种与水的混合溶液，且其与水的体积比为1～9:1，所述碱Ⅲ为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种。
2.根据权利要求1 所述的布洛芬杂质A的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述碱Ⅰ与3-溴苯乙酸甲酯的物质的量比为：1～1.2:1。
3.根据权利要求1 所述的布洛芬杂质A的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述的碘甲烷与3-溴苯乙酸甲酯的物质的量比为：0.9～1.1:1。
4.根据权利要求1 所述的布洛芬杂质A的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所加入的异丁基硼酸与2-(3-溴苯基)丙酸甲酯的物质的量比为1～2:1。
5.根据权利要求1 所述的布洛芬杂质A的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述的催化剂为四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯中的一种，且催化剂与2-(3-溴苯基)丙酸甲酯的物质的量比为0.01～0.05:1。
6.根据权利要求1 所述的布洛芬杂质A的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述碱Ⅱ与2-(3-溴苯基)丙酸甲酯的物质的量比为1～2:1。
7.根据权利要求1 所述的布洛芬杂质A的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述碱Ⅲ与2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯的物质的量比为1～2:1。
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