CN101402555B

CN101402555B - 一种(z)-3＇-羟基-3,4,4＇,5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法

Info

Publication number: CN101402555B
Application number: CN2008101982647A
Authority: CN
Inventors: 邹永; 都建立; 魏文; 陈爱民
Original assignee: Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Current assignee: Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2008-09-02
Publication date: 2011-07-13
Anticipated expiration: 2028-09-02
Also published as: CN101402555A

Abstract

本发明公开了一种以可再生天然植物资源为原料制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，采用天然来源的3，4，5-三甲氧基苯甲醛(五倍子提取衍生物)为原料，经二氯卡宾插入反应得到3，4，5-三甲氧基扁桃酸，还原即可得到3，4，5-三甲氧基苯乙酸，该化合物与天然来源的异香兰素发生Perkin反应即可构建顺式二苯乙烯骨架，再经脱羧反应得到(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。本发明以我国盛产的可再生资源--异香兰素及3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，替代日益枯竭的石油化工原料，具有良好的可持续开发能力及显著的经济、环境、生态效益。

Description

一种(Z)-3＇-羟基-3,4,4＇,5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种以可再生天然植物资源为原料制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法。

背景技术

(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(Combretastatin A-4，，简称CA4，结构见式1)为一种多羟基二苯乙烯类天然产物。研究证实该化合物能选择性抑制微管蛋白聚合和抗有丝分裂，具有很强的抗血管及抗肿瘤活性，可作为先导化合物用于肿瘤及血管异常增生所导致的相关疾病的治疗。CA4的水溶性磷酸化前体药物CA4P已经在美国和欧洲进入III期临床研究，有着巨大的市场潜力。

式1

Combretastatin A-4在自然界中是极其稀缺的，目前仅在南非灌木Combretum Caffrum的树皮中发现，而且含量极低(从77公斤干材中仅提取得到26.4毫克CA4，含量约0.343ppm)；尚未见其它天然植物资源中含有CA4的报道。因此，从天然植物中直接获取CA4不是理想和可能的途径，对资源破坏极大、对生态环境极其有害。目前，文献报道的制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法主要有三种：(1)Wittig反应方法(J.Med.Chem，1995，38：1666)，该方法采用毒性大且昂贵的三苯基膦，原料异香兰素的游离羟基需要保护，Wittig反应需要在-78℃的低温及绝对无水等苛刻的条件下进行，操作路线相对较长，总收率低。(2)Suzuki反应方法及其改良方法，Suzuki反应方法所涉及的中间体(Z)-5-(2′-溴代乙烯)-2-甲氧基酚的合成过程繁琐，原料3，4，5-三甲氧基苯硼酸的价格昂贵； Suzuki改良方法所采用的试剂如三苯基膦、有机钯试剂(Ph₃P)₄Pd等均比较昂贵，中间体1，1-二溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙烯和5-碘-2-甲氧基酚的制备也较困难。(3)Perkin反应方法(Liebigs.Ann.Chem，1996，2107；Synthesis，1999，9：1656；J.Org.Chem，2001，66：8135)，该反应采用的石油化工原料3，4，5-三甲氧基苯乙酸价格昂贵且无工业化来源，制备过程中需用氰化钠等剧毒物质，环境污染严重，对操作人员和环境的危害很大。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种环境友好、成本低、工艺简单的以可再生天然植物资源为原料制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种以可再生天然植物资源为原料制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，包括下述步骤：

(1)天然来源的3，4，5-三甲氧基苯甲醛(中药五倍子提取衍生物，结构式2)在相转移催化剂的作用下，加热至30～80℃，在碱性条件下和氯仿反应2～12小时后，经分离纯化处理，得到3，4，5-三甲氧基扁桃酸(盐)(结构式3，式中M＝H、Na或K)；

(2)所述3，4，5-三甲氧基扁桃酸(盐)在酸性条件下，加热60～120℃，与还原剂反应1～4小时，经分离纯化处理，得到3，4，5-三甲氧基苯乙酸(结构式4)；

式2 式3 式4

(3)所述3，4，5-三甲氧基苯乙酸在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，与天然来源的异香兰素(结构式5)反应2～12小时后，经纯化处理，得到(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸(结构式6)；

式5 式6

(4)所述(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在有机碱溶剂中经脱羧后，经分离纯化处理，最后得到(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。

步骤1中，所述碱性条件中的碱可采用NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃，优选为NaOH；碱的浓度为20～52％，优选为NaOH的浓度为50％，KOH的浓度为52％，Na₂CO₃的浓度为20％，K₂CO₃浓度为52％；碱与3，4，5-三甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶1～8，优选为1∶5。

步骤1中，所述相转移催化剂(PTC)可为季铵盐类催化剂、β-环糊精类(β-CD)催化剂、聚合物类催化剂、冠醚类催化剂、叔胺类催化剂或复合型催化剂；优选季铵盐类催化剂。所述季铵盐类催化剂可为四丁基溴化铵(TBAB)、四乙基溴化铵(TEAB)、三乙基丁基溴化铵(TEBB)、二甲基苯基苄基溴化铵(DMBBC)、二甲基乙基苯基溴化铵(DMEBB)、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、十六烷基三乙基溴化铵(CTMAB)、四甲基氯化铵或四丁基氯化铵；优选四丁基溴化铵(TBAB)、四乙基溴化铵(TEAB)或十六烷基三乙基溴化铵(CTMAB)。相转移催化剂用量为3，4，5-三甲氧基苯甲醛质量的10～25％，优选为18％。

步骤1中，反应温度优选55～60℃；反应时间优选6小时。

步骤2中，酸性条件所采用的酸为硫酸、盐酸、磷酸或乙酸；优选浓盐酸。

步骤2中，所述还原剂为无水氯化亚锡、二水合氯化亚锡、焦亚硫酸钠或亚磷酸；优选氯化亚锡。所述3，4，5-三甲氧基扁桃酸(盐)与还原剂的摩尔比为：3，4，5-甲氧基扁桃酸(盐)∶氯化亚锡＝1∶1～2；3，4，5-甲氧基取代扁桃酸(盐)∶焦亚硫酸钠＝1∶0.5～1；3，4，5-甲氧基扁桃酸(盐)∶亚磷酸＝1∶1～2；优选为3，4，5-甲氧基扁桃酸(盐)∶氯化亚锡＝1∶1.5；3，4，5-甲氧基扁桃酸(盐)∶焦亚硫酸钠＝1∶0.5～0.75；3，4，5-甲氧基扁桃酸(盐)∶亚磷酸＝1∶1.2。

步骤2中，反应时间优选2小时；反应温度优选80～85℃。

步骤3中，反应温度优选100～140℃，反应时间优选2～8小时。

步骤3中，所述3，4，5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素的摩尔比为1∶0.8～1.2，优选为1∶1；催化剂三乙胺与3，4，5-三甲氧基苯乙酸的摩尔比为1～4∶1，优选为2.5∶1；醋酐与3，4，5-三甲氧基苯乙酸的摩尔比为2～4∶1，优选为3∶1。

步骤3中，所述的纯化处理采用现有通常纯化处理的方法。

步骤4中，(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸的脱羧方法采用现有公开的方法：在喹林和金属Cu存在的条件下，在180～220℃，反应2～5小时，即可脱羧。

步骤4中，所述有机碱溶剂为含氮有机碱，包括喹啉、咪唑、甲基咪唑或二氮杂二环(DBU)；优选为喹啉。

上述步骤中，分离纯化处理可以采用现有文献公开的分离纯化处理方法，提纯时采用溶剂进行回流洗脱并重结晶得到晶体，所述溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液、丙酮和石油醚的混合液、乙醇水溶液、水或甲苯；优选水或乙酸乙酯和石油醚的混合液；更优选体积比为1:10～20的乙酸乙酯-石油醚。

本发明以天然来源的3，4，5-三甲氧基苯甲醛(五倍子提取衍生物)为原料，经二氯卡宾插入反应得到3，4，5-三甲氧基扁桃酸，还原即可得到3，4，5-三甲氧基苯乙酸，该化合物与天然来源的异香兰素发生Perkin反应即可构建顺式二苯乙烯骨架，再经脱羧反应得到(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。其合成路线如下：

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

(1)本发明采用的两种天然来源的原料3，4，5-三甲氧基苯甲醛及异香兰素合成高附加值天然产物CA4，这种以可再生植物资源替代日益枯竭的石油化工资源开发医药精细化学品，具有良好的可持续开发能力，并能产生显著的经济、环境、生态效益。

(2)本发明合成的CA4各片断均来自于天然，具有更好的生物相容性。

(3)后处理简单，采用绿色环保的溶剂进行重结晶即可将产物纯化，无需使用柱层析分离，环境污染小，大大降低了合成成本，且顺式选择性较文献报道的方法有所提高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

(一)制备3，4，5-三甲氧基扁桃酸(盐)：

实施例1

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，四丁基溴化铵(TBAB)0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至60℃，开始缓缓滴加5ml浓度为50％的氢氧化钠水溶液，反应6小时后停止反应，自然冷却至室温，抽滤并以乙醇洗涤，得到白色粉状固体(氯化钠和3，4，5-三甲氧基扁桃酸钠)，以水重结晶得白色晶体即为3，4，5-三甲氧基扁桃酸钠3.18g，产率60.2％。

实施例2

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，四乙基溴化铵(TEAB)0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至30℃，开始缓缓滴加2ml浓度为20％的氢氧化钠水溶液，反应12小时后停止反应，自然冷却至室温，抽滤并以乙醇洗涤，得到白色粉状固体(氯化钠和3，4，5-三甲氧基扁桃酸钠)，以水-乙醇重结晶得白色晶体即为3，4，5-三甲氧基扁桃酸钠2.98g，产率56.4％。

实施例3

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入3，4，5- 三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，十六烷基三乙基溴化铵(CTMAB)0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至80℃，开始缓缓滴加8ml浓度为50％的氢氧化钠水溶液，反应2小时后停止反应，自然冷却至室温，抽滤并以乙醇洗涤，得到白色粉状固体(氯化钠和3，4，5-三甲氧基扁桃酸钠)，加1∶1盐酸酸化至PH＝2～3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，再以乙酸乙酯-石油醚重结晶得微黄色固体即为3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.91g，产率60.1％。

实施例4

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，三乙基苄基氯化铵(TEBA)0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至30℃，开始缓缓滴加10ml浓度为20％的氢氧化钾水溶液，反应12小时后停止反应，自然冷却至室温，抽滤并以乙醇洗涤，得到白色粉状固体(氯化钾和3，4，5-三甲氧基扁桃酸钾)，加1∶1盐酸酸化至PH＝2～3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，再以丙酮-石油醚重结晶得微黄色固体即为3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.83g，产率58.5％。

实施例5

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，四丁基氯化铵0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至80℃，开始缓缓滴加5ml浓度为52％的氢氧化钾水溶液，反应2小时后停止反应，自然冷却至室温，加适量水使固体全部溶解，倒入分液漏斗除去有机层，水层以氯仿洗涤至有机层基本无色，加1∶1硫酸酸化至PH＝2～3，以乙酸乙酯萃取，合并有机层以无水硫酸镁干燥，浓缩，再以乙醇-水重结晶得微黄色固体即为3，4，5-三甲氧基扁桃酸3.26g，产率67.4％。

实施例6

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，四丁基溴化铵(TBAB)0.39g和十六烷基磺酸钠0.1g，25ml氯仿，搅拌溶解后升温至30℃，开始缓缓滴加10ml浓度为20％的碳酸钠水溶液，反应12小时后停止反应，自然冷却至室温，加适量水使固体全部溶解，倒入分液漏斗除去有机层，水层以氯仿洗涤至有机层基本无色，加1∶1磷酸酸化至PH＝2～3，以乙酸乙酯萃取，合并有机层以无水硫酸镁干燥，浓缩，再以甲苯重结晶得微黄色固体即为3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.81g，产率58.1％。

实施例7

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，二甲基苯基苄基溴化铵(DMBBC)0.98g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至80℃，开始缓缓滴加5ml浓度为52％的碳酸钾水溶液，反应2小时后停止反应，自然冷却至室温，进行离心甩料，得到白色粉状固体(氯化钾和3，4，5-三甲氧基扁桃酸钾)3.92g，产率73.3％。

(二)制备3，4，5-三甲氧基苯乙酸：

实施例8

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸钠2.64g(0.01mol)和二水合氯化亚锡3.39g(0.015mol)，浓盐酸10ml，加热至80～85℃，反应2小时，趁热加入适量水，冷却结晶，抽滤得白色晶体即为3，4，5-三甲氧基苯乙酸1.68g，产率74.4％。

实施例9

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸钠2.64g(0.01mol)和无水氯化亚锡1.90g(0.01mol)，稀硫酸10ml，加热至120℃，反应1小时，趁热加入适量水，冷却结晶，抽滤得白色晶体即为3，4，5-三甲氧基苯乙酸1.44g，产率63.7％。

实施例10

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.42g(0.01mol)和二水合氯化亚锡4.52g(0.02mol)，磷酸10ml，加热至120℃，反应4小时，趁热加入适量水，冷却结晶，抽滤得白色晶体即为3，4，5-三甲氧基苯乙酸1.17g，产率51.8％。

实施例11

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.42g(0.01mol)和焦亚硫酸钠1.90g(0.01mol)，乙酸10ml，加热至 120℃，反应1小时，趁热加入适量水，冷却结晶，抽滤得白色晶体即为3，4，5-三甲氧基苯乙酸0.98g，产率43.4％。

实施例12

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.42g(0.01mol)和焦亚硫酸钠3.8g(0.02mol)，乙酸10ml，加热至60℃，反应6小时，趁热加入适量水，冷却结晶，抽滤得白色晶体即为3，4，5-三甲氧基苯乙酸1.03g，产率45.6％。

实施例13

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.42g(0.01mol)和亚磷酸0.82g(0.01mol)，浓盐酸10ml，加热至120℃，反应1小时，趁热加入适量水，冷却结晶，抽滤得白色晶体即为3，4，5-三甲氧基苯乙酸1.12g，产率49.6％。

实施例14

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸钾和氯化钾混合物5.0g(约含3，4，5-三甲氧基扁桃酸钾0.01mol)和亚磷酸1.64g(0.02mol)，加热至60℃，反应6小时，趁热加入适量水，固体全部溶解后冷却结晶，抽滤得白色晶体即为3，4，5-三甲氧基苯乙酸1.28g，产率56.6％。

(三)制备(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸：

实施例15

称取3，4，5-三甲氧基苯乙酸4.52g(0.02mol)，异香兰素3.04g(0.02mol)加入反应瓶中，用6.12g(0.06mol)醋酐溶解，再加入5.05g(0.05mol)三乙胺，加热至110℃，反应6小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后得淡黄色固体(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重得6.64g，收率92.2％，以乙醇重结晶得5.89g淡黄色晶体，收率81.8％。

实施例16

称取3，4，5-三甲氧基苯乙酸4.52g(0.02mol)，异香兰素2.43g(0.016mol)加入反应瓶中，用4.08g(0.04mol)醋酐溶解，再加入2.02g(0.02mol)三乙胺，加热至100℃，反应8小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后得淡黄色固体(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重得4.98g，收率86.5％，以乙醇重结晶得4.31g淡黄色晶体，收率74.8％。

实施例17

称取3，4，5-三甲氧基苯乙酸4.52g(0.02mol)，异香兰素3.65g(0.024mol)加入反应瓶中，用8.16g(0.08mol)醋酐溶解，再加入8.08g(0.08mol)三乙胺，加热至140℃，反应2小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后得淡黄色固体(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重得6.38g，收率88.6％，以乙醇重结晶得5.71g淡黄色晶体，收率79.3％。

(四)制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯：

实施例18

将(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol)，Cu粉1.5g，喹啉10mL，在210℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次盐酸，饱和食盐水，水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色晶体(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.53g(收率60.2％)。

实施例19

将(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol)，Cu粉1.5g，氮甲基咪唑10mL，在200℃下搅拌3小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次盐酸，饱和食盐水，水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色晶体(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.48g(收率54.5％)。

实施例20

将(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol)，Cu粉1.5g，DBU10mL，在220℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次盐酸，饱和食盐水，水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色晶体(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.51g(收率58.2％)。

实施例21

将(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol)，Cu粉1.5g，咪唑10g，在180℃下搅拌5小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次盐酸，饱和食盐水，水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色晶体(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.49g(收率56.3％)。

测试例1

(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的熔点及光谱数据测定，结果如下：mp：116～117℃(文献值115～116℃)。Ms m/z(％)：316(M⁺，100)，301(75)。 ¹HNMR(δ，ppm，J/Hz)：6.91(d，1H，J＝2.0)；6.79(dd，1H，J＝，2.0)；6.71(d，1H，J＝8.0)；6.51(s，2H)；6.45(d，1H，J＝12.4)；6.42(d，1H，J＝12.4)；5.49(s，1H)；3.89(s，3H)；3.84(s，3H)；3.68(s，6H)。IR(KBr)：3424，3002，2938，2836，1610，1579，1508，1459，1419，1328，1182，1025，1004，944，881，854，796，765。

从以上结果证明该化合物为(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。

Claims

1.一种以可再生天然植物资源为原料制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于包括下述步骤：

(1)天然来源的3，4，5-三甲氧基苯甲醛在相转移催化剂的作用下，加热至30～80℃，在碱性条件下和氯仿反应2～12小时后，经分离纯化处理，得到3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐；

(2)所述3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐在酸性条件下，加热60～120℃，与还原剂反应1～4小时，经分离纯化处理，得到3，4，5-三甲氧基苯乙酸；

(3)所述3，4，5-三甲氧基苯乙酸在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，与天然来源的异香兰素反应2～12小时后，经纯化处理，得到(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸；

2.根据权利要求1所述的制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于：步骤1中，所述碱性条件中的碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃；碱的浓度为20～52％；碱与3，4，5-三甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶1～8。

3.根据权利要求1所述的制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于：步骤1中，所述相转移催化剂为季铵盐类催化剂、β-环糊精类催化剂或冠醚类催化剂；相转移催化剂用量为3，4，5-三甲氧基苯甲醛质量的10～25％。

4.根据权利要求1所述的制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于：步骤2中，所述还原剂为无水氯化亚锡、二水合氯化亚锡、焦亚硫酸钠或亚磷酸；所述3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐与还原剂的摩尔比为：3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐∶氯化亚锡＝1∶1～2；3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐∶焦亚硫酸钠＝1∶0.5～1；3，4，5-三甲氧基扁桃酸或其盐∶亚磷酸＝1∶1～2。

5.根据权利要求1所述的制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于：步骤3中，所述3，4，5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素的摩尔比为1∶0.8～1.2；催化剂三乙胺与3，4，5-三甲氧基苯乙酸的摩尔比为1～4∶1；醋酐与3，4，5-三甲氧基苯乙酸的摩尔比为2～4∶1。

6.根据权利要求1所述的制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于：步骤4中，所述有机碱溶剂为喹啉、咪唑、甲基咪唑或二氮杂二环。