CN103288605B - 考布他丁的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种考布他丁的合成方法,由超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸、制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、制备考布他丁步骤组成。本发明与现有考布他丁的合成方法相比,采用了超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸,使反应时间缩短,产率提高;在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸步骤中,先让异香兰素与乙酸酐反应生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛,保护了酚羟基,后加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸,降低了反应温度,提高了产品的收率。采用本发明方法合成的考布他丁具有产品成本低、收率高、纯度高等优点。
Description
技术领域
本发明属于他丁类药物技术领域,具体涉及到考布他丁。
技术背景
考布他丁(Combretastatin A-4,1)是从非洲灌木Combretum Caffrum的树皮中分离得到的抗癌活性化合物,化学名为(Z)-3′-羟基-3,4,4′,5-四甲氧基二苯乙烯。考布他丁通过干扰肿瘤细胞微管和纺锤体的形成,进而阻断其有丝分裂过程,呈现出良好的抗肿瘤活性。由于考布他丁具有化学结构简单、毒副作用低、抗肿瘤活性强等特点而受到药物化学家的极大关注。
目前,文献报道考布他丁的制备方法主要有四种:(1)通过维蒂希反应来制备(J.Med.Chem.,1995,38:1666-1672;Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6:157-160),该方法选择性差,Z/E两种构型产物的量相当,分离得到单一构型的产物比较困难,总收率也较低。(2)通过薗头偶合反应来制备(Liebigs.Ann.,1996,12:2107-2113;Synthesis,1999,9:1656-1660),该方法最终能得到结构单一的考布他丁,但反应过程中需用到钯/碳催化剂及一些价格昂贵的试剂。(3)通过铃木反应来制备(J.Org.Chem.,2001,66:8135-8138),该方法使用的稀土金属催化剂和3,4,5-三甲氧基苯硼酸的价格昂贵,部分中间体的制备过程繁琐。(4)通过珀金反应来制备(J.Org.Chem.,2001,66:8135-8138;CN,101402555A),该方法的反应温度高,产率低,产品不易分离纯化。
发明内容
本发明所要解决技术问题在于克服上述考布他丁合成方法的缺点,提供一种成本低、工艺简单、收率高、纯度好的考布他丁的合成方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是:考布他丁的化学结构式为1
该方法合成路线为:
该方法的合成步骤如下:
1、超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸(2)
在超声波的促进下,3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下,40~60℃反应1~6小时,3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1:3~8,四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的10%~20%,分离纯化,得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸。
2、制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸(4)
在三乙胺的存在下,异香兰素与乙酸酐在0~50℃反应30~60分钟,生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛;在其反应的混合物中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(3),于相同温度下继续反应4~6小时,3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1:1~3:1.5~4:2~4,碱水解,分离纯化,得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸。
3、制备考布他丁(1)
(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、铜粉和溶剂喹啉,在200℃反应4小时,(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1:4~6:25~35,加入喹啉等体积的乙醚,再用硅藻土过滤,有机相用2mol/L的盐酸水溶液洗涤3~5次,水相再用乙醚萃取3~5次,合并全部有机相,该有机相分别用饱和的碳酸钠水溶液、水、饱和的氯化钠水溶液洗涤2~3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩,进行柱色谱分离,得到考布他丁(1),柱色谱分离的洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5的混合溶液。
在本发明的超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸(2)的步骤1中,在超声波的促进下,3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下,40~60℃反应1~6小时,3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的最佳摩尔比为1:6,四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的18%,分离纯化,得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸;
在本发明的制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸(4)的步骤2中,在三乙胺的存在下,异香兰素与乙酸酐在17℃反应30分钟,生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛;在其反应的混合物中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(3),于相同温度下继续反应4~6小时,3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的最佳摩尔比为1:1.3:4:4,碱水解,分离纯化,得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸。
在本发明的制备考布他丁(1)的步骤3中,(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、铜粉和溶剂喹啉,在200℃反应4小时,(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的最佳摩尔比为1:5:30,加入喹啉等体积的乙醚,再用硅藻土过滤,有机相用2mol/L的盐酸水溶液洗涤3~5次,水相再用乙醚萃取3~5次,合并全部有机相,该有机相分别用饱和碳酸钠溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤2~3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩,进行柱色谱分离,得到考布他丁(1),柱色谱分离的洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5的混合溶液。
本发明与现有考布他丁的合成方法相比,采用了超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸,使反应时间缩短,产率提高;在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸步骤中,先让异香兰素与乙酸酐反应生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛,保护了酚羟基,后加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸,大幅度降低了反应温度,提高了产品的收率,降低了产品的成本。采用本发明方法合成的考布他丁具有产品成本低、收率高、纯度高等优点,本发明可用于考布他丁的工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但本发明并不局限于下述实施例。
所用仪器:KQ-400KDE型高功率数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司);Bruker AVANCE 400超导傅立叶数字化核磁共振谱仪;Bruker maXis UHR-TOF高分辨质谱仪;X-6显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)。
实施例1
本实施例考布他丁的合成方法步骤如下:
1、超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸(2)
在功率为50W超声波的促进下,将3.92g(0.02mol)的3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液5mL和12mL氯仿在0.70g四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下,60℃反应2小时,3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1:6,四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的18%,分离纯化,得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸,产率为50%。
2、制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸(4)
在0.40g(4mmol)三乙胺的存在下,0.20g(1.3mmol)异香兰素与0.43g(4mmol)乙酸酐在25℃反应30~60分钟,生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛;在其反应的混合物中加入0.23g(1mmol)3,4,5-三甲氧基苯乙酸(3),于相同温度下继续反应6小时,3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1:1.3:4:4,碱水解,分离纯化,得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸,产率为96%。
3、制备考布他丁(1)
取3.60g(10mmol)(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、3.20g(50mmol)铜粉和35mL喹啉溶剂,在200℃反应4小时,(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1:5:30,加入喹啉等体积的乙醚,再用硅藻土过滤,有机相用2mol/L的盐酸水溶液洗涤3~5次,水相再用乙醚萃取3~5次,合并全部有机相,该有机相分别用饱和的碳酸钠水溶液、水、饱和的氯化钠水溶液洗涤2~3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩,进行柱色谱分离,得到考布他丁(1),产率为64%,柱色谱分离的洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5的混合溶液。所制备的考布他丁的结构表征如下:
mp:82-83℃;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.69(s,6H,3,5-OCH3),3.84(s,3H,4-OCH3),3.85(s,3H,4′-OCH3),5.57(s,1H,OH),6.41(d,J=12.2Hz,1H,CH=),6.47(d,J=12.2Hz,1H,CH=),6.53(s,2H,2,6-ArH),6.73(d,J=8.3Hz,1H,5′-ArH),6.79(dd,J=1.8,8.3Hz,1H,6′-ArH),6.92(d,J=1.9Hz,1H,2′-ArH);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:56.0,60.9,106.2,110.4,115.1,121.1,129.1,129.5,130.7,132.7,137.3,145.3,145.8,152.9;IRνmax(KBr)cm-1:3381,3000,2942,2834,1712,1581,1511,1454,1401,1329,1274,1234,1177,1133,1036,1003,976,940,877,854,794,761;HRMS(ESI)calcd.forC18H20O5[M+Na]+,Cal:339.1209,found:339.1212.
实施例2
本实施例考布他丁的合成方法步骤如下:
在超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸(2)步骤1中,在功率为50W超声波的促进下,将3.92g(0.02mol)的3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液2.5mL和12mL氯仿在0.40g四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下,60℃反应2小时,3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1:3,四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的10%,分离纯化,得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸。
在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸(4)步骤2中,在0.15g(1.5mmol)三乙胺的存在下,0.15g(1mmol)异香兰素与0.21g(2mmol)乙酸酐在0℃反应30~60分钟,生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛;在其反应的混合物中加入0.23g(1mmol)3,4,5-三甲氧基苯乙酸(3),于相同温度下继续反应4小时,3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1:1:1.5:2,碱水解,分离纯化,得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸。
在制备考布他丁(1)步骤3中,取3.60g(10mmol)(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、2.56g(40mmol)铜粉和30mL喹啉溶剂,在200℃反应4小时,(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1:4:25,该步骤中的其他步骤与实施例1相同。制备成考布他丁。
实施例3
本实施例考布他丁的合成方法步骤如下:
在超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸(2)步骤1中,在功率为50W超声波的促进下,将3.92g(0.02mol)的3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液6.5mL和12mL氯仿在0.78g四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下,60℃反应2小时,3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1:8,四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的20%,分离纯化,得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸。
在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸(4)步骤2中,在0.40g(4mmol)三乙胺的存在下,0.46g(3mmol)异香兰素与0.43g(4mmol)乙酸酐在50℃反应30~60分钟,生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛;在其反应的混合物中加入0.23g(1mmol)3,4,5-三甲氧基苯乙酸(3),于相同温度下继续反应5小时,3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1:3:4:4,碱水解,分离纯化,得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸。
在制备考布他丁(1)步骤3中,取3.60g(10mmol)(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、3.84g(60mmol)铜粉和40mL喹啉溶剂,在200℃反应4小时,(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1:6:35,该步骤中的其他步骤与实施例1相同。制备成考布他丁。
为了验证本发明的有益效果,发明人采用本发明实施例1与不用超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸(2)进行了对比实验,实验情况如下:
1、超声波处理对3,4,5-三甲氧基扁桃酸(2)产率的影响
(1)超声波处理制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸(2)步骤与实施例1相同。
(2)不用超声波处理制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸(2)的步骤如下:
将3.92g(0.02mol)3,4,5-三甲氧基苯甲醛,0.70g四丁基溴化铵和12mL氯仿、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液5mL,60℃反应6小时,分离纯化,得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸,产率为40%。
对比实验结果表明,超声波处理制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸(2)使反应时间缩短了4小时,产率提高了10%。
2、制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸(4)步骤2中反应温度和操作步骤对产率的影响
(1)制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸(4)与实施例1相同。
(2)在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸(4)步骤2中,称取0.23g(1mmol)3,4,5-三甲氧基苯乙酸,0.20g(1.3mmol)异香兰素,0.43g(4mmol)乙酸酐,0.40g(4mmol)三乙胺,加热至110℃,反应6小时后,碱水解,分离纯化,得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸,产率为31%。
对比实验结果表明,反应温度为25℃和后加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(3),使制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸(4)的产率提高了65%。
Claims (3)
1.一种考布他丁的合成方法,考布他丁的化学结构式为1
其合成路线如下:
该方法的特征在于:
1)超声法制备化学结构式为2的3,4,5-三甲氧基扁桃酸
在超声波的促进下,3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下,40~60℃反应1~6小时,3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1:3~8,四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的10%~20%,分离纯化,得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸;
2)制备化学结构式为4的(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸
在三乙胺的存在下,异香兰素与乙酸酐在0~50℃反应30~60分钟,生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛;在其反应的混合物中加入化学结构式为3的3,4,5-三甲氧基苯乙酸,于相同温度下继续反应4~6小时,3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1:1~3:1.5~4:2~4,碱水解,分离纯化,得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸;
3)制备化学结构式为1的考布他丁
(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸、铜粉和溶剂喹啉,在200℃反应4小时,(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1:4~6:25~35,加入喹啉等体积的乙醚,再用硅藻土过滤,有机相用2mol/L的盐酸水溶液洗涤3~5次,水相再用乙醚萃取3~5次,合并全部有机相,该有机相分别用饱和的碳酸钠水溶液、水、饱和的氯化钠水溶液洗涤2~3次,用无水硫酸镁干燥,浓缩,进行柱色谱分离,得到化学结构式为1的考布他丁,柱色谱分离的洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5的混合溶液。
2.根据权利要求1所述的考布他丁的合成方法,其特征在于:在超声法制备化学结构式为2的3,4,5-三甲氧基扁桃酸的步骤1)中,在超声波的促进下,3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下,40~60℃反应1~6小时,3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1:6,四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的18%,分离纯化,得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸。
3.根据权利要求1所述的考布他丁的合成方法,其特征在于:在制备化学结构式为4的(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸步骤2)中,在三乙胺的存在下,异香兰素与乙酸酐在17℃反应30分钟,生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛;在其反应的混合物中加入化学结构式为3的3,4,5-三甲氧基苯乙酸,于相同温度下继续反应4~6小时,3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1:1.3:4:4,碱水解,分离纯化,得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸。
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超声波相转移催化合成扁桃酸;凌绍明等;《化学世界》;20051231(第9期);第551-554页 * |
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