CN101481334A - 一种适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于卡巴拉汀的制备方法技术领域。本发明所说的适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，是将3－((S)－1－((S)－1－苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯催化氢化脱除乙苯基，然后甲基化反应得到。本发明的合成路线是目前不对称合成卡巴拉汀路线中步骤最短的，避免了由于后拆分路线带来的巨大损失，先成酯也避免了前拆分路线后成酯带来的羟基脱保护问题，减少了污染。本发明每一步反应收率均较高，原料易得，无需特殊设备，操作简便，污染较小，综合成本低，适合国内工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于卡巴拉汀的制备方法技术领域。
背景技术
重酒石酸卡巴拉汀是诺华公司开发的第二代选择性作用于中枢的、可逆的、长效非竞争性乙酰胆碱酯酶(AchE)和丁酰胆碱酯酶(BchE)抑制剂，其不仅可用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆(AD)，而且可用于治疗轻、中度帕金森型痴呆。对晚期重症AD患者疗效更显著，是目前国际普遍认可，评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。随着全球人口老龄化的趋势，老年痴呆患者也迅速增多，该药的市场巨大，然而由于该药的生产成本较高而导致最终市场价格昂贵，在经济上加重了因老年患者长期服用的负担，所以寻找合适的、更优化的合成方法，降低生产成本，使其更适合在国内生产，最终价格平民化，造福广大老年痴呆患者十分必要。
卡巴拉汀是重酒石酸卡巴拉汀的重要的中间体，其结构式如式(3)所示：
其合成方法已有较多报道，主要分为两种，一种是通过合成外消旋的卡巴拉汀后进行拆分得到卡巴拉汀或者拆分另一前中间体3-(1-氨乙基)苯酚(或1-(3-甲氧基苯基)乙基胺)后继续制备卡巴拉汀，另一种是通过不对称合成直接制备卡巴拉汀，前者由原研厂研发，而后者是目前开发的主流方向。
DE3805744报道通过D-DTTA对外销旋的卡巴拉汀进行拆分获得了卡巴拉汀。
GB2203040和WO2005061446更详尽地报道了用D-DTTA对外销旋的卡巴拉汀进行拆分获得了卡巴拉汀的方法，但要获得高纯度的卡巴拉汀需要经过多次结晶，收率仅为4.4％。
WO20060122417报道了用D(+)-10-樟脑磺酸拆分3-(1-氨乙基)苯酚后进一步制备卡巴拉汀。
Bull.Chem.Soc.Jpn.，66，3414-3418报道用(S)扁桃酸拆分1-(3-甲氧基苯基)乙基胺后进一步制备卡巴拉汀；通过拆分的方法虽然简单易行，但损耗巨大，收率低。
WO2007104359报道了通过镱式路易斯酸不对称合成出一个包括3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的通式化合物，指出该通式化合物可以用来制备卡巴拉汀，但没有具体的合成路线和实施例。
常规后拆分路线：
常规前拆分路线：
发明内容
综合比较上述文献中各种卡巴拉汀制备方法的种种缺陷，本申请的发明人探索出了一种新的不对称合成制备卡巴拉汀的方法，反应路线如下所示：
本发明的目的就是提供一种操作简单、成本低、污染小，所需设备大众化，适合国内工业化生产的方法来制备卡巴拉汀。
为达上述目的，本发明采取的具体技术方案如下：
一种适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，包括如下步骤：
a、将式(1)催化氢化脱除乙苯基，得式(2)化合物
b、将式(2)化合物甲基化反应得式(3)化合物
上述的步骤a，式(1)所用的催化剂可以是以下物质的一种：雷尼镍、钯碳、铂碳、铂或钯的金属化物，最佳为钯碳。反应温度一般在30-150℃，优选60-70℃。该步反应合适的压力条件是2-50atm，由于在高压环境下能加快反应速度，同时考虑设备及安全性等因素，优选在10-20atm。所用的溶剂为一般的常用有机溶剂，如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或甲苯等，最佳为甲醇。
上述的步骤b，甲基化反应时所用的试剂为多聚甲醛和甲酸，也可以选择甲醛溶液与甲酸等。由于甲酸在此反应中可以同时做为溶剂使用，所以不需要使用其它的溶剂也是可行的。反应温度一般在40-120℃，优选90-100℃。
式(1)化合物为已知化合物，本申请的发明人同时也发现了该化合物一种新的制备方法，与现有技术相比大大节约了成本。因此，本发明优选的技术方案是，式(1)化合物采用如下的方法制备：
将式(4)在钛酸四异丙酯催化下与手性胺反应，然后催化氢化得到目标产物式(1)：
催化氢化反应时在常压或高压条件下都是可行的，一般选择在0-50atm的条件下，优选10-20atm。反应温度30-150℃，优选60-70℃。
本发明的有益效果：
1、本发明的合成路线是目前不对称合成卡巴拉汀路线中步骤最短的，避免了由于后拆分路线带来的巨大损失，先成酯也避免了前拆分路线后成酯带来的羟基脱保护问题，减少了污染。
2、本发明每一步反应收率均较高，原料易得，无需特殊设备，操作简便，污染较小，综合成本低，适合国内工业化生产。
3、其关键中间体3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的合成在钛酸四异丙酯存在下获得了高收率和高纯度，钛酸四异丙酯的价格是现有类似报道技术中使用的醋酸镱的十分之一，成本优势十分明显。
具体实施方式
实施例1：3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物1)的制备
向反应器中投入3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(式4)10g(0.05mol)，(S)-1-苯乙胺5.5g(0.05mol)，钛酸四异丙酯19g(0.07mol)和乙酸乙酯85ml于30℃搅拌反应2小时，加入10％钯碳0.5g，通氢，于65℃、15atm下反应15小时，TLC监测化合物(4)反应完全，冷却抽滤，向母液中加入1N氢氧化钠液100ml室温搅拌1小时，抽滤，母液分层，水层用乙酸乙酯50ml×2次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80ml×3次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得黄色清液13.5g，收率92％，纯度98％。
实施例2：(S)-3-(1-胺基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物2)的制备
向反应器中投入化合物(1)10g(0.03mol)和甲醇100ml，加入10％钯碳0.5g，搅拌通氢，于65℃、15atm下反应8小时，TLC监测化合物(1)反应完全，冷却抽滤，母液于40℃下旋干，加入10％碳酸钾液100ml室温搅拌1小时，用乙酸乙酯50ml×4次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水50ml×3次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得黄色清液6.7g，收率98.5％。
实施例3：
向反应器中投入化合物(1)10g(0.03mol)和甲醇100ml，加入10％钯碳1g，搅拌通氢，于35℃、2atm下反应96小时，TLC监测化合物(1)反应完全，冷却抽滤，母液于40℃下旋干，加入10％碳酸钾液100ml室温搅拌1小时，用乙酸乙酯50ml×4次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水50ml×3次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得黄色清液5.8g，收率85.0％。
实施例4
向反应器中投入化合物(1)10g(0.03mol)和甲苯100ml，加入10％钯碳1g，搅拌通氢，于110℃、10atm下反应8小时，TLC监测化合物(1)反应完全，冷却抽滤，母液加入到10％碳酸钾液100ml中室温搅拌1小时，分层，水层用甲苯50ml×2次提取，合并有机层，用饱和食盐水50ml×3次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得黄色清液6.5g，收率96.2％。
实施例5：卡巴拉汀(化合物3)的制备
向反应器中投入化合物(2)5g(0.02mol)，多聚甲醛1.8g(0.06mol)和88％甲酸4.5ml(0.1mol)加热搅拌于45℃反应42小时，于60℃下旋干，加入10％氢氧化钠液20ml和乙酸乙酯20ml，室温搅拌0.5小时，分层，水层再用乙酸乙酯20ml×2次提取，分层，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水20ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得淡黄色清液4.1g，收率73％。
实施例6：卡巴拉汀(化合物3)的制备
向反应器中投入化合物(2)5g(0.02mol)，多聚甲醛1.8g(0.06mol)和88％甲酸4.5ml(0.1mol)加热搅拌于95℃反应8小时，冷却，于60℃下旋干，加入10％氢氧化钠液20ml和乙酸乙酯20ml，室温搅拌0.5小时，分层，水层再用乙酸乙酯20ml×2次提取，分层，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水20ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得淡黄色清液4.6g，收率82％。
Claims (11)
1.一种适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，包括如下步骤：
a、将式(1)催化氢化脱除乙苯基，得式(2)化合物
b、将式(2)化合物甲基化反应得式(3)化合物
2.如权利要求1所示的适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：步骤a所用的催化剂为以下物质的一种：雷尼镍、钯碳、铂碳、铂或钯的金属化物。
3.如权利要求2所示的适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：步骤a所用的催化剂为钯碳。
4.如权利要求1所示的适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：步骤a反应时的压力在10-20atm。
5.如权利要求1所示的适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：反应温度60-70℃。
6.如权利要求1所示的适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：步骤a所用的溶剂为甲醇。
7.如权利要求1所示的适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：步骤b甲基化反应时所用的试剂为多聚甲醛和甲酸，或甲醛溶液与甲酸。
8.如权利要求1所示的适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：步骤b的反应温度为90-100℃。
9.如权利要求1—8所述的任一适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：式(1)化合物是将式(4)化合物在钛酸四异丙酯催化下与手性胺反应，然后催化氢化得到的
10.如权利要求9所述的适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：反应压力在10-20atm。
11.如权利要求9所述的适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于：反应温度为60-70℃。
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