CN105907833B - 一种酶法拆分制备(s)-1-(1-萘基)乙胺的方法 - Google Patents

一种酶法拆分制备(s)-1-(1-萘基)乙胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105907833B
CN105907833B CN201610298721.4A CN201610298721A CN105907833B CN 105907833 B CN105907833 B CN 105907833B CN 201610298721 A CN201610298721 A CN 201610298721A CN 105907833 B CN105907833 B CN 105907833B
Authority
CN
China
Prior art keywords
naphthyl
ethylamine
racemization
candida antarctica
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610298721.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105907833A (zh
Inventor
汪斌
贺沁婷
梁国斌
姚鹏飞
刘维桥
翁居轼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Institute of Technology
Original Assignee
Jiangsu Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Institute of Technology filed Critical Jiangsu Institute of Technology
Priority to CN201610298721.4A priority Critical patent/CN105907833B/zh
Publication of CN105907833A publication Critical patent/CN105907833A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105907833B publication Critical patent/CN105907833B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及酶法制备(S)‑1‑(1‑萘基)乙胺的方法。本发明以大孔树脂吸附南极假丝酵母脂肪酶B，再以戊二醛交联，得到固定化南极假丝酵母脂肪酶B。以固定化脂肪酶为催化剂，以甲苯为溶剂，乙酸乙酯为酰基供体，(S)‑1‑(1‑萘基)乙酮肟选择性被酯化，而(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺没有被酯化，并且在消旋催化剂与氢气作用下发生消旋反应。本发明中固定化南极假丝酵母脂肪酶B可以在较高温度下将1‑(1‑萘基)乙酮肟完全转化为(S)‑1‑(1‑萘基)乙胺乙酯，该反应具有反应时间短，产物光学纯度高等特点。

Description

一种酶法拆分制备(S)-1-(1-萘基)乙胺的方法
技术领域
本发明涉及一种生物拆分法，具体涉及(S)-1-(1-萘基)乙胺的固定化酶拆分制备方法。
背景技术
(S)-1-(1-萘基)乙胺是一种重要的手性医药中间体，目前制备(S)-1-(1-萘基)乙胺的方法主要包括以下几类(以原料分类)：
(1)1-(1-萘基)乙酮不对称合成：如下式所示，1-(1-萘基)乙酮先在手性铑催化剂的作用下催化氢化为(R)-α-萘乙醇，再还原得到(S)-α-萘乙胺(如国际专利文献WO2004110976A2)。该方法中采用的手性铑催化剂结构复杂，制备困难，成本较高，因此，难以工业化大规模生产。
Figure BDA0000983175220000011
(2)1-(1-萘基)乙胺化学拆分法：1-(1-萘基)乙胺的合成一般是以1-(1-萘基)乙酮先合成酮肟，接着加氢还原成1-(1-萘基)乙胺，再以L-天冬氨酸(如中国专利文献CN101407465A)等手性拆分剂与1-(1-萘基)乙胺消旋体成盐，利用不同手性1-(1-萘基)乙胺盐在溶剂中的溶解度不同，通过结晶将(S)-1-(1-萘基)乙胺和(R)-1-(1-萘基)乙胺分离，如下式所示。该过程流程比较长，且理论收率最大只有50％。化学拆分法的不足在于：若采用价格低廉的手性拆分剂(手性萘普生(如国际专利文献WO2008058235A2)、手性酒石酸(如国际专利文献WO2004110976A2、中国专利文献CN101735070A、中国专利文献CN103420845A))则收率较低，产品纯度也较低；而效果相对较好的手性拆分剂(如手性α-羟基萘乙酸(如美国专利文献US6342636B1))则价格昂贵，同样限制了其工业化大规模生产。
(3)1-(1-萘基)乙胺生物拆分法：由于化学拆分剂的缺点，人们选择了酶作为拆分剂。酶法拆分的优点在于：条件温和，底物识别性好，产品纯度高。但是酶法拆分最高拆分理论收率是50％，如提高收率，需结合消旋工艺，整个工艺路线较长，如下式所示。
Figure BDA0000983175220000022
发明内容
本发明目的是提供一种固定化南极假丝酵母脂肪酶B来拆分1-(1-萘基)乙酮肟，获得手性S型1-(1-萘基)乙胺酯，接着在碱性条件下水解得到S型1-(1-萘基)乙胺。主要解决目前酶法反应速度慢等问题，提高南极假丝酵母脂肪酶B拆分的反应速率。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种酶法拆分制备(S)-1-(1-萘基)乙胺的方法，以固定化南极假丝酵母脂肪酶B为催化剂，以乙酸乙酯为酰基供体，在有机溶剂中，将(S)-1-(1-萘基)乙酮肟选择性酯化成(S)-1-(1-萘基)乙胺乙酯，将(R)-1-(1-萘基)乙酮肟在消旋催化剂作用下与氢气发生消旋反应，最后将(S)-1-(1-萘基)乙胺乙酯在氢氧化钠溶液中水解得到(S)-1-(1-萘基)乙胺。其过程为：
作为优选，所述有机溶剂为甲苯。
具体地，所述(S)-1-(1-萘基)乙酮肟选择性酯化成(S)-1-(1-萘基)乙胺乙酯的反应温度为60-90℃。为了获得更好的酯化效果，优选为80℃。
具体地，所述固定化南极假丝酵母脂肪酶B是用大孔树脂吸附南极假丝酵母脂肪酶B液，再用0.5％戊二醛溶液交联。
具体地，所述大孔树脂为D3520、D4020、NKA-9、H103、D151、D152、D113、D110、D301、D370、D392中的一种。
具体地，所述消旋催化剂为CuY、雷尼镍、Pd/C、Ni/TiO2、Ni/ZrO2中的一种。
具体地，所述消旋反应的氢气压力为0.1-0.7MPa。优选为0.3-0.5MPa。
本发明的有益效果是：
本发明一种酶法拆分制备(S)-1-(1-萘基)乙胺的方法，固定化南极假丝酵母脂肪酶B具有较好的耐高温性能，拆分效率高。
本发明一种酶法拆分制备(S)-1-(1-萘基)乙胺的方法，用固定化南极假丝酵母脂肪酶B制备S型1-(1-萘基)乙胺工艺简单，拆分效果优良。
本发明一种酶法拆分制备(S)-1-(1-萘基)乙胺的方法，一次拆分手性e.e.值比较稳定，可保持在99％以上，收率达92％以上，时间仅为18小时。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
一种酶法拆分制备(S)-1-(1-萘基)乙胺的方法具有以下步骤：
①首先，配置50mL浓度为1.0mg/mL南极假丝酵母脂肪酶B(以下简称CLAB)酶液，往酶液中加入150mg的大孔树脂D3520，在25℃下搅拌3h后将树脂从酶液中分离；其次，将吸附了CLAB的树脂加入50mL、浓度为0.5％的戊二醛溶液，在25℃搅拌交联2h，最后，树脂从戊二醛溶液中分离，并用pH＝7.0缓冲洗涤，真空干燥后得到固定化CLAB。
②在5mL的甲苯溶剂中，加入步骤①制得的5mg的固定化CLAB、2775mg的1-(1-萘基)乙酮肟消旋体(1.5mmol，以下简称为消旋体)以及264mg的乙酸乙酯(3.0mmol)，1g CuY，氢气压力0.1MPa下，在80℃的温度下恒温反应18h。
③将固定化CLAB过滤分离后，减压蒸馏，得到浅黄色油状物。
④以石油醚和异丙醇(1∶1)为流动相，柱层析分离油状物，得到2709mg的(S)1-(1-萘基)乙胺乙酯，收率为85％，e.e.值(对映体过量值)为99.5％。
⑤将步骤④得到的(S)1-(1-萘基)乙胺乙酯用20mL浓度为5wt％的稀盐酸溶液水解，再用甲苯萃取(20mL×2)，静置分层，水层用氨水调节pH值>10后用二氯甲烷萃取(20mL×2)，将有机层合并后减压蒸馏，得到2092mg的(S)1-(1-萘基)乙胺，收率为82％，e.e.值为99.3％。
(实例2～实例5)
各实例的方法与实例1基本相同，不同之处见表1。
表1
吸附剂 (S)-1-(1-萘基)乙胺
实施例1 D3520 2092mg，82％，e.e.99.1％
实施例2 H103 2017mg，79％，e.e.98.7％
实施例3 D151 2271mg，89％，e.e.99.3％
实施例4 D113 1827mg，71％，e.e.99.1％
实施例5 D301 1671mg，65％，e.e.99.1％
由表1可以看出，在其它条件相同的情况下，采用吸附剂D151(实例3)的固定化CLAB作为酶催化剂最好。
(实施例6～实施例17)
各实施例与实施例3基本相同(即采用实施例3的固定化CLAB)，不同之处见表2。
表2
温度 消旋催化剂 氢气压力 (S)1-(1-萘基)乙胺
实施例6 80℃ Pb/C 0.1MPa 2173mg，86％，e.e.99.2％
实施例7 80℃ 雷尼镍 0.1MPa 2107mg，82％，e.e.99.1％
实施例8 80℃ Ni/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 0.1MPa 2131mg，83％，e.e.98.7％
实施例9 80℃ CuY 0.3MPa 2351mg，92％，e.e.99.3％
实施例10 80℃ CuY 0.5MPa 2367mg，92％，e.e.99.3％
实施例11 70℃ CuY 0.3MPa 2021mg，79％，e.e.99.3％
实施例12 60℃ CuY 0.3MPa 1341mg，52％，e.e.99.3％
实施例13 90℃ CuY 0.3MPa 1951mg，76％，e.e.99.3％
由表2可以看出，在采用相同的固定化酶的情况下，实施例9(在80℃的温度下、CuY为消旋催化剂以及氢气压力为0.3MPa)和实施例10拆分效果最好。但是实施例10的氢气压力大于实施例9，下面对照实验采用实施例9。
对比例
对比例1和对比例2与实施例9基本相同，不同之处见表3。
表3
Figure BDA0000983175220000061
由表3可以看出，实施例10完全转化的反应时间明显低于Novozym435，具有的良好高温反应性能；e.e.值达到99.3％，优于Novozym435，具有优良的光学性能。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (1)

1.一种酶法拆分制备(S)-1-(1-萘基)乙胺的方法，其特征是：以固定化南极假丝酵母脂肪酶B为催化剂，以乙酸乙酯为酰基供体，在有机溶剂中，将(S)-1-(1-萘基)乙酮肟选择性酯化成(S)-1-(1-萘基)乙胺乙酯，将(R)-1-(1-萘基)乙酮肟在消旋催化剂作用下与氢气发生消旋反应，最后将(S)-1-(1-萘基)乙胺乙酯在氢氧化钠溶液中水解得到(S)-1-(1-萘基)乙胺；
所述(S)-1-(1-萘基)乙酮肟选择性酯化成(S)-1-(1-萘基)乙胺乙酯的反应温度为80℃；
所述(R)-1-(1-萘基)乙酮肟在消旋催化剂作用下与氢气发生消旋反应的温度为80℃；
所述固定化南极假丝酵母脂肪酶B是用大孔树脂吸附南极假丝酵母脂肪酶B液，再用0.5%戊二醛溶液交联；
所述大孔树脂为D151，所述消旋催化剂为CuY，所述消旋反应的氢气压力为0.3-0.5MPa；
所述有机溶剂为甲苯。
CN201610298721.4A 2016-05-06 2016-05-06 一种酶法拆分制备(s)-1-(1-萘基)乙胺的方法 Expired - Fee Related CN105907833B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610298721.4A CN105907833B (zh) 2016-05-06 2016-05-06 一种酶法拆分制备(s)-1-(1-萘基)乙胺的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610298721.4A CN105907833B (zh) 2016-05-06 2016-05-06 一种酶法拆分制备(s)-1-(1-萘基)乙胺的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105907833A CN105907833A (zh) 2016-08-31
CN105907833B true CN105907833B (zh) 2020-01-03

Family

ID=56748574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610298721.4A Expired - Fee Related CN105907833B (zh) 2016-05-06 2016-05-06 一种酶法拆分制备(s)-1-(1-萘基)乙胺的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105907833B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107966511A (zh) * 2017-11-23 2018-04-27 中山奕安泰医药科技有限公司 检测(r)-1-(1-萘基)乙胺手性异构体的方法
CN109234352A (zh) * 2018-10-30 2019-01-18 江苏理工学院 一种酶法拆分制备(r)-1-(1-萘基)乙胺的方法
CN109402213A (zh) * 2018-10-30 2019-03-01 江苏理工学院 一种酶法拆分制备(r)-1-(2-萘基)乙胺的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102277392A (zh) * 2011-08-15 2011-12-14 倪发根 一种（r）-1-（1-萘基）乙胺的化学酶拆分制备方法
CN104630322A (zh) * 2015-02-10 2015-05-20 江苏理工学院 固定化酶法拆分制备光学纯1-(1-萘基)乙胺的方法
CN105294449A (zh) * 2014-06-16 2016-02-03 连云港手性化学有限公司 一种(r)-(+)-1-(1-萘基)乙胺及(s)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102277392A (zh) * 2011-08-15 2011-12-14 倪发根 一种（r）-1-（1-萘基）乙胺的化学酶拆分制备方法
CN105294449A (zh) * 2014-06-16 2016-02-03 连云港手性化学有限公司 一种(r)-(+)-1-(1-萘基)乙胺及(s)-(-)-1-(1-萘基)乙胺的制备方法
CN104630322A (zh) * 2015-02-10 2015-05-20 江苏理工学院 固定化酶法拆分制备光学纯1-(1-萘基)乙胺的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lipase/palladium-catalyzed asymmetric transformations of ketoximes to optically active amines;Choi YK 等;《Org Lett》;20011116;第3卷(第25期);第4100页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105907833A (zh) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105907833B (zh) 一种酶法拆分制备(s)-1-(1-萘基)乙胺的方法
CN107805205B (zh) 一种(r)-3-氨基丁醇的制备方法
CN104263797A (zh) R-1-四氢萘胺的制备
CN104263796A (zh) 一种r-1-四氢萘胺的制备方法
CN104276956B (zh) 一种s-1-四氢萘胺的制备方法
CN104630322B (zh) 固定化酶法拆分制备光学纯1‑(1‑萘基)乙胺的方法
CN104263798A (zh) S-1-四氢萘胺的制备
CN101481333B (zh) 一种新的卡巴拉汀制备方法
CN104151171A (zh) 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法
CN101481334B (zh) 一种适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法
US20160168065A1 (en) Novel synthetic process of adipic acid
CN104926671B (zh) 一种l-苯丙氨酸不对称转换制备d-苯丙氨酸的方法
CN101481335B (zh) 卡巴拉汀中间体的制备方法
CN103467350B (zh) (s)-氮杂环丁烷-2-羧酸的制备方法
CN104263801B (zh) 一种r-2-四氢萘胺的制备方法
CN104262169B (zh) R-2-四氢萘胺的制备
CN102126961B (zh) R-1-（4-甲氧基苯基）-n-苄基-2-丙胺制备方法
CN104263802A (zh) 动态动力学拆分制备s-1-四氢萘胺
CN106866402B (zh) 一种（r）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法
CN114058655B (zh) 一种酶-化学一锅法合成(r)-乙酰胺基苯丙醇的方法
JP5092466B2 (ja) 光学活性ピペコリン酸またはその誘導体の製造方法。
CN112359028B (zh) 一种托莫西汀中间体的生物合成方法及羰基还原酶
CN101012181A (zh) Dl－对氯苯丙氨酸的拆分方法
KR100453996B1 (ko) 효소적 방법에 의한 광학활성 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 및 이의 에스테르 제조 방법
CN109402213A (zh) 一种酶法拆分制备(r)-1-(2-萘基)乙胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200103

Termination date: 20200506

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee