CN114058655B - 一种酶-化学一锅法合成(r)-乙酰胺基苯丙醇的方法 - Google Patents

一种酶-化学一锅法合成(r)-乙酰胺基苯丙醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种脂肪酶/硫酸氧钒动态动力学拆分（DKR）一锅法高效合成手性(R)‑3‑(乙酰胺基)‑1‑苯丙醇的方法。即将脂肪酶催化的外消旋3‑(甲基氨基)‑1‑苯丙醇的动力学拆分（KR）与硫酸氧矾催化的（S）‑甲基氨基苯丙醇消旋化反应一锅法同时进行。其中，脂肪酶催化外消旋3‑(甲基氨基)‑1‑苯丙醇的对映选择性胺的酰化反应，（R）‑甲基氨基苯丙醇被优先酰化生成(R)‑3‑(乙酰胺基)‑1‑苯丙醇，劣势异构（S）‑甲基氨基苯丙醇则被硫酸氧矾催化原位消旋，从而使(R)‑3‑(乙酰胺基)‑1‑苯丙醇产率达95%以上，对映体纯度（e.e）大于98%。(R)‑3‑(乙酰胺基)‑1‑苯丙醇经进一步水解可得到(R)‑3‑(甲基氨基)‑1‑苯丙醇，后者可用于对映体纯托莫西汀等西汀类抗抑郁药的合成。该DKR工艺所用起始底物及试剂廉价易得，工艺步骤少，反应条件温和，明显优于现有的合成路线。

Description

一种酶-化学一锅法合成(R)-乙酰胺基苯丙醇的方法
技术领域
本发明属于化学-酶催化技术领域，具体涉及一种脂肪酶/硫酸氧钒动态动力学拆分（DKR）一锅法高效合成手性(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法。即利用脂肪酶催化外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的动力学拆分（KR），（R）-甲基氨基苯丙醇被优先酰化生成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇，劣势异构（S）-甲基氨基苯丙醇则被硫酸氧矾催化原位消旋。由于将动力学拆分与消旋化化反应一锅法同时进行，产物(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇最大理论产率可达100%，该产物经进一步水解可得到(R)-3-(甲基氨基)-1-苯丙醇，后者可用于对映体纯托莫西汀等西汀类抗抑郁药的合成。
背景技术
随着生活节奏的加快，竞争日趋激烈，抑郁症已成为世界上危害人类健康的第二大疾病。R-托莫西汀(R-(-)-N-甲基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基) 丙胺盐酸)为选择性去甲肾上腺素重摄取抑制(SNRI)，是目前临床最有效、最广泛使用的苯丙胺类抗抑郁药。R-托莫西汀的疗效是S-异构体的9倍，选择性很强，副作用极小。托莫西汀还是治疗儿童和成人注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) 最常用的非兴奋型药物。手性(R)-3-(甲基氨基)-1-苯丙醇是合成R-托莫西汀的重要中间体。但目前还没有经济可行的工艺用于(R) -3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的大规模生产。据统计，全世界抗抑郁药年销售额可达约两百亿美元，市场空间非常广阔。因此，高效低成本制备高对映体纯度的(R)-3-(甲基氨基)-1-苯丙醇中间体对于合成R-托莫西汀等疗效好副作用小的西汀类药物具有重要的现实和经济意义。
传统手性醇制备方法主要包括消旋体醇的动力学拆分(KR)和潜手性酮的不对称还原。生物催化法立体选择性，环境友好，是手性合成领域的热点。其中，酶催化的KR使用最广泛，但其最大理论产率只有50%，不仅造成巨大的原料浪费还会造成环境污染。(S) -3-氯-1-苯丙醇、(R) -3-氯-1-苯丙醇和(R)-3-(甲基氨基)-1-苯丙醇均可作为合成R-托莫西汀的手性中间体。目前，生物法制备上述R-托莫西汀手性中间体主要是通过微生物细胞或酶催化相应潜手性酮还原。尽管微生物细胞还原法可获得对映体纯度(e.e)100%的手性醇，但反应时间较长，转化率一般较低，且微生物细胞耐受的底物浓度不高，催化效率低。酶催化潜手性酮还原法可以避免细胞催化法的不足，但通常需要昂贵的辅酶循环体系，大大增加了成本，限制其应用。与潜手性酮相比，外消旋体醇更易获得。因此，以外消旋体醇为原料，以100%理论产率得到高对映体纯度手性仲醇的新方法越来越受关注。
动态动力学拆分(DKR)将动力学拆分与原位消旋化反应相耦合，其最大理论产率可达100%，可克服经典KR的局限性，无需分离无用异构体，更加经济、环保，是手性合成领域的前沿技术。近年来，金属催化的消旋化与酶催化的动力学拆分相耦合的外消旋醇DKR技术已引起广泛关注，取得了较好的研究成果。但现有DKR方法仍然存在一些不足：如稀有金属配体消旋催化剂价格高昂，制备过程复杂，原料成本高，难以投入批量生产，不易回收；化学消旋催化剂与酶催化剂相容性不佳，抑制酶活；消旋化反应与酶催化反应条件匹配性差等。
为了解决上述问题，我们进行了大量研究，发现Trichosporon. Laibacchii（T. laibacchii）CBS5791所产脂肪酶对外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇进行动力学拆分（KR）其E值较高，大于120，说明T. laibacchii CBS5791脂肪酶对该消旋体表现出较高的对映选择性和拆分效率。而且硫酸氧矾对上述动力学拆分中的劣势异构体（S）-甲基氨基苯丙醇有较好的消旋活性，而且硫酸氧矾与固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶的相容性较好。
为此，本发明研究出了一条固定化脂肪酶/硫酸氧矾DKR体系高效制备手性(R)-3-(甲基氨基)-1-苯丙醇衍生物，即(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的新工艺。即以固定化脂肪酶催化的立体选择性酰胺化反应对外消旋甲基氨基苯丙醇进行KR，并以廉价易回收与酶蛋白相容性好的硫酸氧钒为消旋化催化剂，将脂肪酶催化的KR与硫酸氧钒催化的原位消旋反应一锅法进行，形成(R)-3-(甲基氨基)-1-苯丙醇衍生物的DKR工艺。反应路线如下：
发明内容
本发明的目的是提供一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，以解决上述技术问题。
本发明的技术方案如下：
一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，具体步骤如下：向反应器中加入水不互溶有机溶剂作为反应介质，并向其中加入外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇和酰基供体，使外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇浓度为0.5-1.5mol/L，酰基供体与外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的摩尔比为1.2:1，加入固定化脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂进行DKR反应制得产品，其中固定化脂肪酶的用量为3.0-8.0 g/mol外消旋底物，硫酸氧矾的用量为1.5-4.0 g/mol外消旋底物。
所述水不互溶有机溶剂单相体系为四氢呋喃、甲苯、四氯化碳、异丙醚、正己烷或环己烷。
所述固定化酶为固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶，固定化载体为硅藻土。
所述酰基供体为乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸2-氯乙酯或醋酸酐。
所述反应于50-70 ℃下，200 rpm条件下进行12-24 h。
本发明还进一步包括后处理步骤，所述后处理为反应结束后滤出固定化脂肪酶和硫酸氧矾，滤液经真空减压浓缩，干燥得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇粗品。将粗品用适量乙醇溶解，用硅胶柱进行分离，收集产物反应液，减压浓缩后结晶、干燥，得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产物。
所述的固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶的制备方法如下：将180 g T. laibacchii CBS5791脂肪酶的细胞匀浆液加入到适量的PEG/磷酸钾系统中，并加入去离子水，使体系总重量为1kg，最终形成PEG 4000（12％，w/w）和磷酸钾（K2HPO4, 13％，w/w）的双水相体系。充分搅拌混合，然后在室温下以4000 rpm离心5分钟，小心将上相取出。向1L含有脂肪酶的上相中加入适量的硅藻土，加入量为1mg/酶活力单位，将所得混合物在30℃，150rpm下保温2小时。此后加入戊二醛（GA）使其终浓度为0.2％（v/v），所得混合物在25℃下搅拌2小时。最后，用磷酸盐缓冲液洗涤，过滤，真空干燥，得到固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶。
本发明采用的更具体的技术方案如下：
以上述固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂，固定化脂肪酶的用量为3.0-8.0 g/mol外消旋底物，硫酸氧矾的用量为1.5-4.0 g/mol外消旋底物。向带夹套搅拌反应器中加入水不互溶有机溶剂作为反应介质，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、四氯化碳、异丙醚、正己烷或环己烷。再向其中加入外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇和酰基供体，使外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇浓度为0.5-1.5mol/L，酰基供体与外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的摩尔比为1.2:1，加入固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂开始反应。反应于50-70 ℃下，200 rpm条件下进行12-24h。反应结束后滤出固定化脂肪酶和硫酸氧矾，滤液经真空减压浓缩，干燥得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇粗品。将粗品用适量乙醇溶解，用硅胶柱进行分离，收集产物反应液，减压浓缩后结晶、干燥，得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产物。用HPLC分析产物组成。结果，(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产率为96.5-99.5％，e.e为99.0-99.7%。反应结束后滤出的固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶，经乙酸乙酯、水洗涤后，可以重复使用6-10次。
本发明的优点如下：
（1）出发原料及试剂廉价易得，避免使用钌、铱、钯等昂贵的过渡金属催化剂；
（2）固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶/硫酸氧矾共催化DKR制备(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇工艺，其最大理论产率可达100%，可克服经典KR的局限性，无需分离无用异构体，更加经济、环保；
（3）本发明(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的产率为96.5-99.5％，e.e为99.0-99.7%，远超现有制备方法的产率和对映体纯度；
（4）本发明的DKR工艺为一锅法进行，较传统的化学法更安全、易操作，同时反应条件更加温和。以固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶为催化剂外消旋甲基氨基苯丙醇的选择性胺酰化动力学拆分，与廉价易回收且与酶蛋白相容性好的硫酸氧钒催化的消旋反应相耦合实现高产率、高对映体纯度的(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的高效制备，酶催化剂制备简单，稳定性好，可多次重复使用，是一种绿色友好、高效的(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇合成方法。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，具体步骤如下：以固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂，固定化脂肪酶的用量为3.0g/mol外消旋底物，硫酸氧矾的用量为1.5g/mol外消旋底物。向带夹套搅拌反应器中加入水不互溶有机溶剂作为反应介质，所述有机溶剂为甲苯。再向其中加入外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇和酰基供体乙酸乙烯酯，使外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇浓度为0.5 mol/L，酰基供体乙酸乙烯酯与外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的摩尔比为1.2:1，加入固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂开始反应。反应于60 ℃下，200 rpm条件下进行16h。反应结束后滤出固定化脂肪酶和硫酸氧矾，滤液经真空减压浓缩，干燥得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇粗品。将粗品用适量乙醇溶解，用硅胶柱进行分离，收集产物反应液，减压浓缩后结晶、干燥，得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产物。用HPLC分析产物组成，色谱柱：EnantioPak® SCDP（250*4.6mm，5μm）；流动相：正己烷:异丙醇:无水乙醇:二乙胺＝90:8:2:0.3；流速：1ml/min；检测波长：UV 298nm。结果，(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产率为97.6％，e.e为99.3%。反应结束后滤出的固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶，经乙酸乙酯、水洗涤后，可以重复使用8次。
实施例2
一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，具体步骤如下：以固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂，固定化脂肪酶的用量为4.0g/mol外消旋底物，硫酸氧矾的用量为2.5g/mol外消旋底物。向带夹套搅拌反应器中加入水不互溶有机溶剂作为反应介质，所述有机溶剂为环己烷。再向其中加入外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇和酰基供体醋酸酐，使外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇浓度为1.0 mol/L，酰基供体醋酸酐与外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的摩尔比为1.2:1，加入固定化T. laibacchiiCBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂开始反应。反应于70 ℃下，200 rpm条件下进行24h。反应结束后滤出固定化脂肪酶和硫酸氧矾，滤液经真空减压浓缩，干燥得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇粗品。将粗品用适量乙醇溶解，用硅胶柱进行分离，收集产物反应液，减压浓缩后结晶、干燥，得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产物。用HPLC分析产物组成，色谱柱：EnantioPak® SCDP（250*4.6mm，5μm）；流动相：正己烷:异丙醇:无水乙醇:二乙胺＝90:8:2:0.3；流速：1ml/min；检测波长：UV 298nm。结果，(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产率为98.3％，e.e为99.5%。反应结束后滤出的固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶，经乙酸乙酯、水洗涤后，可以重复使用6次。
实施例3
一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，具体步骤如下：以固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂，固定化脂肪酶的用量为8.0g/mol外消旋底物，硫酸氧矾的用量为3.0 g/mol外消旋底物。向带夹套搅拌反应器中加入水不互溶有机溶剂作为反应介质，所述有机溶剂为甲苯。再向其中加入外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇和酰基供体乙酸乙烯酯，使外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇浓度为1.25 mol/L，酰基供体丁酸乙烯酯与外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的摩尔比为1.2:1，加入固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂开始反应。反应于65 ℃下，200 rpm条件下进行12h。反应结束后滤出固定化脂肪酶和硫酸氧矾，滤液经真空减压浓缩，干燥得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇粗品。将粗品用适量乙醇溶解，用硅胶柱进行分离，收集产物反应液，减压浓缩后结晶、干燥，得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产物。用HPLC分析产物组成，色谱柱：EnantioPak® SCDP（250*4.6mm，5μm）；流动相：正己烷:异丙醇:无水乙醇:二乙胺＝90:8:2:0.3；流速：1ml/min；检测波长：UV 298nm。结果，(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产率为99.1％，e.e为99.5%。反应结束后滤出的固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶，经乙酸乙酯、水洗涤后，可以重复使用7次。
实施例4
一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，具体步骤如下：以固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂，固定化脂肪酶的用量为5.0g/mol外消旋底物，硫酸氧矾的用量为3.0g/mol外消旋底物。向带夹套搅拌反应器中加入水不互溶有机溶剂作为反应介质，所述有机溶剂为甲苯。再向其中加入外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇和酰基供体辛酸乙烯，使外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇浓度为1.5 mol/L，酰基供体乙酸2-氯乙酯或与外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的摩尔比为1.2:1，加入固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂开始反应。反应于60 ℃下，200 rpm条件下进行18h。反应结束后滤出固定化脂肪酶和硫酸氧矾，滤液经真空减压浓缩，干燥得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇粗品。将粗品用适量乙醇溶解，用硅胶柱进行分离，收集产物反应液，减压浓缩后结晶、干燥，得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产物。用HPLC分析产物组成，色谱柱：EnantioPak® SCDP（250*4.6mm，5μm）；流动相：正己烷:异丙醇:无水乙醇:二乙胺＝90:8:2:0.3；流速：1ml/min；检测波长：UV 298nm。结果，(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产率为99.5％，e.e为99.7%。反应结束后滤出的固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶，经乙酸乙酯、水洗涤后，可以重复使用8次。
实施例5
一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，具体步骤如下：以固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂，固定化脂肪酶的用量为6.0g/mol外消旋底物，硫酸氧矾的用量为3.5g/mol外消旋底物。向带夹套搅拌反应器中加入水不互溶有机溶剂作为反应介质，所述有机溶剂为甲苯。再向其中加入外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇和酰基供体乙酸异丙烯酯，使外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇浓度为1.25 mol/L，酰基供体乙酸异丙烯酯与外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的摩尔比为1.2:1，加入固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂开始反应。反应于55℃下，200 rpm条件下进行24h。反应结束后滤出固定化脂肪酶和硫酸氧矾，滤液经真空减压浓缩，干燥得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇粗品。将粗品用适量乙醇溶解，用硅胶柱进行分离，收集产物反应液，减压浓缩后结晶、干燥，得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产物。用HPLC分析产物组成，色谱柱：EnantioPak® SCDP（250*4.6mm，5μm）；流动相：正己烷:异丙醇:无水乙醇:二乙胺＝90:8:2:0.3；流速：1ml/min；检测波长：UV 298nm。结果，(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇产率为99.2％，e.e为99.3%。反应结束后滤出的固定化T. laibacchii CBS5791脂肪酶，经乙酸乙酯、水洗涤后，可以重复使用10次。

Claims (4)

1.一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，具体步骤如下：向反应器中加入水不互溶有机溶剂，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、四氯化碳、异丙醚、正己烷或环己烷，并向其中加入外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇和酰基供体，加入固定化Trichosporon. Laibacchii CBS5791脂肪酶和硫酸氧矾为催化剂，于50-70 ℃，200 rpm条件下进行动态动力学拆分，反应进行12-24 h，制得(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇。
2.根据权利要求1所述的一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，其特征在于：所述固定化脂肪酶的用量为3.0-8.0 g/mol消旋底物，硫酸氧矾的用量为1.5-4.0 g/mol外消旋底物。
3.根据权利要求1所述的一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，其特征在于：外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇浓度为0.5-1.5mol/L，酰基供体与外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的摩尔比为1.2:1。
4.根据权利要求1所述的一种酶-化学一锅法合成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法，其特征在于：所述酰基供体为乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸2-氯乙酯或醋酸酐。
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