CN104926671B - 一种l-苯丙氨酸不对称转换制备d-苯丙氨酸的方法 - Google Patents

一种l-苯丙氨酸不对称转换制备d-苯丙氨酸的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104926671B
CN104926671B CN201510380183.9A CN201510380183A CN104926671B CN 104926671 B CN104926671 B CN 104926671B CN 201510380183 A CN201510380183 A CN 201510380183A CN 104926671 B CN104926671 B CN 104926671B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenylalanine
prepared
tartaric acid
asymmetric conversion
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510380183.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104926671A (zh
Inventor
袁伟成
邢志奎
徐小英
王川
欧仁树
郑宁川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LIKAI CHIRALITY TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU
Original Assignee
LIKAI CHIRALITY TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIKAI CHIRALITY TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU filed Critical LIKAI CHIRALITY TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU
Priority to CN201510380183.9A priority Critical patent/CN104926671B/zh
Publication of CN104926671A publication Critical patent/CN104926671A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104926671B publication Critical patent/CN104926671B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种L‑苯丙氨酸不对称转换制备D‑苯丙氨酸的方法,属于手性有机化合物技术领域,其步骤:将L‑苯丙氨酸与醛类催化剂溶于有机酸中,加入D‑酒石酸,在60℃‑90℃的温度下反应5‑10小时,冷却过滤,固体用有机溶剂洗涤,得到D‑酒石酸·D‑苯丙氨酸盐;将得到的D‑酒石酸·D‑苯丙氨酸盐分批加入碱液中,进行解离,搅拌反应1‑2小时,过滤、洗涤、干燥得到D‑苯丙氨酸;本发明解决了由L‑苯丙氨酸制备D‑苯丙氨酸工艺中稳定性、拆分效率、产品质量、生产成本等问题。本发明具有收率高、生产成本低、操作简单、易于工业化等优点。

Description

一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法
技术领域
本发明涉及手性有机化合物技术领域,特别涉及一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法。
背景技术
D-苯丙氨酸是一种重要的手性氨基酸,在医药、化工领域广泛应用。如,D-苯丙氨酸是抗糖尿病药那格列奈(nateglinide)、抗肿瘤药奥曲肤(octreotide)、抗艾滋病药茚地那韦(indinavir)的原料,也可用作手性试剂或手性中间体。另外,D-苯丙氨酸也可以直接作为药物使用,如可以用作抗压力剂、控制糖尿病制剂、消炎止痛剂等,也可以作为手性试剂或手性中间体。
目前,关于D-苯丙氨酸的制备方法有很多报道,主要分为以下几类:(1)生物法,如CN102618618公开了一种以L-苯丙氨酸为原料,经酰化、消旋得到消旋的DL-乙酰化苯丙氨酸,采用酶拆分,经离子交换树脂得到D-苯丙氨酸;CN102628076A、CN101709037A公开了采用酰化酶制备D-氨基酸的方法;(2)化学拆分法,如CN1226275C以DL-苯丙氨酸为原料,采用D-酒石酸为拆分剂,以有机酸为溶剂,以芳香醛为催化剂,经拆分得到D-苯丙氨酸;CN102010345公开了以L-苯丙氨酸为原料,先与盐酸形成L-苯丙氨酸的盐酸盐,然后加入二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)为拆分剂,以醛基吡啶为消旋催化剂,最后在三乙胺条件下解离得到D-苯丙氨酸。该方法需要将DL-苯丙氨酸先成盐,再在拆分的时候加吡啶之类的碱原位解离,这样就增加了原材料的投入,同时增加了操作步骤,且消旋剂为吡啶醛,生产成本高,不适合于工业生产,而且该专利的实施例1中两步折合收率仅为83%左右;CN1226275C公开了以DL-苯丙氨酸为原料,以D-酒石酸为拆分剂,以有机酸为溶剂,以芳香醛为消旋催化剂,经拆分、解离,分离纯化得到D-苯丙氨酸;(3)不对称催化法:如,CN102234241公开了一种化学法合作D-苯丙氨酸的方法,以乙酰氨基肉桂酸及其衍生物在手性催化剂存在在不对称还原得到乙酰氨基-D-苯丙氨酸,将此化合物进一步水解得到D-苯丙氨酸。
生物法立体选择性好,但是存在生物催化剂的稳定性、催化效率等问题,大规模工业化还存在困难。不对催化法中手性催化剂不易获得,路线长,成本较高。化学拆分法仍然是目前工业上使用最多的方法,但是经典的拆分法理论上仅有50% 的收率,而实际总收率仅有30%左右,且光学纯度不高,精制操作工序繁琐。后来发展起来的动态动力学拆分虽然在一定程度上弥补了经典拆分法的不足,但仍然存在稳定性、拆分效率、产品质量、生产成本等问题。
因此,开发一种操作简单、工艺稳定性好、产品质量高、生产成本低的D-苯丙氨酸的合成新工艺具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种生产成本低、效率高、操作简单、容易工业化的由L-苯丙氨酸不对称转化制备D-苯丙氨酸的方法。
本发明采用的技术方案为:一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法,包括以下步骤:
(1)将L-苯丙氨酸与醛类催化剂溶于有机酸中,加入D-酒石酸,在60℃-90℃的温度下反应5-10小时,冷却过滤,固体用有机溶剂洗涤,得到D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐;
(2)将步骤(1)得到的D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐分批加入碱液中,进行解离,搅拌反应1-2小时,过滤、洗涤、干燥得到D-苯丙氨酸。
作为优选的技术方案,步骤(1)中所述醛类催化剂为脂肪醛,L-苯丙氨酸与醛类催化剂的摩尔比例为1:0.01 -1:0.2。
作为进一步优选的技术方案,所述脂肪醛为甲醛、乙醛、丙醛、丙烯醛、正丁醛、异丁醛、正戊醛中的至少一种。
作为更进一步优选的技术方案,所述脂肪醛为正丁醛。采用正丁醛为催化剂,反应收率更高,成本更低,后处理更简单,而且更易分离纯化。
作为优选的技术方案,步骤(1)中,所述有机酸为C1-C8 的脂肪酸,有机酸用量为L-苯丙氨酸重量的2-10倍。底物在脂肪酸里溶解度更好,拆分效率更高。
作为优选的技术方案,步骤(1)中,所述D-酒石酸用量为,L-苯丙氨酸与D-酒石酸的摩尔比为1:0.5-1:2。D-酒石酸及用量的选择可以得到最好的收率及对映选择性,保证了产品质量,降低了生产成本。
作为优选的技术方案,步骤(1)所述用于洗涤固体的有机溶剂为酸类、醚类、芳香类中的至少一种,其中
所述酸类为甲酸、乙酸、丙酸或丁酸等,所述酯类为甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯或丁酸酯等,所述醚类为乙醚、乙二醇二甲醚、甲基特丁基醚或四氢吠喃等、所述芳香类为苯、甲苯、二甲苯或三甲苯等。
作为优选的技术方案,步骤(2)中,所述碱液为氨水溶液。本发明中所述的氨水溶液,均指氨质量百分浓度25%~28%的水溶液。
作为优选的技术方案,步骤(2)中,所述解离过程中所用的溶剂为水、C1-C8 的醇类或它们的任意组合的混合溶剂。
作为优选的技术方案,步骤(2)中,氨水用量与L-苯丙氨酸盐的摩尔比为1 : 1 -1: 5。
本发明提供了由L-苯丙氨酸制备D-苯丙氨酸不对称转化新工艺,采用脂肪醛作消旋催化剂,D-酒石酸作拆分剂,提高了收率,降低了生产成本,得到的D-苯丙氨酸光学纯度都在99% ee以上。
综上所述,由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:
本发明采用廉价的D-酒石酸为拆分剂、直接拆分DL-苯丙氨酸,无需成盐再游离拆分,减少了原料的投入及操作步骤与工艺,大大缩短了生产周期,提高了生产效率,降低了生产成本;同时,本发明采用的消旋剂为廉价、易得的醛,生产成本低,而且本发明的收率可以达到90%以上;总之,本发明解决了由L-苯丙氨酸制备D-苯丙氨酸工艺中稳定性、拆分效率、产品质量、生产成本等问题。本发明具有收率高、生产成本低、操作简单、易于工业化等优点。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
向反应瓶依次加入66 g L-苯丙氨酸、5 g正丁醛、400 g丙酸,再加入60 g D-酒石酸固体,升温至75-85 oC,搅拌反应10小时,停止加热,自然冷却至室温,过滤,滤液可循环,固体滤饼用丙酸洗涤,干燥得白色固体D苯丙氨酸·D-酒石酸盐。将得到的盐分批加入65g 25% 氨水中,有热放出,搅拌1-2小时,降至室温,过滤,滤饼用少量水洗涤,干燥得到D-苯丙氨酸60.5 g,收率 91.6%, 99.8% ee。
实施例2
向反应瓶依次加入66 g L-苯丙氨酸、4 g丙醛、660 g乙酸,再加入30 g D-酒石酸固体,升温至60-75 oC,搅拌反应5小时,停止加热,自然冷却至室温,过滤,滤液可循环,固体滤饼用乙醚洗涤,干燥得白色固体D苯丙氨酸·D-酒石酸盐。将得到的盐分批加入80 g 25% 氨水中,有热放出,搅拌1-2小时,降至室温,过滤,滤饼用少量水洗涤,干燥得到D-苯丙氨酸59.8 g,收率 90.7%, 99.5% ee。
实施例3
向反应瓶依次加入66 g L-苯丙氨酸、3.5 g正戊醛、300 g丁酸,再加入120 g D-酒石酸固体,升温至80-90 oC,搅拌反应6小时,停止加热,自然冷却至室温,过滤,滤液可循环,固体滤饼用乙酸乙酯洗涤,干燥得白色固体D苯丙氨酸·D-酒石酸盐。将得到的盐分批加入100 g 25% 氨水中,有热放出,搅拌1-2小时,降至室温,过滤,滤饼用少量水洗涤,干燥得到D-苯丙氨酸59.4 g,收率 90%, 99.6% ee。
实施例4
向反应瓶依次加入66 g L-苯丙氨酸、5 g异丁醛、400 g丙酸,再加入48 g D-酒石酸固体,升温至75-85 oC,搅拌反应4小时,停止加热,自然冷却至室温,过滤,滤液可循环,固体滤饼用甲苯洗涤,干燥得白色固体D苯丙氨酸·D-酒石酸盐。将得到的盐分批加入130g 25% 氨水中,有热放出,搅拌1-2小时,降至室温,过滤,滤饼用少量水洗涤,干燥得到D-苯丙氨酸59.6 g,收率 90.3%, 99.2% ee。
实施例5
向反应瓶依次加入66 g L-苯丙氨酸、0.5 g苯甲醛、300 g丙酸,再加入60 g D-酒石酸固体,升温至75-85 oC,搅拌反应4小时,停止加热,自然冷却至室温,过滤,滤液可循环,固体滤饼用丙酸洗涤,干燥得白色固体D苯丙氨酸·D-酒石酸盐。将得到的盐分批加入260 g 25% 氨水中,有热放出,搅拌1-2小时,降至室温,过滤,滤饼用少量水洗涤,干燥得到D-苯丙氨酸59.5 g,收率 90.2%, 99.1% ee。
实施例6
向反应釜依次加入165 kg L-苯丙氨酸、13 kg正丁醛、990 kg丙酸,再加入150 kg D-酒石酸固体,升温至80-90 oC,搅拌反应10小时,停止加热,自然冷却至室温,过滤,滤液可循环,固体滤饼用丙酸洗涤,干燥得白色固体D苯丙氨酸·D-酒石酸盐。将得到的盐分批加入200 kg 25% 氨水中,有热放出,搅拌1-2小时,降至室温,过滤,滤饼用少量水洗涤,干燥得到D-苯丙氨酸151 kg,收率 91.5%, 99.5% ee。

Claims (8)

1.一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将L-苯丙氨酸与醛类催化剂溶于有机酸中,加入D-酒石酸,在60℃-90℃的温度下反应5-10小时,冷却过滤,固体用有机溶剂洗涤,得到D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐;
(2)将步骤(1)得到的D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐分批加入碱液中,进行解离,搅拌反应1-2小时,过滤、洗涤、干燥得到D-苯丙氨酸;
其中,步骤(1)中所述醛类催化剂为脂肪醛,L-苯丙氨酸与醛类催化剂的摩尔比例为1:0.01 -1:0.2,所述脂肪醛为甲醛、乙醛、丙醛、丙烯醛、正丁醛、异丁醛、正戊醛中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法,其特征在于,所述脂肪醛为正丁醛。
3.根据权利要求1所述的一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述有机酸为C1-C8 的脂肪酸,有机酸用量为L-苯丙氨酸重量的2-10倍。
4.根据权利要求1所述的一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述D-酒石酸用量为,L-苯丙氨酸与D-酒石酸的摩尔比为1:0.5-1:2。
5.根据权利要求1所述的一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法,其特征在于,步骤(1)所述用于洗涤固体的有机溶剂为酸类、醚类、芳香类中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述碱液为氨水溶液。
7.根据权利要求1所述的一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述解离过程中所用的溶剂为水、C1-C8 的醇类或它们的任意组合的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的一种L-苯丙氨酸不对称转换制备D-苯丙氨酸的方法,其特征在于,步骤(2)中,氨水用量与L-苯丙氨酸盐的摩尔比为1 : 1 -1: 5。
CN201510380183.9A 2015-07-02 2015-07-02 一种l-苯丙氨酸不对称转换制备d-苯丙氨酸的方法 Active CN104926671B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510380183.9A CN104926671B (zh) 2015-07-02 2015-07-02 一种l-苯丙氨酸不对称转换制备d-苯丙氨酸的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510380183.9A CN104926671B (zh) 2015-07-02 2015-07-02 一种l-苯丙氨酸不对称转换制备d-苯丙氨酸的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104926671A CN104926671A (zh) 2015-09-23
CN104926671B true CN104926671B (zh) 2016-09-21

Family

ID=54114129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510380183.9A Active CN104926671B (zh) 2015-07-02 2015-07-02 一种l-苯丙氨酸不对称转换制备d-苯丙氨酸的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104926671B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108299217A (zh) * 2017-01-13 2018-07-20 南京红杉生物科技有限公司 一种生产d-苯丙氨酸的工艺方法及系统
CN110467539B (zh) * 2019-08-30 2023-01-06 浙江普洛家园药业有限公司 一种2,6-二甲基酪氨酸酯的拆分方法及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1418862A (zh) * 2002-11-22 2003-05-21 东南大学 不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1418862A (zh) * 2002-11-22 2003-05-21 东南大学 不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104926671A (zh) 2015-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102533922B (zh) 一种消旋催化剂用于催化芳基胺的动态动力学拆分的方法
CN104152525A (zh) 一种拆分制备光学纯r-1-苯乙胺的方法
CN104263796B (zh) 一种r‑1‑四氢萘胺的制备方法
CN104926671B (zh) 一种l-苯丙氨酸不对称转换制备d-苯丙氨酸的方法
CN105833911B (zh) 1‑苯乙基硫脲修饰的Cr‑Anderson型杂多酸催化剂、制备方法及其应用
JP2015172025A (ja) 連続的フロー多段階反応による医薬品の製造方法
CN104001550B (zh) 一种负载型手性非晶态催化剂及其制备方法和应用
CN104478746B (zh) 一种dl-赖氨酸的制备方法
CN105907833B (zh) 一种酶法拆分制备(s)-1-(1-萘基)乙胺的方法
CN103288630A (zh) 一种丹参素钠的合成方法
CN111875493A (zh) 一种利用咪唑酸性离子液体合成正龙脑的方法
CN104151171A (zh) 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法
CN105732373A (zh) 一种制备(r)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的方法
CN102827893A (zh) 一种芳基乙(丙)酸l-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺
CN107540520B (zh) 一种由频那醇制备均苯四甲酸或偏苯三甲酸的方法
CN109880818A (zh) 一种新型的氰醇酶及其用于手性氰醇的合成的方法
CN102060734B (zh) N-(4-乙氧基羰基苯基)-n'-甲基-n'-苯基甲脒的制备方法
CN102391138B (zh) 一种不对称转换法制备d-缬氨酸的方法
CN102010345B (zh) 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法
CN104402745A (zh) 一种3-氨基巴豆酸异丙酯的合成方法
CN101691338B (zh) 一种手性环氧化合物的合成方法及其中间产物与最终产物
CN109665970A (zh) 一种d-缬氨酸的制备方法
CN106748844B (zh) 一种l-高苯丙氨酸的合成方法
CN101973851B (zh) 一种莰烯水合合成异龙脑的方法
CN102260170B (zh) 微波管道化生产乙酸正t酯的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Yuan Weicheng

Inventor after: Xing Zhikui

Inventor after: Xu Xiaoying

Inventor after: Wang Chuan

Inventor after: Ou Renshu

Inventor after: Zheng Ningchuan

Inventor before: Yuan Weicheng

Inventor before: Zuo Jian

Inventor before: Zhou Mingqiang

Inventor before: Xu Xiaoying

Inventor before: Zhang Xiaomei

COR Change of bibliographic data
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant