CN103288630A - 一种丹参素钠的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种丹参素钠的合成方法，全过程无需复杂分离步骤，通过易得的L-酪氨酸酯合成丹参素钠，包括如下步骤：在无水醇溶剂中将L-酪氨酸酯用醛作消旋剂，具有光学活性的羟基酸作拆分剂，反应生成光学纯的酪氨酸酯羟基酸盐；将所述酪氨酸酯羟基酸盐水解同时除去拆分剂，脱去酯基并酸化，得到D-酪氨酸。D-酪氨酸在硝基苯溶液中发生酰基化反应，重结晶得到纯品中间体；然后发生重氮化反应，简单后处理后重结晶得α-羟基酸；α-羟基酸在碱性和30%H₂O₂条件下，发生Bayer-Villiger氧化，接着简单后处理后酸化再重结晶、成盐，即得丹参素钠。该制备工艺简单，无需经过层析柱这种不适合工业化的操作，从而更适合于重要医药中间体丹参素钠的工业化批量生产。

Description

一种丹参素钠的合成方法

技术领域

本发明涉及的是一种化工合成方法，具体是一种由L型酪氨酸酯制备丹参素钠的合成方法。 

背景技术

丹参素是中国传统中药丹参中的水溶性成分。（R)-(+)-β-（3,4 –二羟基苯基）乳酸（DHPL），也被称为丹参素，是一个有趣的药理作用的化合物，用于治疗月经紊乱、绝经、痛经、失眠、血液循环疾病和心绞痛。丹参是在中国药典中列出的，它是一种传统的中草药。该化合物首先通过酶催化的方法合成；传统的方法是通过从红色的朱砂鼠尾草，丹参素的根中提取的，但是这种提取工艺较为复杂，且化学纯度不高。虽然它的化学合成的过程也是已知的，但合成的产物是消旋混合物，以及各种副产品，使分离更加困难。D. E. Bogucki和J. L. Charlton在《加拿大化学》1997年，75卷，1783-1794页（Canada Journal of Chemistry, 1997, 75, 1783-1794）报道了一种由天然L-酪氨酸合成（S)-(+)-β-（3, 4 –二羟基苯基）乳酸的方法，但在重氮化将氨基转化为羟基及乙酰基转化为酚羟基的两步关键反应中使用了不便于工业化生产的复杂的柱层析分离方法。于沛等人利用类似的方法从非天然D-酪氨酸合成（R)-(+)-β-（3,4 –二羟基苯基）乳酸即丹参素，见“一种丹参素的合成方法”（中国专利申请号：20111005899.0）和“一种新的丹参素制备方法”（《中药材》，2011年，34卷，第3期，472-474页），该方法与Charlton等人的方法一样在同样的两步关键反应中使用了复杂的柱层析分离方法，且非天然D-酪氨酸价格非常昂贵，不适于工业化大量生产。 

本申请发明了一种从非常便宜的L-酪氨酸酯合成（R)-(+)-β-（3,4–二羟基苯基）乳酸钠即丹参素钠的方法，且每一步都无需柱层析分离，只需简单的重结晶即可，非常适合于工业化生产。丹参素钠的合成路线举例如下： 

本路线由L-酪氨酸酯为起始原料合成丹参素钠。而L-酪氨酸酯可以从酪氨酸经过一步简单的合成，酪氨酸又名α-氨基-β对羟苯基丙酸、对羟基苯丙氨酸。英文名为Tyrosine,或α-Amino-β-(p-hydroxyphenyl)propinic acid、3-(4-hydroxyphenyl)-L-Alanine。酪氨酸是一种典型的中性氨基酸(氨基和羧基基数量相同)，分子结构中具有一个手性中心，因而具有一对对映体的存在，即L型和D型酪氨酸，其结构如下式所示：

L型酪氨酸为天然氨基酸，可以从天然蛋白质水解得到，常用作食品、饲料的添加剂和制造复合氨基酸的口服液；D-型酪氨酸为非天然氨基酸，近来的文献报道显示以它为起始原料或合成砌块可以制备许多药品，具有潜在市场需求.现在工业上经常用到的是合成-拆分的方法。通过结晶进行光学拆分是一种经典的方法，自从被Pasteur发现已经应用了150多年了，它是一种在工业和实验室进行拆分较方便的方法之一。合成消旋底物的光学拆分对于发展单一异构体非常重要，因为它是手性药物发展的首要步骤。然而，目前合成-拆分的方法，特别是在工业上，有不可避免的不足，也就是，想要的异构体仅仅是消旋体的一种构型，进行拆分的最大理论产率只有50%，即使把另一种异构体消旋，，再进行下一轮的拆分，这些循环的消旋体最高理论上产率也只有50%。要想充分利用这些消旋体，是很困难的。像这样的循环过程相对于其他的手性技术如不对称合成、生物酶技术不仅过程复杂、效率低，而且成本高、不适于实际生产。

    迄今，关于氨基酸的结晶诱导的动态动力学拆分制备技术国内外都有报道。通过结晶诱导的动态动力学拆分，用酒石酸和酒石酸衍生物作为拆分试剂，羰基化合物作为消旋试剂，已经成功应用于消旋的组氨酸，苯丙氨酸，苯基甘氨酸，缬氨酸，脯氨酸，高半胱氨酸的拆分，并获得较好的产率（>90%）和较高的对映选择性(最高100%)。目前，还没有一个关于酪氨酸的结晶诱导的动态动力学拆分的例子。 

本发明描述了一种从L-型酪氨酸酯经动态动力学柝分再经水解得D-型酪氨酸的方法，该方法可以高收率地得到手性纯的D-型酪氨酸，为以L-酪氨酸为起始原料合成丹参素钠的工业化提供了可能。 

发明内容

本发明的目的是针对上述所存在的D-酪氨酸原料过于昂贵、只能得到消旋的丹参素钠和后处理需要柱层析的缺陷，研究开发一种新的制备丹参素钠的方法和工艺，以获得光学纯的丹参素钠，降低丹参素钠的合成成本，从而实现丹参素钠的工业化。本发明是通过以下技术方案实现的： 

一种丹参素钠的合成方法，包含如下步骤：

（1）将L-酪氨酸酯与羟基酸（拆分剂）、醛（消旋剂）在无水醇溶剂中于40～118^oC下反应0.5～24小时，然后冷却，过滤得酪氨酸酯羟基酸盐，接着在碱性溶液中水解，酸化得到D-酪氨酸；

L-酪氨酸在醛的消旋作用下，生成对映体L-酪氨酸和D-酪氨酸，L-酪氨酸酯·酒石酸盐与D-酪氨酸酯·羟基酸盐是互为非对映体盐，它们在无水醇溶剂中溶解度有差异，利用这种差异将在他们分离，从而得到D-酪氨酸。

采用上述方法制得的D-酪氨酸符合药典的要求，比旋光度[α]_D ²⁵ =+10.6（c=4,1N HCl）,采用手性羟基酸为拆分剂，醛为消旋剂，来源丰富，并且容易回收，可以循环利用，利用互为非对映体的酪氨酸酯羟基酸盐在纯醇溶剂中溶剂中溶解度差异进行分离，使D-酪氨酸的制备工艺简单，与酶法拆分相比更有利于工业化生产。 

（2）将D-酪氨酸与酰氯在三氯化铝催化下傅克反应得到粗产物，反应温度为60～150^oC，反应时间为6～24小时；粗产物通过2～10mol/L的盐酸溶液重结晶得到化合物Ⅰ； 

所述傅克反应的优选反应温度为80～130 ^oC，反应时间为8～18小时；

（3）将化合物Ⅰ在水中与亚硝酸钠于-10～50^oC下反应6～48小时（优选反应温度为20～50^oC，优选反应时间为12～36h），然后用有机溶剂（如乙酸乙酯）萃取，再用极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂重结晶得化合物Ⅱ，其中极性溶剂：非极性溶剂的体积比为1：0～1:50（优选为1:0.01～1:6）；

（4）将溶于碱性水溶液中的化合物Ⅱ与过氧化氢进行Bayer-Villiger氧化反应，反应温度为-20^oC～60^oC，反应时间为20分钟～24小时（优选反应温度为30～50 ^oC，优选反应时间为30分钟～6h），所得粗产物用极性溶剂和非极性溶剂重结晶得化合物Ⅲ，其中极性溶剂：非极性溶剂的体积比为1:0～1:60（优选体积比为1:0.01～1：5）；

上述步骤的反应路线如下：

（5）将化合物Ⅲ在醇类溶剂中与碱反应得丹参素钠，反应温度为5～70^oC，反应时间为10分钟～24小时。

步骤（1）所述L-酪氨酸酯为L-酪氨酸甲酯、L-酪氨酸乙酯、L-酪氨酸丙酯、L-酪氨酸丁酯、L-酪氨酸异丙酯、L-酪氨酸苯酯、L-酪氨酸苄酯；所述羟基酸包括具有手性的扁桃酸及其衍生物、苹果酸及其衍生物、酒石酸及酒石酸衍生物和樟脑磺酸及其衍生物，手性酒石酸包括L-二羟基丁二酸和D-二羟基丁二酸；所述醛是脂肪醛或芳香醛，所述脂肪醛是丙醛、正丁醛或异丁醛，所述芳香醛是苯甲醛或水杨醛；所述无水醇溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇或丁醇，其用量是5～15mL/1g L-酪氨酸酯；所述碱性溶液是0.5～10mol/L的NaOH或KOH水溶液，所述酸化用酸为0.5～10mol/L的盐酸。 

所述羟基酸与所述L-酪氨酸酯的摩尔比为0.1:1～3:1；所述L-酪氨酸酯与所述醛的摩尔比为1:0.01～1：1。 

步骤（2）的傅克反应中D-酪氨酸、三氯化铝与酰氯的摩尔比为1：（1～6）：（1~3），优选为1：（1～5）：（1~2）。 

步骤（3）中化合物Ⅰ与亚硝酸钠的摩尔比为1：1～1：6。 

步骤（4）中化合物Ⅱ、过氧化氢和碱的摩尔比为1：(1～6)：(1～10)。 

步骤（3）和步骤（4）中的极性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲醇、乙醇，非极性溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯。 

步骤（5）中化合物Ⅲ：碱：醇类溶剂的摩尔比为1:0.8～1.2:1～35（优选为1：0.8～1.1：2～25），所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙二胺四乙酸二钠盐，优选为碳酸钠或者是氢氧化钠；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇，优选为甲醇或者乙醇。 

采用上述方法制得的丹参素钠符合药典的要求，纯度>99%。由L-酪氨酸酯先经动态动力学拆分和水解得D-酪氨酸，然后发生傅克酰基化反应，重氮化，Bayer-Villiger氧化都是在比较温和的条件下反应，该方法同合成消旋体再拆分的方法，酶法拆分方法及直接从D-酪氨酸出发的方法相比更适于工业化生产。 

具体实施方式

下面，用实施例来进一步说明本发明内容，但本发明的保护范围并不仅限于实施例。对本领域的技术人员在不背离本发明精神和保护范围的情况下做出的其它的变化和修改，仍包括在本发明保护范围之内。 

实施例1 

称取20.9g（0.1mol）的L-酪氨酸乙酯和3.0g(0.01mol)D-酒石酸、0.122g（0.001mol）水杨醛于250mL三口烧瓶中，加入100mL无水乙醇，加热20^oC，保温24小时，冷却至0^oC，搅拌两个小时，过滤，干燥，得到酪氨酸酯·D-酒石酸盐7.8g。将酪氨酸酯·D-酒石酸盐逐渐加入0.5mol/L的NaOH溶液中，常温下水解3小时，加入0.5mol/L的HCl溶液，调节pH值至5～6,过滤得到产品D-酪氨酸4.6g，ee=99.1%。

称取14.5g（0.08 mol） D-酪氨酸溶于350mL硝基苯中，加入7.8g（0.04mol）无水三氯化铝，在25^OC搅拌至均相，然后加入5.6mL（0.08mol）乙酰氯，在60^oC反应24h，反应液倒入500g冰和80mL浓盐酸中，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次。然后减压旋蒸至250mL，将粗产物的乙酯乙酯溶液放入冰箱结晶，过滤得10.0g。然后用2mol/L盐酸水溶液重结晶得化合物Ⅰ：IR（KBr）:3418(OH), 1747(CO)cm^-1;¹H NMR(D₂O):δ:2.67(s,3H,CH₃),3.22(dd,1H,j=14.3,7.3,CH₂) , 3.32(dd,1H,j=14.7,5.8,CH₂), 4.27(dd,1H,j=7.3,5.9,CH), 7.00(d.1H, j=8.6,aromatic),7.49(dd,1H,j=8.6,2.1,aromatic),7.82(d,1H,j=2.1,aromatic)；¹³C NMR (D₂O):27.5(CH₃),36.1(CH₂),55.6(CH), 118.5(CH), 121.0(C), 126.3 (C)133.6(CH),138.7(CH),161.4(C),173.4(C),208.4(C);mass spectrum m/z (relative intensity): 223(M⁺)。 

称取7.0g（0.03mol）化合物Ⅰ溶于140mL水中，在冰盐浴条件下，加入亚硝酸钠2.2g，室温反应48h。反应液用乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得到粗产物，用石油醚和乙酸乙酯（体积比1：0.0001）重结晶，然后加入二氯甲烷搅拌，析出得到亮黄色的粉末状的固体4.8g，即化合物Ⅱ:IR（KBr）:3418(OH), 1747(CO)cm^-1 H NMR(D2O):δ:2.67(s,3H,CH₃),3.22 (dd,1H,j=14.7, 7.3,CH₂) , 3.32 (dd,1H,j=14.7,5.8,CH₂), 4.27(dd,1H,j=7.3,5.9,CH), 7.00(d.1H, j=8.6,aromatic),7.49(dd,1H,j=8.6,2.2,aromatic),7.82(d,1H,j=2.2,aromatic)；¹³C NMR (D₂O):27.5(CH₃),36.0(CH₂),55.6(CH),119.5(CH),121.0(C), 208.2 (C);mass spectrum m/z(relative intensity): 223([M-HCl]⁺,2),177(13), 149 (100), 131(44),107(13),77(20)。 

称取4.0g(0.018mol) 化合物Ⅱ溶于5mol/L NaOH溶液中，在冰盐浴中加入30%H₂O₂，升温至20^oC，反应24个小时。酸化，乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得粗产物，石油醚和乙酸乙酯（体积比1：0.0001）重结晶得产物丹参素2.1g:           IR（neat）:3651(OH), 1726(CO)cm^-11H NMR(acetone-d₆):δ:2.78(dd, 1H, CH₃),2.97  (dd,1H,j=14.7, 7.3,CH₂) , 3.32 (dd,1H,j=14.7,5.8,CH₂), 4.27(dd,1H, j= 7.3,5.9,CH), 7.00(d.1H, j=8.6,aromatic),7.49(dd,1H,j=8.6, 2.2, aromatic),7.82(d,1H,j=2.2,aromatic)；¹³C NMR (D₂O):27.5(CH₃), 36.0 (CH₂),55.6(CH),119.5(CH),121.0(C), 208.2 (C);mass spectrum m/z(relative intensity): 223([M-HCl]⁺,2),177(13), 149 (100), 131(44),107(13),77(20)。 

将上述丹参素溶于5mL甲醇中，加入4mL(2mol/L)NaOH溶液，pH=6.7，10^oC反应24小时，低温保存结晶。过滤得白色结晶固体即丹参素钠1.8g，ee>99%。 

实施例2 

称取19.5g（0.1mol）的L-酪氨酸甲酯和45g(0.3mol)D-酒石酸、12.2g（0.1mol）水杨醛于250mL三口烧瓶中，加入200mL无水乙醇，加热至回流，保温10小时，冷却至0^oC，搅拌两个小时，过滤，干燥，得到酪氨酸酯·D-酒石酸盐18.8g。将酪氨酸酯·D-酒石酸盐逐渐加入10mol/L的NaOH溶液中，水解15分钟，加入10mol/L的HCl溶液，调节pH至5～6,过滤得到产品D-酪氨酸8.5g，ee=98%。

称取14.5g（0.08 mol） D-酪氨酸溶于350mL硝基苯中，加入84.8g（0.48mol）无水三氯化铝，在25^OC搅拌至均相，然后加入11.2mL（0.16mol）乙酰氯，在150^oC反应6h，反应液倒入500g冰和70mL浓盐酸中，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次。然后减压旋蒸至250mL，将粗产物的乙酯乙酯溶液放入冰箱结晶，过滤得13.5g. 然后用10mol/L盐酸水溶液重结晶得化合物Ⅰ。 

称取7g（0.03mol）化合物Ⅰ溶于140mL水中，在冰盐浴条件下，加入亚硝酸钠4.4g（0.06mol）。室温反应24h，反应液用乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得到粗产物，用石油醚和乙酸丙酯（体积比1：50）重结晶，然后加入二氯甲烷搅拌，析出得到亮黄色的粉末状的固体4.4g，即化合物Ⅱ。 

称取4g(0.018mol) 化合物Ⅱ溶于5mol/L的NaOH溶液中，在冰盐浴中加入30%H₂O₂，升温至60^oC，反应半个小时。酸化，乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得粗产物，石油醚和乙酸丙酯（体积比1：60）重结晶得产物丹参素1.0g。 

将上述丹参素溶于70mL乙醇中，加入5mL（2mol/L） 乙醇钠溶液，70^oC反应10分钟，低温保存结晶。过滤得白色结晶固体0.6g。 

实施例3 

称取22.3g（0.1mol）的L-酪氨酸丙酯和15g(0.2mol)L-酒石酸、10.5g（0.1mol）苯甲醛于250mL三口烧瓶中，加入200mL无水丙醇，加热至65^oC，保温15小时，冷却至0^oC，搅拌两个小时，过滤，干燥，得到酪氨酸酯·L-酒石酸盐13.0g。将酪氨酸酯·L-酒石酸盐逐渐加入按6mol/L的NaOH溶液中，常温下水解15分钟，加入0.5mol/L的HCl溶液，调节pH至5~6,过滤得到产品D-酪氨酸8.0g，ee=72%。

称取14.5g（0.08 mol）D-酪氨酸溶于350mL硝基苯中，加入34.0g（0.25mol）无水三氯化铝，在25^OC搅拌至均相，然后加入7.2mL（0.1mol）乙酰氯，在100^oC反应9h，反应液倒入500g冰和80mL浓盐酸中，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次。然后减压旋蒸至250mL，将粗产物的乙酯乙酯溶液放入冰箱结晶，过滤得15.5g。然后用3mol/L盐酸水溶液重结晶得化合物Ⅰ。 

称取7g（0.03mol）化合物Ⅰ溶于140mL水中，在冰盐浴条件下，加入亚硝酸钠3.9g(0.056mol)。室温反应10h，反应液用乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得到粗产物，用石油醚重结晶和乙酸异丙酯（体积比1：5），然后加入二氯甲烷搅拌，析出得到亮黄色的粉末状的固体4.2g，即化合物Ⅱ。 

称取4g化合物Ⅱ溶于5mol/LNaOH溶液中，在冰盐浴中加入30%H₂O₂，升温至40^oC，反应半个小时。酸化，乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得粗产物，石油醚和乙酸异丙酯（体积比1：8）重结晶的丹参素1.9g。 

将上述丹参素溶于25mL丙醇中，加入2mol/LNaOH溶液，pH=6.7，40^oC反应14小时，低温保存结晶。过滤得白色结晶固体1.9g。 

实施例4 

称取22.3g（0.1mol）的L-酪氨酸异丙酯和13.4g(0.1mol)D-苹果酸、0.105g（0.001mol）苯甲醛于250mL三口烧瓶中，加入200mL无水异丙醇，加热至回流，保温7小时，冷却至0^oC，搅拌10个小时，过滤，干燥，得到酪氨酸酯·D-苹果酸盐16.1g。将酪氨酸酯·D-苹果盐逐渐加入按0.5mol/L的NaOH溶液中，常温下水解15分钟，加入3mol/L的HCl溶液，调节pH至5~6,过滤得到产品D-酪氨酸8.4g，ee=97%。

称取14.5g（0.08 mol）D-酪氨酸溶于350mL硝基苯中，加入42.4g(0.24mol)无水三氯化铝，在25^OC搅拌至均相，然后加入7.2mL(0.1mol)乙酰氯，在100^oC反应6h，反应液倒入500g冰和80mL浓盐酸中，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次。然后减压旋蒸至250mL，放入冰箱结晶，过滤得15.5g。然后用2mol/L盐酸水溶液重结晶得化合物Ⅰ。 

称取7g(0.03mol) 化合物Ⅰ溶于140mL水中，在冰盐浴条件下，加入亚硝酸钠。室温反应24h，反应液用乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得到粗产物，用石油醚重结晶和乙醚（体积比1：10），然后加入二氯甲烷搅拌，析出得到亮黄色的粉末状的固体4.7g，即化合物Ⅱ。 

称取4g(0.018mol) 化合物Ⅱ溶于5mol/LNaOH溶液中，在冰盐浴中加入30%H₂O₂，升温至40^oC，反应半个小时。酸化，乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得粗产物，石油醚和异丙醚得结晶（体积比1：8）得丹参素2.0g。 

将上述丹参素溶于5mL 异丙醇中，加入2mol/L碳酸氢钠溶液，5^oC反应4小时，低温保存结晶。过滤得白色结晶固体2.1g。 

实施例5 

称取23.7g（0.1mol）的L-酪氨酸丁酯和7.5g扁桃酸、1.22g（0.01mol）水杨醛于500mL三口烧瓶中，加入400mL无水叔丁醇，加热至回流，保温4小时，冷却至0^oC，搅拌两个小时，过滤，干燥，得到酪氨酸酯·D-扁桃酸盐19.0g。将酪氨酸酯·扁桃酸盐逐渐加入按5MOL/L的NaOH溶液中，常温下水解15分钟，加入0.5mol/L的HCl溶液，调节pH至5~6,过滤得到产品D-酪氨酸7.9g，ee=93%。

称取14.5g（0.08 mol）D-酪氨酸溶于350mL硝基苯中，加入42.4g(0.24mol)无水三氯化铝，在25^OC搅拌至均相，然后加入7.2mL(0.1mol)乙酰氯，在100^oC反应6h，反应液倒入500g冰和80mL浓盐酸中，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次。然后减压旋蒸至250mL，放入冰箱结晶，过滤得15.5g。然后用6mol/L盐酸水溶液重结晶得化合物Ⅰ。 

称取7g(0.03mol) 化合物Ⅰ溶于140mL水中，在冰盐浴条件下，加入亚硝酸钠。室温反应24h，反应液用乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得到粗产物，用石油醚重结晶和四氢呋喃（体积比1：5），然后加入二氯甲烷搅拌，析出得到亮黄色的粉末状的固体4.6g，即化合物Ⅱ。 

称取4g(0.018mol) 化合物Ⅱ溶于5mol/LNaOH溶液中，在冰盐浴中加入30%H₂O₂，升温至40^oC，反应半个小时。酸化，乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得粗产物，石油醚和二氯甲烷重结晶（体积比1：8）得丹参素1.7g。 

将上述丹参素溶于5mL丁醇中，加入8mol/LNaOH溶液，pH=6.7，低温保存结晶。过滤得白色结晶固体1.8g。 

实施例6 

称取25.7g（0.1mol）的L-酪氨酸苯酯和10g（0.043mol）樟脑磺酸、0.58g（0.01mol）丙醛于500mL三口烧瓶中，加入300mL无水丁醇，加热至118^oC，保温半小时，冷却至0^oC，搅拌两个小时，过滤，干燥，得到酪氨酸酯·D-樟脑磺酸酸盐21g。将酪氨酸酯·樟脑磺酸盐逐渐加入按10mol/L的NaOH溶液中，常温下水解15分钟，加入5mol/L的HCl溶液，调节pH至5~6,过滤得到产品D-酪氨酸8.6g，ee=99.5%。

称取14.5g（0.08 mol）D-酪氨酸溶于350mL硝基苯中，加入42.4g（0.24mol）无水三氯化铝，在25^OC搅拌至均相，然后加入7.2mL（0.1mol）乙酰氯，在100^oC反应6h，反应液倒入500g冰和80mL浓盐酸中，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次。然后减压旋蒸至250mL，放入冰箱结晶，过滤得15.5g。然后用1mol/L盐酸水溶液重结晶得化合物Ⅰ。 

称取7g(0.03mol) 化合物Ⅰ溶于140mL水中，在冰盐浴条件下，加入亚硝酸钠4g。室温反应24h，反应液用乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得到粗产物，用石油醚重结晶和二氯乙烷（体积比1：5），然后加入二氯甲烷搅拌，析出得到亮黄色的粉末状的固体4.8g，即化合物Ⅱ。 

称取4g化合物Ⅱ溶于5mol/LNaOH溶液中，在冰盐浴中加入30%H₂O₂，升温至40^oC，反应半个小时。酸化，乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得粗产物，正庚烷和氯仿（体积比1：8）重结晶得丹参素2.3g。 

将上述丹参素溶于5mL叔丁醇中，加入2mol/L碳酸钠溶液，pH=6.7，低温保存结晶。过滤得白色结晶固体2.2g。 

实施例7 

称取27.1g（0.1mol）的L-酪氨酸苄酯和，8g苹果酸、0.72g（0.01mol）丁醛于250mL三口烧瓶中，加入200mL无水甲醇，在60^oC条件下，保温半小时，冷却至0^oC，搅拌两个小时，过滤，干燥，得到酪氨酸酯·D-苹果酸盐23.8g。将酪氨酸酯·苹果酸盐逐渐加入按5mol/L的KOH溶液中，常温下水解15分钟，加入3mol/L的HCl溶液，调节pH至5~6,过滤得到产品D-酪氨酸8.8g，ee=99%。

称取14.5g（0.08mol）D-酪氨酸溶于350mL硝基苯中，加入42.4g无水三氯化铝，在25^OC搅拌至均相，然后加入7.2mL（0.1mol）乙酰氯，在100^oC反应6h，反应液倒入500g冰和80mL浓盐酸中，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次。然后减压旋蒸至250mL，放入冰箱结晶，过滤得15.5g。然后用6mol/L盐酸水溶液重结晶得化合物Ⅰ。 

称取7g(0.03mol) 化合物Ⅰ溶于140mL水中，在冰盐浴条件下，加入亚硝酸钠。室温反应24h，反应液用乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得到粗产物，用甲苯和乙醇（体积比1：5）重结晶，然后加入二氯甲烷搅拌，析出得到亮黄色的粉末状的固体4.7g，即化合物Ⅱ。 

称取4g(0.018mol) 化合物Ⅱ溶于5mol/LNaOH溶液中，在冰盐浴中加入30%H₂O₂，升温至40^oC，反应半个小时。酸化，乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得粗产物，苯和甲醇重结晶（体积比1：8）得丹参素2.1g。 

将上述丹参素溶于5mL苄醇中，加入0.01mol/L甲醇钠溶液，低温保存结晶。过滤得白色结晶固体2.3g。 

实施例8 

称取20.9g（0.1mol）的L-酪氨酸甲酯和7.5g(0.05mol)D-酒石酸、2.16g（0.03mol）异丁醛于250mL三口烧瓶中，加入200mL无水甲醇，加热至回流，保温半小时，冷却至0^oC，搅拌两个小时，过滤，干燥，得到酪氨酸酯·D-酒石酸盐18.8g。将酪氨酸酯·D-酒石酸盐逐渐加入按7mol/L的KOH溶液中，常温下水解15分钟，加入3mol/L的HCl溶液，调节pH至5~6,过滤得到产品D-酪氨酸8.8g，ee=99.1%。

称取14.5g（0.08mol）D-酪氨酸溶于350mL硝基苯中，加入42.4g无水三氯化铝，在25^OC搅拌至均相，然后加入7.2mL（0.1mol）乙酰氯，在100^oC反应6h，反应液倒入500g冰和80mL浓盐酸中，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次。然后减压旋蒸至250mL，放入冰箱结晶，过滤得15.5g化合物Ⅰ。 

称取7g（0.03mol）化合物Ⅰ溶于140mL水中，在冰盐浴条件下，加入亚硝酸钠。室温反应24h，反应液用乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得到粗产物，用正己烷和乙酸乙酯重结晶（体积比1：5），然后加入二氯甲烷搅拌，析出得到亮黄色的粉末状的固体4.5g，即化合物Ⅱ。 

称取4g（0.018mol）化合物Ⅱ溶于5mol/L NaOH溶液中，在冰盐浴中加入30%H₂O₂，升温至40^oC，反应半个小时。酸化，乙酸乙酯萃取，减压旋蒸得粗产物，环己烷和乙酸丙酯（体积比1：8）重结晶得丹参素2.0g。 

将上述丹参素溶于5mL甲醇中，加入2mol/L NaOH的甲醇溶液，pH=6.7，低温保存结晶。过滤得白色结晶固体2.2g。 

Claims (8)

1.一种丹参素钠的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：

（1）将L-酪氨酸酯与羟基酸、醛在无水醇溶剂中于40～118^oC下反应0.5～24小时，然后冷却，过滤得酪氨酸酯羟基酸盐，接着在碱性溶液中水解，酸化得到D-酪氨酸；

（2）将D-酪氨酸与酰氯在三氯化铝催化下傅克反应得到粗产物，反应温度为60～150^oC，反应时间为6～24小时；粗产物通过2～10mol/L的盐酸溶液重结晶得到化合物Ⅰ；

（3）将化合物Ⅰ在水中与亚硝酸钠于-10～50^oC下反应6～48小时，然后用有机溶剂萃取，再用极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂重结晶得化合物Ⅱ，其中极性溶剂：非极性溶剂的体积比为1：0～1:50；

（4）将溶于碱性水溶液中的化合物Ⅱ与过氧化氢进行Bayer-Villiger氧化反应，反应温度为-20^oC～60^oC，反应时间为20分钟～24小时，所得粗产物用极性溶剂和非极性溶剂重结晶得化合物Ⅲ，其中极性溶剂：非极性溶剂的体积比为1:0～1:60；

上述步骤的反应路线如下：

（5）将化合物Ⅲ在醇类溶剂中与碱反应得丹参素钠，反应温度为5～70^oC，反应时间为10分钟～24小时。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述L-酪氨酸酯为L-酪氨酸甲酯、L-酪氨酸乙酯、L-酪氨酸丙酯、L-酪氨酸丁酯、L-酪氨酸异丙酯、L-酪氨酸苯酯、L-酪氨酸苄酯；所述羟基酸包括具有手性的扁桃酸及其衍生物、苹果酸及其衍生物、酒石酸及酒石酸衍生物和樟脑磺酸及其衍生物，手性酒石酸包括L-二羟基丁二酸和D-二羟基丁二酸；所述醛是脂肪醛或芳香醛，所述脂肪醛是丙醛、正丁醛或异丁醛，所述芳香醛是苯甲醛或水杨醛；所述无水醇溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇或丁醇，其用量是5～15mL/1g L-酪氨酸酯；所述碱性溶液是0.5～10mol/L的NaOH或KOH水溶液，所述酸化用酸为0.5～10mol/L的盐酸。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于,其特征在于，所述羟基酸与所述L-酪氨酸酯的摩尔比为0.1:1～3:1；所述L-酪氨酸酯与所述醛的摩尔比为1:0.01～1：1。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）的傅克反应中D-酪氨酸、三氯化铝和酰氯的摩尔比为1：（1～6）：（1～3）。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中化合物Ⅰ与亚硝酸钠的摩尔比为1：1～1：6。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中化合物Ⅱ、过氧化氢和碱的摩尔比为1：(1～6)：(1～10)。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）和步骤（4）中的极性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲醇、乙醇，非极性溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中化合物Ⅲ：碱：醇类溶剂的摩尔比为1:0.8～1.2:1～35，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙二胺四乙酸二钠盐，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇。