CN103601701A - 一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐及其制备方法，不经过拆分，直接不对称合成得到左旋的4氯二苯甲醇，再与N-（2氯乙基）哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀，最后与芬地柞酸成盐制得目标化合物。由于不对称合成基本上是定向反应，理论收率可达100%，实际收率可达95%以上，另外所得手性配体可以重复套用，达到一劳永逸的效果，从而简化了操作、大大降低了成本、减少了三废污染；保护了操作人员的健康和对环境的污染，适合工业化生产。

Description

一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成领域，尤其涉及一种化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法。
背景技术
外消旋的氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和药物活性，为中枢性镇咳药，主要抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无成瘾性及耐受性，临床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在临床上药物活性表现更高，疗效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本无副作用，尤其可以用作儿童用药，所以本产品市场需求大，前景很好。
目前，己知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制备方法主要有两种。笫一种合成方法拆分试剂用到马钱子碱、二甲基马钱子碱极毒，为植物提取物，价格昂贵不易得，另外拆分收率只有20%左右，导致产品成本昂贵，不适合工业化生产。这些方法均存在不同程度的局限性，主要缺点还是要得到光学纯的左旋氯哌斯汀要借助拆分手段，从而导致产品总收率低、生产成本高、并且存在严重三废污染和产品不易工业化生产等问题。
为了解决现有技术中的上述不足，本发明提出了一种新的解决方案。
发明内容
本发明的目的是提供合成简单、收率高、污染小的制备左旋氯哌斯汀芬地柞酸的方法。
为达上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，先由钛酸异丙酯、二氯甲烷、苯基格氏试剂乙醚溶液反应制得有机钛试剂；再将有机钛试剂加入手性配体(R)-DPP-H8-binol、4-氯苯甲醛、钛酸异丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反应，直接制得左旋4-氯二苯甲醇；左旋4-氯二苯甲醇再与N-（2-氯乙基）-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀Base；最后左旋氯哌斯汀Base与芬地柞酸成盐制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。
优选的，所述手性配体(R)-DPP-H8-binol的制得，以(R)-binol为起始原料，还原制得(R)-H8-binol，再以甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与3，5-二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护得到。
优选的，所述(R)-binol还原制得(R)-H8-binol过程中添加贵金属钯碳、钌碳、氧化铂为催化剂，所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；进行羟基保护时，溴代反应原料为溴素，溴代产物与3，5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为1:1～1:3；脱甲基保护原料为三溴化硼、氢氧化钠或氢氧化钾
综上所述，本发明具有以下优点：
本发明采用一种更为先进的合成方法，不经过拆分，直接不对称合成得到左旋的4-氯二苯甲醇。使用不对称催化的方法合成左旋的4-氯二苯甲醇，优点在于工艺简单，反应的立体选择性高，仅需将催化剂和产物的分离即可得到高纯度的产物。
具体实施方式
实施例1
(1)(R)-DPP-H8-binol的制备。在干燥洁净的l000ml高压反应釜中依次加入(R)-binol50g(0.175mol)、无水乙醇600ml，5%Pd/C l0g，2.5MPa压力60℃保温反应8小时，过滤，浓缩得白色晶体。上述白色晶体加入l000ml反应瓶，再加入碳酸钾96.6g、碳酸二甲酯499、丙酮500ml回流反应6h，过滤，浓缩得类白色固体。直接给上述体系中加入二氯甲烷300ml，冰水浴冷却下滴加溴素22.lg，加毕，保温反应20min，水洗、干燥浓缩得淡黄色固体。将上述所得淡黄色固体悬浮于二氧六环与水的混合溶液中，再依次加入3，5-二苯基苯硼酸459，八水氢氧化钡60.9g、四三苯基膦钯20.3g．110℃回流反应l0h，冷却，乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥浓缩得类白色固体。上述固体中溶解在300mkl二氯甲烷中，冰盐浴冷至-10℃左右，缓慢滴加三溴化硼200ml，加毕升至室温搅拌反应4h，加水50ml，乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥浓缩得类白色固体约56.7g，HPLC：98.7%，收率为61.9%。
（2)左旋4-氯二苯甲醇(III)的制备。在干燥洁净的2000ml反应瓶中依次加入钛酸异丙酯88.8ml(0.3mol，重蒸)、二氯甲烷200ml，冷至-40℃以下，加入730ml苯基格氏试剂乙醚溶液(3mol/l)，搅拌l0min，体系由白色浑浊液变为褐包清液，移至恒压滴液漏斗。1000ml干燥洁净反应瓶中依次加入自制手性配体(R)-DPP-H8-binol(Ⅳ)3.2g(6mmol)、4-氯苯甲醛204.5g(1.46mol)、44.5ml钛酸异丙酯(0.15mol，重蒸)、200ml二氯甲烷，搅拌均匀。冰水冷却下，缓慢滴加上述恒压滴液漏斗制备的有机钛试剂。控制滴加速度，约2h加完，过程保温在0～5℃。滴加完毕，于冰浴下继续搅拌反应3.0小时。加IN稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取滤，干燥，浓缩得淡黄色晶体（配体另外回收套用），精制得白色晶体298.5g，HPLC：98.3%，收率为93.6%。
(3)左旋氯哌斯汀Base的制备。在500ml干燥洁净反应瓶中依次加入左旋
4-氯二苯甲醇50g(0.229mol)、N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐50.5g(0.274mol)、甲苯300ml。冰水冷却，搅拌下分批加入氢氧化钠27.5g(0.687mol)，注意加料速度，加料完毕保温搅拌20min，升温至回流，搅拌分水反应12h。反应结束冷至室温，加水150ml，浓盐酸调PH2～3，搅拌分层，分出水层，水层用氢氧化钠调PH-9～10，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、浓缩得淡黄色油状物64.7g，HPLC：99.2%，收率：85.6%。
(4)左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐(I)的制备。在500ml干燥洁净反应瓶中依次加入左旋氯哌斯汀Base(II)50g(0.152mol)、芬地柞酸47.4g(0.149mol)、丙酮300ml，升温回流搅拌反应0.5h。反应结束冷至室温，过滤、干燥、得白色固体92.2g，HPLC：99.8%，收率：95.6%。
实施例2
整个工艺及所加反应物料与卖施例l均相同，步骤(1)所不同的是溴代产物与3，5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为1：1；步骤(2)所不同的是4-氯苯甲醛：苯基格氏试剂：钛酸异丙酯：手性配体(R)-DPP-H8-binoll的摩尔比为0.01：0.01：1，反应温度-80℃；步骤(3)所不同的是左旋4-氯二苯甲醇：N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐摩尔比为1：1.0；左旋4-氯二苯甲醇：芬地柞酸的摩尔比为1.0：0.95，反应温度为0℃；最终左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐收率为：95.4%。
实施例3
整个工艺及所加反应物料与实施例l均相同，步骤(1)所不同的是溴代产物与3，5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为1：3；步骤(2)所不同的是4-氯苯甲醛：苯基格氏试剂：钛酸异丙酯：手性配体(R)-DPP-H8-binoll的摩尔比为0.1，反应温度50℃：1：2；步骤(3)所不同的是左旋4-氯二苯甲醇：N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐摩尔比为1：1.5；左旋4-氯二苯甲醇：芬地柞酸的摩尔比为1.0：1.1，反应温度为85℃。最终左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐收率为：96.4%。

Claims (3)

1.一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐化合物，其化学结构式如式一所示，以氯仿为溶剂、28摄氏度、浓度为0.02g/ml的条件下测得旋光度为右旋α=-48°～-56°；熔点为116～124摄氏度；
Figure FDA0000421203690000011
其制备方法为：先由钛酸异丙酯、二氯甲烷、苯基格氏试剂乙醚溶液反应制得有机钛试剂；再将有机钛试剂加入手性配体(R)-DPP-H8-binol、4-氯苯甲醛、钛酸异丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反应，直接制得左旋4-氯二苯甲醇；左旋4-氯二苯甲醇再与N-（2-氯乙基）-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀Base；最后左旋氯哌斯汀Base与芬地柞酸成盐制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。
2.如权利要求1所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，其特征在于：所述手性配体(R)-DPP-H8-binol的制得，以(R)-binol为起始原料，还原制得(R)-H8-binol，再以甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与3，5-二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护得到。
3.如权利要求1所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，其特征在于：所述(R)-binol还原制得(R)-H8-binol过程中添加贵金属钯碳、钌碳、氧化铂为催化剂，所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；进行羟基保护时，溴代反应原料为溴素，溴代产物与3，5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为1:1～1:3；脱甲基保护原料为三溴化硼、氢氧化钠或氢氧化钾。
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