CN104529943A - 一种氯哌斯汀的工业化制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种氯哌斯汀的工业化制备方法，具体是指以酸式硫酸钠为催化剂，利用廉价易得的4-氯二苯甲醇(式V)和2-氯乙醇(式IV)反应制得醚化物(式III)，式III化合物与哌啶(式II)在有缚酸剂的存在下反应制得氯哌斯汀(式I)。本发明方法简短，整个工艺操作便捷，所用催化剂廉价易得，催化活性高，对设备没有腐蚀，三废污染少，得到产品质量优、收率高，适合工业化生产。

Description

一种氯哌斯汀的工业化制备方法
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及到一种制备氯哌斯汀的工业化方法。
背景技术
非成瘾性中枢镇咳药物氯哌斯汀(Cloperastine)，CAS号为3703-76-2，化学结构式如下：
咳嗽属最为常见的临床症状之一，其病因则是位于喉部和上呼吸道处的敏感受体由于受到某些因素刺激所致。咳嗽通常伴随其他的疾病，如气管炎、哮喘、肺炎和肺癌等一起发生，故治疗目标应为引起咳嗽疾病本身。但若咳嗽虽经这种治疗却未缓解或仍持续存在，那么就必须同时使用镇咳药来予以控制或消除。目前镇咳药主要有外周性和中枢性两类，其中前者以左羟丙哌嗪为代表，但有关研究揭示它仅对支气管炎和哮喘等相关咳嗽有效，实际镇咳谱有限；而中枢性作用药物可待因，存在中枢神经系统副作用。在临床应用时，儿童和老年患者有所限制。
相比之下，氯哌斯汀已经临床对照试验确认对所有年龄段、慢性和急性病因所致咳嗽缓解有效，且其没有镇静和兴奋等中枢性副反应，并具有起效快，对成人慢性阻塞性肺疾和血管紧张素转化酶抑制剂所致咳嗽患者，氯哌斯汀也可以减少咳嗽强度及其频率。氯哌斯汀镇咳作用确切，加之其耐受性和安全性均好，与呼吸道疾病治疗药物如抗菌药、非甾体抗炎药物和皮质激素等无药物相互作用，尤其可以用作儿童以及老年患者用药，因此，该药具有巨大的社会经济效益和良好的市场前景。
现有的氯哌斯汀其主要合成方法如下：
专利EP0385491公开一种氯哌斯汀的制备方法(反应式如下)，以4-氯二苯甲醇为原料，用硫酸做催化剂，苯作溶剂回流反应得醚化物，然后在醇溶剂中与哌啶反应得氯哌斯汀。由于该方法在工艺路线中采用浓硫酸作催化剂，虽然其催化活性好，但是由于其强酸性会严重腐蚀生产设备，使得设备成本大大增加，长期使用将给工业生产和环境污染带来众多问题；反应采用苯作溶剂，人用药品注册技术要求国际协调会(简称ICH)定义苯为第一类溶剂，控制其溶剂残留小于2ppm，应避免使用；同时醚化物与哌啶反应过程中产生大量的酸与哌啶成盐，严重影响反应的正向进行，从而大大降低了收率。因此，该方法不利于工业化批量生产。
专利EP0894794A、CN 102336723 A均采用4-氯二苯甲醇为原料，与氯乙基哌啶盐酸盐反应制得氯哌斯汀，虽然只有一步反应，但是工艺中用到了强腐蚀性的氢氧化钠，且大大过量，后处理过程中需用大量的浓盐酸中和以除去，产生了大量的废水，长期使用会对设备造成严重腐蚀，同时大量的废水也造成了环境污染。因此，该方法也不利于工业化批量生产。
在以上公开的氯哌斯汀的制备方法中，均有某些不足因素，存在不同程度的局限性，不宜实现工业化生产；并且大部分工艺都是反应时间长，生产成本高，总收率低，对设备腐蚀性大，并且存在严重的三废污染。故要求寻找一种操作简单、高效、安全环保、收率和质量高、生产成本低的工业化制备氯哌斯汀的方法是非常有必要的。本发明为此而完成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种氯哌斯汀的工业化生产方法，本发明的方法克服了现有技术的不足之处，其优势在于以酸式硫酸钠为催化剂，催化活性高，对设备没有腐蚀，三废污染少，得到产品质量优、收率高，更适合工业化生产。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案。
在实施方案中，本发明提供一种氯哌斯汀的工业化制备方法，具体是指以酸式硫酸钠为催化剂，利用廉价易得的4-氯二苯甲醇(式V)和2-氯乙醇(式IV)反应制得醚化物(式III)，式III化合物与哌啶(式II)在有缚酸剂的存在下反应制得氯哌斯汀(式I)。
在上述实施方案中，本发明的氯哌斯汀工业化制备方法，包括：
步骤(1)：将4-氯二苯甲醇(式V)和2-氯乙醇(式IV)反应制得醚化物(式III)；
步骤(2)：将步骤(1)醚化物(式III)与哌啶(式II)在有缚酸剂的存在下反应制得氯哌斯汀(式I)。
在上述具体实施方案中，本发明的氯哌斯汀工业化的制备方法，其中在步骤(1)所述所述酸式硫酸钠催化剂为硫酸氢钠，包括：无水硫酸氢钠、一水合硫酸氢钠等。
在上述具体实施方案中，本发明的氯哌斯汀工业化的制备方法，其中在步骤(1)所述反应温度为80℃～120℃，优选95℃～105℃；式V化合物与催化剂的摩尔比为1(0.2～0.8)，优选1∶(0.3～0.5)；所述式V化合物和2-氯乙醇(式IV)的摩尔比为1∶(1.0～1.8)。
在上述具体实施方案中，本发明的氯哌斯汀工业化的制备方法，其中步骤(2)所述缚酸剂为轻质粉末碳酸钾、轻质粉末碳酸钠。
在上述具体实施方案中，本发明的氯哌斯汀工业化的制备方法，其中步骤(2)式III化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶(1～3)；所述式III化合物与哌啶(式II)的摩尔比为1∶(1.0～1.8)。
以下是本发明对所用原料作进一步详细说明：
1)催化剂：酸式硫酸钠(本发明特指硫酸氢钠)为强酸酸式盐，常温下为无色结晶，表现出硫酸和硫酸盐混合物的性质，难溶于有机反应体系中，除了能有效克服强酸性催化剂的不足外，还具有价格便宜，对设备腐蚀小，且能重复使用，具有绿色化学和绿色合成的特点。
2)缚酸剂：轻质粉末碳酸钾(GB/T1587-2000)为白色结晶粉末无机碱，不溶于有机溶剂，溶于水，其水溶液呈碱性；轻质粉末碳酸钠(GB210.2-2004)，即轻质纯碱，白色粉末，不含结晶水，不溶于有机溶剂，溶于水，其水溶液呈碱性。二者均能够中和反应中产生的酸，减少酸对产物的破坏，使反应正向进行，提高收率，同时还具有价格便宜、对设备腐蚀小、易于分离除去等优点，是良好的缚酸剂。
3)4-氯二苯甲醇：起始化合物4-氯二苯甲醇(式V)的制备可参照任霁晴、赵德建等人在《常州工学院学报》2008年第21卷第5期第55-57页发表的《4-氯二苯甲醇合成工艺改进研究》一文中报道的方法，全文引入本发明用于参考。
本发明的优点如下：
1)本发明采用酸式硫酸钠作为催化剂，反应过程条件温和，对设备腐蚀性小，对环境污染小。
2)酸式硫酸钠催化活性强，价廉易得，得到的氯哌斯汀产品收率高，质量稳定。
3)反应后处理简便，仅过滤就可分离除去催化剂及缚酸剂，避免了大量的废水产生，并且催化剂可重复使用，降低了生产成本。
4)本发明工艺步骤简短，操作简便安全，三废污染少，适合大规模工业化生产。
以下通过实施例进一步说明和解释本发明氯哌斯汀工业化的制备方法，但不限制本发明的范围。
具体实施方式：
实施例1
1.1醚化物(III)的制备
在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(33.1Kg，411.18mol)、硫酸氢钠(10.8Kg，90mol)、甲苯90.0Kg，开启搅拌，升温至95℃～100℃保温反应2小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，100Kg饮用水分两次洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，得醚化物(III)(HPLC纯度＞99.0％，收率94.5％)。
1.2氯哌斯汀(I)的制备
在反应釜中，加入醚化物(III)(70.0Kg，248.93mol)、哌啶(II)(31.8Kg，373.40mol)、碳酸钾(51.6Kg，373.40mol)，开启搅拌，升温至100℃～105℃保温反应4小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，有机相加300Kg纯化水，析出结晶，无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量99.86％，总收率86.5％)。
实施例2
2.1醚化物(III)的制备
在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(33.1Kg，411.18mol)、一水合硫酸氢钠(12.4Kg，90mol)、甲苯90.0Kg，开启搅拌，升温至95℃～100℃保温反应2小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，100Kg饮用水分两次洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，得醚化物(III)(HPLC纯度＞99.0％，收率94％)。
2.2氯哌斯汀(I)的制备
在反应釜中，加入醚化物(III)(70.0Kg，248.93mol)、哌啶(II)(31.8Kg，373.40mol)、碳酸钠(39.6Kg，373.40mol)，开启搅拌，升温至100℃～105℃保温反应4小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，有机相加300Kg纯化水，析出结晶，无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量99.79％，总收率86.1％)。
实施例3
3.1醚化物(III)的制备
在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(33.1Kg，411.18mol)、硫酸氢钠(10.8Kg，90mol)、甲苯90.0Kg，开启搅拌，升温至80℃～85℃保温反应2小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，100Kg饮用水分两次洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，得醚化物(III)(HPLC纯度＞99.0％，收率89％)。
3.2氯哌斯汀(I)的制备
在反应釜中，加入醚化物(III)(68.0Kg，241.82mol)、哌啶(II)(30.9Kg，362.73mol)、碳酸钾(33.4Kg，241.82mol)，开启搅拌，升温至100℃～105℃保温反应4小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，有机相加300Kg纯化水，析出结晶，无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量99.01％，总收率81.1％)。
实施例4
4.1醚化物(III)的制备
在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(33.1Kg，411.18mol)、硫酸氢钠(10.8Kg，90mol)、甲苯90.0Kg，开启搅拌，升温至115℃～120℃保温反应2小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，100Kg饮用水分两次洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，得醚化物(III)(HPLC纯度＞98.5％，收率91.5％)。
4.2氯哌斯汀(I)的制备
在反应釜中，加入醚化物(III)(70.0Kg，248.93mol)、哌啶(II)(31.8Kg，373.40mol)、碳酸钾(103.2Kg，746.79mol)，开启搅拌，升温至100℃～105℃保温反应4小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，有机相加300Kg纯化水，析出结晶，无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量99.33％，总收率85.2％)。
实施例5
5.1醚化物(III)的制备
在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(22.1Kg，274.35mol)、硫酸氢钠(10.8Kg，90mol)、甲苯90.0Kg，开启搅拌，升温至95℃～100℃保温反应2小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，100Kg饮用水分两次洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，得醚化物(III)(HPLC纯度＞99.0％，收率90.8％)。
5.2氯哌斯汀(I)的制备
在反应釜中，加入醚化物(III)(70.0Kg，248.93mol)、哌啶(II)(21.2Kg，248.93mol)、碳酸钾(51.6Kg，373.40mol)，开启搅拌，升温至100℃～105℃保温反应4小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，有机相加300Kg纯化水，析出结晶，无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量99.18％，总收率82.9％)。
实施例6
6.1醚化物(III)的制备
在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(39.8Kg，493.83mol)、硫酸氢钠(10.8Kg，90mol)、甲苯90.0Kg，开启搅拌，升温至95℃～100℃保温反应2小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，100Kg饮用水分两次洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，得醚化物(III)(HPLC纯度＞99.0％，收率94.6％)。
6.2氯哌斯汀(I)的制备
在反应釜中，加入醚化物(III)(70.0Kg，248.93mol)、哌啶(II)(38.2Kg，448.07mol)、碳酸钾(51.6Kg，373.40mol)，开启搅拌，升温至100℃～105℃保温反应4小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，有机相加300Kg纯化水，析出结晶，无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量99.77％，总收率86.8％)。
实施例7
7.1醚化物(III)的制备
在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(33.1Kg，411.18mol)、硫酸氢钠(6.6Kg，54.87mol)、甲苯90.0Kg，开启搅拌，升温至95℃～100℃保温反应2小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，100Kg饮用水分两次洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，得醚化物(III)(HPLC纯度＞98.5％，收率87.2％)。
7.2氯哌斯汀(I)的制备
在反应釜中，加入醚化物(III)(67.0Kg，238.26mol)、哌啶(II)(30.4Kg，357.40mol)、碳酸钾(49.4Kg，357.40mol)，开启搅拌，升温至100℃～105℃保温反应4小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，有机相加300Kg纯化水，析出结晶，无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量99.23％，总收率80.4％)。
实施例8
8.1醚化物(III)的制备
在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(33.1Kg，411.18mol)、硫酸氢钠(26.3Kg，219.48mol)、甲苯90.0Kg，开启搅拌，升温至95℃～100℃保温反应2小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，100Kg饮用水分两次洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，得醚化物(III)(HPLC纯度＞98.5％，收率90.9％)。
8.2氯哌斯汀(I)的制备
在反应釜中，加入醚化物(III)(70.0Kg，248.93mol)、哌啶(II)(31.8Kg，373.40mol)、碳酸钾(51.6Kg，373.40mol)，开启搅拌，升温至100℃～105℃保温反应4小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，有机相加300Kg纯化水，析出结晶，无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量98.66％，总收率82.2％)。
对比实施例1
在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(33.1Kg，411.18mol)、浓硫酸(16.5Kg，165.0mol)、苯100.0Kg，开启搅拌，升温至回流，保温反应4小时。反应结束后冷却，100Kg饮用水分两次洗涤有机相，10Kg无水氯化钙干燥有机相2小时，过滤。有机相减压浓缩至干，得醚化物(III)(HPLC纯度＞98.0％，收率82.9％)。
在反应釜中，加入醚化物(III)(60.0Kg，213.37mol)、哌啶(II)(23.6Kg，277.38mol)、异丙醇65Kg，开启搅拌，升温至80℃～90℃保温反应6小时。反应结束后冷却，析出沉淀，过滤，干燥。无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量98.07％，总收率71.8％)。
对比实施例2
在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(60.6Kg，329.22mol)、甲苯300.0Kg，冰水冷却至0℃～10℃，搅拌下分批次加入氢氧化钠(32.9Kg，823.05mol)，保温搅拌30分钟。升温至回流，搅拌分水反应12小时。反应结束后冷却至20℃～25℃，加水180Kg，浓盐酸调pH＝2～3，搅拌分层，水层用氢氧化钠调pH＝9～10，100Kg乙酸乙酯萃取，10Kg无水氯化钙干燥有机相2小时，过滤。有机相减压浓缩至干，无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量98.23％，总收率79.4％)。
从对比实施例的结果看出，对比实施例1以化合物V为原料，用硫酸做催化剂，苯作溶剂回流反应得醚化物，然后在醇溶剂中与哌啶反应得氯哌斯汀。由于浓硫酸的强酸性会严重腐蚀生产设备，使得设备成本大大增加；反应溶剂苯ICH定义为第一类溶剂，应避免使用；同时醚化物与哌啶反应过程中产生大量的酸与哌啶成盐，严重影响反应的正向进行，从而大大降低了收率。对比实施例2以化合物V为原料，与氯乙基哌啶盐酸盐反应制得氯哌斯汀，由于工艺中用到了强腐蚀性的氢氧化钠，且大大过量，后处理过程中需用大量的浓盐酸中和以除去，产生了大量的废水，长期使用会对设备造成严重腐蚀，同时大量的废水也造成了环境污染。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种氯哌斯汀(式I)的工业化制备方法，其特征在于以酸式硫酸钠为催化剂，用4-氯二苯甲醇(式V)和2-氯乙醇(式IV)反应制得醚化物(式III)，式III化合物与哌啶(式II)在有缚酸剂的存在下反应制得氯哌斯汀(式I)。
步骤(1)：
步骤(2)：
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)所述酸式硫酸钠催化剂为硫酸氢钠，包括：无水硫酸氢钠、一水合硫酸氢钠等。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)所述反应的溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)所述反应温度为80℃～120℃，优选95℃～105℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)所述式V化合物与催化剂的摩尔比为1∶(0.2～0.8)，优选1∶(0.3～0.5)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)所述式V化合物和2-氯乙醇(式IV)的摩尔比为1∶(1.0～1.8)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)所述缚酸剂为轻质粉末碳酸钾、轻质粉末碳酸钠。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)所述式III化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶(1～3)
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)所述式II化合物与哌啶(式II)的摩尔比为1∶(1.0～1.8)。
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