CN113651772B - 一种盐酸氯哌丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸氯哌丁的制备方法，将式(Ⅵ)和式(Ⅲ)置于溶剂或无溶剂，经过缩合或醚化反应，分离得到1‑[2‑[(4‑氯‑α苯基苄基)氧]乙基]哌啶(Ⅱ)；1‑[2‑[(4‑氯‑α苯基苄基)氧]乙基]哌啶在溶剂中与氯化氢或盐酸成盐得到盐酸氯哌丁。本发明工艺条件温和，操作方便、简单，适用于大规模工业化生产，生产得到的目标产品纯度达到99.7％以上，且单个杂质小于0.1％。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种盐酸氯哌丁的制备方法。
背景技术
盐酸氯哌丁化学名为1-[2-[(4-氯-α苯基苄基)氧]乙基]哌啶盐酸盐，主要用于抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无依赖性及耐受性。盐酸氯哌丁是由日本田边三菱制药株式会社研制，1965年5月10日开始在日本上市，我国从上世纪70年代开始生产使用。
盐酸氯哌丁报道的合成路线很少，专利CN104327014B报道以4-氯二苯基甲醇为原料，先与2-氯乙醇在浓硫酸的催化下反应得到4-氯二苯基氯乙基醚，然后在与哌啶在缚酸剂的作用下发生缩合反应到1-[2-[(4-氯-α苯基苄基)氧]乙基]哌啶(Ⅱ)，合成路线如下：
该路线需要两步反应才能够制备得到化合物Ⅱ，为直线式合成法。这种合成方法的缺陷是总收率偏低，不如汇聚式合成法收率高，且2-氯乙醇与2-氯乙醇在浓硫酸的作用下也可以发生醚化反应，导致氯乙醇的利用率降低，同时增加了副产物2-氯乙醚，2-氯乙醚与哌啶也可以发生反应生成副产物，导致目标产物收率降低、杂质增加，分离纯化困难，需要多次精制才能制得符合质量要求的产品，增加企业生产成本。
因此，如何设计一种简单、高效的盐酸氯哌丁的制备方法，是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种盐酸氯哌丁的制备方法，其工艺条件温和，操作方便、简单，适用于大规模工业化生产，生产得到的目标产品纯度达到99.7％以上，且单个杂质小于0.1％。
本发明的技术方案是：一种盐酸氯哌丁的制备方法，包括以下步骤：
1)取化合物Ⅳ和化合物Ⅲ，加入第一溶剂和缚酸剂进行缩合反应，或加入第二溶剂和醚化试剂进行醚化反应，至反应结束，分离得到化合物Ⅱ；
2)化合物Ⅱ溶于第二溶剂中，加入HCl，成盐得到盐酸氯哌丁；
所述化合物Ⅳ的结构式为其中，R1为羟基、卤素或磺酸酯，所述化合物Ⅲ的结构式为/>R2为羟基、卤素或磺酸酯，所述化合物Ⅱ的结构式为/>
也即，本发明的合成方程通式为：
其中，第一类合成方程式为：
，
第二类合成方程式为：
第三类合成方程式为：
进一步的，步骤1)化合物Ⅳ和化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.8～10，所述第一溶剂和第二溶剂为非质子溶剂。
优选的，步骤1)所述第一溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃的任一种或几种混合。
优选的，步骤1)所述缚酸剂为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺的任一种或几种混合，缩合反应温度为-20～150℃，醚化反应时间为1～72h，更优选的，缩合反应温度为10～100℃，缩合反应时间为1～16h。
优选的，步骤1)所述第二溶剂为甲苯、正庚烷、正己烷、环己烷的任一种或几种混合。
优选的，步骤1)所述醚化试剂为氯化氢、硫酸、磷酸的任一种或几种混合，醚化反应温度为-20～150℃，缩合反应时间为1～72h。
优选的，步骤2)所述第三溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醇的任一种或几种混合，
优选的，步骤2)成盐温度为-20～80℃，成盐时间为0～72h。
进一步的，步骤2)所述HCl为氯化氢气体或盐酸。
优选的，步骤2)所述HCl与化合物Ⅱ的摩尔比≥1：1。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明制备方法合成路线中的工艺参数温和，采用常规的设备即可满足工艺参数要求，耗能低且安全可靠，能有效降低生产成本，利于大规模工业化生产。2、本发明制备方法的原料通过缩合或醚化后得到中间产物，且在缩合或醚化过程中通过缚酸剂或醚化试剂的作用，具体为，缚酸剂将缩合反应过程中产生的氯化氢中和掉，有利于反应的进行，醚化试剂将化合物Ⅳ的醇在质子作用下，先失去一分子水，形成稳定的碳正离子，然后与化合物Ⅲ迅速反应，再失去质子得醚即化合物Ⅱ，最后经成盐得到目标产品，合成步骤少，能有效避免副产物(杂质)的生成，提高了目标产品的质量，此外，还减少了精制过程，提高了目标产品的收率，极大降低了目标产物的生产成本，同时，还减少环境污染。
3、本发明制备方法制备得到的盐酸氯哌丁纯度达到99.8％以上，单个杂质小于0.1％，质量符合药典和ICH标准。对产物进行简单分离即可得到高纯度的目标产品，还可有效降低目标产品的损失量，提高原料的利用率，降低目标产物的提取成本。
下面结合具体实施例作进一步的说明。
附图说明
图1为实施例1得到的盐酸氯哌丁的HPLC谱图；
图2为实施例1得到的盐酸氯哌丁的质谱图谱图；
图3为实施例1得到的盐酸氯哌丁的1H NMR谱图；
图4为实施例1得到的盐酸氯哌丁的13C NMR谱图。
具体实施方式
本发明中，使用的原料均为化学纯。
实施例1
步骤1：向三口反应瓶中，依次加入4-氯二苯基氯甲烷20g(84.7mmol)、2-哌啶乙醇10.9g(84.7mmol)和80mL二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺10.3g(101mmol)，然后在20～30℃反应3小时，TLC检测原料反应完毕。反应液用水洗涤两次，有机相旋干得到油状物化合物(Ⅱ)，直接用于下一步。
步骤2：将上一步得到的油状物溶于乙酸异丙酯60mL中，在20～30℃通入氯化氢气体，直至pH小于2后停止，继续20～30℃搅拌1小时，然后降温至0～5℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用乙酸异丙酯洗涤，湿品减压干燥得到白色粉末28.2g，收率91.2％，纯度99.8％，最大单个杂质0.05％。1H-NMR(DMSO-d6)：1.340～1.361(1H,m)，1.6513(1H,m)，1.750～1.814(4H,m)，2.906～2.926(2H,m)，3.282～3.290(2H,t)，3.373～3.393(2H,m)，3.770～3.778(2H,t)，5.587(1H,s)，7.270(1H,t)，7.350(2H,t),7.382～7.418(6H,d),10.824(6H,brs)；13C-NMR(DMSO-d6):141.37、140.90、131.99、128.48、128.45、128.37、127.63、126.59、81.92、62.89、55.08、52.38、22.10、21.20；MS-ES(m/z):[M+H]+＝330.16(M为盐酸氯哌丁游离碱的分子量)。IR(KBr):2947、2500、1487、1453、1091、1071、1013、757cm-1。
实施例2
步骤1：向三口反应瓶中，依次加入4-氯二苯基甲醇20g(91.7mmol)、N-(2-氯乙基)哌啶13.5g(91.7mmol)、四丁基碘化铵0.2g和80mL二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺11.2g(111mmol)，然后在30～40℃反应5小时，TLC检测原料反应完毕。降温至30℃用水洗涤两次旋干得到油状物化合物(Ⅱ)，直接用于下一步。
步骤2：将上一步得到的油状物溶于乙酸乙酯60mL中，在20～30℃通入氯化氢气体，直至pH小于2后停止，继续20～30℃搅拌1小时，然后降温至0～5℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，湿品减压干燥得到白色粉末30.1g，收率89.8％，纯度99.8％，最大单个杂质0.06％。
实施例3
步骤1：向三口反应瓶中，依次加入4-氯二苯基甲醇20g(91.7mmol)、2-哌啶乙醇11.8g13.5g(91.7mmol)和80mL甲苯中，搅拌下加入浓硫酸5.4g(55.1mmol)，然后在100～110℃反应7小时，TLC检测原料反应完毕。降温至0～5℃析晶1小时，抽滤，使用碱液(碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸盐或碳酸氢盐)调节pH至碱性，加入60mL乙酸乙酯萃取，有机相用洗涤一次，直接用于下一步成盐。
步骤2：将上一步得到的乙酸乙酯化合物(Ⅱ)溶液，在20～30℃通入氯化氢气体，直至pH小于2后停止，继续20～30℃搅拌1小时，然后降温至0～5℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用乙酸异乙酯洗涤，湿品减压干燥得到白色粉末28.3g，收率84.6％，纯度99.7％，最大单杂0.08％。
Claims (7)
1.一种盐酸氯哌丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）取化合物Ⅳ和化合物Ⅲ，加入溶剂和醚化试剂进行醚化反应，至反应结束，分离得到化合物Ⅱ，所述溶剂为甲苯、正庚烷、正己烷、环己烷的任一种或几种混合，所述醚化试剂为氯化氢、硫酸、磷酸的任一种或几种混合；
2）化合物Ⅱ溶于第三溶剂中，加入HCl，成盐得到盐酸氯哌丁；
所述化合物Ⅳ的结构式为，其中，R1为羟基、卤素，所述化合物Ⅲ的结构式为，R2为羟基，所述化合物Ⅱ的结构式为/>。
2.根据权利要求1所述的盐酸氯哌丁的制备方法，其特征在于，步骤1）化合物Ⅳ和化合物Ⅲ的摩尔比为1：0.8～10。
3.根据权利要求1所述的盐酸氯哌丁的制备方法，其特征在于，步骤1）醚化反应温度为-20～150℃，醚化反应时间为1～72h。
4.根据权利要求1所述的盐酸氯哌丁的制备方法，其特征在于，步骤2）所述第三溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醇的任一种或几种混合。
5.根据权利要求1所述的盐酸氯哌丁的制备方法，其特征在于，步骤2）成盐温度为-20～80℃，成盐时间为0～72h。
6.根据权利要求1所述的盐酸氯哌丁的制备方法，其特征在于，步骤2）所述HCl为氯化氢气体或盐酸。
7.根据权利要求1所述的盐酸氯哌丁的制备方法，其特征在于：步骤2）所述HCl与化合物Ⅱ的摩尔比≥1：1。
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