CN101161653A - 一种新的普拉洛芬重要中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种式(I)化合物9－氧杂－1－氮杂蒽酮的制备方法，将式(II)化合物与环合剂高温反应，经分离得到式(I)化合物，该化合物是制备普拉洛芬的重要中间体。

Description

一种新的普拉洛芬重要中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及式(I)化合物9-氧杂-1-氮杂蒽酮的制备方法，该化合物是制备消炎镇痛药普拉洛芬的重要中间体。

背景技术

普拉洛芬主要用于治疗慢性风湿性关节炎、关节变形症、腰痛、颈肩腕综合症和牙周炎的消炎镇痛以及急性上呼吸道炎的镇痛解热，外伤后，小手术后及拔牙后的消炎镇痛，具有很有价值的药理性质。

普拉洛芬

式(I)所示化合物为制备普拉洛芬的重要中间体。《有机药物合成法》，陈芬儿著，1998年，中国医药科技出版社中报道了该化合物的常规合成方法，如下式所示：

该方法通过2-氯烟酸首先与苯酚反应生成中间体式(II)化合物，(II)化合物在环合剂存在下反应得到式(I)所示化合物，采用三氯氧磷作为环合剂，而在实际的操作过程中该步反应的收率极低，有时甚至难以重现。同时大量三氯氧磷的使用不仅造成后处理困难，还产生了大量的环境污染，很难在工业生产上实现。

基于普拉洛芬的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率且可控性强的合成式(I)化合物的有效方法是势在必行的。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强的普拉洛芬重要中间体的制备方法。

本专利提供式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

(a)2-氯烟酸与苯酚反应生成式(II)化合物；

(b)式(II)化合物直接与环合剂反应生成式(I)化合物；

(c)用碱性溶液将式(I)化合物粗品打浆处理，经分离得纯品。

2-氯烟酸                 (II)

本发明提供式(I)化合物的制备方法，采用多聚磷酸作为环合剂。

本发明提供式(I)化合物的制备方法，在步骤(b)中式(II)向式(I)转化中，式(II)化合物与多聚磷酸的用量比例(m/v)为1∶3～1∶4，优选为1∶3.3～1∶1.35。

本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，在步骤(b)中式(II)向式(I)转化中，转化的温度为120～150℃，优选135～140℃。

本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，在步骤(b)中式(II)向式(I)转化中，反应时间为8～12小时，优选9～10小时。

本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，其中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液等，优选氢氧化钠溶液。

本发明的方法具有良好的收率且可控性强的合成式(I)化合物的有效方法。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1：2-苯氧基烟酸的制备

向10L三口瓶中，依次加入无水甲醇4064ml、甲醇钠1096g、苯酚3088g和2-氯烟酸1600.0g，加热至回流。回收溶剂直至反应液温度至175～180℃，继续搅拌2小时。冷却，加入6.4L水，用浓盐酸调pH值至4～5。再用10％碳酸氢钠溶液调pH至弱碱性，用乙酸乙酯萃取。分出水相，用浓盐酸调pH值至1～2，析出大量白色固体。抽滤，滤饼于60℃干燥24小时，得到2084g白色固体，收率为95.36％。熔点：177.0～179.0℃。

实施例2：9-氧杂-1-氮杂蒽酮的制备

向10L三口烧瓶中加入多聚磷酸4086ml，2-苯氧基烟酸1224g，升温至135～140℃搅拌反应10小时。冷却，冰浴下先滴加入12L水，再滴加入3.0L33.3％的NaOH溶液，析出大量类白色固体，抽滤。滤饼用10％的NaOH溶液洗涤至碱性。再用水洗涤至中性，抽滤。滤饼于60℃干燥24小时，得1029g白色固体。收率为91.2％。熔点：182-183℃。

实施例3：9-氧杂-1-氮杂蒽酮的制备

向10L三口烧瓶中加入多聚磷酸4500ml，2-苯氧基烟酸1224g，升温至135～140℃搅拌反应8小时。冷却，冰浴下先滴加入12L水，再滴加入3.2L33.3％的NaOH溶液，析出大量类白色固体，抽滤。滤饼用10％的NaOH溶液洗涤至碱性。再用水洗涤至中性，抽滤。滤饼于60℃干燥24小时，得1020g白色固体。收率为90％。熔点：182-183℃。

实施例4：9-氧杂-1-氮杂蒽酮的制备

向10L三口烧瓶中加入多聚磷酸4086ml，2-苯氧基烟酸1224g，升温至120～125℃搅拌反应12小时。冷却，冰浴下先滴加入12L水，再滴加入6.0L饱和碳酸钠溶液，析出大量类白色固体，抽滤。滤饼用饱和碳酸钠溶液洗涤至碱性。再用水洗涤至中性，抽滤。滤饼于60℃干燥24小时，得1018g白色固体。收率为89.5％。熔点：182-183℃。

Claims (10)

1.一种制备9-氧杂-1-氮杂蒽酮(式I化合物)的方法，其特征为包括以下步骤：

(a)2-氯烟酸与苯酚反应生成式(II)化合物；

(b)式(II)化合物直接与环合剂反应生成式(I)化合物；

(c)用碱性溶液将式(I)化合物粗品打浆处理，经分离得纯品。

2-氯烟酸                   (II)

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的环合剂为多聚磷酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于多聚磷酸用量与式(II)化合物比例(m/v)为1∶3～1∶4。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于多聚磷酸用量与式(II)化合物比例(m/v)为1∶3.3～1∶1.35。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)的反应在120～150℃下进行，优选135～140℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)的反应在135～140℃下进行。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)的反应时间为8～12小时。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)的反应时间为9～10小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或碳酸钠溶液。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱性溶液为氢氧化钠溶液。