CN102432543A

CN102432543A - 一种4-碘-1h-咪唑的合成方法

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Publication number: CN102432543A
Application number: CN2011103470325A
Authority: CN
Inventors: 沈健芬; 郑睿
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-11-07
Filing date: 2011-11-07
Publication date: 2012-05-02

Abstract

4-碘-1H-咪唑是引入咪唑基的重要医药中间体及化工原料中间体。本发明以咪唑和碘为原料，经双取代和脱碘反应制得4-碘-1H-咪唑。该化学方法具有操作简便、原料易得、收率高成本低的特点。

Description

一种4-碘-1H-咪唑的合成方法

技术领域

本发明涉及一种引入咪唑基的重要医药中间体及化工中间体4-碘-1H-咪唑的合成方法。

背景技术

咪唑基是生物配体中的一个重要组成部分，例如，一些组胺受体中具有亲和力的化合物大都含有咪唑基。4-碘-1H-咪唑作为引入咪唑基的重要医药中间体以及化工原料中间体，具有重大的经济价值和广阔的市场前景。传统的4-碘-1H-咪唑合成技术主要有三种：（1）以3,4,5-三碘咪唑和亚硫酸钠反应获得4-碘-1H-咪唑。此反应的原子经济性差，反应时间长，收率低；（2）以咪唑和KICl₂反应获得4-碘-1H-咪唑。其中KICl₂由ICl和KCl合成，而ICl为很强的致癌物质，属于危险品，而且ICl作为生产原料较为少见，经济效益不高；（3）4,5-二碘咪唑和亚硫酸钾反应获得4-碘-1H-咪唑。此方法的反应时间短，工艺简便，原料易得，收率高。但是4,5-二碘咪唑的合成中需要用到咪唑三倍量的碘和三倍量的碘化钾，也会用到8倍量的氢氧化钠。反应过程中产生大量的废水，耗费大量的碘和碘化钾，同时反应结束后，需要用大量的酸中和碱，而在脱碘步骤要用到8倍量的亚硫酸钾，也将产生大量的废水和废渣。

针对传统工艺原料浪费严重、原料价格昂贵、原子经济性差等缺点，我们提出了4-碘-1H-咪唑新的合成方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种工艺简单、生产安全可靠、反应收率高、成本低、三废少的4-碘-1H-咪唑的合成方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种如式（III）所示的4-碘-1H-咪唑的合成方法，是以式（I）所示的咪唑和碘为原料在碱性体系中0~120℃反应完全得到反应产物4,5-二碘咪唑，如式（II）所示。碱性体系可以是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或两种的溶液，溶剂可以是甲苯、苯、四氯化碳、二甲苯、乙醚、四氢呋喃等中的一种或两种或两种以上任意比例的混合物。

进一步，所述的4,5-二碘咪唑的合成中投料的物质量之比为咪唑：碘=1：1~2.8。反应用TLC跟踪检测反应，反应完全后，反应液用浓盐酸或浓硫酸中和，过滤，烘干得到中间体4,5-二碘咪唑。

进一步，4,5-二碘咪唑经过脱碘反应得到目标产物4-碘-1H-咪唑。4,5-二碘咪唑在还原剂存在下，在溶剂中，反应温度为0~120℃反应完全得到4-碘-1H-咪唑。其特征是所采用的还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、保险粉等中的一种或任意配比的几种，其投料比是咪唑醛：还原剂=1：1～5（摩尔比）。所用的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、DMF、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或两种或两种以上任意比例的混合物。反应时间为2～48小时，反应用TLC跟踪检测反应，反应完全后，经常规后处理得到目标产物4-碘-1H-咪唑。

本发明与现有的技术相比，其有益效果体现在：

本发明的技术方案无需使用碘化钾作为催化剂，并降低了碘和碱的用量，提供了一种工艺简单、生产安全可靠、反应收率高、成本低、三废少的4-碘-1H-咪唑的合成方法。

（一）具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

将咪唑（3.43g，50.5mmol)和碘(29.51g，116.2mmol)加入烧瓶中并加入水60ml，然后加入氢氧化钠(9.29g，232.3mmol)，室温搅拌反应3h，滴加36%盐酸调节pH至中性，过滤，烘干得4,5-二碘咪唑13.77g，产率85.2%，m.p.188～190℃。¹H NMR（DMSO-d₆），δ：7.76（s，1H）；¹³C NMR (DMSO-d₆) δ:141.1, 143.2。

将4,5-二碘咪唑（13.77g，43.1mmol），65mlDMF加入反应瓶中，搅拌升温到80℃，加入亚硫酸氢钠（13.45g，129.3mmol）和65ml乙醇，然后升温至100℃反应6h，过滤。滤液中加入饱和食盐水85ml，用溶剂（THF:EA=1:1）65ml×3萃取，合并有机层，减压浓缩至干，得到淡黄色晶体7.36g，粗品产率为83.5 %。用EA重结晶，得白色晶体4-碘-1H-咪唑6.15 g，总产率73.5%，m.p.137～138℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ: 7.23（d, 1H, J=1.1Hz）, 7.60 (d, 1H, J=1.1Hz)。

实施例2

将咪唑（3.43g，50.5mmol)和碘（24.4g，96.0mmol)加入烧瓶中并加入水60ml, 然后加入氢氧化钠(9.29g，232.3mmol)，室温搅拌反应3h，滴加浓硫酸调节pH至中性，过滤，烘干得4,5-二碘咪唑11.31g，产率70.0%。

将4,5-二碘咪唑（13.77g，43.1mmol），50mlDMF加入反应瓶中，搅拌升温到80℃，加入亚硫酸氢钠（13.45g，129.3mmol）和60ml水，然后升温至100℃反应8h，过滤。滤液中加入饱和食盐水85ml，用溶剂（THF:EA=1:1）65ml×3萃取，合并有机层，减压浓缩至干，得到淡黄色晶体7.16g，粗品产率为81.2 %。用EA重结晶，得白色晶体4-碘-1H-咪唑6.15 g，总产率73.5%。

实施例3

将咪唑（3.43g，50.5mmol)和碘（24.4g，96.0mmol)加入烧瓶中并加入水100ml, 然后加入氢氧化钾（13.01g, 232.3mmol)，室温搅拌反应3h，滴加36%盐酸调节pH至8-9，过滤，烘干得4,5-二碘咪唑11.50g，产率71.2%。

将4,5-二碘咪唑（13.77g，43.1mmol），50mlDMF加入反应瓶中，加入亚硫酸氢钾（15.38g，129.3mmol）和65ml水，然后升温至100℃反应12h，过滤。滤液中加入饱和食盐水85ml，用溶剂（THF:EA=1:1）65ml×3萃取，合并有机层，减压浓缩至干，得到淡黄色晶体7.10g，粗品产率为80.5 %。用EA重结晶，得白色晶体4-碘-1H-咪唑6.25 g，总产率74.7%。

Claims

1.一种4-碘-1H-咪唑的合成方法，其特征是中间体4,5-二碘咪唑是以咪唑和碘为原料，在碱性体系下反应而得，其投料比是咪唑：碘=1:1~3.8（摩尔比），其反应温度为0~120℃，反应时间为2~24小时。

2.如权利1所说的合成方法中，碱性体系可以是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或两种的溶液，溶剂可以是甲苯、苯、四氯化碳、二甲苯、乙醚、四氢呋喃等中的一种或两种以上任意比例的混合物。

3.一种4-碘-1H-咪唑的合成方法，其特征是在4,5-二碘咪唑脱碘的步骤中，所采用的还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、保险粉等中的一种或几种，其投料比是4,5-二碘咪唑：还原剂=1:1～5（摩尔比）。

4.如权利3所说的在4,5-二碘咪唑脱碘的步骤中，所用的溶剂是水、甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或两种以上任意比例的混合物。

5.如权利3所说的在4,5-二碘咪唑脱碘的步骤中，反应温度为0~120℃，反应时间为2～48小时。