CN104341414B - 一种抗胆碱药硫酸阿托品的制备方法 - Google Patents

一种抗胆碱药硫酸阿托品的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种硫酸阿托品的合成方法，其特征在于将苯乙酸甲酯(II)经水解得到化合物(III)，化合物(III)与二氯亚砜经酰化反应得到化合物(IV)，化合物(IV)与8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇缩合反应得到化合物(V)，化合物(V)与多聚甲醛在碱性条件下得到阿托品(VI)，阿托品(VI)在酸性条件下成盐得到硫酸阿托品(I)：该工艺简单，收率高，纯度高，单杂低，易于工业化生产。

Description

一种抗胆碱药硫酸阿托品的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗胆碱药硫酸阿托品的制备方法。
背景技术
硫酸阿托品：化学名为α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐，化学结构如下：
硫酸阿托品为一种抗胆碱药，具有抑制腺体的分泌和扩散瞳孔的作用。用于胃肠道、胆绞痛，散瞳检查验光，角膜炎，有机磷农药中毒、感染性休克，平滑肌痉挛、胃与十二指肠溃疡病，麻醉前给药等。
已经公开报道的阿托品合成路线如下:
1、以托品酸为起始原料，经羟基保护得到的托品酸的酯化物，在经酰化后与托品醇反应得到乙酰基阿托品，再通过酸性条件下水解得到阿托品。(Eur.J.Med.Chem595-605321997,Differentialanalgesicactivityoftheenantiomersofatropinederivativesdoesnotcorrelatewiththeirmuscarinicsubtypeselectivity)
该合成路线中涉及到羟基的保护和脱保护，其中脱保护的选择性不高，容易生成副产物，反应转化率较低，不利于工业化生产。
2、以苯乙酸为起始原料，与托品醇缩合得到苯乙酸托品酯，再与气态的甲醛反应得到阿托品。(J.LabelCompd.Radiopharm.191–198452002,Isotopicallylabelledtropanealkaloids.Thesynthesisof(RS)-[30,30-2H2]-and(RS)-[10-13C,30,30-2H2]-hyoscyaminesformetabolismstudiesinplants)
该合成路线中，苯乙酸托品酯的合成需要氮气保护，并且需要通入氯化氢气体，反应温度要140℃以上，而阿托品合成这一步需要在-70～-80℃的低温下，在以LDA为碱的条件下进行。此路线反应条件较苛刻，对反应设备要求较高，同时反应转化率较低，生产成本高，不利于工业化生产。本发明工艺简单，收率高，产品纯度高，反应条件易于控制，适合工业化生产。
发明内容
本发明目的是寻找替代现有路线的一条操作简便，收率较高，成本较低，适宜于工业化的合成路线。
本发明涉及一种硫酸阿托品的合成新路线，该工艺简单，基本没有副产物，工艺稳定，收率高，成本低，易于工业化生产。
本发明的硫酸阿托品的合成路线如下：
本发明硫酸阿托品的合成包括以下步骤：
(a)苯乙酸甲酯(II)经水解得到化合物(III)；
(b)化合物(III)与二氯亚砜经酰化反应得到化合物(IV)；
(c)化合物(IV)与8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇缩合反应得到化合物(V)；
(d)化合物(V)与多聚甲醛在碱性条件下得到阿托品(VI)；
(e)阿托品(VI)在酸性条件下成盐得到硫酸阿托品(I)。
其中步骤(a)中，苯乙酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1：0.5～1.0，反应溶剂为水，反应温度0～100℃,反应时间为2h～10h。
其中步骤(b)中化合物(III)与二氯亚砜经酰化反应得到化合物(IV)，化合物(III)、二氯亚砜的摩尔比为：1：0.5～1.5，反应温度为0～100℃，反应时间为2h～10h，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷。
其中步骤(c)中化合物(IV)与8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇缩合反应得到化合物(V)，化合物(IV)与8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的摩尔比为1：0.8～1.5，反应温度为0～100℃，反应时间2h～10h，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯等。
其中步骤(d)中化合物(V)与多聚甲醛在碱性条件下得到阿托品(VI)，所用的碱可能是碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠等碱性物质，化合物(V)与多聚甲醛的摩尔比为1：0.8～2.0，反应温度为0～100℃，反应时间2h～24h反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、四氢呋喃。
其中步骤(e)中阿托品(VI)在酸性条件下成盐得到硫酸阿托品(I)，所用酸应为硫酸，阿托品(VI)与硫酸的摩尔比应为1：0.5～1.2，反应温度应为0～100℃，反应时间应为0h～1h。
本发明有如下优点：
本发明避开了之前报道的合成路线中底物的成本较高，反应条件苛刻，副产物多，转化率低，且产物纯度不高，不利于工业化生产等缺点；本路线以价廉易得的苯乙酸甲酯为起始原料，工艺简单，反应条件温和，后处理简单，收率较高，单杂低，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：化合物III的制备方法
在1L三口烧瓶中加入250g(1.66mol)苯乙酸甲酯(化合物II)、66.75g(1.66mol)氢氧化钠，再加入833ml纯化水搅拌升温至70～85℃。反应4～5h后降温至30℃左右，加入浓盐酸调节pH＝1，立即析出大量白色固体。搅拌析晶，抽滤烘干得化合物III白色固体185g收率85％。
实施例2：化合物IV的制备方法
在1L三口烧瓶中加入100g(0.73mol)苯乙酸(化合物III)、二氯亚砜105g(0.88mol)再加入500ml二氯甲烷，加入DMF做催化剂，搅拌升温至40℃回流，反应5～6h后溶液转入500ml单口烧瓶旋干。得淡黄色液体110g。收率97％
实施例3：化合物V的制备方法
在500ml三口烧瓶中加入110g(0.71mol)化合物IV室温搅拌，在500ml烧杯中加入93.3g(0.66mol)托品醇、80ml三氯甲烷搅拌至溶清，将配好的托品醇溶液缓慢滴加至三口烧瓶中，剧烈升温，于70-85℃下反应6～7h。反应结束后将反应液倒入2L烧杯中，搅拌，加入800～1000L纯化水，析出大量白色固体，用5％HCl溶液调节pH至1～2，静置分层，分出酸水层，三氯甲烷层保留；将三氯甲烷层加5％HCl重新调节pH至1～2，静置分层；分出水层，将以上水层合并，用50*2二氯甲烷洗两次，静置分层，分出水层，二氯层弃去；水层用饱和碳酸钠溶液调节pH9-10；用200ml+200ml+100ml二氯甲烷提取水层3次，合并二氯甲烷层；加入无水硫酸钠干燥；次日过滤硫酸钠，再旋干得油状物126g，收率65％
实施例4：化合物VI的制备方法
将100g(0.38mol)缩合物投入到1L三口烧瓶中，加入13.0(0.43mol)多聚甲醛和19.9(0.38mol)甲醇钠，搅拌下加入300mlDMSO，此过程放热较明显，常温反应5～6h。反应完后，搅拌下，将反应液倒入装有1L冰水的烧杯中，立即有白色油状物析出，继续搅拌10分钟，用二氯甲烷400ml*2萃取两次，再用200ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饮用水300ml*3洗涤三次，二氯层再用300ml饱和氯化钠洗涤一次，分出二氯层，加入60g无水硫酸钠干燥4～6h。抽滤，将二氯甲烷层旋干，得阿托品粗品，为淡黄色油状液体，115g。将以上粗品加入到500ml三口烧瓶中，加入丙酮，搅拌下，升温到50～60℃回流约30分钟，至溶液澄清。停止加热，搅拌下自然降到室温，析出大量白色固体，再冰水浴，降温，抽滤，得白色固体，用少量冷丙酮冲洗，抽干，得白色固体阿托品58g，收率50％
实施例5：化合物I的制备方法
将25g(0.09mol)阿托品溶于420ml无水丙酮中，全溶后，过滤，用少量无水丙酮洗涤，滤液移入2L三口烧瓶中。搅拌下，将42g(0.045mol)的10％稀硫酸溶液，搅拌下，缓慢滴加入650ml丙酮中，配置成硫酸丙酮溶液，备用。搅拌下缓慢滴加硫酸丙酮溶液于以上阿托品丙酮溶液中，析出白色固体，继续搅拌30～40min。搅拌完毕后，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤两次，抽干，得硫酸阿托品28g，收率：90％。
需要说明的是，以上实施实例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种如结构式I的化合物硫酸阿托品的合成方法：
包括如下步骤：
(a)苯乙酸甲酯(II)经水解得到化合物(III)；
(b)化合物(III)与二氯亚砜经酰化反应得到化合物(IV)；
(c)化合物(IV)与8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇缩合反应得到化合物(V)；
(d)化合物(V)与多聚甲醛在碱性条件下得到阿托品(VI)；
(e)阿托品(VI)在酸性条件下成盐得到硫酸阿托品(I)。
2.根据权利要求1所述硫酸阿托品的合成方法，其特征在于步骤(a)中苯乙酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1：0.5～1.0。
3.根据权利要求2所述硫酸阿托品的合成方法，其特征在于步骤(a)中反应溶剂为水，反应温度0～100℃,反应时间为2h～10h。
4.根据权利要求1所述硫酸阿托品的合成方法，其特征在于步骤(b)中化合物(III)与二氯亚砜经酰化反应得到化合物(IV)，化合物(III)、二氯亚砜的摩尔比为1：0.5～1.5。
5.根据权利要求4所述硫酸阿托品的合成方法，其特征在于步骤(b)中反应温度为0～100℃，反应时间为2h～10h，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮或1,2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述硫酸阿托品的合成方法，其特征在于步骤(c)中化合物(IV)与8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇缩合反应得到化合物(V)，化合物(IV)与8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的摩尔比为1：0.8～1.5。
7.根据权利要求6所述硫酸阿托品的合成方法，其特征在于步骤(c)中反应温度为0～100℃，反应时间2h～10h，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、苯或甲苯。
8.根据权利要求1所述硫酸阿托品的合成方法，其特征在于步骤(d)中化合物(V)与多聚甲醛在碱性条件下得到阿托品(VI)，所用的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，化合物(V)与多聚甲醛的摩尔比为1：0.8～2.0。
9.根据权利要求8所述硫酸阿托品的合成方法，其特征在于步骤(d)中反应温度为0～100℃，反应时间2h～24h反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯或四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述硫酸阿托品的合成方法，其特征在于步骤(e)中阿托品(VI)在酸性条件下成盐得到硫酸阿托品(I)，所用酸为硫酸，阿托品(VI)与硫酸的摩尔比为1：0.5～1.2，反应温度为0～100℃，反应时间为1h以内。
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